專利名稱：能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備工藝，具體地說，是一種能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑及其制備工藝。
背景技術：
深部真菌病危害性大，常可導致死亡。特別是近年來廣泛應用廣譜抗生素，破壞細菌與真菌之間的正常菌群關系以及皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的大量使用，器官移植術和導管插管術的普遍應用，某些免疫缺陷疾病尤其是愛滋病的出現(xiàn)等，免疫抑制劑的大量使用，都會使機體對真菌的抵抗力降低，使深部真菌病的發(fā)病率和嚴重性日益增加，營養(yǎng)不良、體弱多病等也是真菌的易感人群，因此臨床迫切需要高效、低毒、選擇性好的抗深部真菌藥物。
氟康唑為深部感染真菌病的廣譜長效抗菌劑。其作用機理為干擾細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜主要固醇類—麥角固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜和改變其通透性，以致重要的細胞內(nèi)物質(zhì)外泄；抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細胞內(nèi)過氧化氫積聚導致細胞亞微結構的變性和細胞壞死。對白色念珠菌則可抑制其自芽胞轉變?yōu)榫咔忠u性的菌絲的過程。
藥理作用氟康唑為三唑類抗真菌藥，能選擇性地抑制真菌的的甾醇合成。口服及靜注氟康唑，對各種動物真菌感染有效。已證明對條件致病菌的真菌感染有效，如念珠菌屬感染，包括全身性念珠菌及動物因免疫受抑制而引起之感染；新型隱球菌感染，包括顱內(nèi)感染；小孢子菌屬感染，及毛癬菌屬感染。亦證明氟康唑?qū)游镏植空婢∮行?，包括皮炎芽生菌感染；粗球孢子菌感染，包括顱內(nèi)的感染；和正常及免疫受抑制動物之莢膜組織胞漿菌感染。
遺傳毒性氟康唑及其代謝產(chǎn)物在s.typhimurium的4個菌系的誘變試驗中以及老鼠淋巴瘤L5178Y系統(tǒng)中顯陰性?？诜o藥體內(nèi)試驗(老鼠骨髓細胞)及體外試驗(人類淋巴細胞，氟康唑濃度為1000mg/ml)的細胞遺傳學研究結果表明，染色體突變試驗為陰性。
致癌作用氟康唑老鼠口服給藥劑量為2.5、5或10mg/kg·d(為臨床用量的2-7倍)時，未見致癌作用，雄性老鼠給藥劑量為5、10mg/kg·d時，肝細胞腺瘤發(fā)生率增高。
生殖毒性雄性、雌性老鼠氟康唑口服給藥劑量為5、10或20mg/kg·d或胃腸外給藥劑量為5、25、75mg/kg·d時，生殖力不受影響，僅在口服給藥劑達20mg/kg·d時，見分娩發(fā)動稍有延遲及雌激素水平下降；雌性牲畜靜脈注射給藥劑量為20、40mg/kg·d時，觀察到分娩時間延長和肌張力松馳及分娩障礙，如死胎數(shù)目略有增加，新生兒存活率降低等，5mg/kg·d時，未觀察到以上現(xiàn)象。
致畸作用氟康唑?qū)μ幱谄鞴傩纬善诘膽言屑彝每诜o藥，劑量為5、10、20mg/kg·d時，見孕兔母體重量增加，未見明顯毒性作用；劑量為75mg/kg·d時孕兔發(fā)生流產(chǎn)，但未見致命毒性作用；劑量為25mg/kg·d時，孕兔母體重量增加減少，但胎盤重量增加；劑量為25、50mg/kg·d或更高時，觀察到胎兒畸變多余肋骨，骨盆膨脹，鈣化延遲；劑量為80-320mg/kg·d時，死胎數(shù)明顯增多，雌激素水平下降，畸胎率明顯增高，畸胎表現(xiàn)為波形肋骨、腭裂、頭蓋骨鈣化異常等。
藥代動力學氟康唑口服和靜注的藥動學性質(zhì)相似?？诜颠蚝笪樟己?，血藥濃度(及全身的生物利用度)可達靜注后濃度的90％以上?？诜詹皇芡瑫r攝入的食物影響?？崭狗梅颠蚝?.5～1.5小時，血藥濃度達到峰值，血漿消除半衰期約為30小時。血藥濃度與劑量成正比。每日給藥一次連續(xù)給藥至第4-5日，血藥濃度已達穩(wěn)態(tài)濃度的90％。
第1日給予負荷劑量即給予常規(guī)日劑量的2倍，第2日血藥濃度即可接近穩(wěn)態(tài)水平的90％。表觀分布容積接近于體內(nèi)水的總量。血漿蛋白結合率很低(11-12％)。
氟康唑能良好地透入全身體液。氟康唑在唾液和痰中的濃度接近血藥濃度。在真菌性腦膜炎患者的腦脊髓液中，氟康唑的濃度約為血藥濃度的80％。
氟康唑大部經(jīng)腎排出，所給劑量的80％以原形隨尿排泄。氟康唑的清除率與肌酐清除率成正比。循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)代謝物。
因氟康唑之血漿消除半衰期長，使其僅需給藥一次，便可治療陰道念珠菌病。而治療其他真菌感染時，每日亦只需給藥一次。
適應癥1.隱球菌病，包括隱球菌腦膜炎及其他部位之感染(如肺、皮膚)。亦可治療正常宿主，艾滋病人，器官移殖或其他原因而引起免疫抑制的患者。
2.全身性念珠菌病，包括念珠菌血癥，播散性念珠菌病，及其他非淺表性念珠菌感染。這些感染包括腹膜，心內(nèi)膜，肺部及尿路的感染?；加袗盒阅[瘤而需接受細胞毒或免疫抑制治療之病人，或有發(fā)生念珠菌感染傾向之病人，亦可用氟康唑來治療。
3.粘膜念珠菌病，包括口咽、食管，非侵入性肺支氣管感染，念珠菌尿癥，皮膚粘膜及慢性口腔萎縮性念珠菌病(口腔托牙潰瘍)。正常宿主及免疫功能受損之病人，皆可用氟康唑治療。
4.急性及復發(fā)性陰道念珠菌病。
5.對于那些因接受細胞毒化療或放療，而容易受感染之惡性腫瘤病人，氟康唑可用來作預防真菌感染。
由于氟康唑具有抗真菌譜廣、不良反應發(fā)生率較低程度較輕、具有良好的藥代動力學特征，而且在用于治療愛滋病患者口咽部念珠菌感染及愛滋病患者并發(fā)的隱球菌腦膜炎、治療慢性皮膚粘膜念珠菌病(包括對酮康唑無效的真菌感染)等方面均獲得了理想的療效，同時又由于患者可耐受氟康唑的長程治療，減少了復發(fā)的機會，故對治療一些深部真菌病，尤其對念珠菌和隱球菌感染是一種有效的治療藥物。
然而在一些口腔、咽部、食道粘膜念珠菌感染的患者中，由于某些患者吞咽困難，服用膠囊或片劑不方便，而且氟康唑水溶性差、崩解慢、溶出速率和生物利用度低，影響了氟康唑治療效果的充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是通過改善此類藥物的水溶性，使制劑迅速崩解和均勻分散，從而提高藥物的溶出速率和生物利用度，更有效地發(fā)揮治療作用，同時也使兒童、老年患者、吞咽困難患者及在缺水情況下的服藥變得更為方便。
為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案以氟康唑作為原料藥，以微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐溫-80、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖等作為輔料。在每1重量份氟康唑中，配入0.0～0.6重量份助崩劑、0.2～0.5重量份崩解劑、0.0～0.04重量份表面活性劑、0.9～1.9重量份粘合劑和1.0～1.5重量份增溶劑。
上述助崩劑為微粉硅膠，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，表面活性劑為吐溫-80和/或泊洛沙姆，粘合劑為微晶纖維素，增溶劑為乳糖。
所述的能快速崩解、分散和溶出的氟康唑口服片劑的制備工藝為將氟康唑與增溶劑充分混合均勻后進行微粉化處理，使成固體共熔體極細粉后，將2/3量的崩解劑及助崩劑、粘合劑配入所述的經(jīng)微粉化處理的固體共熔體極細粉中(內(nèi)加崩解劑)混合均勻，將表面活性劑溶于濕潤劑中，攪拌均勻，用于制軟材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解劑及潤滑劑混勻后整粒(外加崩解劑)。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標及方法1.崩解時限取樣品6片，照中國藥典2000年版二部附錄XA崩解時限檢查法檢測。
2.分散均勻性取樣品2片，置100ml水中(20±1℃)振搖，照中國藥典2000年版二部附錄IA分散均勻性檢查法檢測。
3.溶出速率照中國藥典2000年版二部附錄XC第三法溶出度測定法檢測。
以鹽酸溶液(9→1000)250ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液濾過，取續(xù)濾液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在261nm的波長處測定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥3小時的氟康唑?qū)φ掌愤m量，用上述溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中含200μg的溶液，同法測定吸收度，計算出每片的溶出量。限度為標示量的80％，應符合規(guī)定。
二、氟康唑片(市售普通片)相關指標檢測結果1.崩解時間30分鐘。
2.分散均勻性在100ml 20℃±1℃水中振搖后不能完全崩解和均勻分散，不能全部通過2號篩。
3.溶出速率見表1。
表1.市售氟康唑普通片溶出速率檢測結果時間(分鐘) 5 10 20 30 45溶出量(％) 45.262.7 73.585.496.2三、實例1樣品測定結果①崩解時間56秒鐘。
②分散均勻性在100ml 20℃±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表2。
表2.實例1樣品溶出速率檢測結果時間(分鐘) 510 20 30 45溶出量(％) 96.9 98.7 99.6 99.299.0四、實例2樣品檢測結果①崩解時間48秒鐘。
②分散均勻性在100ml 20℃±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表3。
表3.實例2樣品溶出速率檢測結果時間(分鐘) 510 20 30 45溶出量(％) 92.8 96.3 98.6 99.7 101.2五、實例3樣品檢測結果①崩解時間22秒鐘。
②分散均勻性在100ml20℃±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表4。
表4.實例3樣品溶出速率檢測結果時間(分鐘) 5 1020 30 45溶出量(％) 100.399.8 100.6 101.4100.7
六、實例4樣品檢測結果①崩解時間9秒鐘。
②分散均勻性在100ml 20℃±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表5。
表5.實例4樣品溶出速率檢測結果時間(分鐘) 5 10 20 30 45溶出量(％) 100.1 100.6101.3100.9100.5以上檢測結果說明，本發(fā)明與市售普通氟康唑片比較，具有快速崩解、溶出、分散均勻，提前藥物的溶出度的生物利用度的優(yōu)點。
具體實施例方式
(一)實例1氟康唑 50g乳糖 75g微粉硅膠 30g微晶纖維素 95g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g交聯(lián)羥甲基纖維素鈉 25g甜菊素 4g泊洛沙姆 2g30％乙醇溶液 300ml硬脂酸鎂 1g制成 1000片(二)實例2氟康唑 50g乳糖 75g微粉硅膠 30g微晶纖維素 95g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g
交聯(lián)羥甲基纖維素鈉 25g甜菊素 4g30％乙醇溶液300ml硬脂酸鎂1g制成1000片(三)實例3氟康唑 50g乳糖50g微粉硅膠15g微晶纖維素 45g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10g交聯(lián)羥甲基纖維素鈉 25g甜菊素 3g吐溫-80 1g30％乙醇溶液200ml硬脂酸鎂1g制成1000片(四)實例4氟康唑 50g乳糖50g微晶纖維素 71g交聯(lián)羥甲基纖維素鈉 25g甜菊素 3g30％乙醇溶液200ml硒脂酸鎂1g制成1000片上述實例中制劑制備工藝1.將主藥(原料)與增溶劑充分混合均勻后置高速磨粉機中研磨，進行微粉化處理，得固體共熔體極細粉(200目～500目)。
2.將以上固體共熔體極細粉與助崩劑、粘合劑及2/3量崩解劑充分混合均勻。
3.將表面活性劑溶于濕潤劑中，攪拌均勻，用于②的混合粉制軟材，18目篩制粒。
4.制成的顆粒于60℃～80℃干燥4～6小時后加入另1/3量的崩解劑、潤滑劑，16目篩整粒，混合均勻。
5.壓片，壓力為2～5kg/cm2。
其中1.增溶劑乳糖。
2.助崩劑微粉硅膠。
3.粘合劑微晶纖維素。
4.崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
5.表面活性劑吐溫-80和/或泊洛沙姆。
6.濕潤劑乙醇、水7.潤滑劑硬脂酸鎂。
權利要求
1.一種能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑，其特征在于以1重量份氟康唑作為原料藥，添加0.0～0.6重量份助崩劑、0.2～0.5重量份崩解劑、0.0～0.04重量份表面活性劑、0.9～1.9重量份粘合劑和1.0～1.5重量份增溶劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑，其特征在于助崩劑為微粉硅膠。
3.根據(jù)權利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑，其特征在于崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
4.根據(jù)權利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑，其特征在于表面活性劑為吐溫-80和/或泊洛沙姆。
5.根據(jù)權利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑，其特征在于粘合劑為微晶纖維素。
6.一種權利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑的制備工藝，其特征在于將氟康唑與增溶劑充分混合均勻后進行微粉化處理，使成固體共熔體極細粉，將2/3量的崩解劑及助崩劑、粘合劑配入所述的經(jīng)微粉化處理的固體共熔體極細粉中混勻、制軟材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解劑及潤滑劑混勻后整粒、壓片。
7.根據(jù)權利要求6所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑的制備工藝，其特征在于上述增溶劑為乳糖，助崩劑為微粉硅膠，粘合劑為微晶纖維素，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，表面活性劑為吐溫一80和/或泊洛沙姆，濕潤劑為乙醇、水，潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能快速崩解、溶出的氟康唑口服片劑及其制備工藝，該制劑是以1重量份氟康唑作為原料藥，以0.0～0.6重量份助崩劑、0.2～0.5重量份崩解劑、0.0～0.04重量份表面活性劑、0.9～1.9重量份粘合劑和1.0～1.5重量份增溶劑作為輔料制備而成。該制劑在水中可以迅速膨脹分散并使氟康唑迅速溶出，從而極大地提高藥物的溶出度和生物利用度，更有效地發(fā)揮治療真菌感染的作用，更有利于兒童、老年患者及吞咽困難患者服用，也可在缺水條件下將該制劑在口腔中分散或咀嚼后服用。
文檔編號A61P31/00GK1437940SQ0216000
公開日2003年8月27日 申請日期2002年12月27日 優(yōu)先權日2002年12月27日
發(fā)明者劉智, 錢進, 許軍, 彭紅, 朱丹, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司