專利名稱：艾司洛爾制劑的制作方法
背景技術(shù)：
鹽酸艾司洛爾是一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物心臟疾病的短效β-受體阻斷劑。目前多數(shù)有效的β-受體阻斷劑都是在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)施用于心臟病患者的穩(wěn)定的藥物。然而，在治療危重病人時(shí)經(jīng)常需要在危險(xiǎn)期快速降低心臟負(fù)荷或改善心臟的節(jié)律性，例如，在心肌梗塞發(fā)生時(shí)或發(fā)生不久。傳統(tǒng)的β-受體阻斷劑可以被用于上述治療，但是它們較長(zhǎng)的作用時(shí)間會(huì)引起不希望的副作用。
鹽酸艾司洛爾含有一個(gè)酯官能團(tuán)，并且具有典型的β-腎上腺素能阻斷活性。然而，與傳統(tǒng)的β-受體阻斷化合物不同的是，由于酯官能團(tuán)的存在，鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)有較短的作用周期。這樣，鹽酸艾司洛爾由于其獨(dú)特的短效活性而具有相對(duì)于傳統(tǒng)的β-受體阻斷劑的優(yōu)點(diǎn)。但是，鹽酸艾司洛爾的酯官能團(tuán)由于極易水解降解而在含水環(huán)境中不穩(wěn)定。
艾司洛爾在水中的穩(wěn)定性是由不穩(wěn)定的脂肪族的甲酯基團(tuán)的酸/堿水解速率所決定。在過(guò)去，鹽酸艾司洛爾的降解速率的降低是由于使用作為緩沖劑的醋酸鹽，盡可能維持體系的pH值在5.0左右，降低艾司洛爾在溶液中的濃度，以及降低所用緩沖液的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)的?，F(xiàn)有技術(shù)的制劑可以保持適當(dāng)長(zhǎng)的貯存期限，然而，在高壓滅菌時(shí)它們降解嚴(yán)重。因此，現(xiàn)有技術(shù)的制劑均是在無(wú)菌條件下制備的。參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)4857552和5107609。美國(guó)專利4857552披露了一種適合于小瓶包裝的含有置于含水緩沖劑中的艾司洛爾的成品制劑。美國(guó)專利5107609披露了一種適合于安瓿包裝的含有置于含水緩沖劑中的艾司洛爾的濃縮制劑，并使用丙二醇和乙醇來(lái)增加艾司洛爾的溶解度。在使用時(shí)，將安瓿制劑用適當(dāng)?shù)牡葷B溶液如包含葡萄糖、乳酸化的林格氏溶液、氯化鈉或氯化鉀的溶液，稀釋到應(yīng)用的劑量水平。
但是，在稀釋/無(wú)菌操作過(guò)程中，無(wú)論是小瓶還是安瓿裝，產(chǎn)品都有可能被微生物污染。因此，最終滅菌是權(quán)威機(jī)構(gòu)規(guī)定的首選的降低微生物含量、保證最終產(chǎn)品的安全的途徑。
本申請(qǐng)所提到的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”，意思是保持適于為患者用藥的狀態(tài)或條件。本發(fā)明的制劑在室溫下可至少保持穩(wěn)定達(dá)12個(gè)月，通?？梢栽谑覝叵卤３址€(wěn)定達(dá)12-24個(gè)月。
本申請(qǐng)所提到的術(shù)語(yǔ)“無(wú)菌”組合物，意思是藥物組合物保持無(wú)菌狀態(tài)并不會(huì)暴露于被微生物污染的環(huán)境中，也就是說(shuō)盛放無(wú)菌組合物的容器不會(huì)被破壞。無(wú)菌組合物的制備通常是按照美國(guó)FDA所規(guī)定的通用的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(cGMP)由藥品制造商生產(chǎn)。
本產(chǎn)品可以制成用于輸注的無(wú)菌的成品制劑形式。這樣就避免了在輸注前將濃縮的小體積非腸道艾司洛爾制劑稀釋成用于輸注的形式，也就避免了在無(wú)菌操作中可能的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，以及可能的稀釋或計(jì)算誤差。這種不是由濃縮產(chǎn)品稀釋的制劑，基本上不含有丙二醇和乙醇。本產(chǎn)品也可以制成給藥前要稀釋的濃縮制劑形式。
本發(fā)明的含水無(wú)菌藥物組合物適合于對(duì)患者非腸道給藥。例如，組合物可以以大注射劑或靜脈輸注形式給藥。合適的非腸道給藥途徑包括靜脈、皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)以及鞘內(nèi)。本發(fā)明的成品制劑優(yōu)選靜脈輸注。
本發(fā)明合適的容器均是現(xiàn)有技術(shù)中常用的。它們包括小瓶、注射器、袋、瓶以及安瓿等。容器可以由玻璃或聚合物材料制備。成品制劑通常用小瓶、注射器、袋以及瓶包裝，濃縮制劑通常用安瓿包裝。
組合物的pH值會(huì)對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性有很大影響。pH值應(yīng)在3.5到6.5之間，優(yōu)選在4.5到5.5之間，更優(yōu)選是大約5.0。pH值可以通過(guò)眾所周知的加入氫氧化鈉或鹽酸來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。
鹽酸艾司洛爾在本發(fā)明組合物中的含量范圍在0.1-500mg/ml。成品制劑中可含有0.1-100mg/ml，優(yōu)選1-20mg/ml，更優(yōu)選1-10mg/ml。濃縮制劑可含有100-500mg/ml，優(yōu)選100-250mg/ml。
合適的緩沖劑是現(xiàn)有技術(shù)公知的那些，在藥物組合物中的濃度范圍是0.01-2M。成品制劑中的緩沖劑濃度通常是0.01-0.5M，優(yōu)選為0.02-0.1M。濃縮制劑中的緩沖劑濃度通常是0.5-2M。緩沖劑包括醋酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、磷酸鹽以及甘氨酸。優(yōu)選的緩沖劑包括醋酸鈉和冰醋酸的組合。
合適的滲透調(diào)節(jié)劑是現(xiàn)有技術(shù)公知的那些，在本申請(qǐng)藥物組合物中的含量范圍是1-500mg/ml。滲透調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、林格氏溶液以及乳酸化的林格氏溶液。優(yōu)選是氯化鈉和葡萄糖。成品制劑可含有1-100mg/ml滲透調(diào)節(jié)劑；優(yōu)選4-60mg/ml氯化鈉，更優(yōu)選4-10mg/ml氯化鈉；或含或不含氯化鈉的25-60mg/ml葡萄糖。本發(fā)明的組合物中的葡萄糖優(yōu)選與氯化鈉組合不超過(guò)5％(重量比)。濃縮制劑可含有50-500mg/ml的滲透調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以制成小體積非腸道給藥劑型(SVP)和大體積非腸道給藥劑型(LVP)。藥物劑型可以裝于任何合適的容器中。合適的容器包括如玻璃或聚合物材料的小瓶、安瓿、注射器或袋，容積從1ml到500ml。SVP的成品溶液通常裝在1-100ml的安瓿和小瓶中。另外，注射器可以用于成品SVP的包裝，作為“預(yù)裝注射器”出售。LVP則可裝于袋或瓶中。
聚合物材料的容器優(yōu)選具有撓性，可含或不含聚氯乙烯(PVC)。優(yōu)選的容器不含有聚氯乙烯，如那些美國(guó)專利5849843和5998019所公開(kāi)的。聚合物材料的容器可進(jìn)一步含有濕氣屏障作為二級(jí)包裝系統(tǒng)，以防止在貯存過(guò)程中水分的丟失，并進(jìn)而確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性。優(yōu)選的濕氣屏障為鋁的罩袋(overpouch)。
將本發(fā)明的藥物組合物填充入容器的步驟以及隨后的加工過(guò)程都是現(xiàn)有技術(shù)公知的。這些步驟都是用于生產(chǎn)為健康服務(wù)的無(wú)菌藥物產(chǎn)品的。這些工藝技術(shù)優(yōu)選使用消滅或清除任何在制備過(guò)程中存在于艾司洛爾制劑中的微生物的無(wú)菌操作過(guò)程。例如，最終滅菌可以用于消滅存在于盛放艾司洛爾制劑的最終封裝容器中的所有活的微生物。高壓滅菌器通常用于完成藥物產(chǎn)品在最終包裝中的最終熱滅菌操作。
高壓滅菌過(guò)程在制藥工業(yè)中完成對(duì)最終產(chǎn)品的最終滅菌條件是在121℃達(dá)15分鐘。本發(fā)明的鹽酸艾司洛爾藥物組合物可以在高壓滅菌溫度范圍115-130℃進(jìn)行5-40分鐘而保持可接受的穩(wěn)定性。高壓滅菌的優(yōu)選溫度范圍是119-122℃，時(shí)間是10-36分鐘。
另外，根據(jù)本發(fā)明的無(wú)菌藥物組合物可以使用無(wú)菌工藝進(jìn)行制備。無(wú)菌灌注通常用于制備那些不能進(jìn)行熱滅菌且要求組分為無(wú)菌的藥品。通過(guò)使用無(wú)菌材料和控制工作條件來(lái)保持藥品的無(wú)菌。所有的容器和器械都要在灌裝前滅菌消毒，優(yōu)選作熱滅菌處理。容器(如小瓶、安瓿、袋、瓶子、或注射器)都要在無(wú)菌條件下灌裝。
以下的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是并不以任何方式來(lái)限制本
80％的產(chǎn)品最終體積的冷注射用水加入經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的混和罐中。將氯化鈉加入罐中，溶液攪拌直至氯化鈉溶解。隨后加入冰醋酸和醋酸鈉。溶液進(jìn)一步攪拌直至加入的賦形劑溶解。用注射用水加至最終體積的90％，再混和攪拌。此溶液(緩沖溶液)大約用2升用于制備漿狀溶液。稱量鹽酸艾司洛爾并加入2升緩沖溶液形成漿狀溶液。此漿狀物隨后加入混和罐中混和。溶液用1N的氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH值至5.0。再用注射用水加至最終產(chǎn)品的體積，混和。
溶液隨即灌入250ml非聚氯乙烯的撓性袋(IntraViaTM撓性塑料容器(PL2408-3非PVC多層塑料膜)，和一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的PL 146PVC薄膜管，一個(gè)PL 2409-3多層塑料共擠出給藥端口管，一個(gè)PL 141 PVC藍(lán)尖封端(給藥端口保護(hù)器)，來(lái)自Baxter Healthcare Corporation)。這些袋密封在鋁箔罩袋中。產(chǎn)品隨后放入高壓滅菌器中在121℃下滅菌36分鐘。
已滅菌產(chǎn)品要進(jìn)行檢測(cè)和釋放試驗(yàn)。選擇以上制備的袋產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。在每一次穩(wěn)定檢測(cè)的時(shí)間，對(duì)每一溶液的一個(gè)袋檢測(cè)pH值、效能、重量克分子滲透濃度、物理外觀以及微粒物質(zhì)。藥物的濃度用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定。結(jié)果如下
I.不同溫度和時(shí)間下貯存的袋的穩(wěn)定性檢測(cè) 效能 pH 重量克分子外觀檢測(cè) 微粒物質(zhì)滲透濃度時(shí)間 (mg/ml) (mosm/kg) 顆?！?0μm 顆粒≥25μm25℃/35％RH*初始 10.9 4.9 304 合格**003個(gè)月 10.7 4.9 303 合格 006個(gè)月 10.6 4.9 302 合格 0030℃/35％RH*初始 10.9 4.9 304 合格 003個(gè)月 10.6 4.9 304 合格 006個(gè)月 10.4 4.8 304 合格 0040℃/15％RH*初始 10.9 4.9 304 合格 001個(gè)月 10.7 4.9 304 合格 002個(gè)月 10.5 4.9 304 合格 003個(gè)月 10.4 4.9 306 合格 006個(gè)月 9.94.8 308 合格 00*貯存溫度和濕度條件。RH＝相對(duì)濕度**合格無(wú)色透明溶液。實(shí)施例2用下列配方重復(fù)實(shí)施例1的操作
實(shí)施例3用下列配方重復(fù)實(shí)施例1的操作
在這里所引用的所有參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利申請(qǐng)和專利文獻(xiàn)，都在此引入作為參考，如同每個(gè)文獻(xiàn)都單獨(dú)并具體地指明引入作為參考并且在此全文給出一樣。
權(quán)利要求
1.一種含水的、適用于經(jīng)非腸道給藥的治療心臟疾病的無(wú)菌藥物組合物，該組合物具有3.5-6.5的pH值，并含有a.0.1-500mg/ml的3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯鹽酸鹽(鹽酸艾司洛爾)；b.0.01-2M緩沖劑；和c.1-500mg/ml滲透調(diào)節(jié)劑。
2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中pH值在4.5-5.5。
3.如權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述緩沖劑含有醋酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、磷酸鹽以及甘氨酸中的至少一種，滲透調(diào)節(jié)劑含有氯化鈉、葡萄糖、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、林格氏溶液以及乳酸化的林格氏溶液中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中組合物是由經(jīng)熱滅菌消毒的容器所提供。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中組合物的pH值大約為5，并含有大約1-20mg/ml的鹽酸艾司洛爾，0.01-0.5M的緩沖劑和1-100mg/ml的滲透調(diào)節(jié)劑。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中組合物的pH值大約為5，并含有大約100-250mg/ml的鹽酸艾司洛爾，0.5-2M的緩沖劑和50-500mg/ml的滲透調(diào)節(jié)劑。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中組合物基本不含丙二醇和乙醇。
8.一種制備含水的、適用于靜脈給藥的治療心臟疾病的無(wú)菌藥物組合物的方法，包括在密封的容器中形成具有3.5-6.5pH值的含水組合物，該組合物含有0.1-500mg/ml 3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯鹽酸鹽(鹽酸艾司洛爾)、0.01-2M緩沖劑和1-500mg/ml滲透調(diào)節(jié)劑；以及進(jìn)行高壓滅菌，高壓滅菌的時(shí)間足以使組合物無(wú)菌。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中組合物具有4.5-5.5的pH值。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述高壓滅菌是在115-130℃溫度下進(jìn)行5-40分鐘。
全文摘要
一種含水的、適用于經(jīng)非腸道給藥的治療心臟疾病的無(wú)菌藥物組合物，該組合物含有3－[4－(2－羥基－3－異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯鹽酸鹽(鹽酸艾司洛爾)、緩沖劑以及滲透調(diào)節(jié)劑，同時(shí)該組合物的制備方法也在本發(fā)明中公開(kāi)。
文檔編號(hào)A61K31/24GK1455669SQ02800067
公開(kāi)日2003年11月12日 申請(qǐng)日期2002年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月12日
發(fā)明者劉婕, 薩蒂什·K·佩亞娃爾, 喬治·奧沃 申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際公司