專利名稱：口服給藥制劑及口服給藥制劑保持體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服給藥制劑及口服給藥制劑保持體。
作為口服給藥制劑的一般劑型使用的是片劑或膠囊劑等固體制劑。然而，因?yàn)檫@些固體制劑直接吞咽困難，所以通常必須與大量的水同時(shí)服用，有時(shí)即使與大量的水同時(shí)服用，仍然也有難于咽下的情況。因此，存在服藥順應(yīng)性低下的情況。另外，也存在不恰當(dāng)服用固體制劑而塞在氣管中的情況，或固體制劑粘附在食道上其部分形成食道腫瘤的情況。
特別是對(duì)高齡人和幼兒，存在不能咽下固體制劑的情況，給藥順應(yīng)性低下是多見(jiàn)的。另外，對(duì)臥床的患者在固體制劑進(jìn)入口腔內(nèi)后，緩慢給水不久后看護(hù)人員必須用自己的手指伸到口腔內(nèi)，確認(rèn)固體制劑沒(méi)有殘留，確認(rèn)服用與否的作業(yè)負(fù)擔(dān)大。
為了改善以上固體制劑的難于咽下，提高其服用的容易性和安全性，考慮將劑型制成果凍樣的半固體形狀。然而，果凍樣的半固體制劑因?yàn)楹写罅康乃?，藥?特別是容易水解的藥物)的穩(wěn)定性降低，制備時(shí)及保存時(shí)的無(wú)菌處理困難，因?yàn)樵诎b成本方面存在問(wèn)題，所以它的實(shí)現(xiàn)是有困難的。
另一方面，通過(guò)將口服給藥制劑加工成膜狀制劑(片狀制劑)，因?yàn)榭梢钥刂浦苿┲械乃趾?，所以能提高藥?特別是容易水解的藥物)的穩(wěn)定性，同時(shí)操作變得容易，進(jìn)一步，能謀求降低包裝成本。
作為這樣的膜狀制劑，已知的有以在口腔內(nèi)迅速分解或溶解為目的的膜狀制劑(特開(kāi)平7-100186號(hào)、特開(kāi)平5-220203號(hào)、特開(kāi)平11-116469號(hào))和以容易地處理微量的藥物為目的的膜狀制劑(特開(kāi)平5-124954號(hào))。
例如，在以口腔內(nèi)迅速分解或溶解為目的的上述的膜狀制劑中，咽下制劑前藥物在口腔內(nèi)迅速擴(kuò)散，由于藥物的味道(例如苦味、涉味)或氣味引起服藥順應(yīng)性降低。因此，服用具有苦味等的藥物時(shí)，必須進(jìn)行微囊化等處理。
另外，以在口腔內(nèi)迅速分解或溶解為目的的上述膜狀制劑中，因?yàn)閷?duì)臥床的患者視覺(jué)上不能進(jìn)行服用的確認(rèn)，所以與現(xiàn)有的固體制劑同樣，必須試探患者的口腔，服用的確認(rèn)作業(yè)的負(fù)擔(dān)大。
此外，上述膜狀制劑的大多數(shù)因?yàn)槭菍⑺幬锖蛯?duì)膜狀形成必要的成分(例如，膜形成劑)混合制備膜狀制劑，所以若增加膜狀制劑中的藥物的含量，僅此對(duì)膜形成必要的成分的含量會(huì)減少，膜狀制劑的強(qiáng)度就會(huì)降低。
此外，以容易處理微量的藥物為目的的膜狀制劑中，在制劑中可含有的藥物的種類受到限制。
因此，本發(fā)明的第一方面的目的在于，提供一種提高服用時(shí)的容易性和安全性的口服給藥制劑(特別是膜狀的口服給藥制劑)。
另外，本發(fā)明的第二方面的目的在于，提供能含有廣泛種類的藥物的膜狀口服給藥制劑。
進(jìn)一步，本發(fā)明的第三方面的目的在于，提供可以防止由于藥物的味道(例如苦味、涉味)或氣味引起服藥順應(yīng)性降低的口服給藥制劑(特別是膜狀口服給藥制劑)。
進(jìn)一步，本發(fā)明的第四方面的目的在于，提供可以容易地進(jìn)行口服給藥制劑的操作(例如口服給藥制劑的把持、保管等)的口服給藥制劑的保持體。
進(jìn)一步，本發(fā)明的第五方面的目的在于，提供可以容易地服用口服給藥制劑的口服給藥制劑保持體。
進(jìn)一步，本發(fā)明的第六方面的目的在于，提高可以容易的確認(rèn)口服給藥制劑是否服用的口服給藥制劑保持體。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供以下的口服給藥制劑和口服給藥制劑保持體。(1)上述口服給藥制劑，其具有含藥層和水溶脹性凝膠形成層，其特征在于，上述水溶脹性凝膠形成層設(shè)在上述口服給藥制劑的最外層。(2)上述(1)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述口服給藥制劑為膜狀制劑。(3)上述(2)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性凝膠形成層含有水溶脹性溶膠形成劑和膜形成劑。(4)上述(3)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性凝膠形成層為交聯(lián)化的羧乙烯聚合物，上述膜形成劑為聚乙烯醇。(5)上述(4)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述交聯(lián)化的羧乙烯聚合物為通過(guò)多價(jià)金屬化合物交聯(lián)的羧乙烯聚合物。(6)上述(3)～(5)的任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性凝膠層中的上述水溶脹性凝膠形成劑的含量為15～70重量％，上述水溶脹性凝膠形成層中的上述膜形成劑的含量為30～85重量％。(7)上述(1)～(6)的任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性溶膠形成層能掩蔽上述含藥層中含有的藥物的味道和/或氣味。(8)上述(1)～(7)的任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述含藥層含有作為基質(zhì)的可食用性高分子。(9)上述(8)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述可食用性高分子為纖維素和/或纖維素衍生物。(10)上述(8)或(9)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述含藥層中的上述可食用性高分子的含量為20重量％以上。(11)上述口服給藥保持體，其具有上述(1)～(10)中任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑和保持上述給藥劑的保持基材，其特征在于，在上述保持基材中直接或通過(guò)中間層設(shè)有上述口服給藥制劑。(12)上述(11)所述的口服給藥制劑保持體，其特征在于，上述保持基材具有把持部分和口腔內(nèi)插入部分，在上述口腔內(nèi)插入部分設(shè)有上述口服給藥制劑。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1表示設(shè)計(jì)1層含藥層時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的一實(shí)施方式的截面圖。
圖2表示設(shè)計(jì)1層含藥層時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的另一種實(shí)施方式的截面圖。
圖3表示設(shè)計(jì)1層含藥層時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的再另一種實(shí)施方式的截面圖。
圖4表示設(shè)計(jì)2層含藥層時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的一實(shí)施方式的截面圖。
圖5表示設(shè)計(jì)3層含藥層時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的一實(shí)施方式的截面圖。
圖6表示圖1所示的口服給藥制劑在給藥時(shí)的狀態(tài)的截面圖。
圖7(a)表示本發(fā)明的口服給藥制劑保持體的一實(shí)施方式的頂視圖，圖7(b)表示同一實(shí)施方式的截面圖。
圖8(a)表示本發(fā)明的口服給藥制劑保持體的另一的實(shí)施方式的頂視圖，圖8(b)表示同一實(shí)施方式的截面圖。
圖9(a)表示本發(fā)明的口服給藥制劑的保持體再一實(shí)施方式的頂視圖，圖9(b)表示同一實(shí)施方式的截面圖。
圖10(a)表示本發(fā)明的口服給藥制劑的保持體又一的實(shí)施方式的頂視圖，圖10(b)表示同一實(shí)施方式的截面圖。
圖11表示本發(fā)明的口服給藥制劑的制備方法的一例的圖發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。
本發(fā)明的口服給藥制劑具有含藥層和水溶脹性形成層。本發(fā)明的口服給藥制劑可以含有除了含藥層和水溶脹性凝膠形成層以外的層，也可以僅由含藥層和水溶脹性凝膠形成層構(gòu)成。
本發(fā)明的口服給藥制劑是多個(gè)層層疊構(gòu)成的層狀制劑，其形狀不僅僅限定于膜狀制劑(片狀制劑)那樣的扁平狀的形狀，只要是層狀，任意的形狀均可以。例如也可以是扁平狀物體折疊后的形狀(參照?qǐng)D6)。
本發(fā)明的口服給藥制劑優(yōu)選膜狀制劑。通過(guò)加工成膜狀制劑，因?yàn)榭梢园阎苿┲械乃趾恳种频玫?，所以可以提高制劑中含有的藥?特別是容易水解的藥物)的穩(wěn)定性。另外，制劑的處理容易，同時(shí)可以謀求降低包裝成本。
本發(fā)明的口服給藥制劑是膜狀時(shí)，作為含藥層和水溶脹性溶膠層以外的層，也可以設(shè)計(jì)為了調(diào)整膜厚的層。通過(guò)設(shè)計(jì)這樣的層增加膜厚度，可以改善本發(fā)明的口服給藥制劑的處理容易程度。
本發(fā)明的口服給藥制劑中，所謂的含藥層意味著含有應(yīng)該給藥的藥物的層。含藥層的厚度，在能夠口服給藥的厚度的范圍內(nèi)，根據(jù)藥物含量適當(dāng)調(diào)節(jié)，制成膜狀制劑的情況下，含藥層的厚度優(yōu)選0.1～1000μm，更優(yōu)選10～200μm，若含藥層的厚度不足0.1μm，高精度膜化就會(huì)變得困難(即，產(chǎn)生含藥層中的含藥量不均勻)。另一方面，含藥層的厚度若超過(guò)1000μm，膜硬度增強(qiáng)，服用困難。
本發(fā)明的口服給藥制劑中可以只設(shè)計(jì)一層含藥層，也可以設(shè)計(jì)多層含藥層，在本發(fā)明的口服給藥制劑中設(shè)計(jì)多層含藥層的情況下，可以將含藥層彼此直接層疊，也可以?shī)A著中間層層疊。另外，通過(guò)橫著并排形成的多層含藥層，也可以形成一層含藥層(參照?qǐng)D3)。
含藥層可以只由要給藥的藥物構(gòu)成，但通常含有作為為了使該給藥的藥物以所期望的形狀保持在含藥層中的基質(zhì)的藥學(xué)上允許得到的賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑。另外，在含藥層中，也可以含有后述的掩蔽劑、著色劑等。
在含藥層中與藥物同時(shí)含有的基質(zhì)沒(méi)有特別的限制，可以根據(jù)添加目的進(jìn)行適宜選擇。作為在含藥層中含有的基質(zhì)的具體例，可舉例如結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酸酯、羧甲基乙基纖維素等纖維素及其衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽(例如鈉鹽)；α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、糊精、右旋糖酐等淀粉及其衍生物；白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、茁霉多糖、黃原膠、環(huán)糊精等糖類；木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖醇類；甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基銨共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸氯化乙酯共聚物等丙烯酸衍生物；蟲(chóng)膠；聚乙烯基縮醛二甲基氨基醋酸酯；醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯膠、黃蓍膠等天然膠類；甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖等聚葡萄糖胺類；明膠、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白質(zhì)；氧化鈦；磷酸一氫鈣；碳酸鈣；滑石粉；硬脂酸鹽；偏硅酸鋁酸鎂；硅酸鎂；硅酐等，可以將它們單獨(dú)或2種以上混合使用。
含藥層中含有的基質(zhì)優(yōu)選可食用性高分子。可食用性高分子為合成高分子和天然高分子中的任一種均可，其種類沒(méi)有特別的限制。
可食用性高分子優(yōu)選胃溶性高分子或腸溶性高分子。
可食用性高分子中，作為優(yōu)選的物質(zhì)，可舉纖維素和/或纖維素衍生物，作為特別優(yōu)選的物質(zhì)，可舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯因?yàn)橛袃?yōu)良的成膜性，在將含藥層制成膜狀時(shí)特別有用。通過(guò)將含藥層制成膜狀，可以使本發(fā)明的口服給藥制劑整體制成膜狀。
含藥層中可食用性高分子的含量為可能形成層的量，其量根據(jù)可食用性高分子的種類等適當(dāng)調(diào)節(jié)得到，通常為含藥層的20重量％以上，優(yōu)選60重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選70重量％以上?？墒秤眯愿叻肿硬蛔?0重量％時(shí)，不能充分形成含藥層。另外，含藥層中可食用性高分子含量的上限值是從100重量％中減去含藥層中含有的藥物的最小含量的值，根據(jù)藥物的種類等適當(dāng)設(shè)定。
含藥層中含有的藥物是應(yīng)該給藥患者的藥物，只要能口服給藥的藥物，就沒(méi)有特別的限制。作為能口服給藥的藥物，例如，作為作用于中樞神經(jīng)的藥物，可舉異戊巴比妥、艾司唑侖、三唑侖、硝西泮、戊巴比妥等催眠藥；鹽酸阿米替林、鹽酸丙米嗪、奧沙唑侖、氯氮、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神類藥物；苯海索、左旋多巴等抗帕金森類藥物；阿司匹林、異丙安替比林、吲哚美辛、雙氯酚酸鈉、甲滅酸、鏈激酶、鏈道酶、舍雷肽酶、褐色鏈霉菌蛋白酶等鎮(zhèn)痛藥及抗炎藥；ATP、長(zhǎng)春西汀等中樞神經(jīng)代謝活化劑；作為作用于呼吸器官的藥物有羧甲司坦、鹽酸溴己新等祛痰藥；鹽酸氮斯汀、奧沙米特、茶堿、硫酸特布他林、曲尼司特、鹽酸丙卡特羅、富馬酸酮替芬等抗平喘藥；作為作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物有，氨茶堿、洋地黃毒苷、地高辛等強(qiáng)心藥；阿義馬林、丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸美西律等抗心率不齊藥；亞硝酸異戊酯、鹽酸阿普洛爾、硝酸異山梨酯、尼可地爾、奧昔非君、雙嘧達(dá)莫、鹽酸地拉、鹽酸地爾硫、硝酸甘油、硝苯地平、鹽酸維拉帕米等抗心絞痛藥；血管舒緩素等末梢血管擴(kuò)張藥；阿替洛爾、卡托普利、鹽酸可樂(lè)定、酒石酸美托洛爾、螺內(nèi)酯、氨苯喋啶、三氯噻嗪、尼卡地平、鹽酸肼屈嗪、氫氯噻嗪、鹽酸哌唑嗪、呋塞米、鹽酸普奈洛爾、馬來(lái)酸依那普利、甲基多巴、鹽酸拉貝洛爾、利血平等抗高血壓藥；氯貝丁酯、硫酸右旋糖酐、尼可莫爾、戊四煙酯等抗動(dòng)脈硬化藥；作為血液及造血作用的藥物有，卡絡(luò)磺鈉、氨甲環(huán)酸等止血藥；鹽酸噻氯匹定、華法林鉀等抗血栓藥；硫酸鐵等治療貧血藥；作為作用于消化系統(tǒng)的藥物有，薁、尿囊素鋁、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴派特等抗?jié)兯?；多潘立酮、甲氧氯普胺等止吐劑；番瀉葉甙等瀉下藥；消化酶制劑；甘草甜、肝浸膏制劑等肝病治療藥；作為作用于代謝疾病的藥物有，格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病藥；別嘌呤、秋水仙素等治療痛風(fēng)藥物；作為眼科用藥有乙酰唑胺；作為耳鼻科領(lǐng)域的藥物有鹽酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗眩暈藥；作為化療藥及抗生素有異煙肼、乙胺丁醇、氧氟沙星、硬脂酸紅霉素、頭孢克洛、諾氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸米諾環(huán)素、利福平、羅他霉素等；作為抗惡性腫瘤藥有環(huán)磷酰胺、替加氟等；作為免疫抑制劑有硫唑嘌呤等；作為激素類及內(nèi)分泌治療藥有黃體激素、唾液腺激素、甲巰咪唑、潑尼松龍、倍他米松、碘塞羅寧、左甲狀腺素等；作為生物體活性物質(zhì)(自身有效物質(zhì))有富馬酸氯馬斯丁、D-馬來(lái)酸氯苯那敏等抗組胺藥；α-25-羥膽骨化醇、腺苷鈷胺、維生素E煙酸酯、甲鈷胺(メコパラミン)等維生素等。
含藥層中的藥物的含量沒(méi)有特別的限制，可以根據(jù)藥物的種類適當(dāng)調(diào)節(jié)，含藥層通常在80重量％以下，優(yōu)選40重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選30重量％以下。若藥物含量超過(guò)80重量％，膜狀制劑的膜強(qiáng)度降低。另外，含藥層中的藥物含量的下限值根據(jù)含藥層中藥物的種類適當(dāng)設(shè)定，通常為0.001重量％左右。
在含藥層中可以含有給藥量從微量的藥物到大量的藥物的廣泛種類的藥物。這里，所謂“給藥量為微量”意味著1次給藥量在1mg以下的，所謂“給藥量為大量”意味著1次給藥量在300mg以上。
本發(fā)明的口服給藥制劑是膜狀制劑的情況下，含藥層中也可以含有給藥量從微量的藥物到大量的藥物廣泛種類的藥物，或容易導(dǎo)致膜強(qiáng)度降低的不溶性的體積大的藥物。這是因?yàn)楹帉雍退苊浶阅z形成層作為各自的層而形成，所以即使是含藥層的含藥量增加，含藥層膜強(qiáng)度降低，也可以通過(guò)在水溶脹性凝膠形成層中給予成膜性而保持作為膜狀制劑整體的強(qiáng)度。因此，本發(fā)明的膜狀口服給藥制劑對(duì)給藥量大的藥物或服用體積大的藥物特別有用。
本發(fā)明的口服給藥制劑中，所謂“水溶脹性凝膠形成層”是指含有水溶脹性凝膠形成劑，通過(guò)水分溶脹能形成凝膠的層。水溶脹性凝膠形成層的厚度可以在能口服給藥厚度的范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整，在制成膜狀制劑的情況下，優(yōu)選10～1000μm，更優(yōu)選20～500μm。若水溶脹性凝膠形成層的厚度不足10μm，凝膠形成不充分，水溶脹性凝膠形成層產(chǎn)生的對(duì)藥物的味道和/或氣味的遮蔽不充分，另一方面，水溶脹性凝膠形成層的厚度超過(guò)100μm時(shí)，向患者等口腔內(nèi)給藥時(shí)只用唾液不能充分溶脹形成凝膠，服用變難。
水溶脹性凝膠形成劑只要能用水溶脹形成凝膠，其種類沒(méi)有特別的限制，交聯(lián)的和不交聯(lián)的均可。作為水溶脹性凝膠形成劑的具體例，可舉羧乙烯聚合物、淀粉及其衍生物、瓊脂、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、角叉膠、右旋糖酐、黃蓍膠、明膠、果膠、透明質(zhì)酸、ジエランガム、膠原、酪蛋白、黃原膠等。
這些水溶脹性凝膠形成劑中，優(yōu)選交聯(lián)化羧乙烯聚合物，特別優(yōu)選交聯(lián)化的聚丙烯酸。交聯(lián)化羧乙烯聚合物，特別是交聯(lián)化聚丙烯酸對(duì)膜形成劑的膜形成能力不產(chǎn)生壞的影響，在溶脹時(shí)顯示很好的凝膠強(qiáng)度。
交聯(lián)化可以通過(guò)根據(jù)被交聯(lián)的分子的種類的交聯(lián)劑進(jìn)行。羧乙烯聚合物，例如可以通過(guò)多價(jià)金屬化合物交聯(lián)。作為這樣的多價(jià)金屬化合物的具體例，可舉氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、硫酸鋁鉀、氯化鐵明礬、硫酸鋁銨、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等。
將本發(fā)明的口服給藥制劑制成膜狀制劑時(shí)，必須將水溶脹性凝膠形成層制成膜狀，此時(shí)，為了提高水溶脹性凝膠形成層的成膜性，優(yōu)選在水溶脹性凝膠形成層中含有膜形成劑。
膜形成劑只要具有膜形成能力，其種類沒(méi)有特別的限制。作為膜形成劑的具體例，可舉聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素)、烷基纖維素(例如，甲基纖維素、乙基纖維素)、羧烷基纖維素(例如，羧甲基纖維素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黃原膠、角叉菜聚糖、海藻酸等。
膜形成劑優(yōu)選水溶性的。膜形成劑是水溶性的情況下，水分容易向水溶脹性凝膠形成層浸入，在口腔內(nèi)水溶脹性凝膠形成層能迅速溶脹形成凝膠。
作為水溶性的膜形成劑，可舉例如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等羥烷基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；黃原膠；角叉菜聚糖；海藻酸等。
在水溶脹性凝膠形成層中，為了賦予水溶脹性凝膠形成層適度的柔軟性，也可以使其含有增塑劑。作為增塑劑，可以舉例如丙二醇、聚乙二醇、甘油和山梨醇、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、山梨醇等。另外，這樣的增塑劑除了使其含在水溶脹性凝膠形成層以外，也可以使其含在含藥層或后述的中間層中。
另外，為了掩蔽含藥層中含有的藥物的味道或氣味，在水溶脹性凝膠形成層中也可以含有掩蔽劑。通過(guò)水溶脹性凝膠形成層含有掩蔽劑，可以提高水溶脹性凝膠形成層產(chǎn)生的掩蔽藥物的味道或氣味的效果。這樣，可以高效防止服藥順應(yīng)性低下。
作為掩蔽劑可以使用例如檸檬酸、酒石酸、富馬酸等賦予酸味的物質(zhì)，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露糖醇等甜味劑，薄荷醇、薄荷油、薄荷、留蘭香等清涼化劑，天然或合成的香料等。
作為水溶脹性凝膠形成層中的膜形成劑，在含有聚乙烯醇等情況下，這些膜形成劑也可以發(fā)揮作為掩蔽劑的作用。這樣，優(yōu)選使用具有掩蔽作用的膜形成劑，同樣，優(yōu)選具有掩蔽作用的水溶脹性凝膠形成劑。
另外，水溶脹性凝膠形成層中，也可以含有羥基苯甲酸甲酯和丙酯等的防腐劑或使用色淀著色劑等的著色劑。
這些添加劑的混入因?yàn)橐话隳軠p少形成膜狀的水潤(rùn)濕性凝膠形成層的強(qiáng)度，這樣水分容易浸入水潤(rùn)濕性凝膠形成層，由于水潤(rùn)濕性凝膠形成層中的水分，水溶脹性凝膠形成劑的溶脹和凝膠的形成變得容易。
本發(fā)明的口服給藥制劑中，水溶脹性凝膠形成層設(shè)在最外層。
水溶脹性凝膠形成層并不限于設(shè)在本發(fā)明的口服給藥制劑的最外層，可以設(shè)計(jì)在本發(fā)明的口服給藥的整面(或者基本整面)，也可以設(shè)計(jì)在其一部分的面上，但從充分發(fā)揮根據(jù)水溶脹性凝膠形成層產(chǎn)生的效果(提高服用的容易性和安全性上，防止服藥順應(yīng)性降低)上看，優(yōu)選水溶脹性凝膠形成層設(shè)在本發(fā)明的口服給藥制劑的整面(或者基本整面)上。例如，本發(fā)明的口服給藥制劑是膜狀的情況下，可以將構(gòu)成膜狀制劑外面的兩面中的一面或兩面制成水溶脹性凝膠形成層，優(yōu)選將兩面制成水溶脹性凝膠形成層。
這里，“最外層”意味著構(gòu)成本發(fā)明的口服給藥制劑在患者等口腔內(nèi)時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的外面的層。因此，“最外層”中，當(dāng)然包括構(gòu)成給藥前的本發(fā)明的口服給藥制劑的外面的層，也包括不構(gòu)成給藥前本發(fā)明的口服給藥制劑的外面、而是構(gòu)成在患者等口腔內(nèi)時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的外面的層。例如，也可以設(shè)計(jì)其他層作為水溶脹性凝膠形成層的再一外層的情況下，該外層在患者等口腔內(nèi)通過(guò)唾液等水分分解或溶解時(shí)，因?yàn)樵诨颊呖谇粌?nèi)水溶脹性凝膠形成層構(gòu)成本發(fā)明的口服給藥制劑的外層，所以水溶脹性凝膠層設(shè)計(jì)成本發(fā)明的口服給藥制劑的最外層。
水溶脹性凝膠形成層只要構(gòu)成本發(fā)明的口服給藥制劑在患者等口腔內(nèi)時(shí)的本發(fā)明的口服給藥制劑的外層即可，本發(fā)明的口服給藥制劑中可以只設(shè)計(jì)一層，也可以設(shè)計(jì)多層。
在本發(fā)明的口服給藥制劑中只設(shè)計(jì)一層含藥層時(shí)，例如在含藥層的一個(gè)或兩個(gè)面直接或夾著中間層設(shè)有水溶脹性凝膠形成層。圖1表示只設(shè)計(jì)一層含藥層時(shí)的劑型的一個(gè)實(shí)施方式。如圖1所示，口服給藥制劑1a具有1層含藥層11和1層水溶脹性凝膠形成層12，水溶脹性凝膠形成層12直接設(shè)計(jì)在在含藥層11的一個(gè)面上。
另外，圖2表示設(shè)計(jì)一層含藥層時(shí)的另一實(shí)施方式。如圖2所示，口服給藥制劑1b具有一層含藥層11和兩層水溶脹性凝膠形成層12，水溶脹性凝膠形成層12直接設(shè)在含藥層11的兩個(gè)面上。
另外，圖3表示設(shè)計(jì)一層含藥層時(shí)的再一種實(shí)施方式。如圖3所示，口服給藥制劑1c具有橫著并排形成的含藥層11a和含藥層11b形成的一層含藥層11、兩層水溶脹性凝膠形成層12，水溶脹性凝膠形成層12直接設(shè)計(jì)在含藥層11的兩個(gè)面上。
本發(fā)明的口服給藥制劑中在設(shè)計(jì)有多層含藥層時(shí)，例如可以在位于最外側(cè)的含藥層的外面(與中間層或其他含藥層相接面相對(duì)的面)直接或夾著中間層設(shè)計(jì)水溶脹性凝膠形成層。
圖4表示設(shè)計(jì)多層含藥層時(shí)的劑型的一種實(shí)施方式。如圖4所示，口服給藥制劑1d具有2層含藥層11、2層水溶脹性凝膠形成層12和1層中間層13，2層含藥層夾著中間層13而層疊，2層含藥層11的外面(與中間層13相連接面相對(duì)的面)各自直接設(shè)有水溶脹性凝膠形成層12。
另外，圖5表示設(shè)計(jì)多層含藥層時(shí)的另一種實(shí)施方式。如圖5所示，口服給藥制劑1e具有3層含藥層11、2層水溶脹性凝膠形成層12和2層中間層13，3個(gè)含藥層11夾著中間層13而層疊，位于3層含藥層11中的最外側(cè)的含藥層11(圖5中最上面的含藥層和最下面的含藥層)的外面(與中間層13相連接面相對(duì)的面)各自直接設(shè)有水溶脹性凝膠形成層12。
圖1～圖5所示的口服給藥1a～1e中，也可以在含藥層11上夾著中間層設(shè)有水溶脹性凝膠形成層12。
構(gòu)成本發(fā)明的口服給藥制劑的層間(例如，在含藥層與水溶脹性凝膠形成層之間、含藥層與含藥層之間、水溶脹性凝膠形成層或含藥層與保持基材之間)可以設(shè)有中間層，中間層的成分根據(jù)目的可以適宜選擇。例如，以層和層的粘合為目的設(shè)計(jì)中間層的情況下，可以含有藥學(xué)上允許的粘合劑。這樣的粘合劑中，作為通過(guò)包含溶劑的狀態(tài)來(lái)使用的顯示粘合性的粘合劑的具體例，可舉羧乙烯聚合物、聚丙烯酸鈉等聚丙烯酸或其藥學(xué)上允許的非毒性鹽，丙烯酸共聚物或其藥學(xué)上允許的鹽，羧甲基纖維素及其鈉鹽等親水性纖維素衍生物，茁霉多糖，聚乙烯吡咯烷酮，梧桐膠，果膠，黃原膠，黃蓍膠，海藻酸，阿拉伯膠，酸性多糖類或其衍生物或者其藥學(xué)上允許的鹽等。作為通過(guò)加熱顯示粘合性的(即熱熔融粘合可能的)粘合劑的具體例，可舉醋酸乙烯酯的均聚物、醋酸乙烯和乙烯吡咯烷酮的共聚物等。
本發(fā)明的口服給藥制劑因?yàn)樵谧钔鈱釉O(shè)有水溶脹性凝膠形成層，在患者等口腔內(nèi)水凝膠形成層通過(guò)唾液等水分溶脹形成凝膠。這樣，本發(fā)明的口服給藥制劑變化成具有容易吞咽的大小、形狀、彈力、粘度等的劑型，容易服用，而且降低對(duì)患者等的氣管的堵塞的危險(xiǎn)性，老人、嬰幼兒也可以安全服用。另外，在對(duì)唾液少，水溶脹性凝膠形成層不能充分溶脹形成凝膠的患者等的情況下，可以通過(guò)與少量的水同時(shí)服用、或者在服用前預(yù)先在水中浸漬，能發(fā)揮同樣的效果。這時(shí)必需的水量與服用片劑、膠囊劑等固體制劑時(shí)必需的水量相比是非常少的。
另外，本發(fā)明的口服給藥制劑因?yàn)樵谧钔鈱釉O(shè)有水溶脹性凝膠形成層，可以通過(guò)用水溶脹性凝膠形成層覆蓋在口服給藥制劑的外面整面(或近乎整面)的狀態(tài)給藥患者等，這樣，能掩蔽含藥層中含有的藥物的味道(例如苦味、澀味)和氣味，防止服藥順應(yīng)性低下。例如，圖1所示的劑型的情況下，如圖6所示，通過(guò)將口服給藥制劑1a曲折成2折服用，使口服給藥制劑1a的外面整體(或基本整體)用水溶脹性凝膠形成層12覆蓋，可以掩蔽在含藥層中含有的藥物的味道和氣味。另外，在圖2～5所示的劑型的情況下，因?yàn)榭诜o藥制劑1b～1e的外面整體(基本上整體)用水溶脹性凝膠形成層覆蓋，若直接服用就可以掩蔽含藥層含有的藥物的味道和氣味。
本發(fā)明的口服給藥制劑可以保持在保持基材上。在具有保持基材和本發(fā)明的口服給藥制劑的口服給藥保持體中，本發(fā)明的口服給藥制劑直接或夾著中間層設(shè)在保持基材上。這樣，通過(guò)將本發(fā)明的口服給藥制劑保持在保持基材上，本發(fā)明的口服給藥制劑的處理(例如，把持、保管本發(fā)明的口服給藥制劑)變得容易。另外，通過(guò)在保持基材上形成本發(fā)明的口服給藥制劑，能容易地制備本發(fā)明的口服給藥制劑。
圖7表示本發(fā)明的口服給藥制劑保持體的一實(shí)施方式。圖7(a)表示同一實(shí)施方式的口服給藥制劑保持體的頂視圖，圖7(b)表示同一實(shí)施方式的口服給藥制劑保持體的截面圖。
圖7所示的口服給藥制劑保持體3a具有由在片狀的保持基材2上的含藥層11和水溶脹性凝膠形成層12構(gòu)成的口服給藥制劑1a，口服給藥制劑1a的含藥層11通過(guò)夾著水溶脹性凝膠形成層12設(shè)在片狀的保持基材2的一面。口服給藥制劑保持體3a中，口服給藥制劑1a也可以設(shè)在片狀的保持基材2的兩個(gè)面上。另外，圖7所示的口服給藥制劑保持體3a中，在片狀的保持基材2上保持的口服給藥制劑1a的個(gè)數(shù)為6個(gè)，但其個(gè)數(shù)可以做適當(dāng)?shù)淖兏?br> 另外，圖8表示本發(fā)明的口服給藥制劑保持體的其他的實(shí)施方式。另外，8(a)表示同一實(shí)施方式的口服給藥制劑保持體的頂視圖，圖8(b)表示同一實(shí)施方式的口服給藥制劑保持體的截面圖。
圖8所示的口服給藥制劑保持體3b由在片狀的保持基材2上具有被水溶脹性凝膠形成層12夾持的含藥層11而構(gòu)成的口服給藥制劑1b，口服給藥制劑1b通過(guò)水溶脹性凝膠形成層12設(shè)在片狀的保持基材2的一面。口服給藥制劑保持體3b中，也可以在片狀的保持基材2的兩個(gè)面設(shè)有口服給藥制劑1b。另外，圖8所示的口服給藥制劑保持體3b中，在片狀的保持基材2中保持的口服給藥制劑1b的個(gè)數(shù)為6個(gè)，但其個(gè)數(shù)可以做適當(dāng)?shù)淖兏?br> 本發(fā)明的口服給藥制劑保持體中，保持基材的材質(zhì)只要有成型可能就沒(méi)有特別的限制，在患者等口腔內(nèi)不溶解的非溶解性材料和在患者等口腔內(nèi)溶解的溶解性材料均可以使用。作為非溶解性材料，可以使用例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚醋酸乙烯等塑料或紙等。另外，作為溶解性材料，可以將例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素)、烷基纖維素(例如，甲基纖維素、乙基纖維素)、羧烷基纖維素(羧甲基纖維素)、(甲基)丙烯酸及其酯、羧乙烯聚合物、淀粉及其衍生物、瓊脂、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、角叉菜膠、右旋糖酐、黃蓍膠等可食用高分子以單獨(dú)或2種以上混合使用。
保持基材的形狀沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選片狀，更優(yōu)選片狀的保持基材具有把持部分和口腔內(nèi)插入部分，在口腔內(nèi)插入部分設(shè)置本發(fā)明的口服給藥制劑。
具備有把持部分和口腔內(nèi)插入部分的片狀的保持基材的口服給藥制劑保持體的一個(gè)實(shí)施方式如圖9所示。另外，圖9(a)為同一實(shí)施方式的口服給藥制劑保持體的頂視圖，圖9(b)為同一實(shí)施方式的口服給藥制劑保持體的截面圖。
圖9所示的口服給藥保持體3c包括，具有把持部分21和口腔內(nèi)插入部分22的保持基材2、在保持基材2的口腔內(nèi)插入部分22中保持的口服給藥制劑1a。
另外，圖10表示具備有把持部分和口腔內(nèi)插入部分的片狀的保持基材的口服給藥制劑保持體的另一實(shí)施方式。另外，10(a)表示同一實(shí)施方式的口服給藥制劑保持體的頂視圖，圖10(b)表示同一實(shí)施方式的口服給藥制劑的截面圖。
圖10所示的口服給藥制劑保持體3d包括，具有把持部分21和口腔內(nèi)插入部分22的保持基材2、在保持基材2的口腔內(nèi)插入部分22中保持的口服給藥制劑1b?？诜o藥制劑保持體3c和3d的保持基材2形成把持部分21和口腔內(nèi)插入部分22一體成型的細(xì)長(zhǎng)方形?？诜o藥制劑保持體3c和3d中，在保持基材2上保持的口服給藥制劑1a和1b的個(gè)數(shù)為1個(gè)，但其個(gè)數(shù)可以作適當(dāng)變更。
保持基材中，把持部分和口腔內(nèi)插入部分可以一體成型，也可以各自成型。把持部分的形狀、結(jié)構(gòu)、大小等只要用手能把住就沒(méi)有特別的限制，口腔內(nèi)插入部分的形狀、結(jié)構(gòu)、大小等只要能保持住本發(fā)明的口服給藥制劑和能插入患者等的口腔內(nèi)就沒(méi)有特別的限制。
根據(jù)這樣的具備有把持部分和口腔內(nèi)插入部分的保持基材的口服給藥制劑保持體，可以用手把持保持基材的把持部分、通過(guò)將保持有本發(fā)明的口服給藥制劑的口腔內(nèi)插入部分插入患者等的口腔內(nèi)，可以容易地給藥本發(fā)明的口服給藥制劑。另外，通過(guò)從患者的口腔內(nèi)拿出口腔內(nèi)插入部分，確認(rèn)口腔內(nèi)插入部分中的本發(fā)明的口服給藥制劑的有無(wú)，可以在視覺(jué)上容易地確認(rèn)是否服用。
在保持基材是由在口腔內(nèi)溶解的溶解材料構(gòu)成的情況下，通過(guò)將保持有本發(fā)明的口服給藥制劑的口腔內(nèi)插入部分插入患者等的口腔內(nèi)，因?yàn)榭谇粌?nèi)插入部分在患者等的口腔內(nèi)溶解脫落，與保持基材由在口腔內(nèi)不溶解的非溶解材料構(gòu)成的情況相比，可以短時(shí)間地給藥本發(fā)明的口服給藥制劑。
本發(fā)明的口服給藥制劑和口服給藥制劑保持體可以通過(guò)例如以下的做法制備。
在塑料薄膜、硬紙板等基材保持體上，將添加水溶脹性凝膠形成劑和膜形成劑的懸濁液(溶劑，例如是精制水)進(jìn)行涂布、噴霧后，使其干燥形成水溶脹性凝膠形成層。在形成的水溶脹性凝膠形成層的上面，將添加有藥物及賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑的懸濁液(溶劑，例如是乙醇)進(jìn)行涂布、噴霧等，使其干燥、形成含藥層。在其上面再形成水溶脹性凝膠形成層時(shí)，與上述同樣做法，將添加有水溶脹性凝膠形成劑和膜形成劑的懸濁液進(jìn)行涂布、噴霧等后，使其干燥。這樣，可以制備在保持基材的上面保持口服給藥制劑的口服給藥制劑保持體(例如，圖7～圖10所示的口服給藥制劑保持體)。另外，通過(guò)從口服給藥制劑保持體上剝離保持基材，可以制備口服給藥制劑(例如，圖1～5所示的口服給藥制劑)?？诜o藥制劑保持體和口服給藥制劑必要時(shí)可以沖裁成圓形、橢圓形、多邊形等的任意的形狀，也可以有切口。
另外，與上述同樣，在塑料薄膜、硬紙板等基材保持體上，形成水溶脹性凝膠形成層，在水溶膠性凝膠形成層上面形成含藥層后，在含藥層的上面通過(guò)加熱將含有顯示粘合性的粘合劑的溶液涂布、噴霧等，使其干燥，形成粘合劑層。這樣，可以制備在保持基材的上面依次層疊水溶脹性凝膠形成層、含藥層和粘合劑層的藥劑(如圖11所示的藥劑4)。將這樣制備的藥劑4的粘合劑層14彼此間通過(guò)例如熱熔粘合，可以制備2層藥物層11通過(guò)中間層13層疊、在最外層設(shè)計(jì)水溶脹性凝膠形成層12的口服給藥制劑1d(圖4所示的口服給藥制劑1d)。此時(shí)，通過(guò)在保持基材上保持使熱熔粘合一方的藥劑4，可以制備在保持基材的上面保持有口服給藥制劑的口服給藥制劑保持體。
以下，由制備例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)地說(shuō)明。[制備例1]口服給藥制劑及口服給藥制劑保持體的制備(1)胃溶性制劑及其保持體的制備為了形成水溶脹性凝膠形成層，如以下表1所示的組成調(diào)制A液。也就是說(shuō)，量取精制水45g，邊攪拌邊向其中緩慢添加聚乙烯醇(ゴ一セノ一ルEG05T(日本合成化學(xué)))10.5g，于70℃邊加熱邊攪拌約1小時(shí)使其完全溶解。同樣，量取精制水40g，邊攪拌邊向其中緩慢添加聚丙烯酸(ジコンロン PW-111(日本純藥))4.05g，攪拌約30分鐘使其完全溶解合并兩個(gè)溶液充分?jǐn)嚢韬?，加入氯化鈣0.45g，再攪拌5分鐘。另外，通過(guò)氯化鈣電離生成鈣離子使聚丙烯酸交聯(lián)，交聯(lián)的聚丙烯酸發(fā)揮作為水溶脹性凝膠形成層的作用，聚乙烯醇發(fā)揮膜形成劑的作用。[表1]A液聚乙烯醇 10.5(g)聚丙烯酸 4.05(g)氯化鈣 0.45(g)精制水 85.0(g)為了形成含藥層，如以下表2所示的組成調(diào)制B液。也就是說(shuō)，稱取乙醇70g，一邊攪拌，一邊向其中緩慢添加羥丙基纖維素(NISSOHPC(SL級(jí))日本曹達(dá))22.5g，攪拌約30分鐘使其完全溶解。然后，添加胃潰瘍藥法莫替丁7.5g，再攪拌5分鐘。[表2]B液法莫替丁 7.5(g)羥丙基纖維素 22.5(g)乙醇 70.0(g)使A液脫氣后，將該溶液鋪展、涂布在38μm的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜(以下稱“PET膜”)的硅氧烷樹(shù)脂剝離劑涂布面上，在80℃下干燥約10分鐘，形成厚度約50μm的水溶脹性凝膠形成層。然后，使B液脫氣后，將該溶液鋪展、涂布在水溶脹性凝膠形成層上，在80℃下干燥約5分鐘，形成厚度約70μm的含藥層，進(jìn)一步，將A液鋪展、涂布在上述含藥層上，在80℃干燥約10分鐘，形成厚度約50μm的水溶脹性凝膠形成層。這樣，能制備在保持基材即上述PET膜上保持有口服給藥制劑(由水溶脹性凝膠形成層、含藥層、水溶脹性凝膠形成層3層構(gòu)成的膜狀制劑)的口服給藥制劑保持體(參見(jiàn)圖8)。將口服給藥制劑沖裁成直徑30mm，在以下的試驗(yàn)中，從PET膜剝離、使用口服給藥制劑。(2)腸溶性制劑及其保持體的制備為了形成水溶脹性凝膠形成層，與上述同樣調(diào)制如以下表1所示組成的A液。
為了形成含藥層，如以下表3所示的組成調(diào)制C液。也就是說(shuō)，分別稱取丙酮和乙醇各35g，向其中邊攪拌邊緩慢加入羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(關(guān)東化學(xué))22.5g，攪拌約30分鐘使其完全溶解。然后，添加上述法莫替丁7.5g，進(jìn)一步攪拌5分鐘。
C液法莫替丁 7.5(g)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 22.5(g)丙酮 35.0(g)乙醇 35.0(g)將A液脫氣后，將該溶液在厚38μm的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜(以下稱“PET膜”。)的硅氧烷樹(shù)脂剝離劑涂布面上鋪展，涂布，在80℃干燥約10分鐘，形成厚約50μm的水溶脹性凝膠形成層。然后，將C液脫氣后，將該溶液在水溶脹性凝膠形成層上鋪展，涂布，在70℃干燥約10分鐘，形成厚約50μm的水溶脹性凝膠形成層。進(jìn)一步，將A液在上述含藥層上鋪展，涂布，在80℃干燥約10分鐘，形成厚約50μm的水溶脹性凝膠形成層。這樣，制備在保持基材即上述PET膜上保持有口服給藥制劑(由水溶脹性凝膠形成層、含藥層和水溶脹性凝膠形成層3層構(gòu)成的膜狀制劑)的口服給藥制劑保持體(參照?qǐng)D8)。沖裁口服給藥制劑使直徑為30mm，在以下的試驗(yàn)中從PET膜剝離、使用口服給藥制劑。
(3)適合于口服給藥的口服給藥制劑保持體的制備在上述(1)和(2)中，作為保持基材，使用長(zhǎng)100mm、寬25mm、厚38μm的PET膜，制備圖10所示的口服給藥制劑保持體。該保持基材具有可以用手把住的部分(把持部分)(長(zhǎng)30mm)和可以插向患者等的口腔內(nèi)的部分(口腔內(nèi)插入部分)(長(zhǎng)70mm)，口服給藥制劑設(shè)在口腔內(nèi)插入部分中。
關(guān)于服用的容易性、安全性、藥物味道的掩蔽的評(píng)價(jià)試驗(yàn)隨機(jī)抽取被試驗(yàn)者10名，不用水服用制備例1制備的口服給藥制劑(胃溶性制劑及腸溶性制劑)，對(duì)服用的容易性和藥物的味道的掩蔽性能，根據(jù)以下的5級(jí)的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。另外，也對(duì)同時(shí)服用時(shí)是否卡在喉、氣管、食道(服用的安全性)進(jìn)行評(píng)價(jià)。[對(duì)服用的容易性的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)]1…不溶脹、凝膠化，不用水不能服用。2…稍微溶脹、凝膠化，不用水不能服用。3…雖有溶脹、凝膠化，可能的話，希望與水同時(shí)服用。4…緩慢溶脹、凝膠化，可以不用水服用。5…迅速溶脹、凝膠化，可以不用水服用。[對(duì)掩蔽能力的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)]1…進(jìn)入口內(nèi)藥物的味道在口內(nèi)馬上擴(kuò)散，服用有問(wèn)題。2…進(jìn)入口內(nèi)味道不馬上擴(kuò)散，但到吞咽時(shí)味道出現(xiàn)，服用有問(wèn)題。3…在口中有時(shí)會(huì)感到藥物的味道，服用時(shí)沒(méi)有問(wèn)題的程度。4…基本上沒(méi)有感覺(jué)到藥物的味道。5…完全沒(méi)有藥物的味道。
對(duì)胃溶性制劑的結(jié)果如以下表4所示，對(duì)腸溶性制劑的結(jié)果如以下表5所示。
被試驗(yàn)者評(píng)價(jià)項(xiàng)目 123456789 10平均服用的容易性 555545555 5 4.9遮蔽能力 555545455 5 4.8對(duì)喉等的卡住 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú)無(wú)[表5]被試驗(yàn)者評(píng)價(jià)項(xiàng)目 123456789 10平均服用的容易性 555545555 5 4.9遮蔽能力 555555555 5 5.0對(duì)喉等的卡住 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú)無(wú)如表4和表5所示，制備例1制備的口服給藥制劑(胃溶性制劑和腸溶性制劑)在服用的容易性、安全性和掩蔽藥物的味道上優(yōu)良。
關(guān)于膜強(qiáng)度的評(píng)價(jià)試驗(yàn)與制備例1(1)或(2)同樣，制備膜狀制劑口服給藥制劑(胃溶性制劑或腸溶性制劑)，根據(jù)JIS拉伸強(qiáng)度試驗(yàn)(JIS Z0237)測(cè)定使藥物層中的含藥量變化時(shí)的膜強(qiáng)度。此時(shí)，使膜狀制劑中的水溶脹性凝膠形成層的組成和厚度與制備例1(1)或(2)的條件相同，但水溶脹性凝膠形成層的數(shù)目為1層。另外，變化含藥層中的藥物含量為0.1重量％、10重量％、25重量％、50重量％、80重量％。
關(guān)于胃溶性制劑和腸溶性制劑的膜強(qiáng)度(kg/cm2)的結(jié)果如以下的表6所示。
藥物含量(重量％)0.110 25 50 80胃溶性制劑583572551538520腸溶性制劑575570559530511如表6所示，制備例1制備的膜狀制劑含藥層中的藥物含量(重量％)即使在0.1～80重量％的寬范圍內(nèi)變化，也能保持充分的膜強(qiáng)度。
關(guān)于通過(guò)口服給藥制劑保持體給藥時(shí)的容易性、確認(rèn)服用的容易性的評(píng)價(jià)試驗(yàn)隨機(jī)抽取被試驗(yàn)者10人，以橫臥狀態(tài)不用水服用制備例1(3)制備的口服給藥制劑保持體中保持的口服給藥制劑，按照以下的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)對(duì)給藥的容易性和確認(rèn)服用的容易性進(jìn)行評(píng)價(jià)。[關(guān)于給藥的容易性的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)]1…手弄臟，給藥困難。2…手也弄臟，但可以給藥。3…手一點(diǎn)也沒(méi)弄臟，給藥容易。[關(guān)于用確認(rèn)服用的容易性的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)]1…完全不能確認(rèn)2…難于確認(rèn)，但能確認(rèn)服用是否完了。3…一眼就確認(rèn)是否服用完了。評(píng)價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果如以下的表7所示。
被試驗(yàn)者評(píng)價(jià)項(xiàng)目 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 平均給藥的容易性 3 3 3 3 3 3 3 3 3 33.0確認(rèn)的容易性 3 3 3 3 3 3 3 3 3 33.0
由表7可知，保持于口服給藥制劑保持體的口服給藥制劑在被試驗(yàn)者的口腔內(nèi)5分鐘以內(nèi)凝膠化，即使是被試驗(yàn)者以橫臥狀態(tài)也可以容易地服用口服給藥制劑。另外，通過(guò)從被試驗(yàn)者的口腔內(nèi)拿出保持口服給藥制劑的保持基材，可以容易地確認(rèn)服用是否完了。另外，在從給藥到確認(rèn)服用的一系列作業(yè)中，被試驗(yàn)者的唾液等也完全不會(huì)污染手或指。另外，像老人等唾液分泌量少的情況下，認(rèn)為有必要在給藥前將膜狀制劑浸在水中一次，但通過(guò)使用口服給藥制劑保持體，向水中浸漬也能容易地進(jìn)行。
關(guān)于水溶脹性凝膠形成層中水溶脹性凝膠形成劑和膜形成劑的混合比的研究變化水溶脹性凝膠形成層中水溶脹性凝膠形成劑和膜形成劑的混合比，官能性地評(píng)價(jià)膜狀制劑實(shí)際在口腔內(nèi)含著時(shí)的溶解性和溶脹性。膜狀制劑按照制備例1(1)的標(biāo)準(zhǔn)制備，此時(shí)，藥物層的組成與制備例1(1)設(shè)定的一樣，水溶脹性凝膠形成層的組成按照以下的表8設(shè)定(單位為重量％)。
聚乙烯醇 聚丙烯酸氯化鈣比較例1 100.0 0 02 95.0 5.003 85.0 15.0 04 95.0 4.50.55 85.0 13.5 1.5實(shí)施例1 70.0 27.0 3.02 44.4 50.0 5.6試驗(yàn)結(jié)果如以下表9所示。
評(píng)價(jià)比較例1 △緩慢溶解。不凝膠化，形成高粘度溶液。掩蔽不充分。
2 ×快速溶解。不凝膠化。掩蔽不充分。
3 ×快速溶解。不凝膠化。掩蔽不充分。
4 △稍微凝膠化。掩蔽不充分。
5 △～○基本凝膠化。掩蔽基本充分。
實(shí)施例1 ○充分凝膠化。掩蔽充分。
2 ○充分凝膠化。掩蔽充分。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，提供一種能提高服用的容易性和安全性、可以含有廣泛種類的藥物的膜狀的、以及能防止由于藥物的味道(例如苦味、涉味)或氣味引起的給藥順應(yīng)性低下的口服給藥制劑。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供一種使口服給藥制劑的操作(例如口服給藥制劑的把持、保管等)容易化、能容易地給藥口服給藥制劑、以及能容易地確認(rèn)口服給藥制劑是否服用的口服給藥制劑保持體。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥制劑，其具有含藥層和水溶脹性凝膠形成層，其特征在于，上述水溶脹性凝膠形成層設(shè)在上述口服給藥制劑的最外層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述口服給藥制劑為膜狀制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性凝膠形成層含有水溶脹性溶膠形成劑和膜形成劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性凝膠形成層為交聯(lián)化的羧乙烯聚合物，上述膜形成劑為聚乙烯醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述交聯(lián)化的羧乙烯聚合物為通過(guò)多價(jià)金屬化合物交聯(lián)的羧乙烯聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3～5的任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性凝膠層中的上述水溶脹性凝膠形成劑的含量為15～70重量％，上述水溶脹性凝膠形成層中的上述膜形成劑的含量為30～85重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6的任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述水溶脹性溶膠形成層能掩蔽上述含藥層中含有的藥物的味道和/或氣味。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述含藥層含有作為基質(zhì)的可食用性高分子。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述可食用性高分子為纖維素和/或纖維素衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的口服給藥制劑，其特征在于，上述含藥層中的上述可食用性高分子的含量為20重量％以上。
11.一種口服給藥制劑保持體，其具有權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的口服給藥制劑和保持該口服給藥制劑的保持基材，其特征在于，在上述保持基材中直接或夾著中間層設(shè)有上述口服給藥制劑。
12.一種口服給藥制劑保持體，其特征在于，上述保持基材具有把持部分和口腔內(nèi)插入部分，在上述口腔內(nèi)插入部分設(shè)有上述口服給藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供一種提高服用的容易性和安全性的口服給藥制劑(特別是膜狀口服給藥制劑)，為達(dá)到該目的，在具有一層含藥層11和兩層水溶脹性凝膠形成層12的口服給藥制劑1b中，在含藥層11的兩個(gè)面上，直接或夾著中間層設(shè)有水溶脹性凝膠形成層12。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1462194SQ02801373
公開(kāi)日2003年12月17日 申請(qǐng)日期2002年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月24日
發(fā)明者野上英志 申請(qǐng)人:琳得科株式會(huì)社