專(zhuān)利名稱(chēng)：用于局部治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的新方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療美尼埃爾氏疾病、聽(tīng)力損傷和耳鳴的新方法和組合物。
背景技術(shù)：
美尼埃爾氏疾病是一種內(nèi)耳疾病，患者約占成人總?cè)丝诘?.1-0.5％。此病的特征在于眩暈、聽(tīng)力損傷和耳鳴，雖然在很小的年齡也可能發(fā)病，但是，該疾病通常初發(fā)于中年。男性和女性患有此病的比例大約是相等的。此病典型的為間歇性發(fā)病，發(fā)病時(shí)有明顯的眩暈、聽(tīng)力損傷和耳鳴，持續(xù)時(shí)間從幾小時(shí)至幾天，同時(shí)在間歇期間，患者仍可患有耳鳴和聽(tīng)力損傷。美尼埃爾氏疾病通常只是單側(cè)發(fā)病，但是隨著時(shí)間的推移兩只耳朵都會(huì)發(fā)病，據(jù)估計(jì)，12％的患者患有雙側(cè)疾病。
盡管該疾病傾向于間歇性地發(fā)生嚴(yán)重的眩暈、惡心和聽(tīng)力損傷，隨后便緩解，但是，漸漸地，患者通常會(huì)患上普遍性的(經(jīng)常性的)聽(tīng)力損傷和耳鳴。緩解期會(huì)持續(xù)1天至幾年，但是最通常是持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。發(fā)病時(shí)語(yǔ)言感降低并不罕見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，受損耳朵完全失聰?shù)陌l(fā)生率約為10％。在患者中，美尼埃爾氏疾病的個(gè)體癥狀有很大的差異，緩解期可能會(huì)不同，但是該疾病典型的是慢性的，將從發(fā)病開(kāi)始持續(xù)整個(gè)余生。該病可損害患者的工作能力和社會(huì)生活，從而導(dǎo)致心理和精神的障礙，在嚴(yán)重的病例中，有患者因?yàn)榇瞬《詺ⅰ?br> 美尼埃爾氏疾病的病理生理學(xué)現(xiàn)在還未能被完全了解，但是普遍認(rèn)為是內(nèi)耳的內(nèi)淋巴液的壓力發(fā)生病理學(xué)增加，導(dǎo)致一種被稱(chēng)為水腫的狀況(由于壓力太高而導(dǎo)致膜迷路膨脹，包括內(nèi)耳耳蝸)。升高的壓力可導(dǎo)致迷路內(nèi)的膜破裂以降低升高的壓力，由此緩解突發(fā)的病癥。內(nèi)耳的解剖學(xué)在下文中有所闡述。
盡管事實(shí)是美尼埃爾氏疾病是較普遍并具致殘性的，但是現(xiàn)在仍沒(méi)有可用于此病的病因療法?，F(xiàn)今所有的努力都直接針對(duì)于癥狀療法或通過(guò)外科介入直接針對(duì)內(nèi)耳的破壞性療法或通過(guò)向耳朵給予耳毒性藥物諸如慶大霉素。由此，美尼埃爾氏疾病是一個(gè)給患者帶來(lái)諸多痛苦的重要的臨床性問(wèn)題，因此，從臨床觀點(diǎn)來(lái)看非常需要一種針對(duì)急性發(fā)病時(shí)和緩解期癥狀的病因性療法.
耳鳴，在沒(méi)有聲學(xué)刺激下卻感覺(jué)到聲音，是在中年及老年人中很常見(jiàn)的疾病。10％的中年/老年人口患有某種程度的耳鳴。然而，多數(shù)抱怨患有耳鳴的病人并不是由于美尼埃爾氏疾病引起的，而是在含有毛細(xì)胞的柯蒂器官內(nèi)發(fā)生了局部障礙。這些細(xì)胞將機(jī)械能轉(zhuǎn)變?yōu)殡娀瘜W(xué)能，以向大腦傳遞聽(tīng)覺(jué)沖動(dòng)。耳鳴的病理生理學(xué)上的病因?qū)W人們尚不理解。導(dǎo)致耳鳴的各種不同原因可包括聽(tīng)覺(jué)損傷導(dǎo)致如柯蒂器官中的毛細(xì)胞的永久性破壞、耳蝸內(nèi)微血管疾病(microvasculopathies)、藥物毒性作用、以及感染。通常耳鳴與聽(tīng)力損傷有關(guān)，這可以通過(guò)聽(tīng)力測(cè)定法來(lái)確定。耳鳴有很多變型，有些是由鼓膜和外耳的疾病引起的，并且通常可成功地治療，但是由內(nèi)耳導(dǎo)致的常見(jiàn)的耳鳴是不可治愈或很難治療的。
聽(tīng)力損傷或聽(tīng)力衰減，即無(wú)法感覺(jué)正常范圍內(nèi)的、具有正常聽(tīng)力的個(gè)體可以聽(tīng)到的聲音，也是一種很常見(jiàn)的疾病。聽(tīng)力損傷可在某些頻率上比其它頻率要嚴(yán)重，也有可能在所有頻率上都受到同樣的影響。聽(tīng)力損傷的病因?qū)W非常復(fù)雜，仍沒(méi)有被完全闡明。病原性的因素可能是對(duì)外耳和中耳的物理?yè)p害、急性或慢性的聽(tīng)覺(jué)創(chuàng)傷、衰老、內(nèi)耳或聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)的損害。同樣并非罕見(jiàn)的是，聽(tīng)力損傷表現(xiàn)為其它疾病的后遺癥或是某些藥物的有害副作用。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和權(quán)利要求書(shū)中，如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的，術(shù)語(yǔ)“聽(tīng)力損傷”和“耳鳴”用的是它們最廣泛的含義?，F(xiàn)今還沒(méi)有臨床證實(shí)有效的療法可用于治療耳鳴或聽(tīng)力損傷，因此從臨床的角度來(lái)看，非常需要一種可用于預(yù)防、減輕或消除這些癥狀的藥物。
耳朵的解剖學(xué)和生理學(xué)耳朵分為三個(gè)主要部分外耳、中耳和內(nèi)耳。外耳由耳廓(耳翼)和終止于鼓膜的外耳道組成。中耳由鼓膜、鼓室、聽(tīng)小骨和咽骨管組成。內(nèi)耳，由于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)也稱(chēng)為迷路，是由懸吊于顳骨巖部的腔室中的球囊和小管組成。這些結(jié)構(gòu)中含有一種稱(chēng)為內(nèi)淋巴的液體，而在膜迷路和骨之間的空間內(nèi)則充滿(mǎn)著外淋巴。骨迷路由兩部分組成容納著球囊的前庭、橢圓囊、半規(guī)管和具有螺旋型盤(pán)繞結(jié)構(gòu)的耳蝸。平衡感位于前庭內(nèi)，而聽(tīng)覺(jué)位于耳蝸內(nèi)。
耳蝸是位于骨內(nèi)的旋轉(zhuǎn)23/4的盤(pán)繞管腔，含有充滿(mǎn)液體的膜性結(jié)構(gòu)。耳蝸的膜結(jié)構(gòu)包括三個(gè)腔室與卵圓窗和中耳聽(tīng)小骨相連接的前庭階；與中耳中的蝸窗相連接的鼓階；最后是中階或稱(chēng)蝸管，是內(nèi)淋巴系統(tǒng)的一部分。前庭階和鼓階是外淋巴系統(tǒng)的一部分。中階中含有聲音察覺(jué)器官，即柯蒂器官，它是一個(gè)含有接受流體機(jī)械能并將其轉(zhuǎn)換為電化學(xué)信號(hào)的毛細(xì)胞、支持細(xì)胞、基底膜、覆膜以及將器官與附近的蝸螺旋神經(jīng)節(jié)相連的神經(jīng)纖維的復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。神經(jīng)纖維從蝸螺旋神經(jīng)節(jié)向大腦延伸以進(jìn)一步處理聽(tīng)覺(jué)信號(hào)。中階還含有高度血管化的結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為血管紋，據(jù)認(rèn)為耳蝸中的內(nèi)淋巴即是以這種結(jié)構(gòu)組成的。
聲音到達(dá)中耳的鼓膜，引起它振動(dòng)，能量便通過(guò)聽(tīng)小骨傳遞到內(nèi)耳的卵圓窗。從卵圓窗來(lái)的能量在前庭階內(nèi)產(chǎn)生壓力波，通過(guò)耳蝸尖端通過(guò)一個(gè)入口進(jìn)入到與中耳蝸窗相連的鼓階。外淋巴液系統(tǒng)中的壓力波通過(guò)基底膜和毛細(xì)胞對(duì)著覆膜振動(dòng)，由此將機(jī)械能轉(zhuǎn)變?yōu)殡娀瘜W(xué)能。最后，外部聲音中的大部分能量從耳蝸通過(guò)蝸窗膜釋放到中耳。
耳蝸的內(nèi)淋巴系統(tǒng)通過(guò)連合管與前庭器官球囊內(nèi)的內(nèi)淋巴系統(tǒng)連接。球囊進(jìn)一步的通過(guò)三個(gè)半規(guī)管與橢圓囊連接。球囊、橢圓囊和半規(guī)管具有探測(cè)運(yùn)動(dòng)和位置的生理學(xué)功能，并由此涉及到平衡感。內(nèi)耳該部分的疾病通常導(dǎo)致眩暈癥狀，并常伴有惡心。橢圓囊和球囊都是通過(guò)叫作內(nèi)淋巴管的微小通道與內(nèi)淋巴囊相連的。微小結(jié)構(gòu)的內(nèi)淋巴管具有非常重要的功能，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為內(nèi)淋巴可以被此結(jié)構(gòu)中的淋巴管和/或血管再吸收。
由此，人們認(rèn)為內(nèi)淋巴大部分地，如果不是全部的話(huà)，形成于耳蝸中階的血管紋中和橢圓囊囊壁內(nèi)。然后，內(nèi)淋巴緩慢地從耳蝸流入球囊和橢圓囊，最后止于內(nèi)淋巴管和囊，并在此被再吸收。內(nèi)淋巴管是2mm長(zhǎng)的細(xì)微狹窄管道，嵌在相應(yīng)的骨性半規(guī)管的疏松結(jié)締組織中。淋巴管和血管經(jīng)過(guò)這些疏松結(jié)締組織。內(nèi)淋巴管以單層上皮細(xì)胞層排列，水和溶質(zhì)必須穿過(guò)該細(xì)胞層進(jìn)入到疏松結(jié)締組織。水分從此處再吸收入淋巴管或血管中，因?yàn)榕c結(jié)締組織基質(zhì)及內(nèi)淋巴管內(nèi)大氣壓力(0mmHg)相比，此處的管腔內(nèi)壓力是負(fù)值(估計(jì)為-5至-10mmHg)。由此看來(lái)，使內(nèi)淋巴離開(kāi)內(nèi)淋巴管的驅(qū)動(dòng)力主要在于內(nèi)淋巴管和結(jié)締組織基質(zhì)內(nèi)的淋巴管及血管之間的流體靜壓差異。淋巴管流注于血管。其膨脹壓梯度尚不可知。目前認(rèn)為，在美尼埃爾氏疾病中，液體的再吸收受到損傷，導(dǎo)致前庭和耳蝸內(nèi)的內(nèi)淋巴液壓力增加，產(chǎn)生典型的癥狀，諸如眩暈、惡心、聽(tīng)力損傷和耳鳴。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性前列腺素的生理學(xué)功能，特別是耳蝸中的PGE1、PGE2和PGI2(前列腺環(huán)素)早已在很多研究中進(jìn)行了調(diào)查，暗示這些花生四烯酸代謝物有可能對(duì)于調(diào)節(jié)耳蝸血流非常重要(參見(jiàn)，如，Umemura等人，1990；Rhee等人，1999)。而PGF2α也證明是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的耳蝸結(jié)構(gòu)中合成的，PGF2α的生理學(xué)功能還完全未知(Escoubet等人，1985；Kawata等人，1988；Umemura等人，1990)，并且并沒(méi)有觀察到PGF2α對(duì)耳蝸內(nèi)的脈管系統(tǒng)有任何作用。由本發(fā)明發(fā)明人所作的發(fā)現(xiàn)，即，PGF2α受體(FP(前列腺素類(lèi)化合物)受體)大量分布于毛細(xì)胞和蝸螺旋神經(jīng)節(jié)中，這是非常驚人的，暗示了耳蝸中的PGF2α具有迄今未知的功能。
之前，前列腺素被假設(shè)與眾多不同疾病的病理生理學(xué)機(jī)理相關(guān)，諸如美尼埃爾氏疾病、耳鳴、青光眼、關(guān)節(jié)炎和粘液囊炎(Rudin，1980)，人們發(fā)現(xiàn)吲哚美辛可阻斷呋塞米對(duì)患有美尼埃爾氏疾病的兩個(gè)病人的辨別得分的影響，這說(shuō)明可能牽涉了內(nèi)耳流體動(dòng)力學(xué)中未定的前列腺素(Arenberg和Goodfriend，1980)。之前，在一項(xiàng)臨床研究中同樣顯示，硫前列酮，一種PGE2衍生物，在靜脈輸注1小時(shí)后，產(chǎn)生了與呋塞米引起的相似的短聽(tīng)閾遷移，由此人們推測(cè)PGE2可能與聽(tīng)覺(jué)功能有關(guān)聯(lián)(Michel和Matthias，1992)。此外，在一項(xiàng)臨床研究中顯示，系統(tǒng)性地給予另一種合成的PGE類(lèi)似物米索前列醇會(huì)對(duì)耳鳴產(chǎn)生某些作用(Brinel等人，1993)。在此項(xiàng)研究中，米索前列醇是口服給藥的。
發(fā)明詳述如今，本發(fā)明的發(fā)明人意想不到地發(fā)現(xiàn)局部給予前列腺素在美尼埃爾氏疾病、耳鳴和聽(tīng)力損傷的治療中具有非常有益的效果。這些藥物似乎可促進(jìn)液體從內(nèi)淋巴管被再吸收，由此導(dǎo)致內(nèi)淋巴空間的壓力降低從而緩解美尼埃爾氏疾病的癥狀。此外，前列腺素，至少F-型前列腺素，可對(duì)耳蝸產(chǎn)生直接的有益效果，因?yàn)楸景l(fā)明發(fā)明人意想不到地發(fā)現(xiàn)了FP前列腺素類(lèi)化合物受體大量地表現(xiàn)在內(nèi)耳的耳蝸區(qū)域中，如在柯蒂器官、蝸螺旋神經(jīng)節(jié)和血管紋中。非甾體抗炎藥(NSAIDs)諸如乙酰水楊酸(阿司匹林)、吲哚美辛是公知具有耳毒性的，并頻繁地在很多患者中產(chǎn)生耳鳴的副作用，這是因?yàn)檫@些藥物阻斷了環(huán)-氧酶，進(jìn)而阻斷了內(nèi)源性前列腺素的產(chǎn)生，從以上觀點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)是非常有意義的；前列腺素對(duì)于維持耳蝸正常的生理學(xué)狀況是非常重要的，這是意想不到的，因此，前列腺素可用于治療、緩解或預(yù)防耳鳴或聽(tīng)力損傷。
向內(nèi)耳給予外源性前列腺素，特別是其F-型的衍生物，或者前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑可有助于緩解耳鳴癥狀。由于至今沒(méi)有可用于美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的病因性療法，因此本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的發(fā)現(xiàn)從臨床觀點(diǎn)來(lái)看是非常有價(jià)值的。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑，例如F-型前列腺素在治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷中的應(yīng)用，以及針對(duì)此應(yīng)用的特定方法和組合物。
本發(fā)明發(fā)明人對(duì)內(nèi)耳中的FP前列腺素類(lèi)化合物受體進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，而不是EP前列腺素類(lèi)化合物受體；局部施用拉坦前列素，一種PGF2α類(lèi)似物及FP受體激動(dòng)劑，在提高聽(tīng)力之外還具有意想不到的緩解美尼埃爾氏疾病中的耳鳴癥狀的效果。
前列腺素類(lèi)化合物FP受體是一個(gè)明確定義的、可克隆的、序列清楚的并且在藥理學(xué)上定性的實(shí)體。相應(yīng)地，該受體的激動(dòng)劑是指與受體結(jié)合并激活受體的化合物(如前列腺素類(lèi)似物)。該受體的選擇性激動(dòng)劑是指，與其它的前列腺素類(lèi)化合物受體相比，更樂(lè)于與該受體相結(jié)合并激活該受體的化合物(例如前列腺素類(lèi)似物)，在藥理學(xué)術(shù)語(yǔ)上通常是指FP受體和其它前列腺素類(lèi)化合物受體之間的EC50值或Kd值的差至少為一個(gè)對(duì)數(shù)單位。
前列腺素通常是從其母體二十碳三烯酸、二十碳四烯酸(花生四烯酸)或二十碳五烯酸經(jīng)過(guò)用環(huán)-氧酶(COX-1和COX-2)催化的閉環(huán)和氧合作用相關(guān)的代謝步驟衍生而來(lái)的脂肪酸。前列腺素典型地帶有一環(huán)戊烷環(huán)，環(huán)上連有兩條碳鏈，上端那條通常被稱(chēng)為α鏈的碳鏈由7個(gè)碳原子(包括末端的羧基部分)組成，下端那條通常稱(chēng)為ω鏈，含有8個(gè)碳原子(包括末端的甲基)。前列腺素通常具有以下結(jié)構(gòu)
其中的環(huán)戊烷環(huán)(X)可以用如下基團(tuán)替代 根據(jù)鏈中雙鍵的數(shù)量，使用1至3的下標(biāo)。在下標(biāo)為1的前列腺素中，如PGF1α和PGE1，雙鍵位于ω鏈的碳13和14之間，并在天然存在的前列腺素中呈反式構(gòu)型。在具有下標(biāo)2的前列腺素中，如PGF2α和PGD2，在順式構(gòu)型中的另外一個(gè)雙鍵位于α鏈的碳5和6之間。在下標(biāo)為3的前列腺素中，第三個(gè)雙鍵位于ω鏈的碳17和18之間，在天然存在的前列腺素中呈順式構(gòu)型。位于前列腺素碳15上的羥基對(duì)于其生物活性是非常重要的，如果將羥基脫氫成為酮將大大降低前列腺素的活性/活力。
目前，前列腺素被用作治療數(shù)種不同疾病的藥物，如用于治療胃潰瘍、或用于在NSAID治療期間預(yù)防胃潰瘍(米索前列醇)、用于治療陽(yáng)痿(前列腺素E_1)、用于引產(chǎn)和軟化宮頸組織(前列腺素E和F)、以及用于治療青光眼(拉坦前列素和異丙基unoprostone)。特別是，前列腺素酯類(lèi)，如異丙基酯或甲基酯被證明可有效地增加前列腺素的生物利用度和穩(wěn)定。而很多自然界存在的前列腺素傾向于產(chǎn)生刺激，如，在局部使用時(shí)在眼睛中產(chǎn)生刺激，在ω鏈上具有末端環(huán)取代的前列腺素，優(yōu)選如PGF2α的17-苯基、或16苯氧基衍生物，顯示對(duì)眼睛具有優(yōu)良的治療指數(shù)(WO89/03384，Stjernschantz和Resul)，這些化合物也是本發(fā)明中優(yōu)選的。
現(xiàn)今，特別是拉坦前列素(13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α-異丙酯)、以及16-[(3-三氟甲基)-苯氧基]-17，18，19，20-失四碳-PGF2α-異丙酯，17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α-異丙酯、以及17-[(3，5-二氟)-苯基]-18，19，20-失三碳-PGF2α以及這些類(lèi)似物的酯類(lèi)被優(yōu)選用于按照本發(fā)明治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷。前列腺素相關(guān)化合物，諸如前列酰胺類(lèi)(prostamides)，如AGN192024(Bimatoprost)以及前列腺素的衍生物和類(lèi)似物，諸如travoprost和異丙基unoprostone也是落入本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。
由此，本發(fā)明提供了一種治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的新方法，其中將藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑、或F-型前列腺素、或它們的衍生物局部地給予耳朵。特別地，內(nèi)耳中的圓窗和/或卵圓窗與含有藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑、或F-型前列腺素、或它們的衍生物的生理可接受的組合物接觸。
根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑是PGF2α，或是PGF2α的一種衍生物。根據(jù)本發(fā)明，前列腺素的ω鏈可以被芳香或非-芳香環(huán)結(jié)構(gòu)取代。前列腺素優(yōu)選自13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、16-[(3-三氟甲基)-苯氧基]-17，18，19，20-失四碳-PGF2α、17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、17-[(3，5-二氟)-苯基]-18，19，20-失三碳-PGF2α以及它們的烷基酯和酰胺。
最優(yōu)選，前列腺素選自拉坦前列素和拉坦前列素酸，包括其藥學(xué)適用的鹽類(lèi)。
根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方案，前列腺素以前體藥物的形式給藥。前列腺素可，例如，以烷基酯或酰胺的形式給藥，例如異丙酯或酰胺，優(yōu)選乙酰胺。根據(jù)本發(fā)明方法，藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑、或F-型前列腺素、或它們的衍生物向內(nèi)耳1年給藥1-100次。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方案，所述化合物使用一種醫(yī)用泵裝置向內(nèi)耳連續(xù)或半-連續(xù)給藥，或者以凝膠的形式給藥，凝膠中含有前列腺素和藥學(xué)適用的凝膠形成物質(zhì)、載體或基體，如透明質(zhì)酸和/或交聯(lián)透明質(zhì)酸。
根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方案，所述化合物以適于置于中耳并能向圓窗和/或卵圓窗或其附近位置傳遞所述活性化合物的緩釋藥物植入劑的形式向內(nèi)耳給藥。
本發(fā)明提供了F-型前列腺素、其衍生物、或前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑在制備治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷藥物中的應(yīng)用。根據(jù)一項(xiàng)具體實(shí)施方案，前列腺素是PGF2α或PGF2α衍生物。前列腺素也可以是一種在ω鏈上被芳香或非-芳香環(huán)結(jié)構(gòu)取代的前列腺素。優(yōu)選，前列腺素選自13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、16-[(3-三氟甲基)-苯氧基]-17，18，19，20-失四碳-PGF2α、17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、和17-[(3，5-二氟)-苯基]-18，19，20-失三碳-PGF2α。
最優(yōu)選，前列腺素是選自拉坦前列素和拉坦前列素酸，包括它們的藥學(xué)適用鹽類(lèi)。用于本發(fā)明應(yīng)用的前列腺素也可以是以烷基酯或酰胺形式的前列腺素，例如異丙酯或乙酰胺。
本發(fā)明提供了適用于局部給藥以治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴或聽(tīng)力損傷的藥物組合物，含有一種治療有效量的F-型前列腺素、或前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑以及一種藥學(xué)可接受的載體。在該組合物中，載體優(yōu)選的是藥學(xué)上適用的凝膠形成物質(zhì)、載體或緩釋基體，如透明質(zhì)酸或交聯(lián)透明質(zhì)酸。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供了一種用于治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的裝置，其中該裝置可在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)向患者中耳釋放治療有效量的前列腺素、前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑。該裝置可以是連續(xù)或間歇泵，可在圓窗和/或卵圓窗或其附近控制傳遞上述化合物。
本發(fā)明將較詳細(xì)地以下列非限制性實(shí)施例進(jìn)行闡述實(shí)施例1.內(nèi)耳中FP前列腺素類(lèi)化合物受體的鑒定重約300-500克的雌雄成年白豚鼠使用腹膜注射戊巴比妥-乙醇溶液處死。迅速切取內(nèi)耳結(jié)構(gòu)并浸泡于4％新鮮福爾馬林溶液中。將相同的溶液通過(guò)圓窗和卵圓窗灌到耳蝸和內(nèi)耳結(jié)構(gòu)中。在適當(dāng)固定骨組織后用8％EDTA鈉脫鈣2-3周。隨后將標(biāo)本進(jìn)行加工用常規(guī)石蠟包埋，用切片機(jī)切取5-10μm的切片。將這些切片進(jìn)一步加工以進(jìn)行免疫組織化學(xué)加工以證明FP、EP1和EP3前列腺素類(lèi)化合物受體以及COX-1和COX-2酶。使用為對(duì)抗人FP、EP1和EP3前列腺素類(lèi)化合物受體的第一細(xì)胞外袢而出現(xiàn)的多克隆抗體。為了檢測(cè)COX-1酶，使用抗綿羊COX-1(序列與氨基酸272-282相應(yīng))的多克隆抗體，為了檢測(cè)COX-2酶，使用抗鼠COX-2(序列與氨基酸584-598相應(yīng))的多克隆抗體。
在石蠟切片上施行免疫染色法，將切片脫蠟、再水化、并用胰蛋白酶(0.1％)在室溫下培育15分鐘。內(nèi)源性過(guò)氧化物酶用1％H2O2溶于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的溶液在室溫下阻斷30分鐘。在用PBS洗滌后，用5％標(biāo)準(zhǔn)山羊血清(DAKO)在室溫下阻斷非-特異性的結(jié)合30分鐘。最初的抗體用0.1％牛血清白蛋白溶于PBS的溶液稀釋?zhuān)梢?∶250(對(duì)于COX-1和COX-2檢測(cè))，或者以8μg/ml(對(duì)于FP、EP1和EP3受體檢測(cè))，隨后與該組織在室溫下培育60分鐘。在使用與過(guò)氧化物酶EnVision+TM(DAKO Readytouse)偶合的第二期抗體時(shí)，培育在室溫下進(jìn)行30分鐘。用二氨基聯(lián)苯胺作為過(guò)氧化物酶的底物，培育在室溫下進(jìn)行約10分鐘。載玻片用Mayer Hematoxylin(Histolab)進(jìn)行復(fù)染色并用蓋玻片蓋好，并在光顯微鏡下檢查。包括適當(dāng)?shù)牟缓囟贵w的對(duì)照樣品。
特別是，檢查耳蝸結(jié)構(gòu)。在柯蒂器官和耳蝸的很多部分中可發(fā)現(xiàn)COX-1和COX-2均發(fā)生染色。通常來(lái)說(shuō)，COX-1表達(dá)似乎比COX-2的表達(dá)要強(qiáng)。FP前列腺素類(lèi)化合物受體被發(fā)現(xiàn)大量表現(xiàn)于柯蒂器官中，包括毛細(xì)胞本身，還存在于螺旋韌帶和血管紋、以及蝸螺旋神經(jīng)節(jié)。此外，F(xiàn)P受體還在內(nèi)淋巴管區(qū)域被檢測(cè)到。EP1和EP3前列腺素類(lèi)化合物受體的染色非常弱，這表示這些受體于FP受體相反，在內(nèi)耳中沒(méi)有很強(qiáng)的表現(xiàn)。由此，在大多數(shù)與美尼埃爾氏疾病、耳鳴和聽(tīng)力損傷相關(guān)的結(jié)構(gòu)中，如在柯蒂器官、血管紋、蝸螺旋神經(jīng)節(jié)和內(nèi)淋巴管區(qū)域中，都檢測(cè)到了FP前列腺素類(lèi)化合物受體。人們發(fā)現(xiàn)COX酶類(lèi)至少在耳蝸中有所表現(xiàn)的事實(shí)顯示，內(nèi)源性前列腺素在內(nèi)耳中似乎具有生理學(xué)功能，這在如治療、緩解或預(yù)防耳鳴癥狀中是非常重要的。
2.拉坦前列素對(duì)內(nèi)淋巴管結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)的影響的證實(shí)重約200-300克的4只雌雄著色豚鼠用戊巴比妥麻醉以鼓室內(nèi)給予拉坦前列素，用以進(jìn)行腦干聽(tīng)力測(cè)量。聽(tīng)力測(cè)量在給予拉坦前列素(58μg/ml；總量為250μl/注射劑，相當(dāng)于約14μg拉坦前列素)和載體前后在8、16和32kHz頻率下進(jìn)行。拉坦前列素一日一次向一只耳朵給藥，給藥三天，另一只耳朵接受同樣的僅含有載體的注射，第四天將動(dòng)物用過(guò)量麻醉劑處死。切取中耳并檢查粘膜。隨后，取出內(nèi)耳，通過(guò)卵圓窗和圓窗用3％緩沖的戊二醛溶液灌注固定迷路。然后將組織在相同的溶液中浸漬固定24小時(shí)，并在0.1 M EDTA鈉溶液中脫鈣2周。隨后將組織按照光顯微鏡檢查法所需作常規(guī)工藝的準(zhǔn)備，切取新植入的組織片的超薄切片進(jìn)行透射式電子顯微鏡檢查。
沒(méi)有在用拉坦前列素或載體處置的中耳、或鼓膜中檢測(cè)到炎性變化，也沒(méi)有在耳蝸包括具有毛細(xì)胞的柯蒂器官中檢測(cè)到形態(tài)學(xué)變化。腦干聽(tīng)力圖顯示沒(méi)有發(fā)生由拉坦前列素或載體治療導(dǎo)致的變化。由此，該給藥模式在技術(shù)上是成功的，且拉坦前列素是能被很好耐受的。最重要的，在一些動(dòng)物的內(nèi)淋巴管周?chē)鷻z測(cè)到了輪廓清晰的形態(tài)學(xué)變化。這些變化包括內(nèi)淋巴管周?chē)氖杷山Y(jié)締組織中的成纖維細(xì)胞周?chē)募?xì)胞外基質(zhì)密度降低的一個(gè)區(qū)域。這些發(fā)現(xiàn)由3人證實(shí)。此結(jié)果證實(shí)拉坦前列素延伸到了內(nèi)淋巴管并誘導(dǎo)細(xì)胞修改細(xì)胞外基質(zhì)。先前，人們?cè)谟美骨傲兴睾推渌傲邢偎剡M(jìn)行局部治療后眼睛睫狀肌中發(fā)現(xiàn)過(guò)相似的效果(Lüt jen-Drecoll和Tamm，1989；Lindsey等人，1998；Stjernschantz等人，1998)。這些結(jié)果顯示，拉坦前列素和其它前列腺素，至少PGF2α型前列腺素，具有修改內(nèi)淋巴管周?chē)募?xì)胞外基質(zhì)的能力，可想見(jiàn)的能減少水流經(jīng)過(guò)組織進(jìn)入淋巴管或血管的抵抗，因此，由于內(nèi)淋巴系統(tǒng)的壓力隨之降低，這將有利于美尼埃爾氏疾病的治療。
3.向2位患有美尼埃爾氏疾病的患者局部給予拉坦前列素的有益效果的證實(shí)向臨床評(píng)價(jià)為中等至嚴(yán)重程度的患有單側(cè)美尼埃爾氏疾病的中年女性和男性患者給予拉坦前列素(Xalatan)治療，一日一次，共三天。在適當(dāng)?shù)木植柯樽砗螅ㄟ^(guò)蝸窗近對(duì)位的鼓室內(nèi)裝置給予約0.3-0.4ml的無(wú)菌Xalatan(0.005％拉坦前列素)溶液。隨后患者被要求治療耳朵朝上地側(cè)臥約30分鐘以增進(jìn)拉坦前列素向內(nèi)耳的滲透。在聽(tīng)力圖的0.5、1和2kHz頻率處以及在用拉坦前列素治療之前的基線處，患者聽(tīng)力至少減低了40分貝。此外，他們患有間歇的與耳鳴相結(jié)合的眩暈和惡心。在治療前及治療開(kāi)始后第7或第13天記錄聽(tīng)力圖、耳蝸泄出物，收集關(guān)于自覺(jué)癥狀的信息。聽(tīng)力圖顯示在給予拉坦前列素后沒(méi)有發(fā)生顯著的變化，但是耳蝸泄出物卻顯著的有所改善，而患者則認(rèn)為他們的耳鳴和聽(tīng)力經(jīng)歷了顯著的改善(表1).
表1.患有美尼埃爾氏疾病的兩位患者在用拉坦前列素治療前后的數(shù)據(jù).
耳鳴分級(jí)如下0＝無(wú)，1＝輕度，2＝中度，3＝顯著。
拉坦前列素通過(guò)鼓室內(nèi)注射給藥，1天1次，共3天，在治療前以及治療開(kāi)始后第7或第13天記錄數(shù)據(jù)。

4.在美尼埃爾氏疾病中使用拉坦前列素的第一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在優(yōu)先權(quán)年期間，本專(zhuān)利申請(qǐng)的發(fā)明人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。采用正交設(shè)計(jì)向患有單側(cè)美尼埃爾氏疾病的9位患者(5位男性和4位女性；年齡39-65歲)每天給予拉坦前列素(約50微克/ml)或安慰劑，連續(xù)三天。相應(yīng)地，每一患者以隨便的順序用拉坦前列素和安慰劑治療。每一治療時(shí)間持續(xù)3天，此后，從治療開(kāi)始的第5和15天檢查患者。在兩次治療時(shí)段之間約有1個(gè)月的時(shí)間(沖洗期)?；救缟衔乃枋龅模ㄟ^(guò)鼓室內(nèi)注射(約0.2-0.8ml)向中耳給予治療。隨后登記幾項(xiàng)參數(shù)/癥狀，特別是記錄以下幾項(xiàng)純音平均值(分貝)、判別值(％)，耳鳴響度(分貝)，以上使用視覺(jué)類(lèi)似標(biāo)度技術(shù)(visual analogue scale technique)記錄；自覺(jué)聽(tīng)力、耳鳴和眩暈。每日患者需記錄上述最后三項(xiàng)參數(shù)，并計(jì)算用拉坦前列素和安慰劑的治療開(kāi)始后2-5天的平均值和2-15天的平均值.
在用拉坦前列素治療后，觀察到9名患者中的3名在判斷值上有顯著的改善(25-50％)。在安慰劑治療中從未觀察到這些改善。在第15天，拉坦前列素治療后的平均判別值是68.2±7.2％，而安慰劑治療后的值是52.9±11.5％，29％的差值在p＜0.05的水平下是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。同樣地，與安慰劑相比，在拉坦前列素治療后第15天在純音平均值上發(fā)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(p＜0.01)改善，改善值分別為58.9±3.6和64.3±3.5分貝(較低值代表改善)。最后，9名中的至少7名患者在開(kāi)始拉坦前列素治療后的近期(第2-5天)和較長(zhǎng)期(第2-15天)都經(jīng)歷了比以前要少的眩暈。視覺(jué)類(lèi)似標(biāo)度的值(以mm計(jì)；下降值反應(yīng)改善，即眩暈感減少)為拉坦前列素治療的第2-5天22.4±9.1，安慰劑治療33.5±10.8(p＜0.05)；拉坦前列素治療第2-15天24.2±10.0，安慰劑治療34.2±11.4(p＜0.05)。在耳鳴響度、自覺(jué)耳鳴經(jīng)歷、或自覺(jué)聽(tīng)力上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的變化，但在耳蝸泄出物上觀察到不同的結(jié)果。
因此由本發(fā)明發(fā)明人完成的這項(xiàng)研究結(jié)果，證實(shí)了前列腺素在聽(tīng)覺(jué)過(guò)程特別是在辨別語(yǔ)言方面、以及在平衡器官前庭上都具有積極的效果。在第一次實(shí)驗(yàn)中的兩名患者和臨床實(shí)驗(yàn)中的患者對(duì)拉坦前列素治療產(chǎn)生的反應(yīng)有些差別，這可能是由于疾病嚴(yán)重程度的不同、實(shí)驗(yàn)時(shí)間的不同、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同造成的。然而，在兩項(xiàng)研究中都能在拉坦前列素治療后觀察到內(nèi)耳功能清晰的改善。
總之，本發(fā)明發(fā)明人在臨床前試驗(yàn)中證實(shí)了在與美尼埃爾氏疾病、耳鳴和聽(tīng)力損傷有關(guān)的內(nèi)耳相關(guān)結(jié)構(gòu)中存在著COX酶和前列腺素類(lèi)化合物受體，特別是FP受體的表現(xiàn)。本發(fā)明發(fā)明人還證實(shí)，在豚鼠中鼓室內(nèi)注射拉坦前列素可導(dǎo)致內(nèi)淋巴管結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)變化，增加細(xì)胞外基質(zhì)的孔隙率從而可預(yù)料到能促進(jìn)內(nèi)淋巴液的再吸收。最后，本發(fā)明發(fā)明人證實(shí)，鼓室內(nèi)注射拉坦前列素之后，在患有美尼埃爾氏疾病的患者中具有顯著的臨床改善。這似乎可認(rèn)為前列腺素在患有美尼埃爾氏疾病、耳鳴和聽(tīng)力損傷患者的治療上具有治療潛力。
給藥模式、藥物組合物、前列腺素以及劑量?jī)?yōu)選的給藥模式是直接通過(guò)鼓膜灌注，或者用泵向中耳緩慢地輸注。藥物組合物含有溶于相容性載體中的藥理學(xué)有效成分，為在中耳中使用。所述載體可包括水溶液、某些油溶液以及相容的軟膏，但是特別優(yōu)選以合成或天然基質(zhì)或載體為基礎(chǔ)的凝膠，如以透明質(zhì)酸、或硫酸軟骨素和其它氨基葡糖聚糖為基礎(chǔ)。特別優(yōu)選交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠以防止凝膠分解，從而制備緩釋制劑，使得前列腺素類(lèi)似物可以在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)，如幾周或幾月，甚至更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)向內(nèi)耳釋放。載體進(jìn)而可含有助溶劑、脂質(zhì)體和生理相容的聚合物，如聚乙烯醇、羥甲基纖維素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素以及其它的氨基葡糖聚糖以增加粘度。進(jìn)而，也可以使用生理相容的納米粒子制劑。制劑可用相容的適宜濃度的防腐劑防腐，以用于中耳。
因此本發(fā)明提供了PGF2α類(lèi)似物和FP前列腺素類(lèi)化合物受體激動(dòng)劑在治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和聽(tīng)力損傷上的應(yīng)用。特別是拉坦前列素(13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α異丙酯)，一種在臨床上廣泛用于治療青光眼的藥物，以及優(yōu)選的拉坦前列素酸，包括它們的藥學(xué)適用的鹽類(lèi)。此外，F(xiàn)P受體激動(dòng)劑，諸如氟前列醇和氟前列醇異丙酯(travoprost)，17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α，及其前藥，如異丙酯或乙酰胺(bimatoprost)，以及17-[(3，5-二氟)-苯基]-18，19，20-失三碳-PGF2α和其類(lèi)似物的酯都是適宜的候選藥物。特別是在ω鏈上帶有末端芳香或非-芳香環(huán)取代的前列腺素類(lèi)似物，諸如在碳17上帶有苯基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、以及環(huán)庚基，或者在碳16上帶有苯氧基-取代的類(lèi)似物，是優(yōu)選的，然而PGF2α本身以及其較簡(jiǎn)單衍生物和酯也是可選的。
不同前列腺素類(lèi)似物的劑量可根據(jù)每一類(lèi)似物的原有活性而變化，但在0.01-1000μg/天的范圍之內(nèi)，更典型的約在1-100μg。前列腺素可優(yōu)選通過(guò)緩釋系統(tǒng)，諸如凝膠或植入劑給藥，也可以使用通過(guò)鼓膜給藥，如一日一次或一周一次，持續(xù)一段時(shí)期。也可使用植入泵裝置連續(xù)給藥，特別優(yōu)選長(zhǎng)時(shí)間地給予所述化合物?？芍踩胙b置的實(shí)例包括與中耳和圓窗和/或卵圓窗相連接的可重復(fù)灌注的、耳后可植入的滲透泵裝置。典型地，前列腺素給藥可以根據(jù)緩解期的持續(xù)時(shí)間以及前列腺素從組合物中的釋放性質(zhì)從一天一次至一年幾次不等?，F(xiàn)今，尚不知道前列腺素的給藥是否需要持續(xù)至緩解期，還是只需要在美尼埃爾氏疾病發(fā)病期間給藥即可。然而，現(xiàn)在認(rèn)為重要的是，為了治療耳鳴和聽(tīng)力損傷，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度以固定的間隔，如一年1-12次或者更頻繁，持續(xù)地給予緩釋劑型的前列腺素。
盡管本發(fā)明按照其優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了闡述，就本發(fā)明發(fā)明人所知，這些實(shí)施方案構(gòu)成了本發(fā)明最佳的模式，盡管如此，應(yīng)當(dāng)理解，可以在不脫離如所附權(quán)利要求書(shū)中所述的本發(fā)明的范圍的情況下，可做出的各種對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的變化和修改。
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權(quán)利要求
1.治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的方法，其特征在于向內(nèi)耳局部給予藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于內(nèi)耳圓窗和/或卵圓窗與生理可接受的含有治療有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑的組合物接觸。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑是F-型前列腺素、或其衍生物。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑是PGF2α或其衍生物。
5.權(quán)利要求3的方法，其特征在于前列腺素的ω鏈上取代有芳香或非-芳香環(huán)結(jié)構(gòu)。
6.權(quán)利要求3的方法，其特征在于前列腺素選自13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、16-[(3-三氟甲基)-苯氧基]-17，18，19，20-失四碳-PGF2α、17-[(3，5-二氟)-苯基]-18，19，20-失三碳-PGF2α、17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、和13，1 4-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α。
7.權(quán)利要求3的方法，其特征在于前列腺素選自拉坦前列素和拉坦前列素酸，其中包括它們的藥學(xué)適用的鹽類(lèi)。
8.權(quán)利要求3的方法，其特征在于前列腺素以前體藥物的形式給藥。
9.權(quán)利要求3的方法，其特征在于前列腺素以藥學(xué)適用鹽、烷基酯或酰胺的形式給藥。
10.權(quán)利要求1的方法，其特征在于每年1-100次向內(nèi)耳給予藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑。
11.權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用一種醫(yī)用泵裝置向內(nèi)耳連續(xù)地給予藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑。
12.權(quán)利要求1的方法，其特征在于藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑以凝膠或緩釋藥物植入劑的形式向內(nèi)耳給藥。
13.權(quán)利要求12的方法，其特征在于藥學(xué)有效量的前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑以含有前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸和/或交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠的形式向內(nèi)耳給藥。
14.前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑在制備用于治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的藥物中的用途。
15.F-型前列腺素或其衍生物在制備用于治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其特征在于前列腺素是PGF2a或其衍生物。
17.權(quán)利要求15的用途，其特征在于前列腺素的ω鏈上取代有芳香或非-芳香環(huán)結(jié)構(gòu)。
18.權(quán)利要求15的用途，其特征在于前列腺素選自13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、16-[(3-三氟甲基)-苯氧基]-17，18，19，20-失四碳-PGF2α、17-[(3，5-二氟)-苯基]-18，19，20-失三碳-PGF2α、17-苯基-18，19，20-失三碳-PGF2α、以及13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α。
19.權(quán)利要求15的用途，其特征在于前列腺素選自拉坦前列素和拉坦前列素酸，包括它們的藥學(xué)適用鹽。
20.權(quán)利要求15的用途，其特征在于前列腺素以藥學(xué)適用鹽、烷基酯或酰胺的形式存在。
21.用于治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的藥物組合物，含有治療有效量的F-型前列腺素或前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑、以及藥學(xué)可接受的載體，所述組合物適于向內(nèi)耳局部給藥。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其特征在于載體是緩釋基體或凝膠。
23.權(quán)利要求21的藥物組合物，其特征在于載體是透明質(zhì)酸或交聯(lián)透明質(zhì)酸。
24.一種治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和/或聽(tīng)力損傷的裝置，其特征在于所述裝置可在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)向人類(lèi)患者的內(nèi)耳釋放治療有效量的前列腺素、或前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑。
25.權(quán)利要求24的裝置，其特征在于所述裝置是適于植入到中耳中并能在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)向人內(nèi)耳的圓窗和/或卵圓窗釋放治療有效量的前列腺素、或前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑的植入劑。
26.權(quán)利要求24的裝置，其特征在于所述裝置是適于在一段時(shí)間內(nèi)向人內(nèi)耳圓窗和/或卵圓窗連續(xù)或半-連續(xù)地提供治療有效量的前列腺素或前列腺素類(lèi)化合物FP受體激動(dòng)劑的泵。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種用于局部治療美尼埃爾氏疾病、耳鳴和聽(tīng)力損傷的新方法和組合物。該治療方法是以向內(nèi)耳給予治療有效量的F－型前列腺素為基礎(chǔ)的。該治療方法可以是連續(xù)或間歇的，且可以使用泵、凝膠、或緩釋藥物植入劑。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1487832SQ02803929
公開(kāi)日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2002年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月19日
發(fā)明者H·拉斯克－安德森, J·圣耶恩尚茨, H 拉斯克-安德森, 魃寫(xiě) 申請(qǐng)人:辛弗拉股份有限公司