專利名稱：能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在體外循環(huán)療法中能夠直接處理血液的體液處理器，其中將取自患者的血液進(jìn)行處理以減小與疾病相關(guān)物質(zhì)的濃度且然后使其返回至患者體內(nèi)；且更具體地說，本發(fā)明涉及帶有良好血細(xì)胞通道并具有極低的微粒滲漏危害的安全而實(shí)用的體液處理器。
背景技術(shù)：
在因血液中與疾病相關(guān)的因素累積導(dǎo)致的疾病中，特別是例如給藥不足以成功的情況中，將通過體外循環(huán)凈化血液(體外循環(huán)處理)用作有效的治療手段。體外循環(huán)處理是一種包括從體內(nèi)取血、以一定或其它方式將其改變而除去或改善諸如血液中累積的致病物質(zhì)、異常細(xì)胞等這樣與疾病相關(guān)的因素并將如此改變的血液輸送回患者體內(nèi)的治療方法。
在除去的靶物是低分子量物質(zhì)的常規(guī)體外循環(huán)療法中，通過血液透析、血液過濾或血液透析-過濾的去除方法是有效的且已經(jīng)成功開發(fā)了除去例如患腎病(腎衰竭)患者的血液中累積的廢物的方法。就那些除去的靶物是具有高分子量的不能通過血液透析等方法除去的情況而言，已經(jīng)開發(fā)了許多方案且通常用于通過血液灌流凈化血液，所述的血液灌流包括預(yù)先用血漿分離膜等從血液中分離血漿并用體液處理器處理該血漿。為了降低血漿中存在的致病物質(zhì)濃度，已知幾種包括吸附、用膜分離和經(jīng)沉淀分離在內(nèi)的方法。
作為將吸附劑用于從血漿中除去致病物質(zhì)的體外循環(huán)療法的特定系統(tǒng)，存在一種在安裝有入口和出口的容器中填充吸附劑的系統(tǒng)，使產(chǎn)生的血漿直接流入容器并將流出的血漿輸送回患者體內(nèi)(線上系統(tǒng))或?qū)⒀獫{轉(zhuǎn)入預(yù)先填充了吸附劑的血液包等且在混合后將通過過濾出吸附劑回收的血漿輸送回患者體內(nèi)的系統(tǒng)(間歇式系統(tǒng))。從易于操作的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選使用線上系統(tǒng)。
同時(shí)，作為應(yīng)用處理體液的顆粒的體外循環(huán)療法，近來不從血液中分離血漿、而使血液直接與用于處理體液的顆粒接觸的系統(tǒng)就其易于操作而言是令人關(guān)注的。直接處理血液的線上系統(tǒng)稱作直接血液灌流系統(tǒng)。在這種直接血液灌流系統(tǒng)中，必不可少的是血細(xì)胞可以以穩(wěn)定方式通過處理體液用顆粒之間的間隙通過且基本上不應(yīng)存在諸如微粒這樣的外部物質(zhì)從體液處理器中滲漏的情況。此外，必須確?？梢杂行幚硌阂员阍诙虝r(shí)間內(nèi)完成該療法而不會(huì)給患者和醫(yī)務(wù)人員施加明顯的負(fù)擔(dān)。然而，該方法在技術(shù)方面并非易于可行。
能夠進(jìn)行穩(wěn)定的直接血液灌流的重要因素之一是用于處理體液的顆粒直徑。一般來說，可以通過減小平均粒徑和增加處理體液所用的顆粒的有效表面積來改善體液處理效率，而如果粒徑過小，那么顆粒之間的間隙會(huì)減小而干擾血細(xì)胞通過，使得穩(wěn)定地進(jìn)行直接血液灌流變得困難。
迄今為止，已經(jīng)對適合于直接血液灌流系統(tǒng)的處理體液的顆粒的研究集中在用于處理體液的顆粒的理化特性方面。涉及平均粒徑和顆粒大小分布的日本公開的專利申請昭-63-115572中公開了如此設(shè)計(jì)的顆粒，即“體積平均粒徑為80-400μm”，占不超過80％(體積)的顆粒的分布范圍在+20％體積平均粒徑且直徑小于74μm的顆粒百分比不小于5％(體積)，而直徑小于25μm的顆粒不大于0.1％(體積)”的顆粒可以用作能夠直接進(jìn)行血液灌流的珠。日本公開的專利申請平-10-005329中描述“當(dāng)硫酸化多糖和/或其鹽與水不溶性載體偶聯(lián)時(shí)”，血液灌流得到改善且平均粒徑與完全水不溶性載體相比可以得到減小。
就上述兩種人工制品而言，已經(jīng)研究了它們作為用于處理體液的顆粒的應(yīng)用，而為了這些人工制品可以得到實(shí)際應(yīng)用，不僅有必要使這類人工制品成為足以令人滿意的用于處理體液的顆粒，而且有必要通過填充這些人工制品制備的體液處理器顯示出令人滿意的特性。
從實(shí)際應(yīng)用的觀點(diǎn)來看，任何直接血液灌流型的體液處理器的重要特征在于它具有血細(xì)胞的良好通道且可以使血液以穩(wěn)定的方式盡可能地以高速流過它。當(dāng)滿足了這些要求時(shí)，就可以在短時(shí)間期限內(nèi)給予有效的療法而不會(huì)對患者和醫(yī)務(wù)人員感覺到任何明顯的負(fù)擔(dān)。
從安全性的觀點(diǎn)來看，直接血液灌流型體液處理器的重要特征在于微粒從體液處理器中滲漏的危害性降低。當(dāng)大量微粒存在于體液處理器中時(shí)，微粒趨向于被血液從該體液處理器中攜帶出來且發(fā)現(xiàn)它們會(huì)進(jìn)入患者的血管系統(tǒng)而阻塞毛細(xì)血管。因此，只要是為了將微粒滲漏的危害降低至最低限度的目的，就需要提供填充了用于處理體液的顆粒的體液處理器，所述顆粒在不含微粒條件下不具有產(chǎn)生微粒潛能。然而，由于多孔顆粒通常用作處理體液的顆粒以便可以有效完成體液的處理，所以從技術(shù)上講難以提供不產(chǎn)生微粒的用于處理體液的顆粒且由此實(shí)際上不能夠提供這類理想的體液處理器。因此，填充用于在盡可能不含微粒的條件下且甚至在當(dāng)該處理器處于振動(dòng)狀態(tài)時(shí)在該體液處理器中以防止微粒產(chǎn)生的方式具有最低產(chǎn)生微粒潛能的處理體液的顆粒具有顯著的重要性。
作為解決上述難題的方式，已知控制微粒產(chǎn)生的方法公開在日本公開的專利申請昭-61-11620中，其中“將吸附劑壓緊以便確保其固定在柱中”，使得用于處理體液的顆粒不易于在體液處理器中運(yùn)動(dòng)。然而，在該專利文獻(xiàn)中所述的現(xiàn)有技術(shù)中，沒有探討和研究該裝置是否可以用作能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，也就是說，血液是否可以以穩(wěn)定方式直接通過該裝置。在直接血液灌流型體液處理器中，如果通過壓緊來固定用于處理體液的顆粒，那么顆粒之間的間隙可能變窄而干擾了血液的自由流動(dòng)或由產(chǎn)生微粒的壓緊力破壞了該顆粒。
相反，當(dāng)用于處理體液的顆粒沒有保持固定、而是在體液處理器中自由運(yùn)動(dòng)時(shí)，可能發(fā)生振動(dòng)，例如導(dǎo)致用于處理體液的顆粒發(fā)生碰撞而產(chǎn)生微粒。
因此，從安全性和實(shí)際應(yīng)用的觀點(diǎn)來看，迄今為止尚沒有對能夠進(jìn)行直接血液灌流的體液處理器進(jìn)行足夠的研究。
發(fā)明概述鑒于本領(lǐng)域的上述情況，本發(fā)明提供了直接血液灌流型體液處理器，它具有極低的微粒產(chǎn)生和滲漏的危害且使得以切實(shí)可行的高流速和穩(wěn)定的方式進(jìn)行血液灌流。
本發(fā)明的本發(fā)明者對用于處理體液的顆粒和填充液體的填充條件與血液灌流效率和微粒滲漏的相關(guān)性進(jìn)行了深入細(xì)致的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)沉積的顆粒與填充用于處理體液的顆粒的空間體積之比為100％或100％以下且以填充比例為95％或95％以上、但不超過100％的用于處理體液的顆粒和填充液體時(shí)，可以得到切實(shí)可用的體液處理器，它甚至在高流速下也具有良好的血細(xì)胞通道且具有極低的微粒產(chǎn)生和滲漏的危害。由此研究出本發(fā)明。
因此本發(fā)明涉及‘能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，它包括安裝有液體入口、液體出口和與所述液體出口相鄰連接的篩網(wǎng)的容器；所述的容器中填充有用于處理體液的顆粒和填充液體；沉積顆粒與填充用于處理體液的顆粒所處的空間體積之比為100％或100％以下；且給在體液處理器中填充用于處理體液的顆粒所處的空間裝填用于處理體液的顆粒和填充液體，其比例為95％或95％以上、但不超過100％’。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒的平均粒徑為80μm-500μm；能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中篩網(wǎng)的孔徑大小不小于20μm、但小于用于處理體液的顆粒的平均粒徑的1/2；能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒是硬顆粒；能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒的載體是親水性載體；和能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒的載體是由纖維素質(zhì)構(gòu)成的載體。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明的體液處理器的容器安裝有液體入口、液體出口和與所述液體出口相鄰連接的篩網(wǎng)。
對該容器的組成材料不作特別限定，但例如可以是聚丙烯或聚碳酸酯。
所用的篩網(wǎng)應(yīng)是一種可以保持在適當(dāng)位置以便防止用于處理體液的顆粒從體液處理器中滲漏并能夠使血液通過其中得到灌流的篩網(wǎng)。篩網(wǎng)的構(gòu)造可以是交織的絲狀結(jié)構(gòu)、紡織結(jié)構(gòu)、帶有多個(gè)流通孔的帶孔平板、非織物構(gòu)造、諸如棉絮塞這樣的過濾器和竹簾樣結(jié)構(gòu)等中的任意一種。對這類篩網(wǎng)的材料沒有作出特別限定，但例如可以是聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺和尼龍中的任意一種。
盡管血液流經(jīng)的篩網(wǎng)的流通孔稱作孔，但是應(yīng)理解當(dāng)該孔的構(gòu)造是環(huán)形時(shí)，可以將該圓形的直徑看作孔的大小。就正方形構(gòu)造的情況而言，可以使用同一區(qū)域的相同圓形的直徑。當(dāng)孔為竹簾樣時(shí)，可以使用較短間隔側(cè)面上的長度。
為了使血液流過，篩網(wǎng)孔的大小優(yōu)選不小于20μm。如果小于該閾值，那么血細(xì)胞就會(huì)被篩網(wǎng)俘獲。然而，為了防止用于處理體液的顆粒滲漏，篩網(wǎng)孔的大小優(yōu)選不小于用于處理體液的顆粒平均直徑的1/2。更優(yōu)選的孔大小為不小于30μm、但小于用于處理體液的顆粒的平均直徑的2/5。特別是當(dāng)顆粒大小分布呈梯度存在時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮到小于平均直徑的顆粒并選擇足以小至防止這類較小顆粒滲漏出的孔大小。
此外，為了防止用于處理體液的顆粒從體液處理器流經(jīng)液體入口時(shí)消耗，可以使相似的篩網(wǎng)與液體入口相鄰連接。
在本發(fā)明的體液處理器中，沉積顆粒與填充用于處理體液的所述顆粒所處的空間體積之比為100％或100％以下；且給在體液處理器中填充用于處理體液的顆粒所處的空間裝填用于處理體液的顆粒和填充液體，其比例為95％或95％以上、但不超過100％。
為便于描述，下文將沉積顆粒與填充用于處理體液的顆粒所處的空間體積之比簡稱為“填充比”并將用于處理體液的顆粒和裝罐液體與在體液處理器中裝填用于處理體液的顆粒所處的空間體積之比簡稱為“占用比”。
可以通過下列公式來計(jì)算本發(fā)明上下文中的填充比填充比(％)＝Va/Vj×100其中Va代表在填充用于處理體液的顆粒所處空間中填充的用于處理體液的顆粒的沉積體積且Vj代表填充用于處理體液的顆粒所處空間的體積。
在這方面，Va如下測定。因此，將通過加入水制備成淤漿形式的在填充用于處理體液的顆粒所處空間中填充的用于處理體液的總量顆粒轉(zhuǎn)移到測量圓筒中且使處理體液的淤漿形式的顆粒自發(fā)沉積在該測量圓筒中。然后將該測量圓筒置于諸如抗下落的玻璃器具撞擊的橡膠墊這樣的基托上并使測量圓筒從約10cm高處垂直落下約10次。在使該圓筒就位不小于15分鐘后，讀出并記錄用于處理體液的顆粒的沉積體積。重復(fù)上述下落和定位步驟并將體積不再發(fā)生任何改變階段中的處理體液用的顆粒的沉積體積記錄為Va。
本發(fā)明中的占用比計(jì)算如下。因此，將通過加入水(體積Vw)制備成淤漿形式的在填充用于處理體液的顆粒所處空間中填充的用于處理體液的顆粒和填充液體總量轉(zhuǎn)移到測量圓筒中。通過讀取該圓筒的刻度而找到這種全部淤漿的體積(Vin)。通過下列公式計(jì)算占用比。
占用比(％)＝(Vin-Vw)/Vj×100占用比為100％的情況相當(dāng)于已經(jīng)給體液處理器中填充用于處理體液的顆粒所占空間裝填了相同體積的用于處理體液的顆粒作為所述空間的體積，結(jié)果是用于處理體液的顆粒不易被替換，用于處理體液的顆粒也不會(huì)變形或被壓緊；由此它是例如因振動(dòng)產(chǎn)生微粒的低危害下的理想情況。然而，在體液處理器的實(shí)際制造過程中，不可能始終將用于處理液體的顆粒的填充比校正在100％且由此所制造的體液處理器的填充比不可避免地會(huì)發(fā)生改變。
另一方面，當(dāng)填充比小于100％時(shí)，不能確保用于處理體液的顆粒得到固定，而且它們會(huì)在體液處理器中自由運(yùn)動(dòng)，從而可能發(fā)生振動(dòng)，例如產(chǎn)生用于處理體液的顆粒碰撞的情況且由此產(chǎn)生微粒。為了減少微粒在處理過程中從體液處理器中流出的可能性，優(yōu)選體液處理器中微粒的數(shù)量應(yīng)盡可能地少。
在所述的情況下，本發(fā)明的本發(fā)明者確實(shí)進(jìn)行了深入細(xì)致研究并發(fā)現(xiàn)當(dāng)填充比不超過100％且占用比為95％-100％時(shí)，所得的體液處理器能夠直接進(jìn)行血液灌流，通過這種血液灌流，血液可以以切實(shí)可接受的方式流動(dòng)，而微粒的產(chǎn)生得到抑制。
當(dāng)填充比超過100％時(shí)，用于處理體液的顆粒在體液處理器中保持固定且不易于運(yùn)動(dòng)，使得不可能發(fā)生振動(dòng)，例如易于處理體液的顆粒碰撞而產(chǎn)生微粒。然而，當(dāng)血液流經(jīng)填充至填充比超過100％的體液處理器時(shí)，血細(xì)胞、特別是血小板的通過在許多情況中不穩(wěn)定且還存在壓力降逐步增加至最終阻止血液流經(jīng)該處理器的情況。這是推測的情況，因?yàn)樵谔畛浔瘸^100％的情況中，用于處理體液的顆粒與填充前的情況相比變形且被壓緊且當(dāng)變形和壓緊過度時(shí)，顆粒之間的間隙變窄而對血細(xì)胞的通過效率產(chǎn)生不良影響。
相反，在填充比不高于100％的情況中，血細(xì)胞有效通過且在血液流動(dòng)時(shí)血液可以在穩(wěn)定的壓力降的條件下通過。對填充比沒有特定的下限，但如果填充比過低，那么用于處理體液的顆粒的填充數(shù)量如此之低會(huì)使對象的體液處理過程不易于完成。此外，如果填充比降低，那么盡管從體內(nèi)抽取的血量增加，但是也會(huì)相對地降低血液處理效率。因此，填充比優(yōu)選不低于70％、更優(yōu)選不低于85％，更優(yōu)選不低于90％、最優(yōu)選不低于95％。
進(jìn)一步的詳細(xì)分析揭示出甚至當(dāng)填充比小于100％時(shí)，也就是說，當(dāng)用于處理體液的顆粒未保持固定，而是自由運(yùn)動(dòng)時(shí)，占用比也為95％-100％，最優(yōu)選98％-100％，且就100％而論，振動(dòng)后體液處理器中的微粒數(shù)量明顯較低。此外，當(dāng)生理鹽水而不是血液通過并對從體液處理器中遷移的微粒計(jì)數(shù)時(shí)，基本上未發(fā)現(xiàn)微粒，這表明可以提供微粒滲漏危害性明顯下降的體液處理器。
本發(fā)明中所用的處理體液的顆粒在環(huán)境溫度和壓力下是固體且是水不溶性的。
用于本發(fā)明的處理體液的顆粒的形態(tài)一般是球形，優(yōu)選平均粒徑不小于80μm。如果平均粒徑過小，那么顆粒間的間隙會(huì)變窄，使得血細(xì)胞的通過受到干擾。對平均粒徑?jīng)]有嚴(yán)格的上限，但增加平均粒徑會(huì)導(dǎo)致處理體液用的顆粒的表面積減小且由此降低體液處理效率。因此，優(yōu)選平均粒徑不超過500μm。平均粒徑的更優(yōu)選范圍是120μm-300μm。
就本發(fā)明用于處理體液的顆粒大小分布而言，所有顆粒直徑均可以是均勻的或直徑可變的顆?？梢怨泊?，從而呈現(xiàn)出所謂的粒徑分布。然而，如果顆粒大小分布過寬，那么就可能意味著盡管平均粒徑是恒定的，但是仍存在許多小顆粒，使得顆粒間的間隙發(fā)生局部變窄而阻塞了血細(xì)胞的通道。因此，優(yōu)選顆粒大小分布盡可能地窄。更優(yōu)選50％或50％以上的顆粒具有±20％的平均直徑范圍內(nèi)的直徑，且仍然更優(yōu)選60％或60％以上的顆粒具有±20％平均直徑范圍內(nèi)的直徑。
就用于本發(fā)明的處理體液的顆粒的強(qiáng)度而言，過軟或易于壓縮的顆粒是不理想的。因血液灌流產(chǎn)生的壓縮使得不可能確保足夠的血液流速且由此會(huì)延長處理時(shí)間乃至阻止處理的持續(xù)進(jìn)行。為了防止這種處理體液的顆粒壓縮的情況發(fā)生，需要使用具有足夠高機(jī)械強(qiáng)度(硬度)處理體液的顆粒。上面涉及的硬度指的是當(dāng)圓筒形柱均勻填充了處理體液的顆粒且允許含水液體進(jìn)入該柱時(shí)，壓力降與流速的相關(guān)性是線性的，至少到壓力降達(dá)到0.3kgf/cm2(約220mmHg)時(shí)為止，正如下文中的參比例中所解釋的。
用于本發(fā)明的處理體液用的顆粒優(yōu)選具有多孔結(jié)構(gòu)，考慮到體液處理效率該結(jié)構(gòu)上帶有多個(gè)足夠大小的孔。上述多孔結(jié)構(gòu)不僅涉及到帶有由當(dāng)基本聚合物載體因微球內(nèi)聚力形成單個(gè)微球顆粒時(shí)出現(xiàn)的微球簇確定的微孔的固體物質(zhì)，而且涉及到帶有由構(gòu)成基本聚合物載體的各個(gè)微球內(nèi)核簇形成微球和它們中的微球或當(dāng)具有三維結(jié)構(gòu)(聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu))的共聚物通過對該共聚物具有親和力的有機(jī)溶劑溶脹時(shí)形成的微孔的固體物質(zhì)。
對本發(fā)明用于處理體液的顆粒的載體構(gòu)成材料沒有特別地限定，但包括有代表性的材料，諸如由諸如纖維素及其衍生物、糊精等這樣的多糖類構(gòu)成的有機(jī)載體；和諸如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸酯類、聚乙烯醇、皂化的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等這樣的合成聚合物。此外，為了抑制微粒形成和有利于血細(xì)胞通過，優(yōu)選用于處理體液的顆粒表面盡可能地光滑。
在上述載體材料中，優(yōu)選親水性載體，因?yàn)榉翘禺愋晕叫　１菊f明書中所用的術(shù)語‘親水性載體’指的是這類載體，即當(dāng)構(gòu)成它的化合物形成平板時(shí)，它與水的接觸角度不大于60度。這類載體一般包括纖維素及其衍生物、聚(乙烯醇)、皂化的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚丙烯酰胺載體，不過這些并非唯一選擇。
在它們中，纖維素載體是最有利的。纖維素載體具有許多有價(jià)值的特性，諸如(1)相當(dāng)高的機(jī)械強(qiáng)度和韌性而破壞和微粒產(chǎn)生的危害程度最低且甚至在高速血流下在柱中也高度耐壓縮，由此使血液以高流速通過；和(2)與合成聚合物載體相比具有高度安全性。因此，就本發(fā)明用于處理體液的顆粒而言，可以使用這些具有最多優(yōu)點(diǎn)的載體。
在本發(fā)明的上下文中，使用的術(shù)語“纖維素”指的是天然纖維素、再生纖維素和纖維素衍生物中的至少一種。天然纖維素例如包括脫脂棉纖維、亞麻布、通過除去亞麻素制成的紙漿、來自木材的半纖維素等和通過進(jìn)一步純化所述紙漿獲得的純化纖維素等。再生纖維素是通過將天然纖維素衍生成纖維素衍生物且例如通過水解再生而獲得的纖維素。纖維素衍生物包括作為通過對天然或再生纖維素的羥基部分或全部酯化和/或醚化而獲得的天然或再生纖維素的衍生物等。特別地，通過部分或全部酯化其羥基而獲得的纖維素衍生物包括但不限于乙酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、硝化纖維素、硫酸纖維素、磷酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、硝酸纖維素和纖維素的二羧酸酯類。通過部分或全部醚化其羥基獲得的纖維素衍生物包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、芐基纖維素、氰基乙基纖維素、羧甲基纖維素、氨基乙基纖維素和羥乙基纖維素。
盡管可以使用這些載體中的任意一種，但是作為用于處理體液的顆粒，當(dāng)它成為載體時(shí)，這類載體中的任意一種可以與所謂的配體結(jié)合或者偶聯(lián)并用作用于處理體液的顆粒?？梢怨潭ǖ呐潴w包括但不限于氨基酸，諸如苯丙氨酸、色氨酸等；聚賴氨酸；二乙氨基乙基化合物和其它帶正電的化合物；聚丙烯酸；葡聚糖硫酸酯和其它帶負(fù)電的化合物；正十六胺和其它疏水性化合物；多粘菌素和其它抗生素；抗累積的與疾病相關(guān)的因素的抗體或這類抗體的部分肽類。
用于本發(fā)明的填充液體包括水、電解質(zhì)溶液(生理鹽水、檸檬酸鈉溶液等)、用于維持pH恒定的緩沖溶液(檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、檸檬酸-氫氧化鈉緩沖液、檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液、磷酸鹽緩沖液等)、用于防止處理體液用的顆粒降解的抗氧化劑溶液(含亞硫酸鈉的水溶液、含焦亞硫酸鈉的水溶液、含L-抗壞血酸的水溶液、含DL-α-生育酚的水溶液等)；且可以根據(jù)用于處理體液的顆粒的特性選擇性地使用它們。
可以根據(jù)治療目的和患者情況的不同通過正確地判斷來選擇體液處理器的容量和血液流速等可變因素。一般來說，體液處理器的容量可以為100-1000ml且所處理的血液的流速不超過200ml/分鐘。在患者體重較重和/或應(yīng)受到抑制的與疾病相關(guān)的因素的濃度較高的情況中，水平受到抑制的與疾病相關(guān)的因素的絕對量大至還需要體液處理器具有大容量。可以使用大容量體液處理器來進(jìn)行體外循環(huán)處理，當(dāng)然，對于減小患者負(fù)擔(dān)的目的而言，例如一種合理的手段可以是使用體液處理器適當(dāng)降低與疾病相關(guān)因素的濃度，然后用未使用的一種處理器取代所用的處理器或使所用的處理器再生而恢復(fù)其降低與疾病相關(guān)因素濃度的功效并進(jìn)行其它時(shí)間的體外循環(huán)處理。
在這類使用本發(fā)明體液處理器進(jìn)行體外循環(huán)處理的過程中可以使用的抗凝劑包括肝素；低分子量肝素；萘莫司他甲磺酸鹽；甲磺酸加貝酯；阿加曲班；含檸檬酸的抗凝劑，諸如酸-檸檬酸鹽-葡萄糖(ACD)溶液和檸檬酸鹽-磷酸鹽-葡萄糖(CPD)溶液；且可以使用它們中的任意一種。除上述抗凝劑之外，稱作ACD-A溶液和CPD-A溶液的含檸檬酸的抗凝劑用作有利的抗凝劑，因?yàn)檫@些試劑螯合血液中的鈣離子而顯示出強(qiáng)抗凝作用。
現(xiàn)在描述使用本發(fā)明體液處理器的體外循環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例。使用于控制取自患者體內(nèi)的血液至體液處理器的血液采集環(huán)路與該處理器的液體入口連接，同時(shí)將用于通過與患者身體吸附而使清除了致病因素的血液返回的血液回路與該處理器的液體出口連接。然后設(shè)定泵以便將血液輸送至血液采集環(huán)路。此外，使空氣室與壓力計(jì)連接以便測量體液處理器的液體入口壓力和液體出口壓力，由此可以測定該體液處理器的壓力降。在實(shí)際的處理過程中，用合適的抗凝劑處理從患者體內(nèi)抽取的血液并將其輸送至體液處理器，其中與疾病相關(guān)的因素的濃度降低并使如此處理的血液返回至患者體內(nèi)。
附圖簡述

圖1是表示本發(fā)明體液處理器實(shí)例的截面示意圖。
圖2是表示當(dāng)給圓筒形柱均勻填充必需材料并使水通過該柱時(shí)發(fā)現(xiàn)的流速與壓力降之間相關(guān)性的示意圖。
現(xiàn)在參照以截面示意圖表示處理器實(shí)例的圖1來具體描述本發(fā)明的體液處理器。在圖1中，參考數(shù)字1表示體液入口、2表示體液出口、3表示用于處理體液的顆粒、4表示填充液體、5和6各自為篩網(wǎng)、7表示柱且8表示體液處理器。然而，應(yīng)理解本發(fā)明的體液處理器并非限于上述具體的實(shí)施方案，且實(shí)際上可以是任意一種處理器，它包括安裝了液體入口、液體出口和用于防止處理體液用的顆粒從填充了處理體液的顆粒的容器中滲漏出的篩網(wǎng)的容器。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式現(xiàn)在通過實(shí)施例來具體描述本發(fā)明的方法，但本發(fā)明決不限于這些具體的實(shí)施例。
對比例給各端安裝有過濾器(直徑為15μm的孔)的玻璃圓筒形柱(直徑9mm，長150mm)均勻填充瓊脂糖材料(Bio-rad的產(chǎn)品，Biogel A-5m，顆粒大小50-100目)、聚乙烯樹脂材料(Tosoh Corporation的產(chǎn)品，Toyopearl HW-65，顆粒大小50-100μm)和纖維素材料(Chisso Corporation的產(chǎn)品，CellulofineGC-700m，顆粒大小45-105μm)。然后用蠕動(dòng)泵使水進(jìn)入柱中以便測定流速與壓力降ΔP的關(guān)系。結(jié)果如附圖2中所示。
可以從附圖2中看出，鑒于在Toyopearl HW-65和Cellulofine GC-700m的情況中流速一般與壓力降的增加成正比例地增加，所以壓緊Biogel A-5m，使得流速甚至在壓力降增加時(shí)也不會(huì)增加。在本發(fā)明中，將顯示出壓力降ΔP與流速之間成線性關(guān)系、至少至壓力降達(dá)到0.3kgf/cm2(約220mmHg)的任何材料看作是硬的，此時(shí)它確實(shí)是成形材料。
實(shí)施例1向2000ml具有平均粒徑約190μm的多孔纖維素珠(Chisso Corporation的產(chǎn)品)中加入2000ml水、1060ml的2N NaOH水溶液和360ml的氯甲氧基硅烷，并在40℃下將該混合物攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，用水充分沖洗該珠而得到環(huán)氧活化的纖維素珠。
在630ml水中溶解930g葡聚糖硫酸酯(Meito Sangyo Co.的產(chǎn)品，硫含量約為18％)而制備了葡聚糖硫酸酯水溶液并向該溶液中加入2000ml環(huán)氧活化的纖維素珠和100ml水。在用NaOH水溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH9.5后，使該反應(yīng)在45℃下進(jìn)行22小時(shí)。該反應(yīng)后用水和NaCl水溶液充分洗滌該珠并在添加19.6ml的2-氨基乙醇后，使該混合物在45℃下靜置2小時(shí)以封閉未反應(yīng)的環(huán)氧基。此后用水充分沖洗所述珠而得到葡聚糖硫酸酯固定的纖維素珠(用于處理體液的顆粒)。
在上述用于處理體液的顆粒中，取138ml的沉積體積并填充入3.1cm(按直徑計(jì))、安裝了兩個(gè)嚴(yán)格按18.8cm的篩網(wǎng)-篩網(wǎng)間距固定的50μm-帶孔的聚酯篩網(wǎng)的圓筒形容器(填充區(qū)體積約142ml)而制成了具有填充比約為97％且占用比約為100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
使用已經(jīng)用檸檬酸進(jìn)行了抗凝的1200ml的牛血液(離子化鈣濃度約0.45mM)作為血庫，使該血液以20ml/分鐘的流量(表觀線速度約2.6cm/分鐘)通過上述體液處理器循環(huán)(將循環(huán)開始的時(shí)間稱為0-分鐘)。結(jié)果是在0-分鐘-90-分鐘內(nèi)獲得了穩(wěn)定通過的血細(xì)胞。在該時(shí)間中，體液處理器的壓力降穩(wěn)定在70mmHg左右。在隨后的90-分鐘-95-分鐘的時(shí)間中，使流量增加至29ml/分鐘(表觀線速度約3.9cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在110mmHg左右。在95-分鐘-100-分鐘的時(shí)間過程中，使流量增加至39ml/分鐘(表觀線速度約5.2cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在160mmHg左右。隨后在100-分鐘-105-分鐘的時(shí)間中，使流量增加至49ml/分鐘(表觀線速度約6.5cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在210mmHg左右。血細(xì)胞的通過比也令人滿意。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
通過下列步驟來測定不同血細(xì)胞的通過比在體液處理器的入口和出口處連續(xù)取血樣、用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(由Sysmex Corporation制造，K-4500)對該細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，并通過下列公式計(jì)算所述比值。
血細(xì)胞通過比＝體液處理器液體出口處的血細(xì)胞數(shù)量/體液處理器液體入口處的血細(xì)胞數(shù)量實(shí)施例2從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，取142ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例1中所用的相似的容器而制成了具有填充比約為100％且占用比約為100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
使用已經(jīng)用檸檬酸進(jìn)行了抗凝的1200ml的牛血液(離子化鈣濃度約0.6mM)作為血庫，使該血液以20ml/分鐘的流量(表觀線速度約2.6cm/分鐘)通過上述體液處理器循環(huán)(將循環(huán)開始的時(shí)間稱為0-分鐘)。結(jié)果是在0-分鐘-90-分鐘內(nèi)獲得了穩(wěn)定通過的血細(xì)胞。在該時(shí)間時(shí)間中，體液處理器的壓力降穩(wěn)定在90mmHg左右。在隨后的90-分鐘-95-分鐘的時(shí)間中，使流量增加至29ml/分鐘(表觀線速度約3.9cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在130mmHg左右。在95-分鐘-100-分鐘的時(shí)間中，使流量增加至39ml/分鐘(表觀線速度約5.2cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在190mmHg左右。此外，在100-分鐘-105-分鐘的時(shí)間中，使流量增加至49ml/分鐘(表觀線速度約6.5cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在250mmHg左右。血細(xì)胞的通過比也令人滿意。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
實(shí)施例3從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，取708ml的沉積體積并填充入7.0cm(按直徑計(jì))安裝了兩個(gè)嚴(yán)格按19cm的篩網(wǎng)-篩網(wǎng)間距固定的48μm-帶孔的聚酯篩網(wǎng)的圓筒形容器(填充區(qū)體積約730ml)而制成了具有填充比約為97％且占用比約為100％的體液處理器。將檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝6.0)用作填充液體。
使用2000ml生理鹽水洗滌體液體液處理器并使用已經(jīng)用檸檬酸進(jìn)行了抗凝的7000ml的牛血液(離子化鈣濃度約0.5mM)作為血庫，使該血液以100ml/分鐘的流量(表觀線速度約2.6cm/分鐘)通過上述體液處理器循環(huán)(將循環(huán)開始的時(shí)間稱為0-分鐘)。結(jié)果是在0-分鐘-90-分鐘內(nèi)獲得了穩(wěn)定通過的血細(xì)胞。在該時(shí)間中，體液處理器的壓力降穩(wěn)定在70mmHg左右。在隨后的90-分鐘-95-分鐘的時(shí)間中，使流量增加至150ml/分鐘(表觀線速度約3.9cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在110mmHg左右。在95-分鐘-100-分鐘的時(shí)間中，使流量增加至200ml/分鐘(表觀線速度約5.2cm/分鐘)產(chǎn)生穩(wěn)定的血液灌流，而體液處理器的壓力降穩(wěn)定在160mmHg左右。血細(xì)胞的通過比也令人滿意。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
對比例1從實(shí)施例1制備的用于處理體液的顆粒中，取146ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例1中所用的相似的容器而制成了具有填充比約為103％且占用比大于100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
使用已經(jīng)用檸檬酸進(jìn)行了抗凝的1200ml的牛血液(離子化鈣濃度約0.6mM)作為血庫，使該血液以20ml/分鐘的流速(表觀線速度約2.6cm/分鐘)通過上述體液處理器循環(huán)。結(jié)果是在約90mmHg的壓力降條件下獲得了穩(wěn)定通過的血細(xì)胞，直到75分鐘左右為止，而隨后注意到壓力降逐步增加，而壓力降在90-分鐘時(shí)高至約120mmHg。血細(xì)胞的通過比隨時(shí)間下降。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
對比例2另外使用具有平均粒徑約為210μm的多孔纖維素珠重復(fù)實(shí)施例1中所述的步驟而得到葡聚糖硫酸酯固定的纖維素珠(用于處理體液的顆粒)。從用于處理體液的顆粒中，取781ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例3中所用的相似的容器而制成了具有填充比約為107％且占用比大于100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
使用已經(jīng)用檸檬酸進(jìn)行了抗凝的7000ml的牛血液(離子化鈣濃度約0.45mM)作為與實(shí)施例3相同的血庫，使該血液以100ml/分鐘的流量(表觀線速度約2.6cm/分鐘)通過上述體液處理器循環(huán)。使血液以穩(wěn)定的方式通過，同時(shí)將處理起始階段中的壓力降保持穩(wěn)定在100mmHg左右，而在循環(huán)開始后約30分鐘時(shí)壓力降急劇增加。在約40分鐘后，由于用于處理體液的顆粒壓緊的原因而導(dǎo)致壓力降達(dá)到約350mmHg，從而阻止了血液循環(huán)。血細(xì)胞的通過比、尤其是血小板的通過比極低。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
實(shí)施例4從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，取13.4ml的沉積體積并填充入7.0cm(按直徑計(jì))安裝了兩個(gè)嚴(yán)格按19cm的篩網(wǎng)-篩網(wǎng)間距固定的50μm-帶孔的聚酯篩網(wǎng)的圓筒形容器(填充區(qū)體積約14.9ml)而制成了具有填充比約為90％且占用比約為100％的體液處理器。將檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝6.0)用作填充液體。
使用2000ml生理鹽水洗滌該體液處理器并使用已經(jīng)用檸檬酸進(jìn)行了抗凝的60ml的牛血液(離子化鈣濃度約0.2mM)作為血庫，使該血液以0.6ml/分鐘的流量(表觀線速度約0.76cm/分鐘)在開始的15分鐘內(nèi)通過上述體液處理器循環(huán)，且此后以1.6ml/分鐘的流量(表觀線速度約2.0cm/分鐘)通過上述體液處理器循環(huán)。結(jié)果是血細(xì)胞的通過令人滿意且可以獲得穩(wěn)定的血液循環(huán)。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
對比例3從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，取15.5ml，16.4ml和17.9ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例4中所用的相似的容器而制成了具有填充比分別約為104％，約110％和約120％且平均占用比超過100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
按照與實(shí)施例4中相同的方式使牛血液通過這些體液處理器進(jìn)行循環(huán)。結(jié)果是血小板的通過始終不穩(wěn)定且發(fā)生柱堵塞，從而在60分鐘后阻止了循環(huán)持續(xù)進(jìn)行。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
實(shí)施例5從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，取11.9ml的沉積體積并填充入1cm(按直徑計(jì))安裝了兩個(gè)嚴(yán)格按16.2cm的篩網(wǎng)-篩網(wǎng)間距固定的50μm-帶孔的聚酯篩網(wǎng)的圓筒形容器(填充區(qū)體積約12.7ml)而制成了具有填充比約為94％且占用比約為100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
使用占血10％(體積)的抗凝劑ACD-A溶液處理的人血以1.2ml/分鐘的流量(表觀線速度約1.5cm/分鐘)和單程方式通過這種體液處理器。結(jié)果是血細(xì)胞的通過令人滿意且可以獲得穩(wěn)定的血液灌流。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
對比例4從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，分別取14.0ml和15.2ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例5中所用相似的容器而制成了具有填充比分別約為110％和約126％且平均占用比超過100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
當(dāng)使人血按照與實(shí)施例5中相同的方式通過時(shí)，血小板的通過不穩(wěn)定，從而在使用兩處理器約30分鐘內(nèi)阻止了血液循環(huán)。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
實(shí)施例6除使用具有平均粒徑約為270μm的多孔纖維素珠替代具有平均粒徑為190μm的多孔纖維素珠外，重復(fù)實(shí)施例1中所述的步驟而制備了用于處理體液的顆粒。
從用于處理體液的上述顆粒中，取13.9ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例4中所用的相似的容器而制成了具有填充比約為93％且占用比約為100％的體液處理器。將生理鹽水用作填充液體。
將70ml用占處理血10％(體積)的抗凝劑ACD-A的溶液處理的人血用作為血庫，使該血液以0.6ml/分鐘的流量(表觀線速度約0.76cm/分鐘)在開始的15分鐘內(nèi)通過上述體液處理器循環(huán)，且此后以1.6ml/分鐘的流量(表觀線速度約2.0cm/分鐘)通過上述體液處理器循環(huán)。結(jié)果是血細(xì)胞的通過令人滿意且獲得穩(wěn)定的血液灌流。各種血細(xì)胞的通過比如表1中所示。
此外，發(fā)現(xiàn)這種體液處理器可有效吸附低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)。
血液灌流前 血液灌流后血庫中的LDL-C濃度(mg/L-血漿) 88 20血庫中的TG濃度(mg/L-血漿) 110 57表1


實(shí)施例7從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，取640ml和654ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例3中所用的相似的容器而制成了具有填充比分別約為88％和約90％且平均占用比約為100％的體液處理器。將檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝6.0)用作填充液體。
給這些體液處理器中的每一種包裝合適的緩沖材料、裝于盒中并作為模擬商品裝運(yùn)和儲(chǔ)存、按照J(rèn)IS Z0232“用于運(yùn)輸和集裝箱的包裝制品的振動(dòng)試驗(yàn)方法”(“Methods for Vibration Test of Packaged Articles forTransportation and Containers”)使它們各自在水平和垂直方向上振動(dòng)。在振動(dòng)后從該體液處理器中溢出用于處理體液的顆粒與不含微粒的液體而將淤漿形式的全部顆粒與填充液體抽入了回收容器。振動(dòng)這種淤漿而從處理體液用的顆粒中分離出微粒并使其靜置3分鐘。然后取2ml的上清液并分析該上清液中微粒的濃度。將這種微粒的濃度乘以所述淤漿液相的體積而得到體液處理器中微粒的數(shù)量。結(jié)果是測定直徑不小于10μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為4904個(gè)，而測定直徑不小于25μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為455個(gè)。為了測定微粒的濃度，使用電阻型Coulter計(jì)數(shù)器并將100μm管用作孔管。
實(shí)施例8從實(shí)施例1中制備的用于處理體液的顆粒中，取655ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例3中所用的相似的容器而制成了具有填充比約為90％且平均占用比約為100％的體液處理器。將檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝6.0)用作填充液體。
按照與實(shí)施例7中相同的方式振動(dòng)這種體液處理器。使用振動(dòng)后的體液處理器通過考慮到實(shí)際情況的下列方法對溢出該體液處理器的微粒數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)。
將注射用生理鹽水以100ml/分鐘的流量(表觀線速度約2.6cm/分鐘)輸送入體液處理器，持續(xù)2小時(shí)并在通過后即刻和0.5小時(shí)、1小時(shí)、1.5小時(shí)和2小時(shí)時(shí)采集從該體液處理器中流出的測試液體樣品。同時(shí)將注射用生理鹽水取作空白測試樣品。使用Coulter計(jì)數(shù)器對各測試樣品和空白測試樣品中的微粒數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)并將測試樣品與空白測試樣品之間的微粒數(shù)量之差看作產(chǎn)生微粒的數(shù)量。對來自體液處理器中的微粒數(shù)量的測定顯示沒有微粒存在。
實(shí)施例9將商品乙酸纖維素溶于二甲亞砜和丙二醇的溶劑混合物并將該溶液制成液滴且通過日本公開申請昭-63-117039中所述的方法(振動(dòng)法)使其凝固而制備了乙酸纖維素珠。將該珠與氫氧化鈉水溶液混合以用于水解而得到纖維素珠。該纖維素珠的平均粒徑為460μm。
在將足量水加入到1700ml環(huán)氧活化的纖維素珠中而成3400ml后，加入900ml的2M氫氧化鈉水溶液并將溫度調(diào)節(jié)至40℃。向該混合物中加入310ml的氯甲氧基硅烷并將該反應(yīng)在40℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，用水充分沖洗該珠而得到環(huán)氧活化的纖維素珠。
向1000ml的上述環(huán)氧活化的纖維素珠中加入20g的正十六胺并使該反應(yīng)在45℃的恒定條件下和50(v/v)％乙醇/水中進(jìn)行6天。在反應(yīng)完成后，用50(v/v)％乙醇/水、乙醇、50(v/v)％乙醇/水，和水依次洗滌該珠而得到正十六胺偶聯(lián)的纖維素珠(用于處理體液的顆粒)。
從用于處理體液的上述顆粒中，分別取300ml和330ml的沉積體積并填充入7.0cm(按直徑計(jì))安裝了兩個(gè)嚴(yán)格按9.1cm的篩網(wǎng)-篩網(wǎng)間距固定的150μm-帶孔的聚酯篩網(wǎng)的圓筒形容器(填充區(qū)體積約350ml)而制成了具有填充比分別約為86％和約94％且平均占用比約為98.9％的體液處理器。將檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝6.0)用作填充液體。
按照與實(shí)施例7中的相同的方式振動(dòng)這些體液處理器并測定各體液處理器中的微粒數(shù)量。結(jié)果是測定直徑不小于10μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為4851個(gè)，而測定直徑不小于25μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為139個(gè)。
對比例5從實(shí)施例9中制備的用于處理體液的顆粒中，分別取300ml和335ml的沉積體積并將其填充入與實(shí)施例9中所用的相似的容器中而制成了具有填充比分別約為87％和約94％且平均占用比約為94％的體液處理器。將檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝6.0)用作填充液體。
按照與實(shí)施例7中相同的方式振動(dòng)這些體液處理器并測定各體液處理器中的微粒數(shù)量。結(jié)果是測定直徑不小于10μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為40589個(gè)，而測定直徑不小于25μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為2622個(gè)。
實(shí)施例10除使用具有平均粒徑約為240μm的多孔纖維素珠替代具有平均粒徑為190μm的多孔纖維素珠外，重復(fù)實(shí)施例1中所述的步驟而制備了用于處理體液的顆粒。
從上述用于處理體液的顆粒中，取708ml的沉積體積并填充入7cm(按直徑計(jì))安裝了兩個(gè)嚴(yán)格按19.8cm的篩網(wǎng)-篩網(wǎng)間距固定的48μm-帶孔的聚酯篩網(wǎng)的圓筒形容器(填充區(qū)體積約760ml)而制成了具有填充比約為93％且占用比約為98％的體液處理器。將檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝6.0)用作填充液體。
按照與實(shí)施例7中相同的方式振動(dòng)這些體液處理器并對各體液處理器中的微粒數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)。結(jié)果是測定直徑不小于10μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為6638個(gè)，而測定直徑不小于25μm、但小于約50μm的微粒數(shù)量平均為1021個(gè)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明可以提供安全和實(shí)用的能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其具有良好的血細(xì)胞通過性和具有極低的微粒產(chǎn)生和滲漏的危害。此外，由于由此提供了能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，所以例如可以通過縮短的處理時(shí)間來減少對患者和醫(yī)務(wù)人員的負(fù)擔(dān)。
權(quán)利要求
1.能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，它包括安裝有液體入口、液體出口和與所述液體出口相鄰連接的篩網(wǎng)的容器；所述的容器中填充有用于處理體液的顆粒和填充液體；沉積顆粒與填充用于處理體液的顆粒所處的空間體積之比為100％或100％以下；且給在體液處理器中填充用于處理體液的顆粒所處的空間填充用于處理體液的顆粒和填充液體，其比例為95％或95％以上、但不超過100％。
2.權(quán)利要求1所述的能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒的平均粒徑為80μm-500μm。
3.權(quán)利要求1所述的能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中篩網(wǎng)的孔徑大小不小于20μm，但小于用于處理體液的顆粒的平均粒徑的1/2。
4.權(quán)利要求1所述的能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒是硬顆粒。
5.權(quán)利要求1所述的能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒載體是親水性載體。
6.權(quán)利要求1所述的能夠直接進(jìn)行血液灌流的體液處理器，其中用于處理體液的顆粒載體是由纖維素材料構(gòu)成的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種安全而實(shí)用的體液處理器，由此可以對取自患者的血液直接進(jìn)行處理，其特征在于它具有良好的血細(xì)胞滲透性且具有極低的產(chǎn)生和滲漏細(xì)顆粒的危害。換句話說，給能夠進(jìn)行直接血液灌流的體液處理器裝填比例為95％或95％以上、但不超過100％的用于處理體液的顆粒和填充液體，其中沉積顆粒與填充用于處理體液的顆粒所處的空間體積之比為100％或100％以下。
文檔編號A61M1/36GK1489481SQ02804163
公開日2004年4月14日 申請日期2002年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月30日
發(fā)明者中谷勝, 小林明, 古吉重雄, 雄 申請人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社