專利名稱：伊潘立酮的新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在下文中被稱為“本發(fā)明的藥物”的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(伊潘立酮)(iloperidone)和其藥學可接受的酸加成鹽的新的藥物用途。
本發(fā)明的藥物和它們的制備方法可以從例如EP402644中已知。此專利還公開了本發(fā)明藥物作為抗精神病藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物可用于包括雙極型情感障礙在內(nèi)的情感障礙的治療。
本發(fā)明藥物在所述治療中的活性在例如以下實驗中得到證明，所述實驗適合于檢測具有潛在的解除行為抑制作用和/或回歸社會(sociotropic)作用的藥物，這種作用被認為與社會退縮(即抑郁癥的首要特征)和相關的精神病狀的恢復有關。
a)半封閉平臺實驗(The Half Enclosed Platform Test)此實驗基本上按照“精神藥理學”(Psychopharmacology，1986，8931-37)中所述的方法進行。
在于平臺上進行實驗的1小時前，向各個由12只雄性0F-1小鼠組成的動物組施用賦形劑或本發(fā)明物質(zhì)。實驗裝置由一個透明的、具有25個等距離的1厘米孔的平臺組成。所述平臺被15厘米高、環(huán)繞半個平臺的半長方形圍墻等分為兩半，另一半平臺的邊緣是敞開的。整個平臺被放置在四個15厘米高的支柱上。一條線沿著平臺中間從一邊圍墻的邊緣牽至對面圍墻的邊緣。實驗內(nèi)容包括將小鼠放置在中線上，并在小鼠于平臺上探察時記錄小鼠的行為達5分鐘，尤其是記錄行為元素的頻率和持續(xù)時間，并采用Kruskal-Wallis“H”檢驗進行統(tǒng)計比較，隨后采用Mann-Whitney U-檢驗對對照組和治療組之間進行成對比較。所引用的概率值(P≤0.05)為雙尾概率。
在約0.3至約10mg/kg的口服劑量時，本發(fā)明的藥物可顯著地增加小鼠在開放半平臺上的探察行為，如全身伸展姿勢(stretched attend posture)、抬頭和前傾運動(forward locomotion)，并相應地降低了小鼠在封閉半平臺上的靜態(tài)行為元素(如靜坐、休止)的頻率。
b)小鼠高腳十字迷宮模型(the Elevated Plus-maze Paradigm)此實驗基本上按照“行為藥理學”(Behav.Pharmacol.，1998，8477-496)中描述的方法進行。
在約1至約10mg/kg的口服劑量時，本發(fā)明的藥物可顯著地增加小鼠在開放半平臺上的停留時間。這些發(fā)現(xiàn)與半封閉平臺實驗的結果一致。
c)苯異丙胺引發(fā)的運動過度實驗此實驗依照Arnt J在“歐洲藥理學雜志”(Eur.J.Pharmacol，283，55-62(1995))中所描述的方法進行。
經(jīng)皮下施用約0.01至約10mg/kg的劑量時，本發(fā)明的藥物可顯著地抑制苯異丙胺引發(fā)的動物的活動。
考慮到本發(fā)明藥物的解除行為抑制(類似于抗焦慮或抗抑郁的)活性和回歸社會的活性，本發(fā)明藥物可用于治療包括雙極型障礙在內(nèi)的情感障礙，例如狂躁和抑郁性障礙、循環(huán)性情感障礙、分裂情感性障礙和行為需要穩(wěn)定的過度情緒急轉。此外，所述化合物可以適用于ADHD(注意力不足過動癥)和與癡呆和帕金森病有關的行為障礙。如高腳十字迷宮實驗所證明的預期該化合物對焦慮癥(例如廣泛性焦慮，社交恐懼和廣場恐懼)以及那些以社會退縮為特征的行為狀態(tài)(例如孤獨癥和伴有突出的負性癥狀的精神病[青春期癡呆])有效。
對于以上提及的病癥，合適的劑量將隨著例如所使用的化合物、宿主、給藥方式和所治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度而變化。但是通常在動物中獲得滿意結果所需的日劑量為每千克動物體重約1至約50mg。在較大的哺乳動物如人體中的日劑量取決于在不同行為障礙患者中進行的臨床研究的結果，其在約1至約50mg本發(fā)明藥物的范圍內(nèi)變化，并可以以分劑量的形式每天不超過2次方便地施用。
本發(fā)明的藥物可以以任何通常的方式施用，例如通過口服(例如以片劑或膠囊的形式)或經(jīng)腸道外(例如以注射溶液或懸浮液的形式)施用。
本發(fā)明還提供了包含一種本發(fā)明的藥物和至少一種藥物載體或稀釋劑的、用于治療情感和注意力障礙的藥物組合物。這種組合物可以按照常規(guī)的方法制備。單位劑量形式可以含有例如約0.1mg至約25mg的通式I化合物。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的藥物在制備用于治療情感和注意力/行為障礙的藥物組合物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了在需要這種治療的對象中治療情感和注意力障礙的方法，其包含向所述對象施用治療有效量的本發(fā)明藥物。
權利要求
1.1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮和其藥學可接受的酸加成鹽用于治療情感和注意力/行為障礙的用途。
2.包含1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮或其藥學可接受的酸加成鹽以及至少一種藥物載體或稀釋劑的、用于治療情感和注意力/行為障礙的藥物組合物。
3.1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮或其藥學可接受的酸加成鹽在制備用于治療情感和注意力/行為障礙的藥物組合物的用途。
4.在需要這種治療的對象中治療情感和注意力/行為障礙的方法，其包含向所述對象施用治療有效量的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮或其藥學可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了伊潘立酮在包括雙極型情感障礙在內(nèi)的情感障礙的治療中的用途。
文檔編號A61K31/445GK1531432SQ02804366
公開日2004年9月22日 申請日期2002年2月4日 優(yōu)先權日2001年2月5日
發(fā)明者H·O·卡爾克曼, H O 卡爾克曼 申請人:諾瓦提斯公司