專利名稱：三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物、醫(yī)藥組合物、腺苷 a 3受體親和劑、降眼壓劑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有腺苷A3受體親和性的新型三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物、含有該衍生物的醫(yī)藥組合物、腺苷A3受體親和劑、降眼壓劑、預(yù)防和治療青光眼的制劑及降低眼壓的方法。
背景技術(shù)：
J.Heterocyclic Chem.，31，1171(1994)中公開(kāi)了2-芳基-8-氟芐基-1，2，4-三氮[5，1-i]-嘌呤有作為腺苷A2受體拮抗劑的作用。
Eur.J.Med.Chem.，28，569(1993)中記載了吡唑并三唑并嘧啶的衍生物具有腺苷A2受體拮抗劑作用。另外，J.Med.Chem.，34(1)，281(1991)中記載了三唑并喹唑啉衍生物具有對(duì)苯并二氮雜受體的強(qiáng)親和性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供對(duì)腺苷A3受體具有親和性的新型化合物。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物如下述通式(1)所示 (式中，R1表示低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基或羧基低級(jí)烷基，R2表示吡啶基、呋喃基、噻嗯基或具有以選自低級(jí)烷基、鹵原子、苯基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰氧基和硝基中1～3個(gè)基作為取代基的苯基，A表示以選自低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基的基作為取代基取代的吡唑環(huán)或以選自鹵原子、低級(jí)烷基、硝基和低級(jí)烷氧基的1～2個(gè)基作為取代基取代的苯環(huán)。但是除去A是苯環(huán)、R2是吡啶基或苯基、R1是甲基、乙基或苯基的化合物。)本發(fā)明所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物是文獻(xiàn)中從未記載過(guò)的新型化合物。
本發(fā)明中的吡唑并三唑并嘧啶的衍生物如下通式(1-1)所示 (式中，R1和R2同上所述)。
本發(fā)明中前述R2特別優(yōu)選具有選自低級(jí)烷基、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基和羥基中的1個(gè)基作為取代基的苯基或具有1～3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基。
此時(shí)前述A優(yōu)選吡唑環(huán)或作為取代基以1個(gè)鹵原子取代的苯環(huán)?？梢愿鼉?yōu)選前述R1是正丁基，R2是具有以選自低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵原子和羥基中的1個(gè)基作為取代基的苯基。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物優(yōu)選A是吡唑環(huán)，R2是具有1個(gè)低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或鹵原子作為取代基的苯基的化合物；A是苯環(huán)，R2是以選自低級(jí)烷氧基、鹵原子和羥基中的1個(gè)基作為取代基的苯基的化合物；和A是用1個(gè)鹵原子取代的苯環(huán)，R2是苯基的化合物，它們中包括以下化合物。
5-正丁基-2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉、5-正丁基-2-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉和5-正丁基-9-氯-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選R2是在4位具有低級(jí)烷基或鹵原子的苯基，它們中包括以下化合物。
5-正丁基-2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-氟苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉、5-正丁基-2-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉和5-正丁基-2-(4-氯苯基)-9-氯-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉。
本發(fā)明的化合物更優(yōu)選上述中的以下化合物。
5-正丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑[1，5-c]嘧啶和5-正丁基-2-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉。
本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的腺苷A3受體親和性，所以希望其作為與腺苷A3受體結(jié)合的化合物應(yīng)用在降壓劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、貧血性疾病治療劑、白血病治療劑、止癢劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳劑、哮喘治療劑、鎮(zhèn)痛劑、降眼壓劑、預(yù)防和治療青光眼的制劑等中。
因此，本發(fā)明還提供選自前述三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物、和含有制劑上允許的擔(dān)載體的醫(yī)藥組合物。
另外，本發(fā)明提供含有以選自前述三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物中的化合物作為有效成分的腺苷A3受體親和劑。
并且，本發(fā)明提供降低眼壓的方法，所述方法的特征為將選自前述三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物以有效量給于眼壓亢進(jìn)患者。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明中，作為前述低級(jí)烷基，可以舉出例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基。
作為低級(jí)烷氧基，可以舉出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基。
作為鹵原子，可以舉出例如氟、氯、溴或碘。作為吡啶基，可以舉出例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
作為呋喃基，可以舉出例如2-呋喃基或3-呋喃基。
作為噻嗯基，可以舉出例如2-噻嗯基或3-噻嗯基。
作為低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，可以舉出例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、6-甲氧基羰基己基等C1-C6的低級(jí)烷氧基羰基取代的C1-C6的低級(jí)烷基。
作為羧基低級(jí)烷基，可以舉出例如羧甲基、2-羧乙基、1-羧乙基、3-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基等羧基取代的C1-C6的低級(jí)烷基。
作為羥基低級(jí)烷基，可以舉出例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基、6-羥己基等羥基取代的C1-C6的低級(jí)烷基。
作為低級(jí)烷酰氧基，可以舉出例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等羰基碳上連接C1-C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基的低級(jí)烷酰氧基。
作為以選自低級(jí)烷基、鹵原子、苯基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、N，N-二低級(jí)烷基胺基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰氧基和硝基中的1～3個(gè)基作為取代基的苯基，除苯基外，還可以舉出例如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二乙基苯基、3，4-二丙基苯基、3，4-二丁基苯基、3，4-二戊基苯基、3，4-二己基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三乙基苯基、3，4，5-三丙基苯基、3，4，5-三丁基苯基、3，4，5-三戊基苯基、3，4，5-三己基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二溴苯基、2，4-二碘苯基、3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基、4-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、2-聯(lián)苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十二氟己基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、3，4，5-三羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3，4-二丙氧基苯基、3，4-二丁氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，4-二己氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基苯基、3，4，5-三丙氧基苯基、3，4，5-三丁氧基苯基、3，4，5-三戊氧基苯基、3，4，5-三己氧基苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-(N，N-二丙基氨基)苯基、4-(N，N-二丁基氨基)苯基、4-(N，N-二戊基氨基)苯基、4-(N，N-二己基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、3-甲硫基苯基、2-甲硫基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基、3，4，5-三硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、3-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-羥基-3-甲基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、3-羥基-2-甲基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二羥基-4-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2-羥基苯基、4-氯-3-羥基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3，5-二甲氧基苯基、4-氯-3，5-二甲基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-丙酰氧基苯基、4-丁酰氧基苯基、4-異丁酰氧基苯基、4-戊酰氧基苯基、4-三甲基乙酰氧基苯基、4-己酰氧基苯基、4-庚酰氧基苯基、3，5-二乙酰氧基苯基、3，4-二乙酰氧基苯基、3，4，5-三乙酰氧基苯基、2，4，6-三乙酰氧基苯基等以選自C1-C6烷基、鹵原子、苯基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、N，N-二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰氧基及硝基中的1-3個(gè)基作為取代基的苯基。
作為以選自鹵原子、低級(jí)烷基、硝基及低級(jí)烷氧基中的1-2個(gè)基作為取代基的苯環(huán)，如果苯環(huán)自身以亞苯基表示，除1，6-亞苯基之外，可以舉出例如2-氯-1，6-亞苯基、3-氯-1，6-亞苯基、4-氯-1，6-亞苯基、2-溴-1，6-亞苯基、3-溴-1，6-亞苯基、2-碘-1，6-亞苯基、3-碘-1，6-亞苯基、2-氟-1，6-亞苯基、3-氟-1，6-亞苯基、4-氟-1，6-亞苯基、2，4-二氯-1，6-亞苯基、2，3-二氯-1，6-亞苯基、3，4-二氯-1，6-亞苯基、2，5-二氯-1，6-亞苯基、2，4-二氟-1，6-亞苯基、2，4-二溴-1，6-亞苯基、2，4-二碘-1，6-亞苯基、2-甲基-1，6-亞苯基、3-甲基-1，6-亞苯基、4-甲基-1，6-亞苯基、2-乙基-1，6-亞苯基、2-丙基-1，6-亞苯基、2-異丙基-1，6-亞苯基、2-丁基-1，6-亞苯基、2-叔丁基-1，6-亞苯基、2-戊基-1，6-亞苯基、2-己基-1，6-亞苯基、2，3-二甲基-1，6-亞苯基、2，4-二甲基-1，6-亞苯基、2，5-二甲基-1，6-亞苯基、3，4-二甲基-1，6-亞苯基、3，4-二乙基-1，6-亞苯基、3，4-二丙基-1，6-亞苯基、3，4-二丁基-1，6-亞苯基、3，4-二戊基-1，6-亞苯基、3，4-二己基-1，6-亞苯基、2-甲氧基-1，6-亞苯基、3-甲氧基-1，6-亞苯基、4-甲氧基-1，6-亞苯基、3-乙氧基-1，6-亞苯基、3-丙氧基-1，6-亞苯基、3-丁氧基-1，6-亞苯基、3-戊基-1，6-亞苯基、3-己基-1，6-亞苯基、2，3-二甲氧基-1，6-亞苯基、2，4-二甲氧基-1，6-亞苯基、2，5-二甲氧基-1，6-亞苯基、3，4-二甲氧基-1，6-亞苯基、3，4-二乙氧基-1，6-亞苯基、3，4-二丙氧基-1，6-亞苯基、3，4-二丁氧基-1，6-亞苯基、3，4-二戊氧基-1，6-亞苯基、3，4-二己氧基-1，6-亞苯基、4-甲氧基-3甲基-1，6-亞苯基、4-甲氧基-2-甲基-1，6-亞苯基、3-甲氧基-2-甲基-1，6-亞苯基、4-氯-3甲基-1，6-亞苯基、4-氯-2-甲基-1，6-亞苯基、3-氯-2-甲基-1，6-亞苯基、2-氯-4-甲基-1，6-亞苯基、2-氯-4-甲氧基-1，6-亞苯基、4-氯-3甲基-1，6-亞苯基、4-氯-3-二叔丁基-1，6-亞苯基、4-氯-3甲氧基-1，6-亞苯基、3-氯-4-甲氧基-1，6-亞苯基、4-氯-3-甲氧基-1，6-亞苯基、4-丁氧基-3-氯-1，6-亞苯基、2-氯-5-甲氧基-1，6-亞苯基、2-硝基-1，6-亞苯基、3-硝基-1，6-亞苯基、4-硝基-1，6-亞苯基、5-硝基-1，6-亞苯基等以選自鹵原子、C1-C6烷基、硝基及C1-C6烷氧基中的1-2個(gè)基作為取代基取代的苯環(huán)。
作為以選自低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基中的基作為取代基取代的吡唑環(huán)，除無(wú)取代的吡唑環(huán)外，還可以舉出結(jié)構(gòu)中任意一個(gè)的氮原子上的氫被上述各基取代的吡唑環(huán)。
本發(fā)明的化合物(1a)例如可以通過(guò)如下反應(yīng)式-1所示的過(guò)程制造。
(式中，R2如上所述，R1a表示低級(jí)烷基或苯基，A1表示無(wú)取代的吡唑環(huán)或以選自鹵原子、低級(jí)烷基、硝基和低級(jí)烷氧基中的1-2個(gè)基作為取代基取代的苯環(huán)，Z表示低級(jí)烷基。)即，首先，式(2)表示的化合物與式(3)表示的鄰酯衍生物反應(yīng)，生成式(4)表示的亞氨酯衍生物。該反應(yīng)通過(guò)在無(wú)溶劑或在惰性溶劑中相對(duì)于化合物(2)加入等摩爾或比等摩爾多的過(guò)量的鄰酯衍生物(3)在室溫～回流溫度反應(yīng)約10分鐘～24小時(shí)進(jìn)行。作為前述惰性溶劑，可以使用例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、甲醇、二苯醚、二甲苯、二甘醇二甲醚等。
生成的亞氨酯衍生物(4)不精制或用通常的方法精制后與式(5)表示的酰肼衍生物反應(yīng)生成本發(fā)明的化合物(1a)。
該反應(yīng)在惰性溶劑中相對(duì)于亞酰胺衍生物(4)加入等摩爾或比等摩爾多的稍微過(guò)量的酰肼衍生物(5)反應(yīng)，加熱至50℃～回流溫度反應(yīng)約1～50小時(shí)。作為惰性溶劑可以舉出與上述相同的溶劑。
另外，前述兩階段反應(yīng)也可以在同-容器內(nèi)反應(yīng)。即，通過(guò)化合物(2)和鄰酯衍生物(3)的反應(yīng)混合物中直接加入酰肼衍生物(5)，在同樣條件下加熱反應(yīng)得以實(shí)施。此時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)體系中添加微量的對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、硫酸、三氟乙酸等酸催化劑。
另外，本發(fā)明的化合物(1a’)如下反應(yīng)式-2所示，通過(guò)水解、與酰氯(7)反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(1b)。
(式中，R2和A1與上述相同，R1a’表示低級(jí)烷基，R1b表示低級(jí)烷基、苯基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，R2b表示吡啶基、呋喃基、噻嗯基或具有以選自低級(jí)烷基、鹵原子、苯基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基和硝基中的1～3個(gè)基作為取代基的苯基，R2c表示吡啶基、呋喃基、噻嗯基或具有以選自低級(jí)烷基、鹵原子、苯基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰氧基和硝基中的1～3個(gè)基作為取代基的苯基。)首先，化合物(1a’)通過(guò)在鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸溶液中回流5分鐘～50小時(shí)轉(zhuǎn)化成胺化合物(6)。
然后，將胺化合物(6)?；?。該?；磻?yīng)可以通過(guò)在例如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等氨類惰性溶劑中使胺化合物(6)與酰氯(7)反應(yīng)進(jìn)行。該反應(yīng)中使用1當(dāng)量～過(guò)剩當(dāng)量的酰氯(7)，反應(yīng)在0℃～回流溫度進(jìn)行10分鐘～3小時(shí)結(jié)束。另外，因?yàn)樵擋；磻?yīng)中混有多?；〈幕衔?，所以將生成物根據(jù)需要在甲醇或乙醇等惰性溶劑中，根據(jù)需要與催化劑量的無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉等堿一起回流10分鐘～2小時(shí)，可以將混合物轉(zhuǎn)化成目的單酰基化合物(8)。
然后，上述得到的單?；衔?8)通過(guò)環(huán)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(1b)。該環(huán)合反應(yīng)在惰性溶劑中、在堿存在下使單酰基化合物(8)與鹵化三烷基硅烷作用來(lái)進(jìn)行。
其中，作為惰性溶劑可以使用例如苯、甲苯、二甲苯、石油醚等芳香族以至脂肪烴類，二乙基醚、四氫呋喃等醚類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類，乙腈等脂肪族腈類。作為堿可以優(yōu)選使用三乙胺、二異丙基胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等叔胺。另外，作為鹵化三烷基硅烷可以優(yōu)選使用一氯三甲基硅烷、一氯三乙基硅烷、一氯乙基二甲基硅烷、一氯二甲基丙基硅烷、一氯丁基二甲基硅烷、一氯三丙基硅烷、一氯三丁基硅烷、一氯乙基甲基丙基硅烷等一氯三烷基硅烷。
上述鹵化三烷基硅烷和堿的用量沒(méi)有特別的限制，一般使用相對(duì)于單?；衔?8)的1當(dāng)量～過(guò)剩當(dāng)量，優(yōu)選3～20當(dāng)量。環(huán)合反應(yīng)通常在0～100℃反應(yīng)0.5-100小時(shí)下結(jié)束。
另外，上述反應(yīng)式-2的出初反應(yīng)物(1a’)中，A1是以選自鹵原子、低級(jí)烷基、硝基和低級(jí)烷氧基中的1～2個(gè)基作為取代基取代的苯環(huán)的化合物在水解后的?；磻?yīng)中，酰氯(7)的使用量在3當(dāng)量以上時(shí)，同時(shí)進(jìn)行到環(huán)合反應(yīng)。所以，此時(shí)不需要上述的環(huán)合反應(yīng)。
另外，本發(fā)明的化合物(1c)通過(guò)例如下述反應(yīng)式-3所示的用鹵化物(9)處理，可以轉(zhuǎn)化成吡唑環(huán)上引入取代基的化合物(1d-1)和(1d-2)。
(式中，R1b與上述相同，R2a表示吡啶基、呋喃基、噻嗯基或具有選自低級(jí)烷基、鹵原子、苯基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰氧基和硝基中的1～3個(gè)取代基的苯基，R3表示低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基，R3a表示低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基或三甲基甲硅烷氧基低級(jí)烷基，X表示鹵原子。)即，該反應(yīng)在DMF、DMA、DMSO等惰性溶劑中、在1當(dāng)量～過(guò)剩當(dāng)量的無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉等堿存在下，使用1～過(guò)剩當(dāng)量的鹵化物(9)，在0℃～室溫反應(yīng)2～50小時(shí)來(lái)進(jìn)行。
另外，作為鹵化物(9)，當(dāng)使用R3a是三甲基甲硅烷氧基低級(jí)烷基的化合物時(shí)，后處理時(shí)與水接觸則脫去三甲基甲硅烷氧基，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基低級(jí)烷基。
另外，本發(fā)明的化合物(1e)如下述反應(yīng)式-4所示，通過(guò)水解可以轉(zhuǎn)化成化合物(1f)。
(式中，R2和R2b與上述相同，R1c表示低級(jí)烷基、苯基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，R1d表示低級(jí)烷基、苯基或烷氧羰基低級(jí)烷基，A2表示以選自低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基中的基作為取代基取代的吡唑環(huán)或以選自鹵原子、低級(jí)烷基、硝基和低級(jí)烷氧基中的1-2個(gè)基作為取代基取代的苯環(huán)，A3表示以選自低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基中的基作為取代基取代的吡唑環(huán)或以選自鹵原子、低級(jí)烷基、硝基和低級(jí)烷氧基中的1-2個(gè)基作為取代基取代的苯環(huán)，并且至少滿足下列(i)～(iii)的至少一項(xiàng)。
(i)R1c是低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基。
(ii)A2是被低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基取代的吡唑環(huán)。
(iii)R2是含有低級(jí)烷酰氧基的苯基。)通過(guò)上述水解反應(yīng)，本發(fā)明的化合物(1e)中含有的低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷酰氧基水解成相應(yīng)的羧基低級(jí)烷基和/或羥基，得到化合物(1f)。
該反應(yīng)通過(guò)在甲醇、乙醇等惰性溶劑中用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等堿處理實(shí)施。該堿的用量可以是1～略過(guò)剩當(dāng)量，反應(yīng)在0℃～室溫附近反應(yīng)0.5～10小時(shí)。
上述反應(yīng)式1～4所示的各過(guò)程的目的化合物可以用常用的分離方法容易地分離精制。作為這樣的分離方法可以舉出例如吸附色譜法、制備性(プレパラティブ)薄層色譜法、重結(jié)晶、溶劑萃取等。
如上所述得到的本發(fā)明的化合物(1)中A是吡唑環(huán)時(shí)，認(rèn)為該化合物存在作為互變異構(gòu)體的如下所示的四個(gè)結(jié)構(gòu)式，可以用它們中的任一個(gè)結(jié)構(gòu)式表示。
(式中，R1和R2同上所述)。
本發(fā)明的化合物(1)可以形成醫(yī)藥上允許的酸加成鹽。本發(fā)明也包括這些鹽。作為形成所述酸加成鹽的酸，可以舉出例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，乙二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、枸櫞酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。酸加成鹽的形成可以利用常規(guī)的方法進(jìn)行。
另外本發(fā)明的化合物中，吡唑并三唑并嘧啶衍生物可以通過(guò)常規(guī)方法形成例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽及銅鹽等。本發(fā)明也包括這些鹽類。
本發(fā)明化合物(1)與適當(dāng)?shù)臒o(wú)毒性的制劑擔(dān)載體一起作為一般的醫(yī)藥制劑形式使用。作為上述制劑擔(dān)載體，根據(jù)制劑的使用形式可以舉出通常使用的填充劑、增量劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等稀釋劑或賦形劑等，并根據(jù)所得到的制劑的給藥單位形式進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇使用。
作為本法發(fā)明化合物(1)使用的醫(yī)藥制劑給藥單位形式，可以根據(jù)治療目的適當(dāng)?shù)倪x擇各種形式，其代表性的形式可以舉出片劑、丸劑、散劑、液體制劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液劑、混懸劑)、軟膏劑、滴眼劑等。
形成片劑的形式時(shí)，作為所述制劑擔(dān)載體可以使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、瓷土、結(jié)晶纖維素、硅酸、磷酸鉀等賦形劑，水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙纖維素、干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、ラミナラン粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣等崩解劑，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯等表面活性劑，白糖、甘油硬脂酸酯、可可脂、氫化油等崩解抑制劑，季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等吸收促進(jìn)劑，甘油、淀粉等保濕劑，淀粉、乳糖、瓷土、皂土、膠狀硅酸等吸附劑，精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤(rùn)滑劑等。
并且片劑根據(jù)需要通常制成包衣片劑，例如可以制成糖衣片、明膠包衣片、腸溶片、薄膜包衣片或者二重片、多重片。
形成丸劑時(shí)，作為制劑擔(dān)載體可以使用例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、固化植物油、瓷土、滑石粉等賦形劑，阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等粘合劑，ラミナラン、瓊脂等崩解劑。
形成栓劑時(shí)，作為制劑擔(dān)載體可以使用例如聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。
膠囊劑按常規(guī)方法通常把本發(fā)明的化合物(1)與上述列出的各種制劑擔(dān)載體混合填充到硬質(zhì)明膠膠囊、軟質(zhì)膠囊等中進(jìn)行調(diào)整。
調(diào)制成液劑、乳劑、混懸劑等注射劑時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行殺菌并且與血液等張。調(diào)制注射劑時(shí)，作為稀釋劑可以使用例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧異硬脂酰醇、聚氧異硬脂酰醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。另外，此時(shí)為了配制等張溶液可以含有充分量的食鹽、葡萄糖、甘油等，另外也以加入常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、無(wú)痛化劑等。
并且上述醫(yī)藥制劑中，根據(jù)需要可以含有著色劑、保存劑、香料、風(fēng)味劑、甜味劑等或其他醫(yī)藥品。
調(diào)制糊劑、軟膏、膠體等軟膏劑時(shí)，作為稀釋劑可以使用白蠟、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土等。
上述醫(yī)藥制劑中應(yīng)含有的本發(fā)明化合物(1)的量沒(méi)有特別的限制，可以從廣范圍適宜選擇，通常在醫(yī)藥制劑中含有約1～85重量％。
滴眼劑以滅菌蒸餾水作為基劑，適當(dāng)?shù)厥褂昧姿岫溻c、磷酸一氫鈉等緩沖劑，氯化鈉、濃甘油等等張化劑，磷酸鈉、醋酸鈉等緩沖化劑，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、硬脂酸聚氧酯40、聚氧乙烯固化蓖麻油等表面活性劑，羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯油醚、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單油酸酯等助溶劑，枸櫞酸鈉、EDTA鈉等穩(wěn)定化劑，氯化ベンザトニゥム、氯丁醇、氯化芐烷銨、paraben等防腐劑等，用通常的方法調(diào)制。另外pH只要在眼科制劑允許的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選4～8的范圍。
所述醫(yī)藥制劑的給藥方法沒(méi)有特別的限制，根據(jù)制劑形式、患者年齡、性別以外的其他條件、患病程度等適宜決定。例如片劑、丸劑、液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑口服給藥，注射劑單獨(dú)靜脈給藥或和葡萄糖、氨基酸等常用補(bǔ)液混合靜脈給藥，并且根據(jù)需要單獨(dú)肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹腔給藥，栓劑直腸內(nèi)給藥。
上述醫(yī)藥制劑的給藥量根據(jù)其用法、患者年齡、性別以外的其他條件及患病的程度等適當(dāng)決定，通常本發(fā)明的化合物(1)一日的給藥量約1kg體重給與0.5～20mg，優(yōu)選1～10mg。另外上述醫(yī)藥制劑可以一日分為1～4回給藥。
本發(fā)明的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物具有對(duì)腺苷A3受體的親和性，作為與腺苷A3受體結(jié)合的化合物，期望應(yīng)用在降壓劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、貧血性疾病治療劑、白血病治療劑、止癢劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳劑、哮喘治療劑、鎮(zhèn)痛劑、降眼壓劑、預(yù)防和治療青光眼的制劑等中。
以下，例舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。
<實(shí)施例1>
5-甲基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的制備將3-氨基-4-氰基吡唑0.5g混懸于DMF3ml中，加入原醋酸甲酯0.61g及對(duì)甲苯磺酸(一水合物)1mg，在80℃下攪拌45分鐘。在該反應(yīng)液中進(jìn)一步加入N-苯甲酰肼0.69g，回流14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻到100℃時(shí)，加入水10mL，冷卻到室溫。濾取析出的結(jié)晶，用含水乙醇洗凈，得到目的化合物結(jié)晶0.91g。
熔點(diǎn)280℃以上<實(shí)施例2～86>
與上述實(shí)施例1同樣，制備下述化合物。
(實(shí)施例2)5-甲基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)274～275.5℃(實(shí)施例3)2-苯基-5-丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)247～248℃(實(shí)施例4)5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4～三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)214～215℃(實(shí)施例5)5-正丁基-2-(4-氟苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)228～230℃(實(shí)施例6)5-正丁基-2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)231～233℃(實(shí)施例7)2-(4-溴苯基)-5-正丁基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)257～258℃(實(shí)施例8)5-正丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)242～243℃(實(shí)施例9)5-正丁基-2-(4-叔丁基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)197～199℃(實(shí)施例10)5-正丁基-2-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)234～235℃(實(shí)施例11)2-(4-二聯(lián)苯基)-5-正丁基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)249～250℃(實(shí)施例12)5-正丁基-2-(4-羥基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)280℃以上(實(shí)施例13)5-正丁基-2-(4-乙氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)204～205.5℃(實(shí)施例14)5-正丁基-2-(4-丙氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)191～192℃(實(shí)施例15)5-正丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)259～262℃
(實(shí)施例16)5-正丁基-2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)240℃以上(分解)(實(shí)施例17)5-正丁基-2-(4-硝基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)279～280.5℃(實(shí)施例18)5-正丁基-2-(3-吡啶基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)217～219℃(實(shí)施例19)5-正丁基-2-(2-呋喃基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)253～254.5℃(實(shí)施例20)5-正丁基-2-(2-噻嗯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)214～216℃(實(shí)施例21)2-苯基-5-丙基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)143～144℃(實(shí)施例22)5-正丁基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)133～135℃(實(shí)施例23)5-正丁基-2-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)167～169℃(實(shí)施例24)5-正丁基-2-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)104.5～105.5℃(實(shí)施例25)5-正丁基-2-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)129～131℃
(實(shí)施例26)5-正丁基-2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)160～161℃(實(shí)施例27)2-(4-溴苯基)-5-正丁基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)169～171℃(實(shí)施例28)5-正丁基-2-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)153～154℃(實(shí)施例29)5-正丁基-2-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)106～108℃(實(shí)施例30)5-正丁基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)157～159℃(實(shí)施例31)2-(4-聯(lián)苯基)-5-正丁基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)159～161℃(實(shí)施例32)5-正丁基-2-(4-羥基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)234～235.5℃(實(shí)施例33)5-正丁基-2-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)106.5～107.5℃(實(shí)施例34)5-正丁基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)126～128℃(實(shí)施例35)5-正丁基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)149～150℃(實(shí)施例36)5-正丁基-2-(4-丙氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)128～129℃(實(shí)施例37)5-正丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)130～133℃(實(shí)施例38)5-正丁基-2-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)148.5～150℃(實(shí)施例39)5-正丁基-2-(4-硝基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)194～195℃(實(shí)施例40)5-正丁基-2-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)140～141.5℃(實(shí)施例41)5-正丁基-2-(2-呋喃基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)110～111.5℃(實(shí)施例42)5-正丁基-2-(2-噻嗯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)147～149.5℃(實(shí)施例43)5-正丁基-10-氟-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)123～124℃(實(shí)施例44)5-正丁基-10-氯-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)122～123℃
(實(shí)施例45)5-正丁基-9-氯-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)110～113℃(實(shí)施例46)5-正丁基-8-氯-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)143～144℃(實(shí)施例47)9-溴-5-正丁基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)129.5～132.5℃(實(shí)施例48)5-正丁基-8，9-二甲氧基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)150～152℃(實(shí)施例49)5-正丁基-10-甲基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)123～124℃(實(shí)施例50)5-正丁基-8-甲基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)136.5～138℃(實(shí)施例51)5-正丁基-2-(2-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)206～207℃(實(shí)施例52)5-正丁基-2-(3-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)240～242.5℃(實(shí)施例53)5-正丁基-2-(2-甲氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)157～160℃(實(shí)施例54)5-正丁基-2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)206～208℃(實(shí)施例55)5-正丁基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)206～208℃(實(shí)施例56)5-正丁基-2-(4-甲基硫苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)204～205℃(實(shí)施例57)5-正丁基-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)118～119℃(實(shí)施例58)5-正丁基-2-(4-甲氧基硫苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)140.5～141.5℃(實(shí)施例59)2，5-二苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)272.5～275℃(實(shí)施例60)2-(4-甲基苯基)-5-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)274～275℃(實(shí)施例61)5-正丁基-2-(4-乙基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)208.5～210℃(實(shí)施例62)5-正丁基-2-(4-正丙基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)207.5～209℃(實(shí)施例63)5-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)274～277℃(實(shí)施例64)2-(4-氯苯基)-5-乙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)280℃以上(實(shí)施例65)5-乙基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)280℃以上(實(shí)施例66)2-(4-溴苯基)5-乙基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)197～198℃(實(shí)施例67)5-乙基-2-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)195～196℃(實(shí)施例68)2-(4-氯苯基)-5-乙基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)197～198℃(實(shí)施例69)5-乙基-2-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)147～148℃(實(shí)施例70)5-乙基-2-(4-羥基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)280℃以上(實(shí)施例71)5-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)167.5～168℃(實(shí)施例72)2-(4-乙氧基苯基)-5-乙基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)153～154℃(實(shí)施例73)9-氯-2-苯基-5-正丙基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)140.5～141.5℃
(實(shí)施例74)5-正丁基-9-氯-2-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)147.5～150℃(實(shí)施例75)5-正丁基-9-氯-2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)138.5～140℃(實(shí)施例76)2-(4-溴苯基)-5-正丁基-9-氯-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)158～159.5℃(實(shí)施例77)5-正丁基-9-氯-2-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)141～143℃(實(shí)施例78)5-正丁基-9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)124～125℃(實(shí)施例79)8-氯-2-苯基-5-正丁基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)147～149℃(實(shí)施例80)5-正丁基-8-氯-2-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)185.5～186.5℃(實(shí)施例81)5-正丁基-8-氯-2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)153.5～155℃(實(shí)施例82)2-(4-溴苯基)-5-正丁基-8-氯-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)150～151℃(實(shí)施例83)5-正丁基-8-氯-2-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)134～134.5℃(實(shí)施例84)5-正丁基-8-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)138.5～139.5℃(實(shí)施例85)5-正丁基-9-硝基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)205.5～206℃(實(shí)施例86)9-氯-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)213～214℃<實(shí)施例87>
5-正戊基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的制備將實(shí)施例2的化合物(5-乙基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶)3g加入濃鹽酸6ml及乙醇30ml的混合液中，加熱回流20分鐘。向反應(yīng)液中加入水60ml，冷卻到室溫，然后，加入20％的氨水，調(diào)整pH為8，濾取析出的結(jié)晶，得到3-(3-氨基吡唑-4-基)-5-苯基-1，2，4-三唑2.2g。
然后，向上述得到的結(jié)晶0.5g的吡啶5ml溶液中在0℃下滴加己酰氯0.89g的二氯甲烷5ml溶液，在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加熱回流15分鐘。將反應(yīng)液冷卻到室溫，濾取析出的結(jié)晶，得到3-[3-(N-己?；被?吡唑-4-基]-5-苯基-1，2，4-三唑0.45g(250～251℃)。
然后，將得到的結(jié)晶0.4g混懸在乙腈3ml中，加入二異丙基乙基胺1.0ml和一氯三甲基硅烷0.78ml，加熱回流26小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫，用氯仿稀釋，順次用水和飽和食鹽水洗凈。餾去溶劑，加熱析出的結(jié)晶，用50％甲醇洗凈，得到目的化合物0.26g。
熔點(diǎn)200～201℃
<實(shí)施例88～107>
與上述實(shí)施例87同樣，制備下述化合物。
(實(shí)施例88)5-正己基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)207～208℃(實(shí)施例89)甲基4-[2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)186～187℃(實(shí)施例90)甲基4-[2-(4-乙氧苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)187.5～188.5℃(實(shí)施例91)甲基4-[2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)194.5～196.5℃(實(shí)施例92)甲基4-[2-(4-甲苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)196.5～197℃(實(shí)施例93)5-正戊基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)118～118.5℃(實(shí)施例94)5-正己基-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)92～93℃(實(shí)施例95)2-(4-氟苯基)-5-正戊基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)133.5～134℃(實(shí)施例96)甲基4-(2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基)丁酸酯熔點(diǎn)118.5～119.5℃(實(shí)施例97)甲基4-[2-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)125～126℃(實(shí)施例98)甲基4-[2-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)167～168℃(實(shí)施例99)甲基4-[2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)128～129℃(實(shí)施例100)甲基4-[2-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)120.5～121.5℃(實(shí)施例101)2-(4-甲基苯基)-5-正戊基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)129.5～131℃(實(shí)施例102)2-(4-溴苯基)-5-正戊基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)133～134℃(實(shí)施例103)2-(4-氯苯基)-5-正戊基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)118.5～119.5℃(實(shí)施例104)甲基4-[9-氯-2-(氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸酯熔點(diǎn)145～146.5℃(實(shí)施例105)2-(4-甲氧基苯基)-5-正戊基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)123～125℃(實(shí)施例106)2-(4-乙氧基苯基)-5-正戊基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)116～117℃(實(shí)施例107)2-(4-己酰氧基苯基)-5-正戊基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)80.5～82℃<實(shí)施例108和109>
5-正丁基-2-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(實(shí)施例108)和5-正丁基-2-(4-氟苯基)-8-甲基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(實(shí)施例109)的制備將實(shí)施例5的化合物(5-正丁基2-(4-氟苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶)0.60g及無(wú)水碳酸鉀0.32g混懸于DMF10ml中，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在50℃攪拌15分鐘。將該混合液冷卻到0℃，滴加甲基碘0.30g，在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入冰水，將析出的結(jié)晶用二氧化硅凝膠柱色譜法(溶出液為氯仿、然后是氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，從先前的成分中得到目的物7-甲基衍生物0.36g(熔點(diǎn)150.5～151.5℃)，從后面的成分中得到8-甲基衍生物0.19g(熔點(diǎn)205.5～206.5℃)。
<實(shí)施例110～146>
與上述實(shí)施例108和109同樣，制備下述化合物。
(實(shí)施例110)5-正丁基-7-甲基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)172～173℃(實(shí)施例111)5-正丁基-8-甲基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)184～185℃(實(shí)施例112)5-正丁基-2-苯基-7-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)100.5～101.5℃(實(shí)施例113)5-正丁基-2-苯基-8-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)107～108℃(實(shí)施例114)5-正丁基-7-乙基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)146～147℃(實(shí)施例115)5-正丁基-8-乙基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)122.5～123℃(實(shí)施例116)7-芐基-5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)108～109℃(實(shí)施例117)8-芐基-5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)159～160℃(實(shí)施例118)2-(4-氯苯基)-5-正丁基-7-甲基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)147.5～148.5℃(實(shí)施例119)2-(4-氯苯基)-5-正丁基-8-甲基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)203.5～205℃(實(shí)施例120)5-正丁基-7-甲基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)156～157℃(實(shí)施例121)5-正丁基-8-甲基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)180～181℃
(實(shí)施例122)5-正丁基-2-(4-甲基苯基)-7-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)113～113.5℃(實(shí)施例123)5-正丁基-2-(4-甲基苯基)-8-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)101.5～103.5℃(實(shí)施例124)5-正丁基-2-(4-氟苯基)-7-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)105.5～106℃(實(shí)施例125)5-正丁基-2-(4-氟苯基)-8-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)106.5～107.5℃(實(shí)施例126)5-正丁基-2-(4-氯苯基)-7-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)131.5～132℃(實(shí)施例127)5-正丁基-2-(4-氯苯基)-8-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)137～138℃(實(shí)施例128)乙基2-(5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙酸酯熔點(diǎn)131.5～132.5℃(實(shí)施例129)乙基2-(5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基)乙酸酯熔點(diǎn)136～137℃(實(shí)施例130)乙基2-[5-正丁基-2-(4-氟苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基]乙酸酯熔點(diǎn)139.5～140.5℃(實(shí)施例131)乙基2-[5-正丁基-2-(4-氟苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基]乙酸酯熔點(diǎn)164～165℃(實(shí)施例132)5-正丁基-7-(2-羥乙基)-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)132～133℃(實(shí)施例133)5-正丁基-8-(2-羥乙基)-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)160.5～162℃(實(shí)施例134)5-正丁基-2-(4-氟苯基)-7-(2-羥乙基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)150.5～151.5℃(實(shí)施例135)5-正丁基-2-(4-氟苯基)-8-(2-羥乙基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)202～203℃(實(shí)施例136)5-正丁基-7-(2-羥乙基)-2-(4-甲苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)134～136℃(實(shí)施例137)5-正丁基-8-(2-羥乙基)-2-(4-甲苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)171～173℃(實(shí)施例138)5-正丁基-2-(4-氯苯基)-7-(2-羥乙基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)164～164.5℃(實(shí)施例139)5-正丁基-2-(4-氯苯基)-8-(2-羥乙基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)189～190.5℃(實(shí)施例140)5-正丁基-7-(2-羥乙基)2-(4-甲氧苯基)-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)178～179℃(實(shí)施例141)5-正丁基-8-(2-羥乙基)-2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)178～179℃(實(shí)施例142)5-正丁基-8-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)127～128℃(實(shí)施例143)5-正丁基-8-乙基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)128～129℃(實(shí)施例144)5-正丁基-8-乙基-2-(4-氟苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)146～147℃(實(shí)施例145)5-正丁基-2-(4-氯苯基)-8-乙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)141～142℃(實(shí)施例146)5-正丁基-2-(4-甲氧苯基)-8-正丙基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶熔點(diǎn)112～112.5℃<實(shí)施例147>
4-(2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基)丁酸的制備將實(shí)施例89的化合物(甲基4-[2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸酯)0.15g混懸于乙醇3ml，再向其中加入5％氫氧化鈉水溶液0.89ml，在室溫下攪拌4小時(shí)。用水10ml稀釋反應(yīng)液，加入鹽酸成為酸性。濾取析出的結(jié)晶，用含水乙醇重結(jié)晶，得到目的化合物結(jié)晶0.13g(熔點(diǎn)261.5～262.5℃)。
<實(shí)施例148～157>
與上述實(shí)施例147同樣，制備下述化合物。
(實(shí)施例148)4-[2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸熔點(diǎn)247.5～249℃(實(shí)施例149)4-[2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸熔點(diǎn)253.5～255.5℃(實(shí)施例150)4-[2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]丁酸熔點(diǎn)249～251℃(實(shí)施例151)2-(5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)丁酸熔點(diǎn)271.5～272.5℃(實(shí)施例152)2-(5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基)丁酸熔點(diǎn)281℃以上(分解)(實(shí)施例153)4-(2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基)丁酸熔點(diǎn)211～211.5℃(實(shí)施例154)4-[2-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基]丁酸熔點(diǎn)219～220℃(實(shí)施例155)4-[2-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基]丁酸熔點(diǎn)225～226℃(實(shí)施例156)4-[2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-基]丁酸熔點(diǎn)227～228℃(實(shí)施例157)2-(4-羥基苯基)-5-正丁基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉熔點(diǎn)214～215℃上述各實(shí)施例化合物的1H-NMR圖譜數(shù)據(jù)(δppm)如以下所示。測(cè)定溶劑使用二甲基亞砜(DMSO-d6)或氯仿-d(CDCl3)，使用四甲基硅烷作為內(nèi)部基準(zhǔn)。
實(shí)施例1 DMSO-d62.97(3H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.57(1H，bs).
實(shí)施例2 DMSO-d61.45(3H，t，J＝7.4)，3.37(2H，q，J＝7.4)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例3 DMSO-d61.07(3H，t，J＝7.4)，1.9-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.7(3H，m)，8.2-8.4(2H，m)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例4 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.2)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例5 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.4)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.40(2H，t，J＝8.8)，8.29(2H，dd，J＝5.5，8.8)，8.55(1H，bs).
實(shí)施例6 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.4)，1.4-1.5(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.5)，8.16(2H，d，J＝8.5)，8.54(1H，bs).
實(shí)施例7 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.63(2H，d，J＝8.6)，8.24(2H，d，J＝8.6)，8.55(1H，bs).
實(shí)施例8 DMSO-d6
0.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.40(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.1)，8.14(2H，d，J＝8.1)，8.54(1H，bs).
實(shí)施例9 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.4)，1.34(9H，s)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.5)，8.17(2H，d，J＝8.5)，8.55(1H，bs).
實(shí)施例10 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3)，8.42(2H，d，J＝8.3)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例11 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.77(2H，d，J＝7.3)，7.87(2H，d，J＝8.4)，8.33(2H，d，J＝8.4)，8.57(1H，bs).
實(shí)施例12 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.7)，8.09(2H，d，J＝8.7)，8.52(1H，bs).
實(shí)施例13 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.4)，1.37(3H，t，J＝6.9)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0)，7.08(2H，d，J＝8.9)，8.16(2H，d，J＝8.9)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例14 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.01(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.6)，7.09(2H，d，J＝8.7)，8.16(2H，d，J＝8.7)，8.52(1H，bs).
實(shí)施例15 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.4)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.76(3H，s)，3.91(6H，s)，7.52(2H，s)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例16 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.01(6H，s)，3.3-3.4(2H，m)，6.83(2H，d，J＝8，9)，8.06(2H，d，J＝8.9)，8.50(1H，bs).
實(shí)施例17 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，8.39(2H，d，J＝9.0)，8.46(2H，d，J＝9.0)，8.58(1H，bs).
實(shí)施例18 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝5.0，7.9)，8.5-8.6(2H，m)，8.75(1H，dd，J＝1.7，5.0)，9.40(1H，d，J＝2.1).
實(shí)施例19 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.4)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝1.8，3.4)，7.28(1H，dd，J＝0.6，3.4)，7.96(1H，dd，J＝0.6，1.8)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例20 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝3.3，5.0)，7.79(1H，dd，J＝1.2，5.0)，7.89(1H，dd，J＝1.2，3.3)，8.55(1H，bs).
實(shí)施例21 CDCl31.16(3H，t，J＝7.4)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.2)，8.3-8.4(2H，m)，8.58(1H，dd，J＝1.1，8.0).
實(shí)施例22 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.02(1H，bd，J＝8.0)，8.2-8.3(2H，m)，8.47(1H，dd，J＝0.9，7.9).
實(shí)施例23 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.21(2H，t，J＝8.7)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.2)，8.38(2H，dd，J＝5.4，8.7)，8.55(1H，dd，J＝1.1，8.0).
實(shí)施例24 CDCl31.03(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.03(1H，bd，J＝8.2)，8.0-8.1(1H，m)，8.57(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例25 CDCl31.05(3H，t，J＝7.6)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.5)，8.2-8.3(1H，m)，8.39(1H，brs)，8.55(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例26 CDCl31.04(3H，t，J＝7.4)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.2)，8.33(2H，d，J＝8.5)，8.55(1H，dd，J＝0.9，7.8).
實(shí)施例27 CDCl31.04(3H，t，J＝7.4)，1.5-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.66(2H，d，J＝8.6)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.1)，8.26(2H，d，J＝8.6)，8.55(1H，dd，J＝1.1，8.1).
實(shí)施例28 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.27(2H，d，J＝8.0)，8.56(1H，dd，J＝1.0，7.9).
實(shí)施例29 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.39(9H，s)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.30(2H，d，J＝8.5)，8.57(1H，dd，J＝1.3，7.9).
實(shí)施例30 CDCl31.05(3H，t，J＝7.5)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.77(2H，d，J＝7.9)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.3)，8.49(2H，d，J＝7.9)，8.55(1H，dd，J＝1.2，7.9).
實(shí)施例31 CDCl31.05(3H，t，J＝7.5)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.6-7.7(3H，m)，7.76(2H，d，J＝7.9)，7.7-7.8(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.3)，8.45(2H，d，J＝7.9)，8.58(1H，dd，J＝1.2，7.9).
實(shí)施例32 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.4)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.6)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，7.99(1H，bd，J＝8.2)，8.12(2H，d，J＝8.6)，8.43(1H，bd，J＝7.9).
實(shí)施例33 CDCl31.03(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.98(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.67(1H，bt，J＝7.9)，7.7-7.8(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.2)，8.06(1H，dd，J＝1.8，7.6)，8.59(1H，bd，J＝7.9).
實(shí)施例34 CDCl31.04(3H，t，J＝7.4)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.90(3H，s)，7.04(2H，d，J＝8.9)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.1)，8.32(2H，bd，J＝8.9)，8.56(1H，dd，J＝1.1，7.9).
實(shí)施例35 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.47(3H，t，J＝7.0)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0)，7.03(2H，d，J＝8.9)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.99(1H，bd，J＝8.2)，8.31(2H，d，J＝8.9)，8.55(1H，dd，J＝1.0，8.0).
實(shí)施例36 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.08(3H，t，J＝7.6)，1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.4)，7.03(2H，d，J＝8.8)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.99(1H，bd，J＝8.2)，8.30(2H，d，J＝8.8)，8.55(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例37 CDCl31.05(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.94(3H，s)，4.04(6H，s)，7.64(2H，s)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m).8.01(1H，bd，J＝8.2)，8.57(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例38 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.06(6H，s)，3.4-3.5(2H，m)，6.81(2H，d，J＝9.1)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.97(1H，bd，J＝8.2)，8.24(2H，d，J＝9.1)，8.55(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例39 CDCl31.05(3H，t，J＝7.4)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.04(1H，bd，J＝8.1)，8.38(2H，d，J＝9.0)，8.5-8.6(1H，m)，8.58(2H，d，J＝9.0).
實(shí)施例40 CDCl31.05(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝5.0，7.9)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.02(1H，bd，J＝8.2)，8.56(1H，dd，J＝1.5，7.9)，8.64(1H，dt，J＝7.9，2.1)，8.74(1H，dd，J＝2.1，5.0)，9.59(1H，bd，J＝2.1).
實(shí)施例41 CDCl31.03(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝1.8，3.2)，7.30(1H，dd，J＝0.6，3.2)，7.66(1H，dd，J＝0.6，1.8)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.5)，8.56(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例42 CDCl31.04(3H，t，J＝7.6)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝3.8，5.3)，7.49(1H，dd，J＝1.2，5.3)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H， m)，7.9-8.0(2H，m)，8.55(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例43 CDCl31.05(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.40(1H，bt，J＝8.2)，7.5-7.6(3H，m)，7.75(1H，dt，J＝5.6，8.2)，7.82(1H，bd，J＝8.2)，8.4-8.5(2H，m).
實(shí)施例44 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.68(1H，bt，J＝7.9)，7.72(1H，dd，J＝1.8，7.9)，7.93(1H，dd，J＝1.8，7.9)，8.4-8.5(2H，m).
實(shí)施例45 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.6，8.8)，7.93(1H，d，J＝8.8)，8.3-8.4(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.6).
實(shí)施例46 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.0，8.8)，8.01(1H，d，J＝2.0)，8.3-8.4(2H，m)，8.49(1H，d，J＝8.8).
實(shí)施例47 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.3-8.4(2H，m)，8.7-8.8(1H，m).
實(shí)施例48 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.06(3H，s)，4.12(3H，s)，7.41(1H，s)，7.5-7.6(3H，m)，7.86(1H，s)，8.3-8.4(2H，m).
實(shí)施例49 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.18(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，7.4-7.6(4H，m)，7.66(1H，bt，J＝7.9)，7.84(1H，bd，J＝7.9)，8.4-8.5(2H，m).
實(shí)施例50 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.58(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.81(1H，bs)，8.3-8.4(2H，m)，8.44(1H，d，J＝8.2).
實(shí)施例51 DMSO-d60.97(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.5，7.1)，8.57(1H，bs).
實(shí)施例52 DMSO-d6
0.99(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.52(1H，bs).
實(shí)施例53 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.88(3H，s)，7.11(1H，bt，J＝7.5)，7.22(1H，bd，J＝8.7)，7.52(1H，m)，7.93(1H，dd，J＝1.7，7.5)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例54 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.87(3H，s)，7.11(1H，dd，J＝2.5，7.9)，7.48(1H，bt，J＝7.9)，7.7-7.8(1H，m)，7.84(1H，bd，J＝7.9)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例55 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.85(3H，s)，7.10(2H，d，J＝9.1)，8.17(2H，d，J＝9.1)，8.52(1H，bs).
實(shí)施例56 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.55(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.7)，8.15(2H，d，J＝8.7)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例57 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.95(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝2.6，7.9)，7.44(1H，t，J＝7.9)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.0-8.1(2H，m)，8.57(1H，dd，J＝1.5，8.2).
實(shí)施例58 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.56(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.5)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.29(2H，d，J＝8.5)，8.56(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例59 DMSO-d67.5-7.6(3H，m)，7.6-7.7(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.4-8.5(2H，m)，8.65(1H，bs).
實(shí)施例60 DMSO-d6
1.07(3H，t，J＝7.5)，1.9-2.0(2H，m)，2.40(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.3)，8.14(2H，d，J＝8.3)，8.54(1H，bs).
實(shí)施例61 CDCl31.05(3H，t，J＝7.5)，1.30(3H，t，J＝7.5)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.74(2H，q，J＝7.5)，3.3-3.4(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.3)，8.26(2H，d，J＝8.3)，8.47(1H，s).
實(shí)施例62 CDCl30.98(3H，t，J＝7.5)，1.05(3H，t，J＝7.5)，1.5-1.6(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.6-2.7(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3)，8.25(2H，d，J＝8.3)，8.47(1H，s).
實(shí)施例63 DMSO-d61.45(3H，t，J＝7.5)，3.36(2H，q，J＝7.5)，3.85(3H，s)，7.10(2H，d，J＝8.7)，8.18(2H，d，J＝8.7)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例64 DMSO-d61.44(3H，t，J＝7.5)，3.35(2H，q，J＝7.5)，7.61(2H，d，J＝8.3)，8.22(2H，d，J＝8.3)，8.54(1H，bs).
實(shí)施例65 DMSO-d61.44(3H，t，J＝7.5)，2.39(3H，s)，3.36(2H，q，J＝7.5)，7.35(2H，d，J＝8.3)，8.12(2H，d，J＝8.3)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例66 CDCl31.58(3H，t，J＝7.6)，3.45(2H，q，J＝7.6)，7.65(2H，d，J＝8.5)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.02(1H，bd，J＝8.2)，8.25(2H，d，J＝8.5)，8.5-8.6(1H，m).
實(shí)施例67 CDCl31.59(3H，t，J＝7.3)，3.45(2H，q，J＝7.3)，7.21(2H，t，J＝8.8)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.02(1H，bd，J＝8.2)，8.38(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.56(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例68 CDCl31.58(3H，t，J＝7.3)，3.44(2H，q，J＝7.3)，7.49(2H，d，J＝8.5)，7.68(1H，bt，J＝7.3)，7.8-7.9(1H，m)，8.02(1H，bd，J＝8.2)，8.32(2H，d，J＝8.5)，8.5-8.6(1H，m).
實(shí)施例69 CDCl31.59(3H，t，J＝7.6)，2.44(3H，s)，3.46(2H，q，J＝7.6)，7.33(2H，d，J＝8.5)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.2)，8.27(2H，d，J＝8.5)，8.57(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例70 DMSO-d61.48(3H，t，J＝7.5)，3.36(2H，q，J＝7.5)，6.95(2H，d，J＝8.7)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.3)，8.12(2H，d，J＝8.7)，8.44(1H，dd，J＝1.2，7.9).
實(shí)施例71 CDCl31.58(3H，t，J＝7.5)，3.44(2H，q，J＝7.5)，3.89(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8.7)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.3)，8.31(2H，d，J＝8.7)，8.55(1H，dd，J＝1.3，7.5).
實(shí)施例72 CDCl31.47(3H，t，J＝7.0)，1.58(3H，t，J＝7.6)，3.45(2H，q，J＝7.6)，4.13(2H，q，J＝7.0)，7.03(2H，d，J＝8.8)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝7.9)，8.30(2H，d，J＝8.8)，8.56(1H，dd，J＝1.2，8.2).
實(shí)施例73 CDCl31.15(3H，t，J＝7.3)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.94(1H，d，J＝8.8)，8.3-8.4(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例74 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.21(2H，t，J＝8.8)，7.73(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.93(1H，d，J＝8.8)，8.36(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.52(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例75 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.8)，7.73(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.93(1H，d，J＝8.8)，8.29(2H，d，J＝8.8)，8.51(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例76 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.5)，7.73(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.93(1H，d，J＝8.8)，8.23(2H，d，J＝8.5)，8.51(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例77 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.45(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.2)，7.72(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.92(1H，d，J＝8.8)，8.25(2H，d，J＝8.2)，8.54(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例78 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.90(3H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8)，7.72(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.92(1H，d，J＝8.8)，8.30(2H，d，J＝8.8)，8.53(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例79 CDCl31.15(3H，t，J＝7.3)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.0，8.5)，8.02(1H，d，J＝2.0)，8.3-8.4(2H，m)，8.50(1H，d，J＝8.5).
實(shí)施例80 CDCl31.04(3H，t，J＝7.6)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.21(2H，t，J＝8.8)，7.64(1H，dd，J＝2.1，8.5)，8.02(1H，d，J＝2.1)，8.36(2H，dd，J＝5.3，8.8)，8.48(1H，d，J＝8.5).
實(shí)施例81 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5)，7.63(1H，dd，J＝2.0，8.5)，8.00(1H，d，J＝2.0)，8.29(2H，d，J＝8.5)，8.45(1H，d，J＝8.5).
實(shí)施例82 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.65(2H，d，J＝8.2)，8.02(1H，d，J＝1.8)，8.24(2H，d，J＝8.2)，8.47(1H，d，J＝8.8).
實(shí)施例83 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.45(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.2)，7.63(1H，dd，J＝1.8，8.5)，8.00(1H，d，J＝1.8)，8.25(2H，d，J＝8.2)，8.49(1H，d，J＝8.5).
實(shí)施例84 CDCl31.04(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.90(3H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8)，7.62(1H，dd，J＝2.0，8.5)，8.00(1H，d，J＝2.0)，8.29(2H，d，J＝8.8)，8.47(1H，d，J＝8.5).
實(shí)施例85 CDCl31.06(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.14(1H，d，J＝9.1)，8.3-8.4(2H，m)，8.59(1H，dd，J＝2.6，9.1)，9.47(1H，d，J＝2.6).
實(shí)施例86 CDCl31.57(3H，t，J＝7.6)，3.43(2H，q，J＝7.6)，7.49(2H，d，J＝8.2)，7.74(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.95(1H，d，J＝8.8)，8.30(2H，d，J＝8.2)，8.52(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例87 DMSO-d60.92(3H，t，J＝7.1)，1.4-1.5(4H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例88 CDCl30.92(3H，t，J＝7.1)，1.3-1.5(4H，m)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.3-8.4(2H，m)，8.46(1H，s).
實(shí)施例89 DMSO-d62.2-2.3(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.5)，3.41(2H，t，J＝7.5)，3.58(3H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.57(1H，bs).
實(shí)施例90 DMSO-d62.2-2.3(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5)，3.38(2H，t，J＝7.5)，3.57(3H，s)，3.85(3H，s)，7.11(2H，d，J＝9.1)，8.18(2H，d，J＝9.1)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例91 DMSO-d6
2.2-2.3(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5)，3.39(2H，t，J＝7.5)，3.57(3H，s)，7.63(2H，d，J＝8.3)，8.25(2H，d，J＝8.3)，8.55(1H，bs).
實(shí)施例92 DMSO-d62.2-2.3(2H，m)，2.40(3H，s)，2.57(2H，t，J＝7.5)，3.39(2H，t，J＝7.5)，3.57(3H，s)，7.37(2H，d，J＝7.9)，8.14(2H，d，J＝7.9)，8.54(1H，bs).
實(shí)施例93 CDCl30.96(3H，t，J＝7.1)，1.4-1.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.3)，8.3-8.4(2H，m)，8.57(1H，dd，J＝0.8，7.9).
實(shí)施例94 CDCl30.92(3H，t，J＝7.0)，1.3-1.5(4H，m)，1.5-1.6(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.3-8.4(2H，m)，8.57(1H，dd，J＝1.5，8.2).
實(shí)施例95 CDCl30.96(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.21(2H，t，J＝8.8)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.37(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.54(1H，dd，J＝1.5，8.2).
實(shí)施例96 CDCl32.4-2.5(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.3)，3.50(2H，t，J＝7.3)，3.67(3H，s)，7.5-7.6(3H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.02(1H，bd，J＝8.2)，8.3-8.4(2H，m)，8.58(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例97 CDCl32.4-2.5(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.6)，3.48(2H，t，J＝7.6)，3.67(3H，s)，7.65(2H，d，J＝8.2)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.24(2H，d，J＝8.2)，8.54(1H，dd，J＝1.5，8.2).
實(shí)施例98 CDCl32.4-2.5(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.3)，3.48(2H，t，J＝7.3)，3.67(3H，s)，7.21(2H，t，J＝9.1)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.5)，8.37(2H，dd，J＝5.6，9.1)，8.5-8.6(1H，m).
實(shí)施例99 CDCl32.4-2.5(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.3)，3.48(2H，t，J＝7.6)，3.67(3H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2)，7.69(1H，bt，J＝7.3)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.2)，8.31(2H，d，J＝8.2)，8.5-8.6(1H，m).
實(shí)施例100 CDCl32.4-2.5(2H，m)，2.44(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.6)，3.49(2H，t，J＝7.3)，3.67(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8.2)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.26(2H，d，J＝8.2)，8.56(1H，dd，J＝0.9，7.9).
實(shí)施例101 CDCl30.96(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.45(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.2)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.00(1H，bd，J＝8.2)，8.27(2H，d，J＝8.2)，8.56(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例102 CDCl30.96(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.5)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.5)，8.26(2H，d，J＝8.5)，8.54(1H，dd，J＝1.5，8.2).
實(shí)施例103 CDCl30.96(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.2)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.5)，8.32(2H，d，J＝8.2)，8.54(1H，dd，J＝1.5，7.9).
實(shí)施例104 CDCl32.3-2.5(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.3)，3.46(2H，t，J＝7.3)，3.67(3H，s)，7.49(2H，d，J＝8.5)，7.74(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.93(1H，d，J＝8.8)，8.29(2H，d，J＝8.5)，8.52(1H，d，J＝2.3).
實(shí)施例105 CDCl30.96(3H，t，J＝7.0)，1.4-1.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.90(3H，s)，7.04(2H，d，J＝9.1)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.99(1H，bd，J＝8.5)，8.32(2H，d，J＝9.1)，8.55(1H，dd，J＝0.9，7.9).
實(shí)施例106 CDCl3
0.96(3H，t，J＝7.3)，1.47(3H，t，J＝7.0)，1.4-1.6(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0)，7.02(2H，d，J＝8.5)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.99(1H，bd，J＝8.2)，8.30(2H，d，J＝8.5)，8.54(1H，bd，J＝7.9).
實(shí)施例107 CDCl30.95(3H，t，J＝7.1)，0.96(3H，t，J＝7.1)，1.4-1.6(8H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.5-2.6(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.26(2H，d，J＝8.7)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝7.9)，8.41(2H，d，J＝8.7)，8.56(1H，dd，J＝0.8，7.9).
實(shí)施例108 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.10(3H，s)，7.40(2H，t，J＝8.8)，8.29(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.45(1H，s).
實(shí)施例109 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，4.17(3H，s)，7.39(2H，t，J＝8.8)，8.25(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.82(1H，s).
實(shí)施例110 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.5-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.11(3H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.47(1H，s).
實(shí)施例111 DMS0-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.17(3H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.84(1H，s).
實(shí)施例112 DMSO-d60.86(3H，t，J＝7.6)，0.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.45(2H，t，J＝7.0)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.48(1H，s).
實(shí)施例113 DMSO-d60.88(3H，t，J＝7.3)，0.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.39(2H，t，J＝7.0)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.90(1H，s).
實(shí)施例114 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.6)，1.49(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.52(2H，q，J＝7.3)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.48(1H，s).
實(shí)施例115 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.3)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.46(2H，q，J＝7.3)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.91(1H，s).
實(shí)施例116 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，5.71(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.51(1H，s).
實(shí)施例117 DMSO-d60.97(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，5.65(2H，s)，7.3-7.4(5H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，9.05(1H，s).
實(shí)施例118 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.6)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.08(3H，s)，7.60(2H，d，J＝8.5)，8.20(2H，d，J＝8.5)，8.42(1H，s).
實(shí)施例119 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，4.17(3H，s)，7.62(2H，d，J＝8.5)，8.21(2H，d，J＝8.5)，8.83(1H，s).
實(shí)施例120 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.40(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，4.10(3H，s)，7.38(2H，d，J＝7.9)，8.15(2H，d，J＝7.9)，8.45(1H，s).
實(shí)施例121 DMSO-d6
0.97(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.39(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，4.16(3H，s)，7.36(2H，d，J＝7.9)，8.11(2H，d，J＝7.9)，8.81(1H，s).
實(shí)施例122 DMSO-d60.86(3H，t，J＝7.5)，0.99(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，2.40(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，4.45(2H，t，J＝7.1)，7.38(2H，d，J＝7.9)，8.15(2H，d，J＝7.9)，8.46(1H，s).
實(shí)施例123 DMSO-d60.88(3H，t，J＝7.5)，0.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.39(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，4.38(2H，t，J＝7.1)，7.36(2H，d，J＝7.9)，8.11(2H，d，J＝7.9)，8.87(1H，s).
實(shí)施例124 DMSO-d60.86(3H，t，J＝7.5)，0.99(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.45(2H，t，J＝7.1)，7.40(2H，t，J＝8.7)，8.30(2H，dd，J＝5.4，8.7)，8.47(1H，s).
實(shí)施例125 DMSO-d60.88(3H，t，J＝7.5)，0.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，3.2-3.3(2H，m)，4.39(2H，t，J＝7.1)，7.39(2H，t，J＝8.7)，8.26(2H，dd，J＝5.4，8.7)，8.89(1H，s).
實(shí)施例126 DMSO-d60.86(3H，t，J＝7.5)，0.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.45(2H，t，J＝7.1)，7.61(2H，d，J＝8.7)，8.25(2H，d，J＝8.7)，8.47(1H，s).
實(shí)施例127 DMSO-d60.88(3H，t，J＝7.5)，0.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，3.2-3.3(2H，m)，4.39(2H，t，J＝7.1)，7.63(2H，d，J＝8.7)，8.22(2H，d，J＝8.7)，8.90(1H，s).
實(shí)施例128 DMSO-d60.97(3H，t，J＝7.3)，1.22(3H，t，J＝7.0)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，5.41(2H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.56(1H，s).
實(shí)施例129 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.25(3H，t，J＝7.0)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，5.43(2H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.89(1H，s).
實(shí)施例130 DMSO-d60.97(3H，t，J＝7.3)，1.22(3H，t，J＝7.0)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，5.41(2H，s)，7.41(2H，t，J＝8.8)，8.30(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.55(1H，s).
實(shí)施例131 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.24(3H，t，J＝7.0)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，5.43(2H，s)，7.40(2H，t，J＝8.8)，8.27(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.88(1H，s).
實(shí)施例132 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.6)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.91(2H，bq，J＝5.6)，4.52(2H，bt，J＝5.6)，4.93(1H，bt，J＝5.6)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.46(1H，s).
實(shí)施例133 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.90(2H，bq，J＝5.3)，4.47(2H，bt，J＝5.3)，5.03(1H，bt，J＝5.3)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.83(1H，s).
實(shí)施例134 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.91(2H，bq，J＝5.6)，4.51(2H，bt，J＝5.6)，4.92(1H，bt，J＝5.6)，7.38(2H，t，J＝8.8)，8.26(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.45(1H，s).
實(shí)施例135 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.90(2H，bq，J＝5.3)，4.46(2H，bt，J＝5.3)，5.03(1H，bt，J＝5.3)，7.39(2H，t，J＝8.8)，8.25(2H，dd，J＝5.6，8.8)，8.82(1H，s).
實(shí)施例136 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.40(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.91(2H，bq，J＝5.9)，4.52(2H，bt，J＝5.9)，4.90(1H，bt，J＝5.9)，7.37(2H，d，J＝8.2)，8.14(2H，d，J＝8.2)，8.46(1H，s).
實(shí)施例137 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.39(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，3.90(2H，bt，J＝5.6)，4.46(2H，bt，J＝5.6)，7.36(2H，d，J＝8.2)，8.11(2H，d，J＝8.2)，8.81(1H，s).
實(shí)施例138 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.91(2H，bq，J＝5.8)，4.53(2H，bt，J＝5.8)，4.90(1H，bt，J＝5.8)，7.63(2H，d，J＝8.3)，8.25(2H，d，J＝8.3)，8.47(1H，s).
實(shí)施例139 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.46(2H，bt，J＝5.4)，5.0-5.1(1H，m)，7.63(2H，d，J＝8.7)，8.23(2H，d，J＝8.7)，8.83(1H，s).
實(shí)施例140 DMSO-d60.99(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.85(3H，s)，3.91(2H，bq，J＝5.8)，4.52(2H，bt，J＝5.8)，4.90(1H，bt，J＝5.8)，7.11(2H，d，J＝8.7)，8.18(2H，d，J＝8.7)，8.45(1H，s).
實(shí)施例141 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.85(3H，s)，3.8-3.9(2H，m)，4.46(2H，bt，J＝5.4)，5.0-5.1(1H，m)，7.10(2H，d，J＝9.1)，8.15(2H，d，J＝9.1)，8.80(1H，s).
實(shí)施例142 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.5)，1.9-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.85(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.5)，7.11(2H，d，J＝8.7)，8.16(2H，d，J＝8.7)，8.88(1H，s).
實(shí)施例143 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.5)，1.9-2.0(2H，m)，2.40(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，4.46(2H，q，J＝7.5)，7.37(2H，d，J＝7.9)，8.12(2H，d，J＝7.9)，8.89(1H，s).
實(shí)施例144 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.5)，1.9-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，4.46(2H，q，J＝7.5)，7.40(2H，t，J＝8.7)，8.26(2H，dd，J＝5.4，8.7)，8.90(1H，s).
實(shí)施例145 DMSO-d60.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.5)，1.9-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，4.46(2H，q，J＝7.5)，7.63(2H，d，J＝8.7)，8.23(2H，d，J＝8.7)，8.90(1H，s).
實(shí)施例146 DMSO-d60.87(3H，t，J＝7.5)，0.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.85(3H，s)，4.38(2H，t，J＝7.0)，7.11(2H，d，J＝8.7)，8.16(2H，d，J＝8.7)，8.88(1H，s).
實(shí)施例147 DMSO-d62.1-2.3(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.5)，3.40(2H，t，J＝7.5)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例148 DMSO-d62.1-2.2(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.5)，3.38(2H，t，J＝7.5)，3.85(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.7)，8.19(2H，d，J＝8.7)，8.53(1H，bs).
實(shí)施例149 DMSO-d62.1-2.2(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.5)，3.39(2H，t，J＝7.5)，7.63(2H，d，J＝8.3)，8.26(2H，d，J＝8.3)，8.56(1H，bs).
實(shí)施例150 DMSO-d62.1-2.2(2H，m)，2.40(3H，s)，2.47(2H，t，J＝7.5)，3.39(2H，t，J＝7.5)，7.37(2H，d，J＝7.9)，8.15(2H，d，J＝7.9)，8.54(1H，bs).
實(shí)施例151 DMSO-d6
0.98(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，5.29(2H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.52(1H，s).
實(shí)施例152 DMSO-d60.97(3H，t，J＝7.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，5.29(2H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.84(1H，s).
實(shí)施例153 DMSO-d62.2-2.3(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.5)，3.40(2H，t，J＝7.5)，7.5-7.6(3H，m)，7.77(1H，bt，J＝7.9)，7.91(1H，bt，J＝7.9)，8.01(1H，bd，J＝7.9)，8.2-8.3(2H，m)，8.46(1H，bd，J＝7.9).
實(shí)施例154 DMSO-d62.2-2.3(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.5)，3.39(2H，t，J＝7.5)，7.7-7.8(1H，m)，7.77(2H，d，J＝8.3)，7.9-8.0(1H，m)，8.01(1H，bd，J＝8.3)，8.20(2H，d，J＝8.3)，8.45(1H，bd，J＝7.9).
實(shí)施例155 DMSO-d62.2-2.3(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.5)，3.39(2H，t，J＝7.5)，7.41(2H，t，J＝8.7)，7.78(1H，bt，J＝7.5)，7.92(1H，bt，J＝7.5)，8.01(1H，bd，J＝7.5)，8.32(2H，dd，J＝5.8，8.7)，8.46(1H，bd，J＝7.5).
實(shí)施例156 DMSO-d62.2-2.3(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.5)，3.38(2H，t，J＝7.5)，7.63(2H，d，J＝8.3)，7.77(1H，bt，J＝7.9)，7.91(1H，bt，J＝7.9)，8.00(1H，bd，J＝7.9)，8.26(2H，d，J＝8.3)，8.44(1H，bd，J＝7.9).
實(shí)施例157 DMSO-d60.91(3H，t，J＝7.1)，1.3-1.5(4H，m)，1.9-2.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.7)，7.75(1H，bt，J＝7.9)，7.8-7.9(1H，m)，7.99(1H，bd，J＝8.3)，8.11(2H，d，J＝8.7)，8.44(1H，dd，J＝0.8，7.9).
試驗(yàn)例[三唑并嘌呤衍生物(1)的腺苷A3受體結(jié)合能試驗(yàn)]按照Molecular Pharmacology，45，978(1994)記載的方法，進(jìn)行腺苷A3受體結(jié)合能試驗(yàn)。
即，將通過(guò)編碼腺苷A3受體的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的人腎臟內(nèi)皮細(xì)胞HEK-293的細(xì)胞膜在pH7.7的Tris-鹽酸緩沖液中按照常法分離，用125I標(biāo)記的N6-(4-氨基芐基)-9-[5-(甲基羧基)-β-D-呋喃核糖基]腺嘌呤(AB-MECA)處理，調(diào)制結(jié)合該化合物的細(xì)胞膜。
然后，培養(yǎng)該細(xì)胞膜和供試化合物，測(cè)定游離的[125I]AB-MECA的量。并且，根據(jù)供試化合物的各濃度的測(cè)定值，將50％[125I]AB-MECA游離時(shí)的供試化合物的濃度作為IC50。
按照Archiyes of Pharmacology，336，204(1987)，以及TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，251(3)，888(1999)記載的方法，測(cè)定供試化合物的腺苷A2受體結(jié)合能，評(píng)價(jià)IC50。結(jié)果示于表1。
表1

表1(續(xù))

制劑例1(片劑的調(diào)制)將實(shí)施例4得到的化合物5-正丁基-2-苯基吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶作為有效成分，按照下述處方，調(diào)制每1片中含有300mg有效成分的片劑(2000片)。
實(shí)施例4得到的化合物 600g乳糖(日本藥局方品) 67g玉米淀粉(日本藥局方品) 33g羧甲基纖維素鈣(日本藥局方品) 25g甲基纖維素(日本藥局方品) 12g硬脂酸鎂(日本藥局方品) 3g即，按照上述處方，將實(shí)施例4得到的化合物、乳糖、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣充分混合，使用甲基纖維素水溶液將混合物顆?；?，通過(guò)24目的篩，將其與硬脂酸鎂混合，壓制片劑，得到目的片劑。
制劑例2(膠囊的調(diào)制)將實(shí)施例37得到的化合物5-正丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉作為有效成分，按照下述處方，調(diào)制每1粒膠囊中含有200mg有效成分的硬質(zhì)明膠膠囊(2000粒膠囊)。
實(shí)施例37得到的化合物 400g結(jié)晶纖維素(日本藥局方品) 60g玉米淀粉(日本藥局方品)34g滑石粉(日本藥局方品) 4g硬脂酸鎂(日本藥局方品)2g即，按照上述處方，將各成分研細(xì)成粉末，成為均一的混合物后，填充到具有所期望大小的口服用明膠膠囊殼中，得到目的膠囊劑。
制劑例3(滴眼劑的調(diào)制)將實(shí)施例152的化合物100g、氯化芐烷銨10g、磷酸二氫鈉560g以及磷酸二氫鉀800g加入注射用水中，制成全量100升，分注到容器中，調(diào)制滴眼劑。
權(quán)利要求
1.一種三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(1)表示 式中，R1表示低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基或羧基低級(jí)烷基，R2表示吡啶基、呋喃基、噻嗯基或具有選自低級(jí)烷基、鹵原子、苯基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰氧基和硝基中的1～3個(gè)取代基的苯基，A表示以選自低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基中的基作為取代基取代的吡唑環(huán)或以選自鹵原子、低級(jí)烷基、硝基和低級(jí)烷氧基中的1～2個(gè)基作為取代基取代的苯環(huán)。但除去A是苯環(huán)、R2是吡啶基或苯基、R1是甲基、乙基或苯基的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其中吡唑并三唑并嘧啶衍生物用下述通式(1-1)表示 式中，R1和R2同上所述。
3.如權(quán)利要求1或2所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其中R2是具有選自低級(jí)烷基、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基和羥基中的1個(gè)取代基的苯基或具有1～3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基。
4.如權(quán)利要求3所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其中A是吡唑環(huán)或以1個(gè)鹵原子作為取代基取代的苯環(huán)。
5.如權(quán)利要求4所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其中R1是正丁基，R2是具有選自低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵原子和羥基中的1個(gè)取代基的苯基。
6.如權(quán)利要求5所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其是選自A是吡唑環(huán)、R2是具有1個(gè)低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或鹵原子取代基的苯基的化合物，A是苯環(huán)、R2是具有選自低級(jí)烷氧基、鹵原子和羥基中的1個(gè)取代基的苯基的化合物，和A是用1個(gè)鹵原子取代的苯環(huán)、R2是苯基的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其是選自5-正丁基-2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉、5-正丁基-2-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉和5-正丁基-9-氯-2-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉。
8.如權(quán)利要求5所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其中R2是4位具有低級(jí)烷基或鹵原子的苯基。
9.如權(quán)利要求8所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其選自5-正丁基-2-(4-氯苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-氟苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶、5-正丁基-2-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉、5-正丁基-2-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉和5-正丁基-2-(4-氯苯基)-9-氯-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉。
10.如權(quán)利要求9所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物，其選自5-正丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶和5-正丁基-2-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉。
11.一種醫(yī)藥組合物，含有選自權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物、和制劑學(xué)上允許的擔(dān)載體。
12.一種腺苷A3受體親和劑，以含有選自權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物作為有效成分。
13.一種降低眼壓劑，以含有選自權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物作為有效成分。
14.一種預(yù)防或治療青光眼的制劑，以含有選自權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物作為有效成分。
15.一種降低眼壓的方法，其特征是給與眼壓亢進(jìn)患者有效量的選自權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物。
16.選自權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物在降低眼壓亢進(jìn)患者的眼壓中的使用。
17.選自權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物的化合物在制造青光眼的預(yù)防劑或治療劑中的使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及三唑并喹唑啉和吡唑三唑并喹唑啉和吡唑并三唑并嘧啶衍生物、醫(yī)藥組合物、腺苷A3受體親和劑、降眼壓劑、預(yù)防和治療青光眼的制劑及降低眼壓的方法。所述衍生物如通式(1)表示(式中，R
文檔編號(hào)A61P37/08GK1491227SQ02804586
公開(kāi)日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月5日
發(fā)明者岡村隆志, 黑木保久, 西川比呂志, 久, 呂志 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大塚制藥工廠, 株式會(huì)社大 制藥工廠