專利名稱：癌癥治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(i)和(ii)的組合在制備藥物中的應(yīng)用(i)含有式(I)的化合物的藥物組合物 和(ii)含有紫杉醇(作為TaxolTM商購)的藥物組合物。本發(fā)明還涉及含有上述兩種化合物的試劑盒和藥物組合物。
已知下式(I)的化合物是具有有效抗癌治療活性、特別是在諸如乳腺癌和結(jié)腸癌這樣的實體瘤中具有抗癌治療活性的細胞周期抑制劑。例如，參見美國專利US 5,057,614和US 6,048,887。
另外已知紫杉醇可用于癌癥療法。例如，參見美國專利US 5,641,803和US 5,670,537(以及其中引用的參考文獻)。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當與紫杉醇聯(lián)合給藥時，式(I)的化合物在癌癥治療中尤其有效。
本發(fā)明涉及第一種成分和第二種成分在制備藥物中的應(yīng)用，其中第一種成分由含有式(I)化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成，且所述的第二種成分由含有紫杉醇的藥物組合物組成，可以同時或依次給予這兩種成分。各成分的用量使得所述成分的組合在治療上有效。
這種化療化合物的組合特別用于治療癌癥疾病，且更具體地說，這種組合用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、子宮癌和前列腺癌。
令人意外地發(fā)現(xiàn)給予本發(fā)明的兩種成分產(chǎn)生了改善的抗腫瘤作用，這些作用明顯優(yōu)于使用各單獨的化合物獲得的效果。即給予本發(fā)明的兩種成分與單獨給予各成分相比產(chǎn)生了改善的治療指數(shù)(即優(yōu)良的功效)而沒有顯著增加毒性。另一方面，本發(fā)明使得至少一種成分的用量得到減少(與單一療法中一般指定的量相比)，同時保持了理想的治療指數(shù)。在優(yōu)選的實施方案，兩種成分的用量(與單一療法中一般指定的用量相比)得到減少，從而使毒性降低，同時保持了理想的治療指數(shù)。
上述發(fā)現(xiàn)令人意外，因為在使用式(I)的化合物與其它抗腫瘤藥(諸如吉西他濱、5-FU和卡鉑)進行的幾乎相似設(shè)計的體外研究中，沒有產(chǎn)生使用式(I)化合物與紫杉醇組合所觀察到的作用等級。
本發(fā)明在另一個方面中涉及試劑盒。該試劑盒包括第一種成分和第二種成分。所述的第一種成分含有一個或多個選自式(I)化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯的活性成分的口服單位劑型。所述的第二種成分含有一個或多個紫杉醇的可注射單位劑型。
附

圖1表示化合物(II)與紫杉醇組合在一組體外生長的癌細胞系中增強的抗增殖活性。測試了化合物II與紫杉醇組合對7種不同腫瘤細胞系的作用。在接種所述細胞后24小時，加入所示劑量的兩種化合物。通過在使未處理的對照組加倍至少4次的時間點處的MTT試驗來測定生長抑制作用。結(jié)果代表來自單一實驗的一式三份值的平均值±標準偏差。在至少另一次實驗中獲得了相似的數(shù)據(jù)。
附圖2(2A、2B和2C)表示化合物II與紫杉醇組合對體內(nèi)MDA-MB-435乳腺癌異種移植物的增強的抗腫瘤活性。
術(shù)語″抗腫瘤″指的是抑制或預(yù)防惡性腫瘤細胞發(fā)育、成熟或增殖。
本文所用的術(shù)語″同時(concomitantly)″指的是在相同的24小時期間過程中、優(yōu)選在1或2小時內(nèi)給予兩種成分。
術(shù)語式(I)化合物的″藥物上可接受的酯″指的是帶有羧基的通常酯化的式(I)化合物，該酯類保留了式(I)化合物的生物有效性和特性。
本文所用的術(shù)語式(I)化合物的″藥物上可接受的鹽″是保留式(I)化合物的生物有效性和特性且由合適的無毒性有機或無機酸或有機或無機堿形成的任意常用的鹽或堿加成的鹽。優(yōu)選的鹽例如有堿金屬的陽離子鹽，尤其是鈉鹽。
本文所用的″依次(sequential)″(在依次給藥中)指的是在給予另一種成分后24小時以上、優(yōu)選在給予另一種成分后的2-15天內(nèi)給予一種成分。
本文所用的″治療有效的″指的是藥物或聯(lián)合用藥物或組合物的用量，在對患者給藥時，它可有效地產(chǎn)生所需治療作用，例如阻止癌腫瘤生長或?qū)е掳┠[瘤皺縮。
″治療指數(shù)″是本領(lǐng)域中充分認可的術(shù)語且是篩選用于臨床試驗的抗癌藥的重要參數(shù)。治療指數(shù)考慮到了抗癌藥的功效、藥動學(xué)特性、代謝和生物利用度。例如，參見《國家癌癥研究院雜志》(J.Natl.Cancer Inst.)81(13)988-94(7月5日，1989)。
″腫瘤控制″指的是可測量損害的垂直直徑?jīng)]有比上次的測量結(jié)果增加25％或25％以上。例如，參見世界衛(wèi)生組織，報告癌癥治療結(jié)果的手冊(World Health Organization(″WHO″)Handbook for Reporting Results ofCancer Treatment)，日內(nèi)瓦(1979)。
本發(fā)明涉及同時或交替或依次給予的兩種抗腫瘤成分的應(yīng)用。本發(fā)明的第一種成分由含有式(I)化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成。所述的第二種成分由含有紫杉醇作為活性成分的藥物組合物組成。該組合中各成分的用量使得該組合在治療或改善癌性腫瘤方面是治療有效的。按照本方法給予的各成分的量可以、但不必是使用其自身的治療有效量。即本發(fā)明特別關(guān)注聯(lián)合用藥，其中在該聯(lián)合用藥物中化合物I的量和/或紫杉醇的量均低于根據(jù)單一療法中推薦的用量確定的治療有效量(即″次佳″量)。
按照本發(fā)明同時或依次給予所述的兩種成分與在單一療法中獨立地給予各成分相比以協(xié)同方式增強了對癌癥的治療作用。這種協(xié)同作用與單一使用各活性劑相比導(dǎo)致治療指數(shù)得到改善，同時使毒性保持在可接受的范圍。
優(yōu)選以口服單位劑型的形式、優(yōu)選以膠囊或片劑形式給予式(I)的化合物。通過非胃腸道給藥、優(yōu)選通過靜脈內(nèi)給藥來給予第二種成分紫杉醇和如本文所述的式(I)的化合物。
以有效維持或減小腫瘤大小的任意用量和任意期間給予本發(fā)明第一種成分和第二種成分。
在一個優(yōu)選的實施方案中，在21-28天周期的第1天時給予所述的第一種成分和所述的第二種成分(即3-4周的重復(fù)周期)。每天給予所述的第一種成分約達14天、優(yōu)選約7天且更優(yōu)選約4天。在最優(yōu)選的實施方案中，僅在21-28天周期的第1天時給予所述的第二種成分。
優(yōu)選的周期過程為21或28天，不過，約21天-約28天之間的任意時間也是有效的和所關(guān)注的。當將所述的第一種成分給予約7天-約14天時，優(yōu)選28天的治療周期。當將所述的第一種成分給予約4天時，優(yōu)選21天的治療周期。在21-28天的每一周期結(jié)束時，重復(fù)該給藥周期，只要臨床上可忍受，且腫瘤處于控制之下或直到腫瘤退化。腫瘤″控制″是如上所定義的充分認可的臨床參數(shù)。在一個優(yōu)選的實施方案中，將給藥周期重復(fù)約達8個周期。
在一個可選的優(yōu)選實施方案中，在3周(21天)或4周(28天)周期、優(yōu)選3周周期的第1天和第8天給予第二種成分紫杉醇。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在3周或4周周期中的第1天、第8天和第15天給予第二種成分紫杉醇。
在一個優(yōu)選的實施方案中，在約達14天的期間內(nèi)給予的式(I)化合物的量約為800mg/m2-約2988mg/m2、更優(yōu)選約為1068mg/m2-約2988mg/m2且最優(yōu)選約為1492mg/m2-約2348mg/m2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在約達4天的期間內(nèi)給予的式(I)化合物的量約為800mg/m2-約2240mg/m2、更優(yōu)選約為1120mg/m2-約1760mg/m2。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物的劑量強度約為267mg/m2/周-約774mg/m2/周、更優(yōu)選約為373mg/m2/周-約587mg/m2/周。
在一個優(yōu)選的實施方案中，在約達8天的期間內(nèi)給予的紫杉醇的量約為135mg/m2-約250mg/m2、更優(yōu)選約為150mg/m2-約200mg/m2且最優(yōu)選約為175mg/m2。
在一個優(yōu)選的實施方案中，紫杉醇的劑量強度約為45mg/m2/周-約83mg/m2/周、更優(yōu)選約為50mg/m2/周-約67mg/m2/周。
式(I)化合物的劑量強度約為267mg/m2/周-約774mg/m2/周。約達14天的式(I)化合物的總體劑量約為800mg/m2-約2988mg/m2。以平方米計的患者身體測量值(″m2″)、即″BSA(體表面積″)測量值″一般在約1.4m2-約2.2m2的范圍。因此，如下計算治療周期中傳送的式(I)化合物的總量[劑量強度(mg/m2/周)]×[BSA(m2)]×[治療周期中的周數(shù)]將式(I)的化合物的上述劑量分成、優(yōu)選分成相等的劑量(不過這并非需要)且每天作為單劑量給藥或每天分成兩個或多個劑量給藥、優(yōu)選每天給藥兩次、最優(yōu)選間隔12小時給藥(″Q12″或″BID″)。優(yōu)選的治療周期的長度約為3周-約4周。
在約4天的期間內(nèi)每天給予兩次式(I)的化合物。將給予式(I)化合物的優(yōu)選治療方案概括在下表1和2中。
表1式(I)化合物的優(yōu)選劑量方案3周周期
表2式(I)化合物的優(yōu)選劑量方案4周周期
紫杉醇的劑量強度約為45mg/m2/周-約83mg/m2/周。從21-28天周期的第1天開始的15天期間內(nèi)給予的第二種成分紫杉醇的總劑量約為135mg/m2-約250mg/m2。在一個優(yōu)選的實施方案中，在21-天周期的第1天時給予一個劑量的紫杉醇。在第二個優(yōu)選的實施方案中，在21-28天周期的第1天和第8天時給予兩個劑量的紫杉醇。在第三個優(yōu)選的實施方案中，給予三個劑量的紫杉醇、在28-天周期的第1天、第8天和第15天時各給予一個劑量。盡管所述的劑量不必相等，但它們通常是相等的。在最優(yōu)選的實施方案中，在21天周期的第1天時通過約3小時的輸注(″i.v.″)對患者給予總劑量的紫杉醇。
將用于給予紫杉醇的優(yōu)選治療方案概括在下表3中。
表3A紫杉醇的優(yōu)選劑量方案-每3周周期一次
表3B紫杉醇的優(yōu)選劑量方案每周周期一次
*qwx3＝每周一次、持續(xù)三周可以由臨床醫(yī)師改變所述每種成分的劑量水平以使其低于或高于本文所述的劑量水平，這取決于患者的需求和患者對治療的反應(yīng)?？梢杂膳R床醫(yī)師根據(jù)患者的需求、按照任意劑量方案給藥所述劑量。例如，可以在幾天期間內(nèi)以單劑量或分次劑量或每日交替的方案給予所述兩種成分中每一種的劑量。
優(yōu)選將4天的治療方案每隔21天重復(fù)一次，或一旦從毒性中恢復(fù)所允許，那么只要腫瘤處于控制之下且患者可忍受該方案或腫瘤退化，則重復(fù)4天的治療方案。優(yōu)選每28天將7天、14天和15天的治療方案重復(fù)一次。優(yōu)選將這些治療周期重復(fù)總計約達8個周期(即總計約24或約32周)。
在一個具體的實施方案中，本發(fā)明涉及下列成分的應(yīng)用(i)由含有式(I)化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成的第一種成分，所述的式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1選自-H、-CH3和-CH2OH，且R2是-CH3；且其中在約達14天的給藥期間作為口服緩釋制劑每天給藥所述第一種成分的活性成分，其中總量約為800mg/m2-約2988mg/m2，在該給藥期間內(nèi)分開給藥；和(ii)由含有紫杉醇作為活性成分的藥物組合物組成的第二種成分，其中為了治療患有癌癥、特別是患有實體瘤的患者，從21-28天周期的第1天開始的約15天內(nèi)給予總量約為135mg/m2-約250mg/m2的紫杉醇。
可以每隔21-28天重復(fù)所述的治療周期，條件是腫瘤處于控制之下，且該方案在臨床上是可忍受的。
式(I)的優(yōu)選化合物是 它是已知化合物。參見美國專利US 5,057,614，將該文獻引入本文作為參考。
式(I)的其它優(yōu)選化合物是 和 上述化合物III和IV也是已知化合物。參見美國專利US 6,048,887，將該文獻引入本文作為參考。
通過已知方法確定腫瘤的控制(也稱作″維持″)或縮小(也稱作″退化″)。例如，使用評價患者的癥狀、身體檢查、X-射線、MRI或CAT掃描或其它常規(guī)可接受的評價形式。
在最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約180mg/m2的化合物II(總每日劑量由為360mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予135mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約180mg/m2的化合物II(總每日劑量約為360mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予150mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約180mg/m2的化合物II(總每日劑量約為360mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約200mg/m2的化合物II(總每日劑量約為400mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予135mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約200mg/m2的化合物II(總每日劑量約為400mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予150mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約200mg/m2的化合物II(總每日劑量約為400mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約220mg/m2的化合物II(總每日劑量約為440mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予135mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約220mg/m2的化合物II(總每日劑量約為440mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予150mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即24周)。
在另一個最優(yōu)選的實施方案中，從21天周期的第1天開始的連續(xù)4天內(nèi)每天給予兩次約220mg/m2的化合物II(總每日劑量約為440mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)7天內(nèi)每天給予兩次約85mg/m2的化合物II(總每日劑量約為170mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予135mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)7天內(nèi)每天給予兩次約100mg/m2的化合物II(總每日劑量約為200mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予150mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)7天內(nèi)每天給予兩次約110mg/m2的化合物II(總每日劑量約為220mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予150mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)7天內(nèi)每天給予兩次約121mg/m2的化合物II(總每日劑量約為242mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)7天內(nèi)每天給予兩次約134mg/m2的化合物II(總每日劑量約為268mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)7天內(nèi)每天給予兩次約147mg/m2的化合物II(總每日劑量約為294mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)7天內(nèi)每天給予兩次約160mg/m2的化合物II(總每日劑量約為320mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)14天內(nèi)每天給予兩次約75mg/m2的化合物II(總每日劑量約為150mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予135mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)14天內(nèi)每天給予兩次約75mg/m2的化合物II(總每日劑量約為150mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予150mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)14天內(nèi)每天給予兩次約75mg/m2的化合物II(總每日劑量約為150mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)14天內(nèi)每天給予兩次約100mg/m2的化合物II(總每日劑量約為200mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予135mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)14天內(nèi)每天給予兩次約100mg/m2的化合物II(總每日劑量約為200mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予150mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，從28天周期的第1天開始的連續(xù)14天內(nèi)每天給予兩次約100mg/m2的化合物II(總每日劑量約為200mg/m2)。另外在該周期的第1天時，優(yōu)選從與化合物II第一次的劑量相同的時間開始通過3小時靜脈內(nèi)輸注給予175mg/m2的紫杉醇。只要是腫瘤處于控制之下，且患者可忍受該方案或腫瘤退化，一旦從毒性中恢復(fù)，每21天重復(fù)重復(fù)該治療方案。優(yōu)選將該周期重復(fù)總計達8個周期(即32周)。
本發(fā)明還提供了用于治療癌癥的試劑盒。該試劑盒包括第一種成分和第二種成分。所述的第一種成分含有活性成分的一個或多個口服單位劑型、優(yōu)選膠囊，各單位劑型中含有約50mg-約200mg的活性成分，其中所述的活性成分是式(I)的化合物。所述的第二種成分包含含有一個或多個單位劑型的紫杉醇作為活性成分的小瓶，各單位劑型中含有約30mg-約400mg。
優(yōu)選所述的第一種成分含有足夠數(shù)量的單位劑型，這樣在約4-約14天的期間可以給予患者約達2克/天的所述活性成分；且所述的第二種成分含有足量的劑量，這樣在約3天的期間可以給予患者約達400mg/天的紫杉醇。
在本發(fā)明的另一個方面中，將本文上述的兩種成分與放療或可選地與另一種抗癌藥一起給予。
此外，本發(fā)明涉及包括式(I)的化合物、由紫杉醇組成的第二種成分和藥物上可接受的載體的藥物組合物。這種藥物組合物適合于口服給藥。
最后，本發(fā)明涉及癌癥療法，其中對患者給予如本發(fā)明所定義的含有式(I)化合物的藥物組合物和含有紫杉醇的藥物組合物。
本發(fā)明可以以下列實施例舉例說明，但是它們用來解釋本發(fā)明而不起限定作用。
實施例實施例1體外試驗?zāi)[瘤細胞系和培養(yǎng)物的描述用于體外研究的細胞系如下LS1034和LS513(兩者均為人結(jié)腸癌細胞系)；MDA-MB-231和MDA-MB-435(兩者均為人乳腺癌細胞系)；MTLn3(大鼠乳腺癌細胞系)；H460a(人肺癌細胞系)；MES-SA/Dx5(人子宮癌細胞系)。
通過下列改變將細胞系維持在指定的培養(yǎng)基(對LS1034、LS513、MDA-MB-435、MTLn3和H460a而言是RPMI 1640；對MDA MB-231而言是Dulbecco改良的培養(yǎng)基；對MES-SA/Dx5是McCoy′s 5A培養(yǎng)基)中，該培養(yǎng)基補充了10％加熱失活的胎牛血清(HI-FBS；Gibco/BRL，Gaithersburg，MD)、2-4 mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRL)、50-100個單位/ml青霉素和50-100μg/ml鏈霉素(Gibco/BRL)。
使H460a細胞生長在20％HI-FBS(Gibco/BRL)中并在沒有抗生素的情況下生長。將MES-SA/Dx5細胞連續(xù)維持在52μg/ml阿霉素(Sigma)中。除非另有說明，所有培養(yǎng)基均來自GIBCO/BRL(Gaithersburg，MD)。
H460a細胞系是來自University of Texas的M.D.Anderson CancerCenter的Jack Roth博士的贈品。在University of Texas的M.D.AndersonCancer Center的Jack Roth博士許可下，由來自National Cancer Institute的Janet Patricia Steeg博士給予我們MDA-MB-435細胞。MTLn3細胞獲自Anthony Neri，Department of Oncology，Hoffmann-La Roche Inc.，Nutley，NJ。所有其它細胞系均獲自美國組織培養(yǎng)物保藏中心(American TissueCulture Collection)(ATCC)，Manassas，VA。
組織培養(yǎng)實驗和MTT試驗。收集對數(shù)生長期中的細胞、將其懸浮于組織培養(yǎng)基中，并在96孔微量滴定板上向各孔中加入含2×103個細胞的180μl細胞混懸液。在37℃和5％CO2濕度下將平板保溫過夜，此后加入化合物。制備紫杉醇(NaPro Biotherapeutics)和化合物II的DMSO儲備溶液，并將其用完全培養(yǎng)基稀釋，此后向相應(yīng)的孔中加入10μl體積。DMSO的終濃度不超過0.2％。在37℃和5％CO2濕度下將平板再保溫6天，此時按照Denizot和Lang(Denizot，F(xiàn).和Lang，R.《免疫學(xué)方法雜志》(J.Immunol.Methods)1986，89，271-277)的步驟，使用MTT試驗(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴鎓化物)，評價該化合物組合的抗增殖活性。將補充了丙酮酸、鈉并調(diào)節(jié)至pH 7.2的50μl的5mg MTT(Sigma)/ml不含酚紅的RPMI 1640加入到各孔的內(nèi)含物中并將該平板再保溫3小時。通過倒置并吸印該平板而除去上清液并向各孔中加入50μl乙醇。使平板在Bellco小軌道振蕩器上振蕩約15分鐘至溶解甲結(jié)晶。在使用570nm測試波長和660nm的參比波長的微量平板分光光度計上(Bio-Tek EL320)讀取各孔的吸收度。將一式三份的藥物治療孔的平均吸收度與對照孔(不使用藥物培養(yǎng)的細胞)的平均吸收度進行比較，并使用下列公式將結(jié)果表示為對照百分比[(實驗組-對照組)/對照組]×100。
發(fā)現(xiàn)使用四唑鎓染料試驗在體外評價化合物II與紫杉醇組合在來源于各種癌癥的7種不同腫瘤細胞系中的抗增殖活性。附圖1和表4表示在使用MDA-MB-435(乳腺)、H460a(肺)、MES-SA/dx5(子宮)、LS513(結(jié)腸)、MTLn3(乳腺)、LS1034(結(jié)腸)和MDA-MB-231(乳腺)腫瘤細胞進行的細胞培養(yǎng)研究中，化合物II與紫杉醇組合產(chǎn)生了在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于相同濃度的單一化合物所產(chǎn)生的生長抑制作用。該結(jié)果在MDA-MB-435細胞中最為顯著，其中在聯(lián)用時，使用作為單一活性劑產(chǎn)生10-15％生長抑制作用的劑量得到了大于80％的抑制作用。這種體外研究證明化合物II與紫杉醇的劑量組合提供了優(yōu)于這些相同活性劑在單一療法中相應(yīng)劑量的抗增殖活性。
表4化合物II與紫杉醇的不同組合在體外的統(tǒng)計學(xué)比較細胞系紫杉醇濃度(nm)化合物II濃度(nm)p值MDA-MB-4351.0 35＜.001MESSA/dx5 3000 100 ＜.001MTLn3 3 65＜.001LS513 30100 .002MDA-MB-2312 100 ＜.001LS10342075 .005H460a 2 100 .01表4通過將用作單一活性劑的各化合物的抗增殖活性與以相同濃度聯(lián)用時的化合物活性進行比較，來確定聯(lián)合治療對生長抑制的顯著性。使用未配對t-檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。將Windows用的SigmaStat(Jandel Scientific，SanRafael，CA)用于統(tǒng)計學(xué)計算。
實施例2體內(nèi)試驗小鼠雌性的4-6周齡BALB/c nu/nu無胸腺裸鼠獲自Charles RiverLaboratories。動物自由取食和飲水并使其寄居在12小時光照/黑暗周期中。
藥物制備和治療通過將藥物與伯洛沙姆F68嵌段共聚物以1∶9或1∶18的藥物與聚合物之比合并來制備化合物II的混懸液，從而制備了濃度范圍分別在0-10mg/ml和20mg/ml的混懸液。將該混合物加熱至150-190℃，并將藥物溶于熔融聚合物而得到澄清溶液。然后將該溶液(″玻璃狀″)冷卻至形成固體分散體。使用2.5％葡萄糖溶液(水溶液)、通過在4℃下攪拌過夜來水化腹膜內(nèi)制劑用的固體分散體，得到微懸浮體。粉末形式的紫杉醇商購自NaPro Biotherapeutics，Inc.(CAS#；33069-62-4)。將紫杉醇稱重并通過充分混合和超聲處理溶于EtOH。將Cremophor(在37℃下)加入到紫杉醇/EtOH溶液中。由該儲備溶液制備稀釋液并在37℃下將最終的賦形劑0.9％NaCl加入到各劑型中，此后進行給藥。液體成分(EtOH、Cremophor和鹽水)的最終比例分別為5∶5∶90。該實驗由16個組組成，其中包含1個載體組、給予7.5、15和30mg/kg作為單一活性劑的紫杉醇的3組、給予12.5、25和50mg/kg作為單一活性劑的化合物II的3組和所有劑量的紫杉醇和化合物II的6個聯(lián)用組。經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)給予0.5ml的紫杉醇載體(乙醇/Cremophor/鹽水)、q.d.、5x/周且給予i.p.、0.2ml、每天兩次(b.i.d.)的化合物II載體(18％伯洛沙姆的2.5％葡萄糖溶液)、7天/周。使用1cc注射器和25號針頭對小鼠給予0.2ml的化合物II，i.p.、b.i.d.、7x/周。對小鼠i.p.給予7.5和15mg/kg的紫杉醇，q.d.、5x/周，同時給予30mg/kg劑量，q.d.、3x/周。使用3cc注射器和26號針頭對小鼠給予0.5ml的紫杉醇。
測定以1.5×106個細胞/小鼠將細胞植入小鼠右側(cè)乳腺脂墊。使腫瘤建立28天。將帶有建立腫瘤的小鼠分成16個如下由10只小鼠/組組成的治療組測量腫瘤并根據(jù)大小分級且將帶有過小和過大腫瘤的小鼠從考慮中排除。將剩余的小鼠分成每組中存在相等數(shù)量的各腫瘤大小的小鼠的組。每周通過測徑器測量3次來監(jiān)測腫瘤大小、持續(xù)3周。沿兩個正交方向測量腫瘤直徑。使用下列公式計算腫瘤體積腫瘤體積(mm3)＝D×d2/2，其中D是較大直徑且d是較小直徑。
觀察全部小鼠并分組稱重、每周7次、持續(xù)3周。通過組總重除以每組中的動物數(shù)量來計算各小鼠的平均體重。使用公式計算體重改變百分比(當前的平均體重-最初的平均體重/最初的平均體重)×100。
統(tǒng)計學(xué)分析使用Wilcoxon Rank Sum Test測定治療組之間平均腫瘤體積的統(tǒng)計學(xué)顯著性(p＜0.05)。
發(fā)現(xiàn)附圖2和表5表示通過組合低劑量化合物II和紫杉醇(作為單一活性劑之產(chǎn)生輕微的效果(例如輕度腫瘤生長抑制作用))，產(chǎn)生了顯著功效(從停滯到退化)。這種特定的組合是完全可以忍受的，幾乎沒有毒性增強的證據(jù)。該體內(nèi)研究證明化合物II與紫杉醇的組合提供了優(yōu)于單一療法中使用這些相同活性劑的相應(yīng)方案的治療指數(shù)。
表5單一的化合物II和紫杉醇與其組合的毒性
注意在這種應(yīng)用的準備過程中，應(yīng)注意上述實驗中的某些小鼠可能已經(jīng)感染了金色鏈球菌(S.aureus)(基于病理分析)。照此，上述報導(dǎo)的某些動物死亡實際上可能至少部分是金色鏈球菌(S.aureus)感染導(dǎo)致的而并非上述聯(lián)合療法的結(jié)果。另外，確有可能細菌感染對實驗結(jié)果存在其它影響。
上述體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)確定了化合物II與紫杉醇的劑量組合是有效的，而且具有很小的毒性，且在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于單一療法中所用的各活性劑的相應(yīng)劑量的抗增殖活性和/或功效。
與上述報導(dǎo)的結(jié)果相反，使用化合物II與吉西他濱、5-氟尿嘧啶或卡鉑、卡培他濱組合進行的類似研究沒有產(chǎn)生相同等級的協(xié)同作用。特別地，使用這些活性劑的體外聯(lián)合作用與使用化合物II和紫杉醇所觀察到的單一療法相比沒有產(chǎn)生不同活性的等級或顯著性。
權(quán)利要求
1.第一種成分與第二種成分的組合在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述的第一種成分由含有式(I)化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成，所述的式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1選自-H、-CH3和-CH2OH，且R2是-CH3；且其中所述的第二種成分由紫杉醇組成。
2.權(quán)利要求1在制備用于治療癌癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
3.按照權(quán)利要求1和2的在制備用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、子宮癌和前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項的應(yīng)用，其中同時或依次給予兩種成分。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的應(yīng)用，其中所述的組合中式(I)化合物的用量并非是其自身的治療有效量。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項的應(yīng)用，其中所述的組合中紫杉醇I的用量并非是其自身的治療有效量。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項的應(yīng)用，其中所述的第一種成分是口服單位劑型。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項的應(yīng)用，其中所述的第一種成分中的活性成分是式(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽或酯
9.權(quán)利要求1-7中任意一項的應(yīng)用，其中所述的第一種成分中的活性成分是式(III)的化合物或其藥物上可接受的鹽或酯
10.權(quán)利要求1-7中任意一項的應(yīng)用，其中所述的第一種成分中的活性成分是式(IV)的化合物或其藥物上可接受的鹽或酯
11.權(quán)利要求1-10中任意一項的應(yīng)用，其中在約達14天的期間內(nèi)給予的式(I)化合物的量約為800mg/m2-約2988mg/m2。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項的應(yīng)用，其中在約達4天的期間內(nèi)給予的式(I)化合物的量約為800mg/m2-約2240mg/m2。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項的應(yīng)用，其中式(I)化合物的劑量強度約為267mg/m2/周-約747mg/m2/周。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項的應(yīng)用，其中所述的第二種成分中的活性成分是紫杉醇。
15.權(quán)利要求1-14中任意一項的應(yīng)用，其中在約達8天的期間內(nèi)給予的紫杉醇的量約為135mg/m2-約250mg/m2。
16.權(quán)利要求1-15中任意一項的應(yīng)用，其中在21天的治療周期中的第1天時給予紫杉醇。
17.權(quán)利要求1-16中任意一項的應(yīng)用，其中紫杉醇的劑量強度約為45mg/m2/周-約83mg/m2/周。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項的應(yīng)用，其中在21-28天的治療周期中的第1天和第8天時給予紫杉醇。
19.權(quán)利要求1-18中任意一項的應(yīng)用，其中在28-天的治療周期中的第1天、第8天和第15天時給予紫杉醇。
20.權(quán)利要求1-19中任意一項的應(yīng)用，包括對患者給予下列成分(i)由含有下式的化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成的第一種成分 其中將用量約76mg/m2/天-約214mg/m2/天的式(II)的化合物從28天周期的第1天開始給予約達14天；和(ii)由含有紫杉醇作為活性成分的注射溶液組成的第二種成分，其中在28天周期的第1天時給予約135mg/m2-約250mg/m2用量的紫杉醇，只要腫瘤處于控制之下，那么就將所述的28天周期重復(fù)進行。
21.權(quán)利要求1-19中任意一項的應(yīng)用，包括對患者給予下列成分(i)由含有下式(II)的化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成的第一種成分 其中將用量約114mg/m2/天-約320mg/m2/天的式(II)的化合物從28天周期的第1天開始給予約達7天；和(ii)由含有紫杉醇作為活性成分的注射溶液組成的第二種成分，其中在28天周期的第1天時給予約150mg/m2-約200mg/m2用量的紫杉醇，且只要腫瘤處于控制之下，那么就將所述的28天周期重復(fù)進行。
22.權(quán)利要求1-19中任意一項的應(yīng)用，包括對患者給予下列成分(i)由含有下式(II)的化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成的第一種成分 其中將用量約200mg/m2/天-約560mg/m2/天的式(II)的化合物從21天周期的第1天開始給予約達4天；和(ii)由含有紫杉醇作為活性成分的注射溶液組成的第二種成分，其中在21天周期的第1天時給予約150mg/m2-約200mg/m2用量的紫杉醇，且只要腫瘤處于控制之下，那么就將所述的21天周期重復(fù)進行。
23.權(quán)利要求1-19中任意一項的應(yīng)用，包括對患者給予下列成分(i)由含有下式的化合物或所述化合物的其藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成的第一種成分 其中將用量約200mg/m2/天-約560mg/m2/天的式(II)的化合物從21天周期的第1天開始給予約達4天；和(ii)由含有紫杉醇作為活性成分的注射溶液組成的第二種成分，其中在21天周期的第1天和第8天時給予約67mg/m2-約125mg/m2用量的紫杉醇，只要腫瘤處于控制之下，那么就將所述的21天周期重復(fù)進行。
24.權(quán)利要求1-23中任意一項的應(yīng)用，還包括對患者進行放療。
25.一種試劑盒，包括a)含有一個或多個活性成分的口服單位劑型的第一種成分，各單位劑型中含有約50mg-約200mg的活性成分，其中所述的活性成分選自式(I)的化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯，其中式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1選自-H、-CH3和-CH2OH組成的組，且R2是-CH3；和a)包含一個小瓶或一系列小瓶的第二種成分，各小瓶中含有可注射溶液的單劑量或可注射溶液的多劑量，各劑量含有約30mg-約400mg的紫杉醇作為活性成分。
26.權(quán)利要求25的試劑盒，其中所述的第一種成分含有足夠數(shù)量的單位劑型，使得患者可以在約4-約14天的期間內(nèi)給予約2克/天的式(I)化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯；且所述的第二種成分含有足量的劑量，使得患者可以在約3天的期間內(nèi)給予約400mg/天的紫杉醇。
27.權(quán)利要求25和26的試劑盒，其中所述的第一種成分中的活性成分是下式的化合物
28.權(quán)利要求25-27中任意一項的試劑盒，其中所述的第一種成分中的活性成分是下式的化合物
29.權(quán)利要求25-28中任意一項的試劑盒，其中所述的第一種成分中的活性成分是下式的化合物
30.一種癌癥治療方法，其中將如權(quán)利要求1-24中所定義的含有式(I)化合物的藥物組合物和含有紫杉醇的藥物組合物給予患者。
31.一種藥物組合物，包括式(I)的化合物、由紫杉醇組成的第二種成分和藥物上可接受的載體。
32.上述的新應(yīng)用、藥物組合物和試劑盒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種患癌癥患者的治療方法。該方法包括在約達15天的期間內(nèi)對患者給予第一種成分和第二種成分的步驟。所述的第一種成分由含有式(I)化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽或酯作為活性成分的藥物組合物組成。所述的第二種成分由含有紫杉醇作為活性成分的注射溶液組成。該組合中各成分的用量使得這種聯(lián)合用藥在治療上是有效的。在3周－4周的治療周期內(nèi)同時或依次給予所述的成分，條件是腫瘤處于控制之中且患者可忍受該治療方案。
文檔編號A61P35/00GK1491126SQ02804751
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月9日
發(fā)明者L·H·布賴默, K·德林拉, U·H·德林拉, S·里特蘭, L H 布賴默, 乩, 德林拉, 擲 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司