專利名稱：用于治療眼部神經(jīng)變性疾病的gaba-受體-調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物用以預(yù)防和/或治療眼部神經(jīng)變性疾病的用途，同時(shí)涉及用于此用途的適宜的藥物組合物。
眾所周知，眼睛中谷氨酸鹽水平的升高會(huì)導(dǎo)致眼部神經(jīng)組織產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷。眼睛中谷氨酸鹽水平的升高導(dǎo)致視覺能力下降，包括導(dǎo)致失明。例如缺氧和/或眼內(nèi)壓增大都可以引發(fā)眼內(nèi)谷氨酸鹽水平的升高。
由此，眼內(nèi)谷氨酸鹽水平是導(dǎo)致眾多眼睛疾病，諸如與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、青光眼、和眼局部缺血綜合征的主要原因。
病理學(xué)上最重要的谷氨酸鹽受體是NMDA受體。NMDA受體以電壓-依賴型和配體-依賴型的形式同時(shí)起作用。在神經(jīng)元正常的休止電位-60mV時(shí)，受體的離子通道被Mg2+離子封堵，配體不能激活該受體。當(dāng)膜去極化時(shí)，Mg2+離開離子通道，受體就可以被配體激活，從而導(dǎo)致Ca2+和Na+的流入及K+的流出。
Ca2+對(duì)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的瀑流起了主要的作用，高濃度的Ca2+對(duì)細(xì)胞具有毒性。本文中也按照慣例使用術(shù)語(yǔ)“興奮性毒性”。NMDA受體——此處指導(dǎo)致大量神經(jīng)變性疾病的谷氨酸鹽受體——過渡的激活導(dǎo)致Ca2+流入增加，如上文所述，對(duì)細(xì)胞具有毒性。由于所述Ca2+的流入，觸發(fā)細(xì)胞凋亡及此后的壞死，從而最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
在神經(jīng)變性疾病的晚期，被NMDA受體占據(jù)的細(xì)胞大部分都會(huì)死亡。使用NMDA受體拮抗劑進(jìn)行治療使NMDA受體再也不能進(jìn)入這些細(xì)胞，從而隨著漸進(jìn)性的神經(jīng)變性，導(dǎo)致NMDA受體拮抗劑失去越來(lái)越多的有效性。
盡管人們希望給予NMDA受體拮抗劑以達(dá)到神經(jīng)-保護(hù)目的，但是臨床試驗(yàn)顯示在這種情況下會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，從而使該方法不能在臨床上采用。此外，幾乎所有的NMDA受體拮抗劑都可導(dǎo)致中度至重度的精神病副作用。
因此，非常需要一種藥物組合物，它可用于眼睛的神經(jīng)-保護(hù)治療，并能防止上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)。特別是，需要一種適用于神經(jīng)-保護(hù)治療的藥物組合物，它能明顯降低或預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞的損傷和失活。
人們發(fā)現(xiàn)，使用含有GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物可以克服上述在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)知道，使用GABA激動(dòng)劑可降低眼內(nèi)壓力。GABA激動(dòng)劑有很大的缺點(diǎn)，而且，即使在沒有神經(jīng)遞質(zhì)時(shí)也會(huì)產(chǎn)生作用。因此激動(dòng)劑具有很高的潛在毒性，激動(dòng)劑劑量的增加可線性地導(dǎo)致抑制的增強(qiáng)，直至感覺喪失和呼吸抑制。調(diào)節(jié)劑效果的增加受到存在的介質(zhì)數(shù)量的限制，并且不能任意地增加。
根據(jù)本發(fā)明，通過在眼科學(xué)中使用GABA-受體-調(diào)節(jié)劑以預(yù)防和/或治療眼部神經(jīng)變性疾病可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑選自包括以下物質(zhì)的組苯并二氮類、苯并二氮-受體的各種結(jié)構(gòu)的配體、β-咔啉、巴比妥酸鹽、巴比妥酸衍生物和/或神經(jīng)甾體。因此，本發(fā)明的目的是通過調(diào)節(jié)反相遞質(zhì)系統(tǒng)，也就是GABA-能體系來(lái)實(shí)現(xiàn)谷氨酸鹽保護(hù)。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，可采用被認(rèn)為是神經(jīng)-保護(hù)性療法的方法，這些處置方法可降低或預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞損害和失活。
“GABA”表示γ-氨基-丁酸。GABA產(chǎn)生于谷氨酸鹽的代謝中，并且是哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性遞質(zhì)。缺乏GABA或者GABA-能體系被抑制在大多數(shù)情況下將導(dǎo)致痙攣和癲癇性驚厥，直至細(xì)胞死亡。
GABA是谷氨酸鹽的生理性拮抗劑。激活GABA-受體將導(dǎo)致Cl-離子流入，它能改變逆向膜電位，并降低動(dòng)作電位的概率。因此，GABA被描述為一種抑制性遞質(zhì)。
為了不被任一特定理論所束縛，人們?cè)O(shè)想加強(qiáng)GABA-能體系可導(dǎo)致細(xì)胞的超極化。這將使得去極化或傳遞動(dòng)作電位變得更為困難。只要當(dāng)細(xì)胞膜去極化時(shí)，NMDA受體才對(duì)Ca2+而言是可透過的。換句話說，依據(jù)該理論，使用GABA-增強(qiáng)劑可抑制NMDA受體。通過細(xì)胞膜的超極化，可以阻止谷氨酸鹽受體-非依賴型、電位-依賴型Ca2+通道被激活。上述通道不被NMDA-受體拮抗劑所覆蓋。除其它因素之外，上述兩種作用是GABA-受體-調(diào)節(jié)劑根據(jù)本發(fā)明可用于眼部神經(jīng)變性疾病的用途的原因。
由此，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑可改變GABA對(duì)受體的親和力和有效性。缺乏GABA時(shí)，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑是無(wú)效的。因此與激動(dòng)劑相比，給予GABA-受體-調(diào)節(jié)劑是無(wú)害的，這是因?yàn)榧?dòng)劑隨著給藥濃度的增加將逐漸的增加其作用效果，而不依賴于存在的神經(jīng)遞質(zhì)的量，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷直至細(xì)胞死亡。因此，與GABA激動(dòng)劑相比，給予GABA-受體-調(diào)節(jié)劑所具有的毒性要小得多。
用于本發(fā)明目的的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑是一些可以調(diào)節(jié)位于突觸狀GABA-受體上的GABA的親和力/有效性的物質(zhì)。本發(fā)明所使用的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑由此稱為正調(diào)節(jié)劑，即，它們可增強(qiáng)GABA的突觸親和力/有效性。
本發(fā)明要求保護(hù)的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥學(xué)可接受鹽包括，特別是苯二氮類、β-咔啉、巴比妥酸鹽、巴比妥酸衍生物和/或神經(jīng)甾體的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，特別適宜的是使用選自包括下列物質(zhì)的組的苯二氮衍生物阿普唑侖、苯噻氮、溴吡二氮、溴替唑侖、咔嗎西泮(carmazepam)、甲氨二氮、氯巴占、氯硝西泮、西諾西泮、氯硫西泮(clotiazepam)、氯羥喹、氯扎平、地洛西泮、苯甲二氮、二苯氮、氯氮二鉀、艾司唑侖、乙基氯氟(ethyl-loflazepat)、依替唑侖、氟地西泮、氟馬西尼、氟硝西泮、氟西泮-一鹽酸鹽、氟托西泮、哈拉西泮、哈洛沙唑侖(haloxazolam)、凱他唑侖、勞拉西泮、氯普唑侖、氯甲西泮、美達(dá)西泮、美他可拉西泮(metaclazepam)、美克索唑侖(mexozolam)、咪達(dá)唑侖鹽酸鹽、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮-他西泮(tazepam)、奧沙唑侖、匹那西泮、普拉西泮、四氟硫安定、羥基安定、四氫西泮、托非索泮、三唑侖和唑拉西泮以及它們的藥學(xué)可相容的鹽類。
根據(jù)本發(fā)明，特別適宜的是使用各種化學(xué)結(jié)構(gòu)的苯二氮-受體-配體，選自包括RWJ-46771(一種吡啶并-[1，2-a]-苯并咪唑)、SX-3228(一種1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物)、Y-23684(一種噠嗪酮)、溴他西尼、依咪達(dá)折尼(imidazenil)、大麻折尼、沙馬西尼、扎里普隆(zaleplon)、唑吡坦和唑吡克隆的組。
本發(fā)明中使用的特別適宜的β-咔啉包括阿比卡尼、3，4-二氫-β-咔啉、吉多卡奈、1-甲基-1-乙烯基-2，3，4-三氫-β-咔啉-3-羧酸、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉、N-BOC-L-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸、替普他啉(tryptoline)、派諾啉(pinoline)、甲氧哈梅藍(lán)、四氫-β-咔啉(THBC)、1-甲基-THBC、6-甲氧基-THBC、6-羥基-THBC、6-甲氧哈梅藍(lán)、去甲哈爾滿(norharman)和/或3，4-二氫-β-咔啉以及它們的藥學(xué)可相容鹽。
根據(jù)本發(fā)明，特別適用的巴比妥酸鹽或巴比妥酸衍生物選自包括下列物質(zhì)的組巴比克索克隆(barbexaclon)、二丙基巴比妥酸、優(yōu)納康、環(huán)己烯巴比妥、甲基苯巴比妥、甲乙炔巴比妥、甲乙炔巴比妥鈉、戊巴比妥、苯巴比妥、去氧苯巴比妥、2，4，6(1H，3H，5)-普米定純(pyrimidintrion)、仲丁巴比妥和/或硫噴妥以及它們的藥學(xué)可相容的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，特別適用的神經(jīng)甾體選自包括下列物質(zhì)的組別孕烯醇酮、3-β-羥雄甾(hydroxyandrost)-5-烯-17-酮-3-硫酸酯、脫氫表雄甾酮、乙他諾龍、炔雌醇、5-孕烯-3-β-醇-20-酮-硫酸酯、孕烯醇酮和/或黃體酮以及它們的藥學(xué)可相容的鹽類。
本發(fā)明最適用的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑是氟硝西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、阿比卡尼和/或脫氫表雄甾酮以及它們的藥學(xué)可相容的鹽類。
本文中藥學(xué)可相容的鹽類應(yīng)當(dāng)理解為在現(xiàn)有技術(shù)中所知的其藥學(xué)作用不會(huì)不利地影響活性成分的有效性，即不會(huì)以危及健康的方式減弱其活性的所有鹽類。
根據(jù)本發(fā)明，特別適用的藥學(xué)可相容鹽選自包括有機(jī)酸和/或無(wú)機(jī)酸以及它們衍生而來(lái)的堿類的組。根據(jù)本發(fā)明，可以使用的是單價(jià)、二價(jià)和/或多價(jià)離子。特別優(yōu)選的是堿金屬和堿土金屬，諸如Na+、Ca2+、K+和/或Mg2+。也可以使用有機(jī)胺類諸如單、二和三胺和乙醇胺的鹽。也可與咖啡因、氨丁三醇和/或相似的物質(zhì)成鹽。當(dāng)需要將硝基成鹽時(shí)，可以與任意的有機(jī)和/或無(wú)機(jī)物質(zhì)諸如甲基亞碘鹽酸成鹽。更優(yōu)選的鹽是與無(wú)機(jī)酸諸如氯酸、硫酸和/或磷酸形成的鹽。由此可形成1-、2-和3-元酸。
此外，本發(fā)明可用的所有可能的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的物理/化學(xué)異構(gòu)體也是要求保護(hù)的。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑可用于眼科以預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病。
GABA-受體-調(diào)節(jié)劑在視網(wǎng)膜疾病上的用途是特別優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明，使用GABA-受體-調(diào)節(jié)劑治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，諸如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜視乳頭炎(retinopathia praematurorum)和/或治療晶狀體后纖維素增生是適用的。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑可用于治療視網(wǎng)膜的血管性疾病，諸如血管痙攣性視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈硬化性視網(wǎng)膜病、驚厥性視網(wǎng)膜病、由主動(dòng)脈頸動(dòng)脈閉合引起的疾病、靜脈周炎性視網(wǎng)膜、糖尿病性視網(wǎng)膜病、非增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑、由放療創(chuàng)傷引起的與癌癥-關(guān)聯(lián)的視網(wǎng)膜病和/或視網(wǎng)膜病。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也可用于由靜脈和/或動(dòng)脈血管閉塞引起的疾病，諸如由腦靜脈閉塞、中央靜脈閉塞、動(dòng)脈閉塞、一時(shí)性黑蒙、視網(wǎng)膜小靜脈閉塞、慢性眼局部缺血、鐮刀狀細(xì)胞性視網(wǎng)膜病、眼部局部缺血綜合征和/或滲出性視網(wǎng)膜炎(retinitis exsudativa)引起的疾病。
GABA-受體-調(diào)節(jié)劑還可用于預(yù)防和/或治療視網(wǎng)膜黃斑變性，諸如濕性和干性視網(wǎng)膜黃斑變性、獲得性視網(wǎng)膜黃斑變性、年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜黃斑變性、中央漿膜視網(wǎng)膜病(retinopathia centralis serosa)、近視性黃斑變性、囊狀黃斑水腫、脈管狀條紋、中毒性黃斑病、黃斑小孔、其它原因?qū)е碌臐B出性黃斑病、中央漿膜氯視網(wǎng)膜病(chlorioretinopathy centralisserosa)、囊狀黃斑水腫、亞黃斑滲血(submacular bleeding)、遺傳性黃斑及視網(wǎng)膜變性、青少年視網(wǎng)膜黃斑變性、卵黃性視網(wǎng)膜黃斑變性、白化病、貯積病、黑蒙性癡呆、神經(jīng)酰胺類失常、泰薩氏幼年型黑朦白癡病、尼曼-皮克(Niemann-Pick)病、神經(jīng)節(jié)苷脂沉淀癥、高雪氏病、斯皮梅爾-沃格特-斯托克(Spielmeyer-Vogt-Stock)病和/或山霍夫氏病。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也可用于預(yù)防和/或治療創(chuàng)傷性視網(wǎng)膜變化，諸如眼睛挫傷、穿孔性眼睛損傷、鐵質(zhì)沉著/偏身穿出性供給失調(diào)、銅屑沉著、燒傷、創(chuàng)傷性視網(wǎng)膜疾病和/或光線引起的視網(wǎng)膜損傷。
此外，根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也可用于視網(wǎng)膜劈裂。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也適用于預(yù)防和/或治療脈絡(luò)膜疾病，諸如玻璃樣沉積(hyalin deposits)和/或無(wú)脈絡(luò)膜。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也可用于視神經(jīng)疾病，包括中毒導(dǎo)致的視神經(jīng)損傷，諸如煙酒損傷、甲醇導(dǎo)致的損傷、乙胺丁醇導(dǎo)致的損傷、奎寧、砷、鉛和/或溴導(dǎo)致的損傷。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也可用于前局部缺血性視神經(jīng)病，諸如乳頭卒中和/或霍爾頓氏綜合征。
GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也可用于預(yù)防和/或治療視神經(jīng)萎縮，諸如創(chuàng)傷性視神經(jīng)萎縮、腫瘤壓迫導(dǎo)致的視神經(jīng)萎縮、遺傳性視神經(jīng)萎縮、肝臟性視神經(jīng)萎縮、繼發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)乳頭/球后視神經(jīng)炎導(dǎo)致的視神經(jīng)萎縮、原因不明的視神經(jīng)萎縮、青光眼性視神經(jīng)萎縮和/或視神經(jīng)乳頭變性。
在一個(gè)較優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑用于治療青光眼，諸如原發(fā)性青光眼、東德斯(Donders′)青光眼、原發(fā)性東德斯(Donders′)青光眼、血壓正常型青光眼、角閉型青光眼、急性角閉型青光眼、間歇性角閉型青光眼、亞急性角閉型青光眼、慢性角閉型青光眼、高原虹膜癥和/或小眼球。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑也可用于先天性青光眼和早產(chǎn)兒青光眼，諸如房室虹膜發(fā)育不全的角度改變、洛氏(Lowe′s)綜合征、斯特奇-韋博(Sturge-Weber)綜合征、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、魯賓施泰因-塔伊貝(Rubinstein-Taybi)綜合征、皮埃爾·魯賓(Pierre Rubin)綜合征、奧塔氏(Ota′s)痣、三體癥(trisomy)、馬爾凡(Marfan)綜合征、特納(Turner′s)綜合征、無(wú)虹膜、高胱氨酸、眼內(nèi)腫瘤、眼眶內(nèi)淋巴管瘤、普拉馬圖若姆(praematurorum)視網(wǎng)膜病、頑固性原發(fā)性玻璃體增生、晶狀體異位、眼內(nèi)炎癥、可的松療法、近視伴隨色素層青光眼、風(fēng)疹性胚胎病(rubellaembryopathy)、內(nèi)障摘出術(shù)和/或用于麻醉治或急性創(chuàng)傷。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用也適用于治療青光眼綜合征，諸如青光眼伴隨無(wú)晶狀體和假性無(wú)晶狀體、糖尿病伴隨青光眼、青光眼和內(nèi)皮性營(yíng)養(yǎng)不良(dystrophia endotheliasis)、分泌過多型青光眼、妊娠期青光眼、高度近視和/或青少年青光眼。
根據(jù)本發(fā)明，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑還可用于治療繼發(fā)性青光眼，諸如創(chuàng)傷性及術(shù)后青光眼、繼發(fā)性東德斯(Donders′)青光眼、繼發(fā)性角閉型青光眼、類固醇-誘發(fā)青光眼、炎癥后青光眼、晶狀體溶液性青光眼、波斯納-施洛斯曼(Posner-Schlossman)綜合征、異色性睫狀體炎、影細(xì)胞青光眼、溶血性青光眼、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、鐵質(zhì)沉著病、脈管再生導(dǎo)致的青光眼、給予可的松導(dǎo)致的青光眼、色素層青光眼、假性剝脫性青光眼，前眼色素層炎伴隨青光眼、富克斯(Fuchs)異色伴隨青光眼、格蘭特(Grant′s)綜合征、挫傷后青光眼、非-創(chuàng)傷性房室角度異常、虹膜細(xì)胞破碎性青光眼、硅青光眼、晶狀體-相關(guān)的青光眼、晶狀體局部性青光眼、晶狀體形態(tài)性青光眼、由游離透鏡材料導(dǎo)致的青光眼、假性剝脫性青光眼、晶狀體源性葡萄膜鹽、前葡萄膜炎伴隨青光眼、惡性青光眼和/或用于治療鞏膜血管壓增加導(dǎo)致的青光眼。
根據(jù)本發(fā)明，還發(fā)現(xiàn)GABA-受體-調(diào)節(jié)劑適用于治療眼壓過高，例如原發(fā)性和繼發(fā)性的眼壓過高。
根據(jù)本發(fā)明，含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物可以液體、凝膠和/或固體形式給藥。優(yōu)選地，如果含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物是以自由流動(dòng)的形式存在的，則可以滴劑的形式給藥；如果是以固體的形式存在的，則可以局部地或全身性地給藥。優(yōu)選地，按照整個(gè)組合物的量計(jì)，提供給適于使用的藥物組合物濃度為0.0001-5(重量)％的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)本發(fā)明，局部給藥優(yōu)于全身給藥，因?yàn)榫植拷o藥的話，實(shí)際上更高濃度的活性成分可以直接作用于眼睛發(fā)揮作用。
本發(fā)明中可用的含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的眼科組合物可含有防腐劑、肌肉彈性調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)pH值的緩沖劑、抗氧劑、粘度-調(diào)節(jié)物質(zhì)和/或其它常規(guī)使用的輔料。
優(yōu)選的防腐劑選自包括苯扎氯銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、溴化十六烷基三甲銨、EDTA和/或硝酸苯汞的組。
根據(jù)本發(fā)明，適宜的輔助物料選自包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、環(huán)糊精和/或水的組。
肌肉彈性調(diào)節(jié)劑選自包括鹽類，優(yōu)選氯化鈉和/或氯化鉀、甘露糖醇、甘油以及相似物質(zhì)的組。
可使用乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽以及硼酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH值。如果需要，也可以自然地使用酸和/或堿。
眼科可接受的抗氧化劑選自包括偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁醇改性的羥基苯甲醚和/或丁醇改性的羥基甲苯的組。
卡波沫特別適用于可用作粘度調(diào)節(jié)物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，在使用含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物時(shí)，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑可以局部和/或全身性給藥用以進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)性的預(yù)防和/或用以治療哺乳動(dòng)物，特別是人類的眼睛。在局部使用時(shí)，所述含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物以眼科可相容的制劑形式，如滴眼劑、眼用凝膠或眼用軟膏的形式使用。如果藥物組合物在急性或慢性的使用中都不會(huì)對(duì)眼睛產(chǎn)生有害或危險(xiǎn)的影響，那么該藥物組合物是非常適用的。特別優(yōu)選的藥物組合物是那些不會(huì)引起眼睛刺激，諸如炎癥、騷癢等類似反應(yīng)的藥物組合物。
特別優(yōu)選在眼睛上使用一種溶液或凝膠形式的含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。
在細(xì)胞培養(yǎng)物中以及剛剛制備的大鼠和兔子視網(wǎng)膜細(xì)胞中，實(shí)驗(yàn)顯示，使用GABA-受體-調(diào)節(jié)劑可使由于興奮性毒性發(fā)作而失活的細(xì)胞數(shù)量顯著下降。


圖1顯示，在給予氟硝西泮10、30和60分鐘后，與對(duì)照組相比，經(jīng)培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中臨死細(xì)胞數(shù)量的減少情況。
圖2顯示，在給予阿比卡尼10、30和60分鐘后，與對(duì)照組相比，經(jīng)培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中臨死細(xì)胞數(shù)量的減少情況。
圖3-5顯示，在向麻醉大鼠眼球注射100nM的NMDA溶液后，再給予苯巴比妥(圖3)、脫氫表雄甾酮(DHEA；圖4)和咪達(dá)唑侖(圖5)之后，大鼠視網(wǎng)膜標(biāo)本中死亡細(xì)胞的數(shù)量。
本發(fā)明適用的藥物組合物含有0.0001-5(重量)％，優(yōu)選0.001-3(重量)％，更優(yōu)選0.01-2(重量)％，進(jìn)一步優(yōu)選0.05-1.5(重量)％，最優(yōu)選0.1-1(重量)％的活性成分，以整個(gè)藥物組合物計(jì)。
防腐劑的比例為0-0.5(重量)％，優(yōu)選＞0-0.1(重量)％，優(yōu)選0.001-0.3(重量)％，更優(yōu)選0.01-0.05(重量)％，以整個(gè)藥物組合物計(jì)。
輔助物料的比例為0-99(重量)％，優(yōu)選＞0-80(重量)％，優(yōu)選1-50(重量)％，更優(yōu)選為5-40(重量)％，最優(yōu)選10-30(重量)％，以整個(gè)藥物組合物計(jì)。
調(diào)整等滲性的物質(zhì)的比例為1-10(重量)％，優(yōu)選2-8(重量)％，更優(yōu)選3-5(重量)％，以整個(gè)藥物組合物計(jì)。
緩沖物質(zhì)的比例為0.01-10(重量)％，優(yōu)選0.05-5(重量)％，優(yōu)選0.01-3(重量)％，更優(yōu)選0.1-2(重量)％，以整個(gè)藥物組合物計(jì)。
含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的pH值優(yōu)選在4.5-7.5之間，優(yōu)選在5-7.3之間，優(yōu)選在6-7.1之間，更優(yōu)選在6.5-7.0之間。
抗氧劑的比例優(yōu)選為0-10(重量)％，優(yōu)選＞0-8(重量)％，優(yōu)選為0.005-5(重量)％，更優(yōu)選0.05-2(重量)％，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-1(重量)％，以整個(gè)藥物組合物計(jì)。
適宜的含GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物列于以下實(shí)施例中本發(fā)明中使用的活性成分的性質(zhì)苯并二氮為親脂性的咪達(dá)唑侖為水溶性的β-咔啉是親脂性的苯巴比妥鈉和戊巴比妥鈉是親水性的甾體是親脂性的實(shí)施例1滴眼劑(常規(guī)配方)藥物0.0001-5％防腐劑 0-0.1％輔料0-40％
等滲性調(diào)節(jié)物質(zhì) 1-10％緩沖劑 0.01-10％將pH值調(diào)節(jié)至4.5-7.5的物質(zhì)適量抗氧劑 適量實(shí)施例2油性地西泮滴眼劑地西泮 0.5二氯酸汞 0.04乙醇 1.0蓖麻油 98.46實(shí)施例3油性地西泮滴眼劑地西泮 1.0棕櫚?？箟难? 0.01無(wú)菌蓖麻油 加至100ml實(shí)施例4水性滴眼劑1ml溶液中含有藥物，如咪達(dá)唑侖 3.42BAC 0.1二水合磷酸二氫鈉 8.15十二水合磷酸氫二鈉 29.21注射用水 加至1000實(shí)施例5眼用軟膏地西泮 2.0硫柳汞溶液0.002％15.0單純眼膏 加至100
「單純眼膏克拉斯特洛姆(Cholesterolum) 1.0亞液體狀石蠟 42.5白凡士林 加至100.0 實(shí)施例6眼用凝膠苯巴比妥鈉 0.001羥乙基纖維素 20BAC 0.1Na-EDTA 1NaCI 9NaOH(1摩爾溶液) 適量注射液 加至1000實(shí)施例7非腸道勞拉西泮溶液1mg勞拉西泮 2mg苯甲醇 20.9mg聚乙二醇400 202.5mg丙二醇 加至1000mg實(shí)施例8泡騰片咪達(dá)唑侖 5mg無(wú)水檸檬酸二氫鈉 1200mg抗壞血酸 240mg無(wú)水檸檬酸 240mg碳酸氫鈉 920mg無(wú)水碳酸鈉 200mg
實(shí)施例9片劑阿比卡尼 200咖啡因50.00mg玉米淀粉 340mg微晶纖維素60mg棕櫚酸硬脂精 5mg總計(jì)655.00mg測(cè)試1從16-18天大的大鼠胎兒上分離出來(lái)的皮質(zhì)細(xì)胞在35mm的培養(yǎng)皿上培養(yǎng)。在開始的7天內(nèi)所含的營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)是L-谷氨酸鹽(4mM)、葡萄糖(6g/l)、青霉素(100U/ml)、鏈霉素(100μg/ml)以及10％的富含激素的基質(zhì)，該基質(zhì)中含轉(zhuǎn)鐵蛋白(1mg/ml)、胰島素(250μg/ml)、腐胺(600μM)、亞硒酸鈉(0.3μM)、黃體酮(0.2μM)和雌二醇(0.1μM)。培養(yǎng)皿儲(chǔ)存在加熱到37℃的空氣(5％CO2和95％O2)中。7天以后，將富含激素的營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)虹吸除去，換以另一種除了不含激素之外其它含量都相同的基質(zhì)。
為了制備對(duì)照組(組1)，在一半的培養(yǎng)皿中再添加營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)10nm L-谷氨酸鹽，并在正常有毒條件下培養(yǎng)4小時(shí)。
為了確定神經(jīng)保護(hù)性作用，向另一半的培養(yǎng)皿再添加營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)氟硝西泮500nm和10nm L-谷氨酸鹽(組2)，同樣也在相同正常有毒條件下培養(yǎng)。
通過確定注入到細(xì)胞間質(zhì)中的乳酸-脫氫酶(LDH)的量來(lái)確定存活或失活細(xì)胞的數(shù)量。通過光譜測(cè)定法測(cè)定NADH在340nm處的代謝，來(lái)確定LDH的活性。
測(cè)試2測(cè)試2按照測(cè)試1的方法進(jìn)行，但是將氟硝西泮替換為500nM的活性成分阿比卡尼。
在圖1和圖2的圖表中，所測(cè)定的數(shù)值情況如下所測(cè)定的值描述了測(cè)試后死亡細(xì)胞的數(shù)量與測(cè)試前細(xì)胞數(shù)量的百分比關(guān)系。數(shù)值比例越大表明失活細(xì)胞的比例越高，100％的數(shù)值則表示所有細(xì)胞都失活。
測(cè)試3為了避免系統(tǒng)誤差，在每個(gè)動(dòng)物的右眼上進(jìn)行對(duì)照測(cè)定(組1)，在左眼上進(jìn)行物質(zhì)測(cè)定(組2)。
組1在對(duì)照組(右眼)中，使用與組2中相同的劑量，除了將其中的含500nM活性成分苯巴比妥的藥物溶液替換為不含活性成分的相同的藥物溶液進(jìn)行注射，在向眼球注射時(shí)，向?qū)φ昭劬ψ⑸洳缓幬锍煞趾?00nM NMDA的5μl磷酸鈉緩沖液。
組2在給予NMDA注射的前一天，向50％重量為200-250g的大鼠(雌性同胞)給予5μl藥物溶液的藥滴兩次，一次在清晨，一次在傍晚，均向左眼給藥。每次給藥時(shí)在給予一滴藥物溶液后過30分鐘后再給第二滴。在注射谷氨酸鹽的早晨，先給大鼠注射5μl藥物溶液，然后用0.3ml kg-1海波諾姆(Hyponorm)(Janssen，Grove，U.K.)麻醉。30分鐘后，再次向每只眼球中注射5μl藥物溶液。15分鐘后，將含100nM NMDA的5μl磷酸鈉溶液緩沖液注射到玻璃體中。在同一天的中午，給每只眼睛注射2滴藥物溶液。在以后的4天里，分別在早上和晚上向眼睛注射2滴藥物溶液。
在第四天中午，再次將動(dòng)物麻醉(0.3ml kg-1Hyponorm，Janssen，Grove，U.K.)并摘除視網(wǎng)膜以作進(jìn)一步的免疫組織學(xué)檢查。操作最后將視網(wǎng)膜置于2％多聚甲醛溶液中45分鐘，然后在30％的蔗糖溶液中冷凍。切取距離視神經(jīng)約5mm的冰凍切片(10μm)，再放在明膠包裹的載玻片上觀察。然后將切片進(jìn)一步地進(jìn)行提(Thy)-1定位。
測(cè)試4測(cè)試4按照測(cè)試3的方式進(jìn)行，除了將500nM的苯巴比妥替換為500nM的活性成分脫氫表雄甾酮(DHEA)。
測(cè)試5測(cè)試5按照測(cè)試4的方法進(jìn)行，除了將500nM的脫氫表雄甾酮(DHEA)替換為500nM的活性成分咪達(dá)唑侖。
在圖3、4和5的圖表中，測(cè)定值情況如下測(cè)定值描述了試驗(yàn)后死亡細(xì)胞的數(shù)量與測(cè)試前細(xì)胞總數(shù)量的百分比關(guān)系。數(shù)值越大表明失活細(xì)胞的比例越高，100％的數(shù)值則表示細(xì)胞完全失活。
權(quán)利要求
1.GABA-受體-調(diào)節(jié)劑在制備眼科領(lǐng)域中用于預(yù)防和/或治療眼部神經(jīng)變性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，GABA-受體-調(diào)節(jié)劑選自包括苯并二氮類藥物、苯并二氮-受體的各種結(jié)構(gòu)的配體、β-咔啉、巴比妥酸鹽、巴比妥酸衍生物和/或神經(jīng)甾體的組。
2.含權(quán)利要求1所述的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物用于治療神經(jīng)變性疾病的應(yīng)用，這些疾病包括視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜血管病、靜脈和動(dòng)脈血管閉塞導(dǎo)致的疾病、黃斑變性、創(chuàng)傷性視網(wǎng)膜改變、視網(wǎng)膜劈裂、脈絡(luò)膜疾病、視神經(jīng)疾病、前局部缺血性視神經(jīng)病、青光眼、原發(fā)性青光眼、先天性青光眼、早產(chǎn)兒青光眼、單純性青光眼、繼發(fā)性青光眼和/或眼壓過高。
3.含權(quán)利要求1或2所述的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的應(yīng)用，其中GABA-受體-調(diào)節(jié)劑優(yōu)選包括氟硝西泮、咪達(dá)唑侖鹽酸鹽、苯巴比妥和/或去氫表雄酮以及它們的藥學(xué)可接受的鹽類。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物的應(yīng)用，其中GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的含量為0.0001-10(重量)％，優(yōu)選0.01-5(重量)％，更優(yōu)選0.1-3(重量)％，以整個(gè)藥物組合物計(jì)。
5.含前述任一權(quán)利要求所述的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的應(yīng)用，其中以藥物上的活性量存在的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的含量為0.001g-1g，優(yōu)選0.01-0.8g，特別優(yōu)選0.05-0.6g。
6.含前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的應(yīng)用，用于全身性和/或局部給藥，其中藥物組合物以液體、凝膠和/或固體的形式存在。
7.含前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的應(yīng)用，其中藥物組合物含有用于調(diào)節(jié)肌肉彈性的添加劑、調(diào)節(jié)pH值的緩沖劑、眼科可接受的抗氧化劑、凝膠、防腐劑和/或調(diào)節(jié)粘度的物質(zhì)。
8.含前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種GABA-受體-調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，它用于治療神經(jīng)變性疾病，特別是眼部神經(jīng)變性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及含GABA－受體－調(diào)節(jié)劑的藥物組合物在眼科領(lǐng)域用于預(yù)防和/或治療眼部神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用，該GABA－受體－調(diào)節(jié)劑選自包括苯并二氮類、苯并二氮－受體的各種結(jié)構(gòu)的配體、β－咔啉、巴比妥酸鹽、巴比妥酸衍生物和/或神經(jīng)甾體的組。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1501795SQ02804901
公開日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月13日
發(fā)明者克里斯托費(fèi)爾·布魯克納, 克里斯托夫·凱斯勒, 科妮莉亞·賴默爾－埃維亞, 赫爾穆特·阿爾米爾, 亞 賴默爾-埃維亞, 克里斯托費(fèi)爾 布魯克納, 托夫 凱斯勒, 特 阿爾米爾 申請(qǐng)人:曼·格哈德博士化學(xué)藥物制造股份有限公司, 曼 格哈德博士化學(xué)藥物制造股份有限