專利名稱：包含信號轉(zhuǎn)導抑制劑和埃坡霉素衍生物的聯(lián)合形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物聯(lián)合形式，其包含用于同時、分別或相繼使用的(a)選自PDGF(得自血小板的生長因子)受體酪氨酸激酶抑制劑和可降低表皮生長因子(EGF)活性的活性成分的信號轉(zhuǎn)導抑制劑和(b)式I的埃坡霉素(Epothilone)衍生物，和任選的至少一種可藥用的載體，該藥物聯(lián)合形式尤其可用于延緩增殖性疾病的進程或用于對增殖性疾病進行治療，其中所說的增殖性疾病尤其是實體瘤疾?。灰环N包含所述聯(lián)合形式的藥物組合物；所述聯(lián)合形式在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的用途；一種包含用于同時、分別或相繼使用的聯(lián)合制劑形式的所述聯(lián)合形式的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；以及對溫血動物、尤其是人進行治療的方法。
早就知道蛋白質(zhì)的磷酸化在細胞分化和增殖的調(diào)控中是一個重要的步驟。該磷酸化作用是由可被分成絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶的蛋白激酶所催化的。PDGF受體和EGF受體屬于受體酪氨酸激酶。STI571和STI571B可降低PDGF受體酪氨酸激酶的活性。PKI166和IRESSATM是可降低EGF活性的化合物的實例。
Bollag等人，Cancer Research55，1995，2325-33首先對埃坡霉素的微管穩(wěn)定化作用進行了描述。WO 99/43320中描述了對不同類型的腫瘤，尤其是難以用其它化學療法、特別是TAXOLTM進行治療的腫瘤的適宜治療方案。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，本文中所定義的聯(lián)合形式的抗增殖作用、尤其是延緩增殖性疾病的進程或治療增殖性疾病的效果高于單獨使用該聯(lián)用伴侶中的任何一種時所獲得的效果，即，高于僅用本文中所定義的聯(lián)用伴侶(a)和(b)之一進行的單一治療的效果。具體地講，我們發(fā)現(xiàn)當存在PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑時，可增強聯(lián)用伴侶(b)的效果。
因此，本發(fā)明涉及一種可同時、分別或相繼使用的如聯(lián)合制劑或藥物組合物形式的聯(lián)合形式，其包含(a)選自PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑、尤其是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)或其單甲磺酸鹽和可降低表皮生長因子(EGF)活性的活性組分的信號轉(zhuǎn)導抑制劑，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任選的至少一種可藥用的載體 其中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，其中在各種情況中活性成分(a)和(b)可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
其中的A表示O，R是氫并且Z是O的式I化合物被稱為埃坡霉素A；其中的A表示O，R是甲基并且Z是O的式I化合物被稱為埃坡霉素B；其中的A表示O，R是氫并且Z是鍵的式I化合物被稱為埃坡霉素C；其中的A表示O，R是甲基并且Z是鍵的式I化合物被稱為埃坡霉素D。
這里所用的術(shù)語“聯(lián)合制劑”在尤其是指“成套的試劑盒”，它是指如上所定義的聯(lián)用伴侶(a)和(b)可以獨立地進行給藥或通過使用含有不同數(shù)量的聯(lián)用伴侶(a)和(b)的不同的固定聯(lián)合形式來進行給藥，即可以同時或在不同的時間點進行給藥。試劑盒的各部分可以例如同時給藥或按時間順序交錯給藥，即成套的試劑盒的任何部分可以在不同的時間點并以相同或不同的時間間隔進行給藥。特別優(yōu)選所選擇的時間間隔可以使各部分的聯(lián)合應用對所治療疾病的效果大于僅使用該聯(lián)用伴侶(a)和(b)中的任何一種所獲得的效果或者可以使聯(lián)用伴侶(b)的效果由于聯(lián)用伴侶(a)的存在而得到加強。在聯(lián)合制劑中用于進行給藥的聯(lián)用伴侶(a)與聯(lián)用伴侶(b)的總數(shù)量的比例可以進行變化，例如，為了符合所治療的患者亞人群的需要或單個患者的需要(這些患者由于年齡、性別、體重等的不同而具有不同的需要)而進行變化。優(yōu)選至少可以獲得一種有益效果，例如聯(lián)用伴侶(a)和(b)的作用相互增強，特別是具有協(xié)同作用，例如高于相加的作用、額外增加的有利作用、較少的副作用、增強效力的作用，即以聯(lián)用伴侶(a)和(b)中一種或兩種的非有效劑量獲得聯(lián)合治療效果，并且十分優(yōu)選聯(lián)用伴侶(a)和(b)具有強的協(xié)同作用。
這里所用的術(shù)語“延緩進程”指的是在對增殖性疾病進行治療的早期進行該聯(lián)合形式的給藥。
這里所用的術(shù)語“實體瘤疾病”非限制性地包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、乳癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和一般的胃腸道癌、宮頸癌、肺癌，特別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌、頭和頸部的癌癥、膀胱癌、前列腺癌或卡波濟氏瘤。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所治療的腫瘤疾病是神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌或甲狀腺癌。本發(fā)明的聯(lián)合形式可以抑制實體瘤的生長，但也可以抑制液體瘤的生長。此外，取決于腫瘤的類型和所用的特定聯(lián)合形式，還可能減小腫瘤的體積。這里所公開的聯(lián)合形式還適于預防腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散以及微小轉(zhuǎn)移瘤的生長或形成。
應當清楚的是，在涉及聯(lián)用伴侶(a)和(b)時也包括其可藥用的鹽。如果這些聯(lián)用伴侶(a)和(b)具有例如至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的聯(lián)用伴侶(a)和(b)還可以與堿形成鹽。聯(lián)用伴侶(a)或(b)或其可藥用的鹽還可以以水合物或包含結(jié)晶用的其它溶劑的形式存在。
在專利申請EP 0 564 409 A1和WO 99/03854中概括地和具體地公開了可降低PDGF受體酪氨酸激酶活性的化合物以及它們的制備方法，將化合物權(quán)利要求和實施例的終產(chǎn)物、終產(chǎn)物的主題物質(zhì)、藥物制劑和權(quán)利要求引入本申請中作為對這些公開文獻的參考。
可降低EGF活性的活性成分選自可抑制EGF受體酪氨酸激酶的化合物、可抑制EGF受體的化合物以及可與EGF結(jié)合的化合物，特別是在WO 97/02266，EP 0564409，WO 99/03854，EP 0520722，EP 0566226，EP0787722，EP 0837063，US 5,747,498，WO 98/10767，WO 97/30034，WO97/49688，WO 97/38983、尤其是WO 96/33980中概括地和具體地公開的化合物；在各種情況中，特別將這些公開文獻中的化合物權(quán)利要求和實施例的終產(chǎn)物、終產(chǎn)物的主題物質(zhì)、藥物制劑和權(quán)利要求引入本申請中作為參考。還包括其中所公開的相應的立體異構(gòu)體以及相應的晶體的變體，例如溶劑化物和多晶型?？梢苑謩e根據(jù)所引用文獻中所描述的方法來對在本文所公開的聯(lián)合形式中用作活性成分的化合物進行制備和給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所用的可降低EGF活性的活性成分為PKI166、OSI774、C225(cetuximab)、CI-1033、ABX-EGF、EMD-72000、IRESSATM或MDX-447。在本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方案中，所用的可降低EGF活性的活性成分為PKI166、OSI774、C225或IRESSATM。更優(yōu)選地，所述活性成分為PKI166{(R)-6-(4-羥基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶}，其公開于WO 97/02266中。
在專利和專利申請WO 93/10121，US 6,194,181，WO 98/25929，WO98/08849，WO 99/43653，WO 98/22461和WO 00/31247中概括地和具體地公開了其中A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基并且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物以及所述埃坡霉素衍生物的制備方法，在各種情況中，特別將這些公開文獻中的化合物權(quán)利要求和實施例的終產(chǎn)物、終產(chǎn)物的主題物質(zhì)、藥物制劑和權(quán)利要求引入本申請中作為參考。還包括其中所公開的相應的立體異構(gòu)體以及相應的晶體的變體，例如溶劑化物和多晶型。
在WO 99/02514的流程圖21(第31、32頁)和實施例3(第48-50頁)中公開了將埃坡霉素B轉(zhuǎn)化成相應的內(nèi)酰胺的方法。可以類似地將除埃坡霉素B外的其它式I的化合物轉(zhuǎn)化成相應的內(nèi)酰胺。其中的RN是低級烷基的相應的埃坡霉素衍生物可以用其中RN是氫的埃坡霉素衍生物作為起始材料用本領(lǐng)域已知的方法、例如還原烷基化反應來進行制備。
用代碼編號、通用名稱或商標名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以由最新版的標準概述“The Merck Index”或數(shù)據(jù)庫例如Patents International(例如IMS World Publications)獲得。其相應的內(nèi)容在此引入作為參考。在這些參考資料的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能對該活性成分進行鑒別，同樣也能生產(chǎn)并在常規(guī)的試驗模型中、包括體外和體內(nèi)對其藥學適應癥和性質(zhì)進行試驗。
用作本文所公開的聯(lián)用伴侶(a)和(b)的化合物可以分別根據(jù)所引用文獻中的描述進行制備和給藥。例如可以根據(jù)WO 99/03854中所公開的方法來制備式II的PDGF抑制劑，尤其是可以根據(jù)WO 99/03854中實施例4和6的描述來制備N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的單甲磺酸鹽。式I的埃坡霉素衍生物，尤其是埃坡霉素B可以作為WO 99/39694中所公開的藥物組合物的一部分進行給藥。
包含(a)選自PDGF(得自血小板生長因子)受體酪氨酸激酶抑制劑和可降低表皮生長因子(EGF)的活性的活性成分的信號轉(zhuǎn)導抑制劑和(b)其中A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基并且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物和任選的至少一種可藥用載體的聯(lián)合形式在下文中將被稱為本發(fā)明的聯(lián)合形式，其中在各種情況中活性成分都可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
增殖性疾病如實體瘤疾病的性質(zhì)是多因素的。在某些情況中，可以聯(lián)合使用具有不同作用機理的藥物。但是，僅僅考慮具有不同作用方式的藥物的組合并不一定能產(chǎn)生具有有利效果的聯(lián)合形式。
更令人吃驚的是通過實驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的聯(lián)合形式的給藥在體內(nèi)不僅能產(chǎn)生有益的，尤其是協(xié)同的治療效果，而且還產(chǎn)生了令人吃驚的有益作用，例如與等效的僅使用本發(fā)明聯(lián)合形式中所用藥學活性成分中的一種的單一治療相比，用本發(fā)明的聯(lián)合形式進行治療的副作用低于相加的副作用并且可降低致死率和發(fā)病率。當將式I的埃坡霉素衍生物與PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合使用時，即使該腫瘤細胞沒有PDGF受體，也可以觀察到式I的埃坡霉素衍生物在腫瘤組織中的吸收增加。
另一種益處是可以使用較低劑量的本發(fā)明聯(lián)合形式的活性成分，例如，不僅使得至少一種聯(lián)用伴侶的所需劑量更低，而且還可以降低使用頻率以減少副作用的發(fā)生率。這與所治療患者的希望和要求是一致的。
通過確立的試驗模型、特別是本文所述的試驗模型可以證實，與用單一的聯(lián)用伴侶所觀察到的效果相比，本發(fā)明的聯(lián)合形式可以更有效地延緩增殖性疾病的進程或可更有效地對其進行治療。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的試驗模型來證明上下文中所描述的治療適應癥和有益效果?？梢杂门R床研究或如下文所述的試驗方法來證明本發(fā)明聯(lián)合形式的藥理學活性。
適宜的臨床研究特別是用患有進行性實體瘤的患者進行的開放標記的、非隨機的、劑量逐步增加的研究。該研究尤其能證明本發(fā)明聯(lián)合形式的活性成分的協(xié)同作用。對增殖性疾病的有益效果可以直接通過這些研究的結(jié)果來確定，或者可以通過改變該研究方案來進行確定，這種改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。該類研究特別適用于對用活性成分進行單一治療的結(jié)果和用本發(fā)明的聯(lián)合形式進行治療的結(jié)果進行比較。信號轉(zhuǎn)導抑制劑優(yōu)選以固定的劑量進行給藥，而逐步增加式I的埃坡霉素衍生物，例如埃坡霉素B的劑量直至其達到最大耐受劑量。
在該研究的一個優(yōu)選實施方案中，各患者每天都進行PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑的給藥，而式I的埃坡霉素衍生物則每周靜脈內(nèi)給藥一次，連續(xù)給藥三周，然后接下來的一周不進行給藥。每四周時間間隔為一個周期。規(guī)定在各周期的第1天進行式I的埃坡霉素衍生物和PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑的給藥?？梢杂眠@些研究來對治療效能進行測定，例如在18或24周后每6周通過放射學對腫瘤評估一次。在該類臨床研究的另一個可供選擇的實施方案中，PDGF抑制劑是作為預治療來進行給藥的，即在開始用本發(fā)明的聯(lián)合形式進行治療之前在規(guī)定時期內(nèi)只給患者施用PDGF抑制劑，例如每天單獨給藥PDGF抑制劑兩或三天。
本發(fā)明的一個目的是要提供一種包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明聯(lián)合形式的藥物組合物。在該組合物中，聯(lián)用伴侶(a)和(b)可以以一個聯(lián)合的單位劑型或兩個獨立的單位劑型的形式同時給藥、一個接一個地進行給藥或分別進行給藥。該單位劑型還可以是一種固定的聯(lián)合形式。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法來進行制備，并且是那些適于對包括人在內(nèi)的哺乳動物(溫血動物)進行腸道給藥如口服或直腸給藥和非腸道給藥的組合物，其可只包含至少一種治療有效量的藥理學活性的聯(lián)用伴侶或同時包含一種或多種可藥用的載體，尤其是適于腸道給藥或非腸道給藥用的載體。
該新的藥物組合物包含例如約10％至約100％，優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于腸道給藥或非腸道給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑是例如單位劑量形式的藥物制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，以及安瓿劑。如果沒有另外說明，則這些制劑都是用本身已知的方法來進行制備的，例如通過常規(guī)混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥法來制備的。可以理解，包含在各劑型的獨立劑量中的聯(lián)用伴侶的單位含量本身不一定是有效量，這是因為可以通過用多個劑量單元進行給藥來達到所需的有效量。
在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥用介質(zhì)，如，例如水、甘醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑；或在口服固體制劑例如散劑、膠囊和片劑的情況中可以使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等，與液體制劑相比，優(yōu)選使用固體口服制劑。因為易于給藥，所以片劑和膠囊代表了最有利的口服單位劑型，在這些劑型中顯然要使用固體藥用載體。
具體地講，本發(fā)明聯(lián)合形式中的各聯(lián)用伴侶的治療有效量可以同時給藥或以任何順序相繼給藥，并且各組分可以被分別給藥或以固定的聯(lián)合形式給藥。例如，本發(fā)明延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的方法包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種聯(lián)用伴侶和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種聯(lián)用伴侶，(i)和(ii)以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同有效量同時進行給藥或以任何順序相繼進行給藥，例如以與文中所描述的量相一致的日劑量或周劑量來進行給藥。在治療期間，本發(fā)明聯(lián)合形式的各聯(lián)用伴侶可以在不同的時間分別給藥或以分開的或單一的聯(lián)合形式同時進行給藥。此外，術(shù)語“給藥”還包括使用在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成所述聯(lián)用伴侶的前體藥物。因此，本發(fā)明應理解為包含同時或交替治療的所有這些方案并且術(shù)語“給藥”也具有相應地的解釋。
本發(fā)明聯(lián)合形式中所用的各聯(lián)用伴侶的有效劑量可以根據(jù)所用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴重程度進行變化。因此，要根據(jù)許多因素來對本發(fā)明聯(lián)合形式的劑量方案進行選擇，所述因素包括給藥途徑以及患者的腎和肝功能。主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技術(shù)人員可以很容易的決定并開出預防、逆轉(zhuǎn)或阻止病癥進展所需的單個活性成分的有效量。最精確地使活性成分的濃度位于有效但無毒的范圍內(nèi)需要以活性成分在靶部位的利用度的動力學為基礎(chǔ)。這種動力學包括活性成分的分布、平衡以及消除。
當以市售的單一藥物的形式使用本發(fā)明的聯(lián)合形式所用的聯(lián)用伴侶時，如果在這里沒有提及，則可以根據(jù)各市售藥物的小包裝傳單上提供的資料來決定其劑量和給藥方式以獲得這里所描述的有益效果。
如果該溫血動物是人，則在成人患者的情況中，式I化合物的劑量優(yōu)選地在約0.25至75，優(yōu)選0.5至50，例如2.5mg/m2的范圍內(nèi)，每周給藥一次，連續(xù)給藥兩至四周，例如三周，然后接下來的6至8天不進行給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，根據(jù)US 6,302,838所述的治療時間表來對埃坡霉素B進行給藥，該專利文獻在這里被引入作為參考。
若無另外說明，PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)選每天給藥一至四次。此外，該PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑、尤其是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽優(yōu)選以約2.5至1000mg/天、更優(yōu)選5至750mg/天、首選25至300mg/天的劑量向溫血動物給藥進行給藥，例如，當該溫血動物是人時，給藥劑量為100mg或200mg/天。
如果使用PKI166，其劑量優(yōu)選在約50至700，更優(yōu)選約100至500，并且最優(yōu)選約150至300mg/天的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，將PKI166以低于每天給藥的頻率向人類個體給藥。具體地講，所采用的治療方案是在至少三周的時間內(nèi)，僅在約40％至約71％的天數(shù)中進行PKI166的給藥。
若無另外說明，在本發(fā)明被定義為“低級”的有機基團和化合物包含至多7個碳原子，優(yōu)選地包含至多4個碳原子。
在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合形式包含(a)PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，所述抑制劑為式II所示的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物， 其中R1是4-吡嗪基；1-甲基-1H-吡咯基；氨基-或氨基-低級烷基-取代的苯基，其中的氨基在各種情況中可以是游離、烷基化或?；问降?；通過5-員環(huán)碳原子連接的1H-吲哚基或1H-咪唑基；或通過環(huán)碳原子連接的并且在氮原子上是未取代的或被氧取代的未取代或被低級烷基取代的吡啶基；R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基；R4、R5、R6、R7和R8中的一或兩個分別是硝基、氟-取代的低級烷氧基或式III的基團-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(III)，其中R9是氫或低級烷基，X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基-亞氨基、肟基或O-低級烷基-肟基，Y是氧或NH，n是0或1且R10是具有至少5個碳原子的脂肪族基團，或是芳香族、芳香族-脂肪族、脂環(huán)族、脂環(huán)族-脂肪族、條環(huán)或雜環(huán)-脂肪族基團，并且其余的R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫、未取代或被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基所取代的低級烷基、或是低級烷?；?、三氟甲基、游離、醚化或酯化的羥基、游離、烷基化或?；陌被蛴坞x或酯化的羧基，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，和任選的至少一種可藥用的載體，其中活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
1-甲基-1H-吡咯基優(yōu)選是1-甲基-1H-吡咯-2-基或1-甲基-1H-吡咯-3-基。
其中的氨基在各種情況中是游離、烷基化或?；问降陌被?或氨基-低級烷基-取代的苯基R1是在任何所需位置(鄰位、間位或?qū)ξ?上被取代的苯基，其中烷基化的氨基優(yōu)選是單-或二-低級烷基氨基，例如二甲基氨基，并且該氨基-低級烷基中的低級烷基部分優(yōu)選是直鏈的C1-C3烷基，例如尤其是甲基或乙基。
通過5-員環(huán)的碳原子連接的1H-吲哚基是1H-吲哚-2-基或1H-吲哚-3-基。
通過環(huán)碳原子連接的未取代的或被低級烷基取代的吡啶基是低級烷基取代的或優(yōu)選是未取代的2-、4-或優(yōu)選的3-吡啶基，例如3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基或4-甲基-3-吡啶基。在氮原子上被氧所取代的吡啶基是得自吡啶N-氧化物的基團，即N-氧-吡啶基。
氟-取代的低級烷氧基是帶有至少一個、優(yōu)選多個氟取代基的低級烷氧基，尤其是三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟-乙氧基。
當X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基-亞氨基、肟基或O-低級烷基-肟基時，與該次序相對應的C＝X分別是C＝O、C＝S、C＝N-H、C＝N-低級烷基、C＝N-OH或C＝N-O-低級烷基。X優(yōu)選是氧。
n優(yōu)選是0，即Y不存在。
Y如果存在的話，優(yōu)選是NH。
低級烷基R1、R2、R3和R9優(yōu)選是甲基或乙基。
具有至少5個碳原子的脂族基團R10優(yōu)選具有至多22個碳原子，一般具有至多10個碳原子，并且是取代或優(yōu)選未取代的脂肪族烴基，即，例如取代或優(yōu)選未取代的炔基、鏈烯基或優(yōu)選的烷基，如C5-C7烷基，例如正-戊基。芳基R10具有至多20個碳原子并且是未取代或取代的，例如在各種情況中分別是未取代或取代的萘基，尤其是例如2-萘基，或優(yōu)選地是苯基，該取代基優(yōu)選選自氰基、未取代的或被羥基-、氨基-或4-甲基-哌嗪基-取代的低級烷基，尤其是例如甲基、三氟甲基、游離、醚化或酯化的羥基、游離、烷基化或?；陌被约坝坞x或酯化的羧基。在芳香族-脂肪族基團R10中，該芳香族部分具有如上所定義的含義并且該脂肪族部分優(yōu)選是低級烷基，尤其是例如C1-C2烷基，其可以被取代或優(yōu)選是未取代的，例如芐基。具有至多30個碳原子，尤其是至多20個碳原子，特別是至多10個碳原子的脂環(huán)族基團R10是單-或多-環(huán)并且可以是取代或優(yōu)選未取代的基團，例如環(huán)烷基，尤其是如5-或6-員環(huán)烷基，如優(yōu)選的環(huán)己基。在脂環(huán)族-脂肪族基團R10中，該脂環(huán)族部分具有上面所定義的含義并且該脂肪族部分優(yōu)選是低級烷基，尤其是例如C1-C2烷基，其可以被取代或優(yōu)選是未取代的。雜環(huán)基R10含有至多20個碳原子并且優(yōu)選是具有5或6個環(huán)原子和1-3個雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)基團，其中所說的雜原子優(yōu)選選自氮、氧和硫，特別是例如噻吩基或2-、3-或4-吡啶基，或是其中例如一或兩個苯基與上述單環(huán)基團進行了稠合的二-或三-環(huán)的基團。在雜環(huán)-脂肪族基團R10中，該雜環(huán)部分具有上面所定義的含義并且該脂肪族部分優(yōu)選是低級烷基，特別是例如C1-C2烷基，其可以被取代或優(yōu)選是未取代的。
醚化的羥基優(yōu)選是低級烷氧基。酯化的羥基優(yōu)選是被有機羧酸如低級鏈烷酸或無機酸如氫鹵酸酯化的羥基，例如低級烷酰基氧基或尤其是鹵素，例如碘、溴或尤其是氟或氯。
烷基化的氨基是例如低級烷基氨基，如甲基氨基，或二-低級烷基氨基，如二甲基氨基。酰化的氨基是例如低級烷?；被虮郊柞；被?br> 酯化的羧基是例如低級烷氧基羰基，如甲氧羰基。
取代的苯基可以帶有至多5個取代基，如氟，但在帶有相對較大的取代基的情況中一般僅被1至3個取代基所取代?？梢蕴貏e提及的被取代苯基的實例有4-氯-苯基、五氟-苯基、2-羧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、4-氰基-苯基和4-甲基-苯基。
式I化合物的成鹽基團是具有堿性或酸性的基團。具有至少一個堿性基團或至少一個堿性原子團例如游離氨基、吡嗪基或吡啶基的化合物可以形成酸加成鹽，例如可以與無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸形成鹽，或可以與適宜的有機羧酸或磺酸形成鹽，例如與脂族單-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸或草酸、或氨基酸如精氨酸或賴氨酸、芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、芳族-脂族羧酸，如苦杏仁酸或肉桂酸、雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸、脂族磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸或芳族磺酸，例如苯磺酸、對-甲苯磺酸或萘磺酸形成鹽。當存在幾個堿性基團時，可以形成單-或多元酸加成鹽。
具有酸性基團例如R10中的游離羧基的式II化合物可以形成金屬鹽或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或適宜的有機胺例如一元叔胺，例如三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺或雜環(huán)堿例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基-哌嗪形成的銨鹽。
同時具有酸性基團和堿性基團的式II化合物可以形成內(nèi)鹽。
為了分離或純化的目的，以及在用化合物作為中間體的情況中，也可以使用不可藥用的鹽。但是，對于治療目的而言，僅可使用無毒可藥用的鹽，因此這些鹽是優(yōu)選的。
優(yōu)選地，所述本發(fā)明的聯(lián)合形式包含式II的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，其中R1是通過碳原子連接的吡啶基或N-氧-吡啶基，R2和R3各自是氫，R4是氫或低級烷基，R5是氫、低級烷基或三氟甲基，R6是氫，R7是硝基、被氟-取代的低級烷氧基或其中R9是氫、X是氧代、n是0并且R10是通過碳原子連接的吡啶基、未取代或被鹵素、氰基、低級烷氧基、羧基、低級烷基或4-甲基-哌嗪基-甲基取代的苯基、或C5-C7烷基、噻吩基、2-萘基或環(huán)己基的式III的基團并且R8是氫。
較優(yōu)選地，式II的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑中，R1是通過碳原子連接的吡啶基，R2、R3、R5、R6和R8各自是氫，R4是低級烷基，R7是其中R9是氫，X是氧代，n是0且R10是4-甲基-哌嗪基-甲基的式III的基團。
并且更優(yōu)選地，本發(fā)明的聯(lián)合形式包含(a)式II的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，該抑制劑是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，首選其單甲磺酸鹽的形式，和(b)其中A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物，和任選的至少一種可藥用載體，其中活性成分在各種情況中可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
在式I的化合物中，優(yōu)選A表示O。R是低級烷基，例如乙基，或最優(yōu)選是甲基。Z優(yōu)選是O。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合形式包含STI571和埃坡霉素B。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合形式包含PKI166和埃坡霉素B。
本發(fā)明的聯(lián)合形式可以是一種聯(lián)合制劑或一種藥物組合物。
此外，本發(fā)明還涉及一種對患有增殖性疾病的溫血動物進行治療的方法，該方法包括以對抗增殖性疾病的聯(lián)合治療有效量向所述動物施用本發(fā)明的聯(lián)合形式，并且其中的聯(lián)用伴侶可以以其可藥用鹽的形式存在。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的聯(lián)合形式用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的應用以及在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的應用。
此外，本發(fā)明還尤其涉及可降低PDGF受體酪氨酸激酶活性的化合物與其中A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物聯(lián)合在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的應用。
此外，本發(fā)明還提供了一種商業(yè)包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明的聯(lián)合形式，以及在延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療時同時、分別或相繼使用該聯(lián)合形式的說明。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將止瀉劑與本發(fā)明的聯(lián)合形式一起進行給藥以預防、控制或消除有時與埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B的給藥有關(guān)的腹瀉。因此，本發(fā)明還提供了一種預防或控制與式I的埃坡霉素衍生物的給藥有關(guān)的腹瀉的方法，該方法包括向用本發(fā)明的聯(lián)合形式進行治療的患者施用有效量的止瀉劑。止瀉劑及其給藥方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都是公知的。適用于本發(fā)明的方法和組合物中的止瀉劑非限制性地包括例如，天然阿片類物質(zhì)，如鴉片酊、復方樟腦酊、以及可待因，合成的阿片類物質(zhì)，如苯乙哌啶、地芬諾辛和洛派丁胺、堿式水楊酸鉍、善得定(例如可獲得的SANDOSTATINTM)、胃動素拮抗劑和傳統(tǒng)的止瀉劑，如高嶺土、果膠、小檗堿和毒草堿類物質(zhì)。
用下面的實施例來對上面所描述的本發(fā)明進行舉例說明；但并不是要用其對本發(fā)明的范圍進行任何限制。也可以用現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它試驗模型來對本發(fā)明聯(lián)合形式的有益作用進行測定。
實施例1單獨使用STI571、單獨使用埃坡霉素B(EPO906)以及聯(lián)合使用STI571和埃坡霉素B對雌性BALB/c小鼠體內(nèi)大鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤異種移植物的作用通過皮下注射1×106大鼠C6細胞來引發(fā)腫瘤(n＝8/組)。當腫瘤達到約75 mm3時，開始用STI571以200mg/kg(口服，q24h)的劑量進行治療。在第3天和第10天以1或2mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用聯(lián)用伴侶埃坡霉素B。所觀測到的Δ中瘤體積(平均mm3±SEM)如下對照1289±178，STI571200mg/kg，口服，q24h883±169，EPO906 2mg/kg，q7d419±116，EPO9061mg/kg，q7d864±115，STI571 200mg/kg，口服，q24h+EPO906 2mg/kg，q7d122±61，STI571 200mg/kg，口服，q24h+EPO906 1mg/kg，q7d598±112。
對結(jié)果進行的分析表明了STI571和EPO906的協(xié)同傾向EPO906/對照＝0.325；STI571/對照＝0.685；EPO906+STI571/對照＝0.095。因為EPO906+STI571/對照＜EPO906/對照×STI571/對照，所以將其定義為協(xié)同作用(Clark，Br.Can.Res.Treat.1997，46，255)。
此外，當使用STI571+埃坡霉素B時，體重減輕的作用并沒有相加。
實施例2埃坡霉素B治療和STI571治療的聯(lián)合對KAT-4小鼠甲狀腺癌的效果的研究通過給SCID小鼠皮下注射2×106腫瘤細胞來形成KAT-4腫瘤。當腫瘤體積達到50-150mm3時開始治療研究。將埃坡霉素B每周一次進行皮下給藥。將STI571通過管飼法以100mg/kg的劑量每天一次地進行的給藥。通過用卡鉗進行測量來測定腫瘤的體積。
在本研究種，對四組荷瘤小鼠進行了分析對照治療小鼠、僅用STI571(100mg/kg)或僅用0.3mg/kg的EPO906進行治療的小鼠和用兩種藥物聯(lián)合進行治療的小鼠。對腫瘤的平均初始大小約為100mm3的小鼠進行治療。在第6、13和20天給予EPO906，從第3天開始每天一次地進行STI571給藥。在接受聯(lián)合治療的動物中沒有觀察到體重下降。結(jié)果僅用STI571進行治療對腫瘤的生長沒有影響。用0.3mg/kg的EPO906進行治療可以使腫瘤的生長產(chǎn)生有統(tǒng)計學意義的減少，使得最后的腫瘤大小相當于對照腫瘤的69％。與只用EPO906進行治療的小鼠的腫瘤相比，聯(lián)合治療的動物的腫瘤生長明顯較慢。在實驗結(jié)束時，進行聯(lián)合治療的小鼠的腫瘤大小僅為對照治療動物的45％。
該實施例表明，PDGF-R抑制劑STI571增強了埃坡霉素B的體內(nèi)抗腫瘤效果，而毒性并未受到影響。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合形式，其包含可同時、分別或相繼使用的(a)選自PDGF(得自血小板的生長因子)受體酪氨酸激酶抑制劑和可降低表皮生長因子(EGF)活性的活性成分的信號轉(zhuǎn)導抑制劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任選的至少一種可藥用載體， 在式I化合物中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中均可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
2.如權(quán)利要求1所述的聯(lián)合形式，其包含(a)PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，所述抑制劑為式II所示的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物， 其中R1是4-吡嗪基；1-甲基-1H-吡咯基；氨基-或氨基-低級烷基-取代的苯基，其中的氨基在各種情況中可以是游離、烷基化或酰化形式的；通過5-員環(huán)碳原子連接的1H-吲哚基或1H-咪唑基；或通過環(huán)碳原子連接的并且在氮原子上是未取代的或被氧取代的未取代或被低級烷基取代的吡啶基；R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基；R4、R5、R6、R7和R8中的一或兩個分別是硝基、氟-取代的低級烷氧基或式III的基團-N(R9)-C(＝X)-(Y)n-R10(III)，其中R9是氫或低級烷基，X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基-亞氨基、肟基或O-低級烷基-肟基，Y是氧或NH，n是0或1且R10是具有至少5個碳原子的脂肪族基團，或是芳香族、芳香族-脂肪族、脂環(huán)族、脂環(huán)族-脂肪族、雜環(huán)或雜環(huán)-脂肪族基團，并且其余的R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫、未取代或被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基所取代的低級烷基、或是低級烷?；?、三氟甲基、游離、醚化或酯化的羥基、游離、烷基化或酰化的氨基或游離或酯化的羧基，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，和任選的至少一種可藥用的載體，其中活性成分在各種情況中均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
3.如權(quán)利要求1或2所述的聯(lián)合形式，其包含(a)式II所示的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，其中R1是通過碳原子連接的吡啶基或N-氧-吡啶基；R2和R3均是氫；R4是氫或低級烷基；R5是氫、低級烷基或三氟甲基；R6是氫；R7是硝基、氟-取代的低級烷氧基或式III的基團，其中R9是氫，X是氧代，n是0且R10是通過碳原子連接的吡啶基、未取代或被鹵素、氰基、低級烷氧基、羧基、低級烷基或4-甲基-哌嗪基-甲基取代的苯基，或是C5-C7烷基、噻吩基、2-萘基或環(huán)己基，且R8是氫；和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，和任選的至少一種可藥用的載體，其中活性成分在各種情況中均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的聯(lián)合形式，其包含(a)式II的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，其中R1是通過碳原子連接的吡啶基，R2、R3、R5、R6和R8均是氫，R4是低級烷基，R7是式III的基團，其中R9是氫，X是氧代，n是0并且R10是4-甲基-哌嗪基-甲基，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，和任選的至少一種可藥用的載體，其中活性成分在各種情況中均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的聯(lián)合形式，其包含(a)式II的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，所述抑制劑是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，和任選的至少一種可藥用的載體，其中活性成分在各種情況中均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的聯(lián)合形式，其包含(a)式II的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，所述抑制劑是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，其中該化合物以其單甲磺酸鹽的形式使用，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中，A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基，并且Z是O或鍵，和任選的至少一種可藥用的載體，其中活性成分在各種情況中均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
7.如權(quán)利要求1所述的聯(lián)合形式，其包含可降低表皮生長因子(EGF)活性的活性成分。
8.如權(quán)利要求7所述的聯(lián)合形式，其包含PKI166。
9.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的聯(lián)合形式，其中在式I化合物中A表示O，R是低級烷基并且Z是O。
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項所述的聯(lián)合形式，其是一種聯(lián)合制劑或藥物組合物。
11.對患有增殖性疾病的溫血動物進行治療的方法，該方法包括，以對抗增殖性疾病的聯(lián)合治療有效量向所述動物施用如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的聯(lián)合形式，并且該聯(lián)合形式中的化合物可以以其可藥用鹽的形式存在。
12.一種藥物組合物，其包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的藥物聯(lián)合形式和至少一種可藥用的載體。
13.如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的聯(lián)合形式用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的用途。
14.如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的聯(lián)合形式在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的用途。
15.可降低PDGF受體酪氨酸激酶活性的化合物與其中A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基并且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物聯(lián)合用于制備延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物的用途。
16.如權(quán)利要求13、14或15所述的用途，其中所說的增殖性疾病是實體瘤疾病。
17.一種商業(yè)包裝，其包含(a)選自PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑和可降低EGF活性的活性成分的信號轉(zhuǎn)導抑制劑和(b)其中A表示O或其中的RN是氫或低級烷基的NRN，R是氫或低級烷基并且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物，以及對其在延緩增殖性疾病的進程或?qū)υ鲋承约膊∵M行治療時同時、分別或相繼使用的說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合形式，其包含(a)選自PDGF(得自血小板的生長因子)受體酪氨酸激酶抑制劑和可降低表皮生長因子(EGF)活性的活性成分的信號轉(zhuǎn)導抑制劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物，在化合物中，A表示O或其中的R
文檔編號A61K45/06GK1511036SQ02805608
公開日2004年7月7日 申請日期2002年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者R·勃蘭特, E·布赫東格爾, C-H·赫爾迪恩, A·厄斯特曼, K·彼得拉斯, T·奧賴利, J·D·羅瑟梅爾, P·特拉克斯勒, M·瓦特曼, R 勃蘭特, 固羋, 慫估, 斬 穸, 斬 隙, 羅瑟梅爾, 美, 羋, 道 申請人:諾瓦提斯公司