專利名稱：Gaba的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景技術(shù)本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療哺乳動物認(rèn)知功能障礙疾病的藥物組合物，其包含GABAA反相激動劑與煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)或維生素E以及可藥用載體。該藥物組合物可用于增強(qiáng)患有認(rèn)知功能障礙疾病的患者的記憶力，其中所說的認(rèn)知功能障礙疾病非限制性地如阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆以及注意渙散病癥。
認(rèn)知性和/或變質(zhì)性腦部病癥的臨床特征為記憶、認(rèn)知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性逐步下降，其逐漸導(dǎo)致更嚴(yán)重的精神頹廢和最后的死亡。在該類病癥的實(shí)例中，AD是老年人漸進(jìn)性的精神衰竭(癡呆)的共同原因，并且認(rèn)為其是美國第四種醫(yī)學(xué)上最常見的死亡原因。AD特別是與在包括記憶力在內(nèi)的認(rèn)知功能中起著重要作用的基礎(chǔ)前腦中膽堿能神經(jīng)原的變性有關(guān)[Becker等人，Drug Development Research，12，163-195(1988)]。在全世界各種人種和種族中都已經(jīng)觀察到認(rèn)知性和/或變質(zhì)性腦部病癥，其代表了主要的公眾健康問題。估計(jì)目前僅在美國就有約兩百萬至三百萬的人受到這些疾病的影響。目前這些疾病是不能用藥物治愈的并且隨著人類壽命的增加這種疾病在世界范圍內(nèi)將越來越多。
GABAA受體調(diào)節(jié)劑在嚙齒動物模型中能增加認(rèn)知力。在該類模型中，已經(jīng)證明選擇性反相激動劑可以產(chǎn)生一些認(rèn)知增強(qiáng)劑，這些認(rèn)知增強(qiáng)劑可以避免或只產(chǎn)生最小的促驚厥、焦慮(anxiogenic)和興奮活性。The GABAA反相激動劑的結(jié)合和功能譜(profile)如下所述
表1
*雖然α2β3γ2和α3β3γ2亞型的受體的EC50值范圍很寬，但實(shí)際上“任何/＞10％”標(biāo)準(zhǔn)是用于對這些亞型的EC50值是對α1β2γ2和α5β3γ2亞型受體的EC50值的100倍或小于100倍的化合物。當(dāng)化合物對α2β3γ2和α3β3γ2亞型受體的EC50值比對α1β2γ2和α5β3γ2亞型受體的EC50值高100倍時(shí)，則低于＜10％的體內(nèi)功效是可接受的。
當(dāng)其對α1β2γ2和/或α5β3γ2亞型的受體的EC50值低于200nM，優(yōu)選低于150nM并且所測定的功效低于-5％或優(yōu)選地低于-10％，并且所測得的其對α2β3γ2和α3β3γ2亞型受體的功效高于5％或優(yōu)選地高于10％時(shí)認(rèn)為化合物具有認(rèn)知增強(qiáng)的潛在能力。
術(shù)語NRPA指的是能結(jié)合于哺乳動物組織神經(jīng)元煙堿的乙酰膽堿特定受體部位上并能引起不完全激動劑響應(yīng)的所有化合物。不完全激動劑響應(yīng)在這里被定義為在給定的功能試驗(yàn)中部分或不完全的功效。此外，由于其可阻斷完全激動劑的作用，所以不完全激動劑還表現(xiàn)出一定程度的拮抗劑活性(Feldman，R.S.，Meyer，J.S.& Quenzer，L.F.Neuropsychopharmacology，1997；Sinauer Assoc.Inc.)。
期望NRPAs可以改善上述病癥中的認(rèn)知功能。這里所引用的文件是能很好證明膽堿能機(jī)理對于正常的認(rèn)知功能而言很重要以及膽堿能機(jī)能減退會伴有與阿耳茨海默氏病(AD)有關(guān)的認(rèn)知缺陷的研究結(jié)果。之前已經(jīng)表明用煙堿進(jìn)行給藥可以改善認(rèn)知功能的動物模型和患有AD的患者的認(rèn)知性的某些方面[Wilson等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior，51，509-514(1995)；Arneric等人，Alzheimer Disease and Associated Disorders，9(增刊2)，50-61(1995)；Buccafusco等人，Behavioural Pharmacology，10，681-690(1999)]。
本發(fā)明還涉及GABAA反相激動劑和NRPAs的聯(lián)合應(yīng)用，其可以增強(qiáng)認(rèn)知力。如上所述，GABAA受體調(diào)節(jié)劑能增強(qiáng)認(rèn)知嚙齒動物模型的認(rèn)知力。在該類模型中，已經(jīng)證明選擇性反相激動劑譜(如表1中所描述的)可以獲得一些認(rèn)知增強(qiáng)劑，這些認(rèn)知增強(qiáng)劑沒有或只有最小的促驚厥、焦慮和興奮活性。
本發(fā)明還涉及可增強(qiáng)認(rèn)知力的GABAA反相激動劑和雌激素和/或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)的聯(lián)合應(yīng)用。已經(jīng)表明雌激素在認(rèn)知功能障礙的體內(nèi)模型以及人臨床研究中都具有保護(hù)作用。Singh等人[Brain Research，644，305-312(1994)]證明通過用雌激素進(jìn)行給藥可以預(yù)防卵巢切除大鼠認(rèn)知功能的下降。十五項(xiàng)檢測雌激素替代治療在認(rèn)知中的作用的臨床研究證明其在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可以顯著改善認(rèn)知功能[Haskell等人，Journal of Clinical Epidemiology，50(11)，1249-1264(1997)]。
本發(fā)明還涉及可增強(qiáng)認(rèn)知力的GABAA反相激動劑和維生素E的聯(lián)合應(yīng)用。維生素E表現(xiàn)出抗氧化性，因此期望其具有神經(jīng)保護(hù)活性。
希望GABAA反相激動劑與這些藥劑的聯(lián)合應(yīng)用將可以治療與認(rèn)知損傷有關(guān)的病癥，所說的與認(rèn)知損傷有關(guān)的病癥非限制性地包括阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散病癥。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了一種GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E分別、相繼或同時(shí)給藥的組合物。
本發(fā)明還提供了一種煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E和GABAAα5受體反相激動劑的組合物，其中反相激動劑對α5受體亞型的功效低于20％，并且對α1、α2和α3受體亞型的功效在-20和+20％之間。
本發(fā)明還提供了煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E和GABAA反相激動劑的組合物，其中該反相激動劑對α1和/或α5受體亞型的功效低于-5％，優(yōu)選地低于-10％，并且所測得的對α2和α3受體亞型的功效高于5％或優(yōu)選地高于10％。
本發(fā)明還提供了煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E和GABAA反相激動劑的組合物，其中該反相激動劑對α1和/或α5受體亞型的功效(EC50值)為200nM，優(yōu)選地低于150nM。
本發(fā)明還提供了煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E和GABAAα5受體反相激動劑的組合物，其中該反相激動劑對α5受體亞型的功效低于-5％，優(yōu)選地低于-10％，并且所測得的對α1、α2和α3受體亞型的功效高于5％或優(yōu)選地高于10％。
本發(fā)明還提供了煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E和GABAAα5受體反相激動劑的組合物，其中該反相激動劑對α5受體亞型的功效(EC50值)為200nM，優(yōu)選地低于150nM。
本發(fā)明還提供了煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E和GABAA反相激動劑的組合物，其中該反相激動劑對α1和/或α5受體亞型的結(jié)合Ki為100nM，優(yōu)選地低于30nM。
本發(fā)明的另一方面是一種增強(qiáng)哺乳動物認(rèn)知力或治療涉及治療涉及認(rèn)知功能障礙的病癥的方法，該方法包括給哺乳動物使用一定數(shù)量的(a)GABAA反相激動劑或其可藥用的鹽；和(b)煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E或其可藥用的鹽；其中活性成分(a)和(b)是以使這兩種活性成分的組合在認(rèn)知方面有效或改善包括治療認(rèn)知功能障礙的疾病的數(shù)量給藥的。
一種治療選自阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散疾病或病癥的方法，其包括給哺乳動物使用(a)GABAA反相激動劑或其可藥用的鹽；和(b)煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、維生素E或其可藥用的鹽；其中上面的活性物質(zhì)(a)和(b)是以使這兩種活性成分的組合能有效地治療下列疾病的量給藥阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散病癥。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療的哺乳動物使用有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑選自下面式I的化合物 其中X是氫、鹵素、-OR1、NR2R3、任選被高至三個(gè)獨(dú)立選自鹵素和羥基、或-NR2R3的基團(tuán)所取代的C1-C6；烷基；或X是苯基、萘基、1-(5，6，7，8-四氫)萘基或4-(1，2-二氫)茚基、吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，各基團(tuán)可任選被高至三個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基的基團(tuán)所取代；或X表示一個(gè)包含3-7個(gè)原子的碳環(huán)基(“X碳環(huán)基”)，其中高至兩個(gè)原子任選是選自氧和氮的雜原子，其中該X碳環(huán)基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、氨磺酰、氮雜(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、或雜環(huán)基的基團(tuán)所取代；和Y是具有1-8個(gè)碳原子的低級烷基，其可任選被高至兩個(gè)選自鹵素、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、氨磺酰、氮雜(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、雜環(huán)、-OR4、-NR5R6、SR7、或芳基的基團(tuán)所取代；或Y是一個(gè)具有3至7個(gè)原子的碳環(huán)基(“Y碳環(huán)基”)，其中高至三個(gè)原子任選是選自氧和氮的雜原子，且其中該Y碳環(huán)基的任何原子可任選被鹵素、-OR4、-NR5R6、SR7、芳基或雜環(huán)所取代；和R1是氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基、或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中各烷基可任選被-OR4或-NR5R6所取代；R2和R3可以是相同或不同的基團(tuán)并表示氫、任選被烷基、芳基、鹵素、或單-或二-低級烷基所單-或二取代的的低級烷基；芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中各芳基任選被高至三個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或單-或二(C1-C6)烷基氨基的基團(tuán)所取代；任選被鹵素、烷氧基、或單-或二-低級烷基所單-或二取代的具有3-7的碳原子的環(huán)烷基；或-SO2R8；R4定義同R1的定義；R5和R6分別具有與R2和R3的定義相同的定義；R7是氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基、或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R8是具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或任選被取代的苯基；和所說的認(rèn)知性病癥選自阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散病癥；和本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療的哺乳動物使用有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑選自N-正-丁基-6-氯-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-乙硫基)乙基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氫呋喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-異戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-乙氧基)丙基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-2-(2-甲基)丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-5-戊醇-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-芐基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟芐基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-氟芐基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟芐基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4/5-咪唑基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶3-甲酰胺；N-(3-噻吩基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氫吡喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3，5-氟芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-蔡啶-3-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲氧基芐基)-6-乙氧基4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-蔡啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-二甲基氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基氨基甲基)芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲基氨基甲基)芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽；和N-[4-(咪唑基甲基)芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑化合物是選自如下式所示的化合物 其中A是C1-C1亞烷基；Rd和Re各自獨(dú)立地是低級烷基。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑是選自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亞烷基；Rd是低級烷基；和Rf是如下式所示的基團(tuán) 其中E是氧或氮；和M是C1-C3亞烷基或氮。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑是選自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亞烷基；Rd是低級烷基；和
Ra′是任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基、或單-或二C1-C6烷基氨基或單-或二-C1-C6氨基烷基低級烷基所單-、二-或三取代的苯基；或Ra′是一個(gè)雜芳基，即一個(gè)或多個(gè)包含至少一個(gè)并可包含高至四個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)的芳環(huán)體系。該類雜芳基包括例如噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(異)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(異)喹啉基、萘啶基、苯并咪唑基、和苯并噁唑基。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑化合物是選自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亞烷基；Rd和Re各自獨(dú)立地是低級烷基。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑是選自下式所示的化合物 其中D是氮或CH；
D′是-NH；-N低級烷基A是C1-C6亞烷基；和Ra′是任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或單-或二-C1-C6烷基氨基、或單-或二-C1-C6烷基氨基低級烷基所單-、二-或三取代的苯基。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑是選自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亞烷基；和Rd是低級烷基；A′表示氧或亞甲基；和R是一個(gè)從1-3的整數(shù)。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑是選自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亞烷基；
Rg是一個(gè)低級烷氧基低級烷基；和Ra′是任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基、或單-或二-C1-C6烷基氨基、或單-或二-C1-C6烷基氨基低級烷基所單-、二-、或三取代的苯基。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的GABAA反相激動劑是選自下式所示的化合物 其中A是具有1-8個(gè)碳原子的低級烷基或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中的任何一種基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)羥基所取代并且Rh是低級烷基。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用有效量包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的認(rèn)知性病癥選自阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散病癥。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的認(rèn)知性病癥是阿耳茨海默氏病。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的認(rèn)知性病癥是輕度認(rèn)知損傷。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物的認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑和煙堿受體不完全激動劑、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、或維生素E的組合物，其中所說的煙堿受體不完全激動劑選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；3-芐基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；3-芐基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04.8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
5-乙炔基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，8-三烯；10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2，4(8)，6，9四烯；4，5-二氯-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯4-腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環(huán)[103.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；
5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧雜-6，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧雜-6，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]六碳-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；1 1-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮雜-三環(huán)[73.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯，及其可藥用的鹽和其光學(xué)異構(gòu)體。
優(yōu)選地，該煙堿受體不完全激動劑選自
9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，1 3-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-1 0-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；
6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)(10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.0]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇以及它們可藥用的鹽和其旋光異構(gòu)體。
該雌激素藥劑是雌二醇或雌二醇可藥用鹽的形式。
該雌激素受體調(diào)節(jié)劑選自雌激素、lasofoxifene、屈洛昔芬，他莫昔芬和雷洛昔芬(Evista)。
本發(fā)明涉及一種用于增強(qiáng)認(rèn)知力或治療涉及哺乳動物認(rèn)知功能障礙的病癥的藥物組合物，其包含(a)具有如表1所述的結(jié)合性和功能性.的GABAA反相激動劑或其可藥用的鹽；(b)煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)或維生素E或其可藥用的鹽；和(c)可藥用的載體；其中上面的活性成分(a)和(b)以能提供有效增強(qiáng)認(rèn)知力或治療認(rèn)知功能障礙病癥的組合物的數(shù)量存在。
本發(fā)明還提供了試劑盒，其包含a)第一化合物，所說的第一化合物是式I的化合物、其異構(gòu)體、所說化合物或異構(gòu)體的前體藥物、或所說化合物、異構(gòu)體或前體藥物的可藥用的鹽；和第一單位劑型中的可藥用載體、基質(zhì)或稀釋劑；b)第二化合物以，所說的第二化合物選自煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)或維生素E，及第二單位劑型中的可藥用載體、基質(zhì)或稀釋劑；和c)用于盛放所說的第一和第二劑型的容器，其中所說第一和第二化合物的數(shù)量是可以獲得增強(qiáng)的療效的數(shù)量。
該藥物組合物可用于增強(qiáng)認(rèn)知力或治療涉及認(rèn)知功能障礙的病癥，其中所說的病癥非限制性地包括阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散病癥。
在該方法優(yōu)選的一面中，該GABAA反相激動劑與煙堿的受體不完全激動劑(NRPA)或上述化合物可藥用的形式合用。
在該方法另一個(gè)優(yōu)選面中，該GABAA反相激動劑與雌激素藥劑或雌激素可藥用的形式合用。
在該方法另一個(gè)優(yōu)選面中，該GABAA反相激動劑與選自lasofoxifene、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔芬(Evista)或上述化合物可藥用鹽的形式的SERM合用。
在該方法另一個(gè)優(yōu)選面中，該GABAA反相激動劑與維生素E或維生素E可藥用的形式合用。
在該方法另一個(gè)優(yōu)選面中，該GABAA反相激動劑與NPRA、雌激素藥劑、SERM、或維生素E基本同時(shí)給藥。
該藥物組合物用于增強(qiáng)包括人在內(nèi)的哺乳動物的認(rèn)知力或可以治療涉及認(rèn)知功能障礙的病癥，所說的病癥非限制性地包括阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散病癥。該方法包括給所說的哺乳動物使用可有效減弱認(rèn)知功能障礙量的上述藥物組合物，所說的藥物組合物包含(a)具有如表1所述的一種結(jié)合性和功能性的GABAA反相激動劑或其可藥用的鹽；(b)煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、雌激素藥劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)或維生素E或其可藥用的鹽。在該藥物組合物中，(a)和(b)是以能提供有效治療該類病癥的組合物的數(shù)量存在的。
這里所用的“進(jìn)行治療”、“處理”或“治療”的術(shù)語包括防止(例如預(yù)防)、減緩疾病、以及姑息療法。
普通技術(shù)熟練的藥劑師將意識到本發(fā)明某些化合物會包含一個(gè)或多個(gè)可以有特定的立體化學(xué)或幾何構(gòu)型的原子，從而產(chǎn)生了立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有該類異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明化合物的水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
普通技術(shù)熟練的藥劑師將意識到在本發(fā)明中所列的包含雜原子的取代基的某些組合將確定在生理學(xué)條件下穩(wěn)定性較差的化合物(例如那些包含縮醛或縮醛胺鍵的化合物)。因此，不優(yōu)選該類化合物。
本發(fā)明的詳細(xì)描述上面所公開的GABAA配體可以用在1999年3月4日所公開的NeurogenCorp.的WO 99/10347中所描述的方法來制備，其在這里被引入作為參考。
本發(fā)明中的低級烷基指的是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、和3-甲基戊基。
本發(fā)明中的環(huán)烷基指的是具有3-7個(gè)原子的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基。
芳基指的是具有單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯基)、或多個(gè)稠合環(huán)的芳族碳環(huán)，其中所說的稠合環(huán)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的環(huán)，(例如，1，2，3，4-四氫萘基、萘基、蒽基、或菲基)，該基團(tuán)可任選被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、三氟甲基、低級酰氧基、芳基、雜芳基、和羥基所單-、二-或三取代。
本發(fā)明中的低級烷氧基指的是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。
本發(fā)明中的環(huán)烷氧基指的是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中環(huán)烷基的定義如上所述。
本發(fā)明中的鹵素指的是氟、溴、氯、以及碘。
本發(fā)明中的雜芳基(芳族雜環(huán))指的是一個(gè)或多個(gè)包含至少一個(gè)并可包含多至四個(gè)選自氮、氧、或硫的雜原子的5-、6-、或7-員環(huán)的芳族環(huán)系。該類雜芳基包括，例如，噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(異)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(異)喹啉基、萘啶基、苯并咪唑基、和苯并噁唑基。
在本發(fā)明中可以使用一種哺乳動物煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、其旋光異構(gòu)體或上述化合物的可藥用鹽。術(shù)語NRPA指的是與神經(jīng)元的煙堿受體部位相結(jié)合并引發(fā)不完全激動劑響應(yīng)的化合物。
上面所列的可用于本發(fā)明的方法和藥物組合物的特定的NRPA化合物可以用化學(xué)領(lǐng)域中公知的方法來制備，例如可以用Pfizer Inc.，在2001年5月22日授權(quán)的US 6,235,734；Pfizer Products Inc.在1999年7月5日公開的WO 99/35131；和Pfizer Products Inc.在1999年11月4日公開的WO 99/55680中所描述的方法來制備；這些專利文獻(xiàn)在這里被引入作為參考。
本發(fā)明中所用NRPA化合物中的一些在生理學(xué)條件下可離子化。因此，例如本發(fā)明的某些化合物是酸性的，其可與一種可藥用的陽離子形成鹽。所有該類鹽的應(yīng)用都在本發(fā)明的藥物組合物和方法的范圍內(nèi)，其可以用常規(guī)方法來進(jìn)行制備。例如，根據(jù)需要其可以通過將酸性和堿性物質(zhì)以理想配比值在水性、非水性、或部分水性的介質(zhì)中適宜地進(jìn)行接觸來進(jìn)行制備。可根據(jù)需要，通過過濾、用非溶劑進(jìn)行沉淀然后進(jìn)行過濾、將溶劑蒸發(fā)、或在水性溶劑的情況中通過冷凍干燥來對該鹽進(jìn)行回收。
此外，本發(fā)明所用的一些NRPA化合物是堿性的，因此，它們可以與可藥用的酸形成鹽。所有該類鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，它們可以通過常規(guī)方法來進(jìn)行制備。例如，其通常可以通過根據(jù)需要，將堿性和酸性物質(zhì)以理想配比值在水性、非水性、或部分水性的介質(zhì)中進(jìn)行接觸來進(jìn)行制備?？筛鶕?jù)需要，通過過濾、用非溶劑進(jìn)行沉淀然后進(jìn)行過濾、將溶劑蒸發(fā)、或在水性溶劑的情況中通過冷凍干燥來對該鹽進(jìn)行回收。
本發(fā)明所用的NRPA化合物在ADHD哺乳動物(例如人)治療中用作藥物的實(shí)用性已經(jīng)由本發(fā)明化合物在常規(guī)試驗(yàn)，特別是如下所述的試驗(yàn)中的活性而得到了證實(shí)。該類試驗(yàn)還提供了一種將本發(fā)明化合物的活性在彼此之間進(jìn)行比較以及與其它已知化合物的活性進(jìn)行比較的方法。這些比較的結(jié)果可用于決定其在治療該類疾病時(shí)用于包括人在內(nèi)的哺乳動物的劑量水平。
在本發(fā)明中可以使用雌激素藥劑或雌激素可藥用的形式。
在本發(fā)明中可以使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑或SERM或上述化合物如雌激素、lasofoxifene、屈洛昔芬、他莫昔芬、雷洛昔芬(Evista)可藥用的鹽。
在本發(fā)明中可以使用維生素E或維生素E可藥用的形式。
一般而言，本發(fā)明的化合物可以用化學(xué)現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法來進(jìn)行制備，特別是根據(jù)本說明書中所包括的方法來進(jìn)行制備。
一些可用于制備本發(fā)明化合物的方法可能需要對不直接進(jìn)行反應(yīng)的官能團(tuán)(例如伯胺、仲胺、羧基)進(jìn)行保護(hù)。該類保護(hù)的需要將取決于不直接進(jìn)行反應(yīng)的官能團(tuán)的性質(zhì)和制備方法的條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易的決定是不是需要進(jìn)行該類保護(hù)。使用該類保護(hù)/脫保護(hù)方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。對于保護(hù)基及其應(yīng)用的一般性描述可以參見T.W.Greene，價(jià)值Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，紐約，1991。用于本發(fā)明化合物的起始物料和試劑也是易于獲得的或是本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的有機(jī)合成方法可以很容易地進(jìn)行合成的。例如，許多這里所用的化合物都涉及或事實(shí)上得自可找到的化合物，其具有巨大的科學(xué)利益和商業(yè)需要，因此，許多該類化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或在文獻(xiàn)中有報(bào)道或可以由其它常用物質(zhì)用文獻(xiàn)中所報(bào)道的方法來很容易地進(jìn)行制備。
在某些情況中，式I的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，從而使得該化合物可以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。這些化合物可以是例如外消旋體或旋光體。在這些情況中，通過不對稱合成或?qū)ν庀镞M(jìn)行拆分可以獲得單一的對映異構(gòu)體，即旋光體?？梢杂贸Ｒ?guī)方法來完成外消旋體的拆分，其中所說的常規(guī)方法如在存在拆解試劑的條件下進(jìn)行結(jié)晶或用使用例如手性HPLC柱的色譜法一些本發(fā)明的化合物在生理學(xué)條件下可離子化。例如一些本發(fā)明的化合物是酸性的，從而其可以與一種可藥用的陽離子形成鹽。所有該類鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且其可以用常規(guī)方法來進(jìn)行制備。例如，根據(jù)需要其可以通過將酸性和堿性物質(zhì)以化學(xué)計(jì)量比在水性、非水性、或部分水性的介質(zhì)中進(jìn)行接觸來進(jìn)行制備?？筛鶕?jù)需要，通過過濾、用非溶劑進(jìn)行沉淀然后進(jìn)行過濾、將溶劑蒸發(fā)、或在水性溶劑的情況中通過冷凍干燥來對該鹽進(jìn)行回收。
此外，本發(fā)明的一些化合物是堿性的，因此，它們可以與可藥用的陰離子形成鹽。所有該類鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，它們可以通過常規(guī)方法來進(jìn)行制備。例如，其通?？梢愿鶕?jù)需要通過將酸性和堿性物質(zhì)以化學(xué)計(jì)量比在水性、非水性、或部分水性的介質(zhì)中進(jìn)行接觸來進(jìn)行制備。可根據(jù)需要，通過過濾、用非溶劑進(jìn)行沉淀然后進(jìn)行過濾、將溶劑蒸發(fā)、或在水性溶劑的情況中通過冷凍干燥來對該鹽進(jìn)行回收。
無毒可藥用的鹽包括酸的鹽，其中所說的酸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸如醋酸、其中n是0-4的HOOC(CH2)n-COOH等等。無毒可藥用的堿加成鹽包括堿的鹽，其中所說的堿如鈉、鉀、鈣、銨等堿。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可以使用各種無毒可藥用的加成鹽。
此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物是水合物或溶劑化合物的形式時(shí)，其也在本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明還包含式I化合物?；那绑w藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可以使用各種合成方法來制備式I所示的化合物的無毒可藥用的加成鹽和?；那绑w藥物。
通過本發(fā)明化合物在常規(guī)試驗(yàn)和如下所述的體外試驗(yàn)中的活性可以證明本發(fā)明的化合物在治療存在認(rèn)知功能低下的病癥(如哺乳動物(例如人)的阿耳茨海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降、血管性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力損傷、精神分裂癥、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、與AIDS有關(guān)的癡呆和注意渙散病癥)中用作藥物的實(shí)用性。這些藥劑本身或組合物對哺乳動物的認(rèn)知功能是用嚙齒類動物旋臂迷宮試驗(yàn)或用靈長類動物與試驗(yàn)樣品所匹配的延遲來進(jìn)行測定的。該類試驗(yàn)還提供了一種將本發(fā)明化合物的活性在彼此之間進(jìn)行比較以及與其它已知化合物的活性進(jìn)行比較的方法。這些比較的結(jié)果可用于決定其在治療該類疾病時(shí)用于包括人在內(nèi)的哺乳動物的劑量水平。
生物學(xué)試驗(yàn)方法GABAA試驗(yàn)用下面的GABAA受體活性試驗(yàn)說明本發(fā)明化合物和組合物的藥物實(shí)用性。
如Thomas和Tallman(J.Bio.Chem.1569838-9842，J.Neurosci.3433-440，1983)所述的那樣進(jìn)行試驗(yàn)。切取大鼠的腦皮層組織并用25體積(w/v)0.05MTris HCl緩沖液(在4℃下pH為7.4)進(jìn)行均勻化。在冷卻(4℃)的條件下在20,000×g下將組織勻漿離心20分鐘。將上清液傾倒出來，將沉積的片狀物用同樣體積的緩沖液重新均勻化，然后將其在20,000×g下進(jìn)行離心。將上清液傾倒出來，將片狀物在-20℃下冷凍過夜。然后將該片狀物解凍，用25體積(最初的wt/vol)緩沖液重新進(jìn)行均勻化，將該操作進(jìn)行兩次。最后將該片狀物重新混懸于50體積(w/vol)0.05M Tris HCl緩沖液(pH7.4，40℃)中。
培養(yǎng)物包含100μl組織勻漿、100μl放射性配體0.5nM(3H-Ro15-1788[3H-Flumazenil]比活性80Ci/mmol)、藥物或阻滯劑和緩沖劑將總體積加至500μl。在4℃下培養(yǎng)30分鐘，然后將通過用GFB濾器進(jìn)行過濾來將游離物和所結(jié)合的配體分離開。用新鮮的0.05M Tris HCl緩沖液(在4℃下pH為7.4)將濾器洗滌兩次并用液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)。向一些試管中加入1.0mM安定以測定非特異性的結(jié)合。一式三份地進(jìn)行測定，收集數(shù)據(jù)，計(jì)算均值和總特異性結(jié)合的抑制％。總的特異性結(jié)合＝總值-非特異性結(jié)合。在一些情況中，未標(biāo)記的藥物數(shù)量是不同的，并且繪制總置換的結(jié)合曲線。將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成Ki′值。當(dāng)在上述試驗(yàn)中進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明化合物的Ki′值低于1μM。
此外，如果本發(fā)明的化合物是激動劑、拮抗劑、或反相激動劑則可以用如下的試驗(yàn)來測定其特定的藥學(xué)作用。用如下的試驗(yàn)來測定特定的GABAA受體活性。
按照White和Gurley(NeuroReport61313-1316，1995)以及White，Gurley，Hartnett，Stirling，和Gregory(Receptors and Channels31-5，1995)所述的方法來進(jìn)行上述試驗(yàn)，但是對該試驗(yàn)進(jìn)行了一些修改。爪蟾(Xenopus Laevis)卵母細(xì)胞酶促分離，并用分別以4∶1∶4的比例與人來源的α、β、以及γ亞單位進(jìn)行混合的非多腺苷酸鹽cRNA進(jìn)行注射。對于各亞單元結(jié)合而言，注射足夠的信息以當(dāng)使用1μM GABA時(shí)可以產(chǎn)生＞10nA的電流振幅。
用雙電極電壓鉗在-70mV的膜支持電壓下來進(jìn)行電生理學(xué)的記錄。
用可引起＜10％可誘發(fā)的最大的GABA電流的GABA濃度來對化合物進(jìn)行評估。使各卵母細(xì)胞與濃度增加的化合物進(jìn)行接觸以對濃度/效果的關(guān)系進(jìn)行評估。將化合物的功效表示為電流振幅的變化百分比100*((Ic/I)-1)，其中Ic是在存在化合物的情況下所觀測到的GABA激發(fā)的電流振幅，I是在不存在化合物時(shí)所觀測到的GABA激發(fā)的電流振幅。
在完成濃度/效果曲線后測定化合物對Ro15-1788位點(diǎn)的特異性。在對該卵母細(xì)胞進(jìn)行充分洗滌以除去之前所應(yīng)用的化合物后，使該卵母細(xì)胞與GABA+1μMRo15-1788進(jìn)行接觸，然后與GABA+1μM Ro15-1788+化合物進(jìn)行接觸。用如上所述的方法計(jì)算由于加入化合物而產(chǎn)生的變化百分比。從不存在1μM的Ro15-1788時(shí)所觀測到的電流振幅變化百分比中減去存在Ro15-1788時(shí)所觀測到的任何變化百分比。
用這些凈值來計(jì)算平均功效和EC50值。
為了對平均功效和EC50值進(jìn)行評估，在細(xì)胞間對濃度/效果進(jìn)行平均化，并用對數(shù)方程進(jìn)行擬合。用平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的形式來對平均值進(jìn)行報(bào)告。
煙堿受體結(jié)合試驗(yàn)用如下的方法來對活性化合物對煙堿對特定受體部位結(jié)合的抑制作用進(jìn)行測定，該方法是Lippiello，P.M.and Femandes，K.G(L-[3H]煙堿與大鼠腦膜中單一類型高親和力部位的結(jié)合，Molecular Pharm.，29，448-54，(1986))和Anderson，D.J.和Americ，S.P(在大鼠腦中3H-Cystisine、3H-煙堿和3H-Methylcarmbamylcholine與煙堿受體的結(jié)合，European J.Pharm.，253，261-67(1994))所述的方法的改進(jìn)方法。將得自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)在懸掛的不銹鋼線籠子中分組飼養(yǎng)，并將其維持在一種12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)中(7a.m.-7p.m.為光照期)。使它們隨意食用標(biāo)準(zhǔn)的Purina大鼠飼料和水。通過斷頭將大鼠處死。在斷頭后立即將腦取出。根據(jù)進(jìn)行了一些修改的Lippiello和Femandez(Mole Pharmacol，29，448-454，(1986)所述的方法從腦組織中制備膜。去除整個(gè)大腦，用冰冷的緩沖液進(jìn)行洗滌，在0°下用10體積緩沖液(w/v)用設(shè)定為6的BrinkmannPolytronTM均勻化30秒。該緩沖液由室溫下pH為7.5的50mM TrisHCl組成。通過離心(10分鐘；50,000×g；0至4℃)使該勻漿沉淀。將上清液傾倒出來，將該膜輕輕地用Poltron重新混懸，然后再對其進(jìn)行離心(10分鐘；50,000×g；0至4℃)。在第二次離心后，將該膜重新混懸于濃度為1.0g/100ml的試驗(yàn)緩沖液中。該標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)緩沖液的組成為50mM Tris HCl、120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2并且在室溫下具有7.4的pH值。
在硼硅酸鹽玻璃試管中進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)。試驗(yàn)混合物一般由在1.0mL的最終培養(yǎng)體積中的0.9mg膜蛋白所組成。準(zhǔn)備三套試管，其中在各套試管中分別包含50μl載體、空白、或試驗(yàn)化合物溶液。向各試管中加入200μl于試驗(yàn)緩沖液中的[3H]-煙堿，然后再加入750μl膜混懸液。各試管中煙堿的最終濃度為0.9nM。空白中野靛堿的最終濃度為1μM。該載體由每50mL水包含30μl1N的醋酸的去離子水所組成。將試驗(yàn)化合物和野靛堿溶解于載體中。在向試管中加入膜混懸液后通過渦旋來開始試驗(yàn)。將該樣品在0至4℃下在冰冷的振蕩水浴中進(jìn)行培養(yǎng)。通過在真空下用BrandelTM多匯流管組織采集器使其通過Whatman GF/B玻璃纖維濾器進(jìn)行過濾來結(jié)束培養(yǎng)。在對該試驗(yàn)混合物進(jìn)行最初的過濾后，將過濾器用冰冷的試驗(yàn)緩沖液洗滌兩次(每次5mL)。然后將濾液放置在計(jì)數(shù)小瓶中，然后在對放射性進(jìn)行定量之前將用20mlReady Safe(Beckman)強(qiáng)烈進(jìn)行混合。用一種LKB Wallach RackbetaTM液體閃爍計(jì)數(shù)器在40-50％的效率下對樣品進(jìn)行計(jì)數(shù)。所有的測定都是一式三份地進(jìn)行的。
計(jì)算對膜特異性結(jié)合(C)為僅包含載體和膜(A)的樣品中的總結(jié)合與包含膜和野靛堿(B)的樣品中的非特異性結(jié)合之差，即，特異性結(jié)合＝(C)＝(A)-(B)。
在存在試驗(yàn)化合物(E)的情況下的特異性結(jié)合是在存在試驗(yàn)化合物(D)的情況下的總結(jié)合和非特異性結(jié)合(B)之差，即，(E)＝(D)-(B)。
抑制％＝(1-((E)/(C))×100。
在上述試驗(yàn)中進(jìn)行試驗(yàn)的本發(fā)明化合物具有低于10μM的IC50值。
多巴胺轉(zhuǎn)化給大鼠皮下注射或口服(強(qiáng)飼法)給藥，然后1或2小時(shí)后斷頭處死。迅速切開Nucleus accumbens(2mm切片，4℃，在0.32M蔗糖中)，將其放置在0.1N高氯酸中，然后將其進(jìn)行勻漿。在離心后，用HPLC-ECD對10μl上清液進(jìn)行試驗(yàn)。用代謝物([DOPAC]+[HVA])的組織濃度與DA的比例來計(jì)算多巴胺(DA)的轉(zhuǎn)化/利用，并用對照的百分比來對其進(jìn)行表示。
雌激素受體結(jié)合試驗(yàn)人ERα和ERβ的cDNA克隆人ERα的編碼區(qū)域用得自人乳腺癌細(xì)胞mRNA的RT-PCT用ExpandTMHigh FidelityPCR系統(tǒng)根據(jù)制造商的使用說明(Boehringer-Mannheim，Indianapolis，IN)來進(jìn)行克隆。人ERβ的編碼區(qū)域用得自人睪丸和垂體mRNA的RT-PCR用Expand High Fidelity PCR Sy系統(tǒng)根據(jù)制造商的使用說明(Boehringer-Mannheim，Indianapolis，IN)來進(jìn)行克隆。PCR產(chǎn)品被克隆到pCR2.1 TA Cloning Kit(Invitrogen，Carlsbad，CA)中并被排序。各受體編碼區(qū)域被亞克隆到哺乳動物表達(dá)載體pcDNA3((Invitrogen，Carlsbad，CA)中。
哺乳動物細(xì)胞表達(dá)受體蛋白在293T細(xì)胞中被過度表達(dá)。這些得自HEK293細(xì)胞(ATCC，Manassas，VA)的細(xì)胞已經(jīng)被基因工程為穩(wěn)定表達(dá)的大T抗原并且從而可以高復(fù)制數(shù)復(fù)制包含SV40起源復(fù)制物的質(zhì)粒。根據(jù)制造商的描述(Gibco/BRL，Bethesda，MD)用lipofectamine將293T細(xì)胞用hERα-pcDNA3或hERβ-pcDNA3進(jìn)行轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，在帶有0.5mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中收集細(xì)胞。用PBS/EDTA將細(xì)胞片狀物洗滌一次。通過用杜恩斯勻漿器在TEG緩沖液(50mM Tris pH7.4，1.5mM EDTA，50mMNaCl，10％甘油，5mM DTT，5μg/ml抑肽酶，10μg/ml亮肽素，0.1mg/mlPefabloc)中進(jìn)行均勻化來制備整體的細(xì)胞溶解產(chǎn)物。將提取物在4℃下在100,000×9下離心2小時(shí)，收集上清液。用BioRad試劑(BioRad，Hercules，CA)對總蛋白濃縮物進(jìn)行測定。
競爭結(jié)合試驗(yàn)用包有右旋糖苷的炭按照將已經(jīng)進(jìn)行了描述的方法(Leake RE，Habib F1987甾類激素受體試驗(yàn)和定性.在B.Green和R.E.Leake(主編)SteroidHormones a Practical Approach.IRL Press Ltd，Oxford.67-92中進(jìn)行了描述)通過競爭結(jié)合試驗(yàn)對各種化合物抑制[3H]-雌二醇結(jié)合的能力進(jìn)行了測定。在存在濃度逐漸增加的競爭劑和固定濃度的[3H]-雌二醇(141Ci/mmol，NewEngland Nuclear，Boston，MA)的條件下用終體積為0.2mL的50mM TrisHClpH7.4，1.5mM EDTA，50mM NaCl，10％甘油，5mM DTT，0.5mg/mLβ-乳球蛋白對表達(dá)了hERα或hERβ的293T細(xì)胞提取物進(jìn)行培養(yǎng)。所有的競爭劑都被溶解于二甲基亞砜中。受體的最終濃度為50pM，同時(shí)帶有0.5nM的[3H]-雌二醇。在4℃下培養(yǎng)16小時(shí)后，向其中加入包有右旋糖苷的炭(20μl)。在室溫下培養(yǎng)15分鐘后，通過離心除去炭，然后用閃爍計(jì)數(shù)器對存在于上清液中的放射性配體進(jìn)行測定。除非特別說明，所有的試劑都得自Sigma(St.Louis，MO)。
認(rèn)知功能障礙試驗(yàn)旋臂迷宮在使其與迷宮進(jìn)行接觸前將動物的進(jìn)食限制在約為其正常自由進(jìn)食重量的85％的水平上并在該水平上維持3天。
適應(yīng)將強(qiáng)化物(花生醬碎屑)放置在入口附近和各臂的中點(diǎn)處，將動物放置在迷宮中并使其在10分鐘內(nèi)尋找并吃掉該碎屑或直至所有的碎屑都被吃掉。在進(jìn)行適應(yīng)的第二天，將該碎屑放置在中點(diǎn)和各臂末端的食物杯中。再次使該動物在10分鐘內(nèi)進(jìn)行尋找或直至所有的碎屑都被吃掉。
訓(xùn)練將該強(qiáng)化物僅放置在各臂末端的食物杯中。在試驗(yàn)者不進(jìn)行指導(dǎo)的情況下將動物放置在迷宮中，在各試驗(yàn)開始時(shí)使其面對同樣的臂。開始計(jì)時(shí)并依次對各進(jìn)入時(shí)間進(jìn)行記錄。將動物的四只爪子都進(jìn)入到臂中定義為進(jìn)入。讓動物進(jìn)行選擇直至八條臂都被進(jìn)入并且碎屑被吃掉，或直到過去5分鐘。進(jìn)入到以前選擇的臂中被記為一次錯(cuò)誤。如果在5分鐘內(nèi)動物對八條臂都未能作出選擇，沒有選擇臂也被記為錯(cuò)誤。每天對動物訓(xùn)練一次。學(xué)習(xí)的標(biāo)準(zhǔn)為至少連續(xù)兩天每天的錯(cuò)誤≤1。同時(shí)測定錯(cuò)誤數(shù)、完成該迷宮的時(shí)間以及達(dá)到要求的天數(shù)。
給藥在每次訓(xùn)練開始前或在訓(xùn)練后立即將改善認(rèn)知力試驗(yàn)的化合物進(jìn)行給藥。
數(shù)據(jù)分析通過重復(fù)測定ANVOAN Statview(SAS Institute)來對錯(cuò)誤數(shù)、完成迷宮的時(shí)間進(jìn)行分析，此后用Dunnett試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。
與樣品所匹配的延遲用計(jì)算機(jī)自動化訓(xùn)練和試驗(yàn)系統(tǒng)對動物在其居住的籠子里進(jìn)行試驗(yàn)，除每次延遲時(shí)的百分?jǐn)?shù)校正外，其還測定了各匹配問題的各步驟的響應(yīng)潛伏期、以及匹配刺激(位置和顏色)的各種可能組合的百分?jǐn)?shù)校正，并對其進(jìn)行了分類。在試驗(yàn)板(與所居住的籠子相連)上的刺激物是由位于透明的塑料按鍵后的發(fā)光二極管顯示的2.54cm直徑的彩色盤(紅色、黃色、或綠色)。通過將一個(gè)彩色盤用樣品鍵照亮來開始試驗(yàn)。一直使樣品光亮著直至受試者壓下樣品鍵，開始四個(gè)程序預(yù)定的延遲時(shí)間間隔中的一個(gè)，在該時(shí)間間隔中不點(diǎn)亮該圓盤。在該延遲時(shí)間間隔后，點(diǎn)亮位于樣品鍵下的兩個(gè)選擇燈。選擇燈中的一個(gè)與樣品燈的顏色相同。一直點(diǎn)亮著這些圓盤直至受試者壓下兩個(gè)亮著的按鍵中的一個(gè)。通過給其一個(gè)300mg果味食物顆粒來對其壓下與樣品刺激物的顏色相同的選擇的刺激物鍵的行為進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)。對不配合的選擇即不獎(jiǎng)勵(lì)也不懲罰。匹配配置是對于側(cè)面、延遲、和顏色的完全平衡。使用5秒鐘的試驗(yàn)間時(shí)間間隔。在試驗(yàn)期間猴子在每天完成96次試驗(yàn)。在標(biāo)準(zhǔn)的DMTS期間，在受試者對于樣品燈的響應(yīng)和兩種選擇燈亮起之間使用四種可能的延遲間隔零延遲、短暫延遲、中等延遲和長延遲。分別調(diào)節(jié)短、中等和長延遲間隔以使其產(chǎn)生大約為如下精度水平的穩(wěn)定的行為水平零延遲(85-100％正確)短暫延遲(75-85％正確)；中等延遲(65-75％正確)；和長延遲(55-65％正確)。
將每天期間與猴子行為有關(guān)的變量用橫排和豎排的形式制成表格?？蓪⒄J(rèn)知組分記憶回復(fù)試驗(yàn)——DMTS任務(wù)的兩種主要成分分離開，其對“匹配”的絕對概念進(jìn)行了試驗(yàn)。一般在星期一進(jìn)行基準(zhǔn)運(yùn)行，在星期二和星期四進(jìn)行給藥。在星期三和星期五對動物進(jìn)行試驗(yàn)，但是不給藥或給其使用載體。在星期天不對動物進(jìn)行試驗(yàn)。我們沒有發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)天對DMTS任務(wù)的動物行為有任何影響。但是，在研究期間對基礎(chǔ)行為進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測并重新確定動物的行為變化。在該類情況中，必需測定該基礎(chǔ)改變是臨時(shí)的(例如與藥物有關(guān))還是永久的。在兩種情況中藥物試驗(yàn)是不連續(xù)的以對延遲時(shí)間間隔進(jìn)行調(diào)整(如果需要的話)直至又一次獲得一種典型和穩(wěn)定水平的基礎(chǔ)行為[Paule等人，Neurotoxicology and Teratology，20，493-502(1998)；Buccafusco等人，Behavioral Pharmacology，10，681-690(1999)]。
與單獨(dú)使用任何一種物質(zhì)時(shí)所表現(xiàn)出來的功效相比，GABAA反相激動劑和NRPA的組合可以使得功效增加。此外，該類組合使得可以通過用較低的亞有效劑量的各種藥劑進(jìn)行給藥來獲得與用較高劑量的任何藥劑單獨(dú)給藥時(shí)所觀測到的效果相似的效果和較低的副作用(或較高的治療指數(shù))。
與單獨(dú)使用任何一種藥劑時(shí)所表現(xiàn)出來的功效相比，GABAA反相激動劑和雌激素和/或SERM的組合可以使得功效增加。此外，該類組合使得可以通過用較低的亞有效劑量的各種藥劑進(jìn)行給藥獲得與用較高劑量的任何藥劑單獨(dú)給藥時(shí)所觀測到的效果相似的效果和較低的副作用(或較高的治療指數(shù))。
與單獨(dú)使用任何一種藥劑時(shí)所表現(xiàn)出來的功效相比，GABAA反相激動劑和維生素E的組合可以使得功效增加。此外，該類組合使得可以通過用較低的亞有效劑量的各種藥劑進(jìn)行給藥來獲得與用較高劑量的任何藥劑單獨(dú)給藥時(shí)所觀測到的效果相似的效果和較低的副作用(或較高的治療指數(shù))。
這些比較的結(jié)果可以用來決定在對該類疾病進(jìn)行治療時(shí)包括人在內(nèi)的哺乳動物所用的劑量水平。
可以用任何能將本發(fā)明的化合物傳遞到全身和/或局部的方法來將本發(fā)明的組合物進(jìn)行給藥。這些方法包括口服途徑和經(jīng)皮途徑等等。一般而言，本發(fā)明的化合物可以口服給藥，但是也可以進(jìn)行非腸道給藥(例如靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥或脊髓內(nèi)給藥)?？梢詫⒈景l(fā)明的兩種不同的化合物同時(shí)給藥或以任何次序依次給藥，或用一種在可藥用載體中包含如上所述的NAPA和如上所述的抗抑郁劑或抗焦慮藥的單一藥物組合物來進(jìn)行給藥。
當(dāng)然，給藥化合物的數(shù)量和給藥時(shí)間將以治療醫(yī)師的判斷為基礎(chǔ)。因此，因?yàn)榛颊吲c患者之間的可變性，所以下面所給出的劑量只是一種指導(dǎo)，醫(yī)生可以決定該藥劑的劑量以獲得醫(yī)生認(rèn)為對各患者而言合適的活性。在考慮所需活性程度時(shí)，醫(yī)生必需平衡各種因素如患者的認(rèn)知功能、年齡、現(xiàn)有的疾病、以及存在的其它疾病(例如，心血管疾病)。下面的段落提供了本發(fā)明各種組分的優(yōu)選劑量(以平均體重為70kg的人為基礎(chǔ))。
一般而言，GABAA的有效劑量在0.001至30mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選地為0.01至10.0mg/kg/天。
一般而言，NRPA的有效劑量在0.001至200mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選地為0.01至10.0mg/kg/天。
雌激素或SERMS的特定劑量如下對于雌二醇而言，其劑量范圍為0.005至0.03mg/kg/天對于lasofoxifene而言，其劑量范圍為0.0001至0.01mg/kg/天對于屈洛昔芬而言，其劑量范圍為0.1至1.5mg/kg/天的范圍內(nèi)對于他莫昔芬而言，其劑量范圍為0.05至0.5mg/kg/天對于雷洛昔芬(Evista)而言，其劑量范圍為0.1至1.7mg/kg/天維生素E的特定劑量為每天500-4,000單位，優(yōu)選地為1,000單位，一天一次或兩次。
但是，應(yīng)當(dāng)清楚地是，任何特定患者的特定劑量將取決于各種因素，包括所使用特定化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、以及排泄速率、藥物合用以及正在治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的組合物一般以包含至少一種本發(fā)明的化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物的形式來進(jìn)行給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以以任何常用的口服、非腸道或經(jīng)皮給藥的劑型各自單獨(dú)給藥或一起進(jìn)行給藥。
對于口服給藥而言，藥物組合物可以是溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑等等形式。包含各種賦形劑如枸櫞酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑還可以使用各種崩解劑如淀粉并優(yōu)選馬鈴薯淀粉或木薯淀粉和某些復(fù)合硅酸鹽、還使用粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，片劑還常常使用潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉。還可以使用類似類型的固體組合物如填充在軟和硬明膠膠囊中的填充劑；在本文中優(yōu)選的材料還包括乳糖(1actose或milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要含水混懸液和/或酏劑來口服給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合使用各種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或混懸劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合物。
對于非腸道給藥而言，可以使用在芝麻油或花生油中的溶液或在水性丙二醇中的溶液以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。該類水溶液可以被進(jìn)行適宜的緩沖，如果需要的話，首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些水溶液尤其適用于靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射和腹膜內(nèi)注射。在本文中，所用的該無菌的含水介質(zhì)都是用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)易于獲得的。
對于經(jīng)皮給藥(例如局部給藥)而言，制備稀的無菌的含水或部分含水的溶液(濃度通常為約0.1％至5％)，或者制備與上述非腸道溶液相類似的溶液。
制備含有一定數(shù)量的活性成分的各種藥物組合物的方法是已知的，或根據(jù)本發(fā)明所公開的內(nèi)容對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，參見Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，觀Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本發(fā)明的藥物組合物可以包含0.1％-95％本發(fā)明的化合物(化合物們)、優(yōu)選地為1％-70％。無論如何，給藥的組合物或制劑將以可有效治療被治療的個(gè)體的疾病/情況的數(shù)量包含一定量的本發(fā)明的化合物。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含GABAAα5受體亞型的反相激動劑；煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、雌激素、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑、或維生素E；以及可藥用載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所說的反相激動劑對α5受體亞型具有低于20％的功效，并且對α1、α2和α3受體亞型的功效在-20和+20％之間。
3.一種藥物組合物，其包含GABAα1和/或α5受體亞型的反相激動劑；煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、雌激素、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑、或維生素E；以及可藥用載體；其中所說的GABAA反相激動劑對α1和/或α5受體亞型具有低于-5％的功效，優(yōu)選地具有低于-10％的功效，并且測得的對α2和α3受體亞型的效力高于5％和優(yōu)選地高于10％，和可藥用載體。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所說的GABAA反相激動劑對α1和/或α5受體亞型的功效(EC50值)為200nM，優(yōu)選低于150nM。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所說的GABAA反相激動劑對α5受體亞型的功效低于-5％，優(yōu)選低于-10％，并且測得的對α1、α2和α3受體亞型的功效高于5％或優(yōu)選高于10％。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所說的GABAA反相激動劑對α5受體亞型的功效(EC50值)為200nM，優(yōu)選低于150nM。
7.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所說的GABAA反相激動劑對α1和/或α5受體亞型的結(jié)合K1為100nM，優(yōu)選地低于30nM。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所說的GABAA反相激動劑選自式I的化合物 其中X是氫、鹵素、-OR1、NR2R3、任選被高至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、或-NR2R3所取代的C1-C6烷基；或X是苯基、萘基、1-(5，6，7，8-四氫)萘基或4-(1，2-二氫)茚基、吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，各基團(tuán)都可以任選被高至三個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單或二(Ci-Ce)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基所取代；或X代表一個(gè)包含3-7個(gè)原子的碳環(huán)基(“X碳環(huán)基”)，其中高至兩個(gè)原子任選是選自氧和氮的雜原子，其中所說的X碳環(huán)基任選被一或多個(gè)選自鹵素、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、磺酰氨、氮雜(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、或雜環(huán)基所取代；和Y是具有1-8個(gè)碳原子的低級烷基，其任選被高至兩個(gè)選自鹵素、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、磺酰氨、氮雜(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、雜環(huán)基、-OR4、-NR5R6、SR7、或芳基所取代；或Y是具有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基(“Y碳環(huán)基”)，其中高至三個(gè)原子任選是選自氧和氮的雜原子，其中該Y碳環(huán)基的任何原子可任選被鹵素、-OR4、-NR5R6、SR7、芳基或雜環(huán)基所取代；和R1是氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基、或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中各烷基任選被-OR4或-NR5R6所取代；R2和R3是相同或不同的基團(tuán)并代表氫、任選被烷基、芳基、鹵素、或單-或二-低級烷基所單-或二取代的低級烷基；芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中各芳基任選被高至三個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代；任選被鹵素、烷氧基、或單-或二-低級烷基所單-或二取代的具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或-SO2R8；R4的定義同R1的定義；R5和R6分別具有與R2和R3的定義相同的定義；R7是氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基、或具有3-7個(gè)原子的環(huán)烷基；和R8是具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或任選被取代的苯基；或其異構(gòu)體或其水合物、或其可藥用的鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所說的GABAA反相激動劑選自N-正-丁基-6-氯-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-乙硫基)乙基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氫呋喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-異戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-乙氧基)丙基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-2-(2-甲基)丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-5-戊醇-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-芐基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟芐基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-氟芐基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4/5-咪唑基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶3-甲酰胺；N-(3-噻吩基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氫吡喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3，5-氟芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲氧基芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基芐基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-二甲基氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基氨基甲基)芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲基氨基甲基)芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽；和N-[4-(咪唑基甲基)1芐基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-萘啶-3-甲酰胺。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所說的NRPA選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；3-芐基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；3-芐基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙?；?1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫1，5-亞甲基-吡啶并t1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮雜-三環(huán)[6.3 1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，]3-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，8-三烯；10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2，4(8)，6，9四烯；4，5-二氯-10-氮雜三環(huán)[63.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯4-腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02..04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧雜-6，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧雜-6，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮雜-三環(huán)[73.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯，以及它們可藥用的鹽及其光學(xué)異構(gòu)體。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所說的NRPA選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-乙?；?1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-亞甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮雜環(huán)辛間四烯-8-酮；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇，以及它們可藥用的鹽及其旋光異構(gòu)體。
12.一種治療哺乳動物認(rèn)知性病癥的方法，該方法包括給需要所說治療的哺乳動物使用治療有效量的包含GABAA反相激動劑；和煙堿受體不完全激動劑(NRPA)、雌激素、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑、或維生素E的組合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所說的GABAA反相激動劑選自如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的GABAA反相激動劑。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所說的NRPA選自如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的NRPA。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所說的GABAA反相激動劑和NRPA被同時(shí)給藥或相繼給藥。
全文摘要
一種藥物組合物和治療哺乳動物認(rèn)知功能障礙疾病的方法，該方法包括使用GABA
文檔編號A61K31/56GK1494422SQ02805804
公開日2004年5月5日 申請日期2002年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月1日
發(fā)明者阿納貝拉·維拉洛博斯, 阿納貝拉 維拉洛博斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司