專利名稱：取代的苯并呋喃-2-酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有式I的取代苯并呋喃-2-酰胺， 及其生理可接受的鹽和溶劑化物，其中D 是H、OH、OA、CN、Hal、COR3或CH2R3，R1是氨基、羥基、氰基、-C(＝NR4)-N(R4)2、Het、含3-10個碳原子的未取代或A-取代的環(huán)烷基、或含1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O或S原子、CH＝CH基團(tuán)或C≡C基團(tuán)取代，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4、NR4COOR4、NR4CON(R4)2、NR4SO2A或SO2NR4取代，R2是H、A或R1，其前提為，如果R1是氨基、羥基或氰基，R2是H，或NR1R2一起是3至7-元飽和雜環(huán)，其中，另外可存在能被A、Hal、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、OR4、N(R4)2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4和/或羰基氧取代的1或2個N和/或1或2個S和/或1或2個O原子和/或一個S(O)m基團(tuán)，R3是OH、OA或N(R4)2，R4是H或A，A 是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個CH2基團(tuán)被O或S原子或CH＝CH基團(tuán)替換，或至少一個H原子可被F替換，Ar 是苯基、萘基或聯(lián)苯，均是未取代或被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA單取代或多取代，Het 是含5-10個環(huán)原子的飽和、未飽和或芳香的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可含有1-4個N和/或1-4個S和/或1-4個O原子，和雜環(huán)基可被Hal、A、-[C(R4)2]o-Ar、-[C(R4)2]o-環(huán)烷基、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA和/或羰基氧單取代、雙取代或三取代，Hal 是F、Cl、Br或I，n是2、3、4或5，m是1或2，o是0、1、2、3或4。
US 5,532,241中公開了相似的化合物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的、具有有用性質(zhì)的化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物可以很好的耐受，并且因為它們作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。出人意料地，該化合物同時具有選擇性5-HT1A受體親和力和選擇性5-HT重攝取抑制作用。特別地，它們是組合的5-HT1A激動劑和選擇性5-HT重攝取抑制劑(SSRls)。
式I化合物抑制氚標(biāo)記的5-羥色胺配體與海馬受體的結(jié)合(Cossery等人，European J.Pharmacol.1987，140，143-155)。另外，DOPA在紋狀體中的積聚和5-HTP在神經(jīng)間隙(N.raphe)中的積聚發(fā)生變化(Seyfried等人，European J.Pharmacol.1989，160，31-41)。因此，式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物是適當(dāng)?shù)目箯埩哼M(jìn)藥物活性成分。它們同樣也適合于預(yù)防和對抗腦梗塞(腦中風(fēng))的后遺癥，如中風(fēng)和腦缺血。
通過突觸小體吸收抑制來體外檢測5-HT重攝取抑制(Wong等人，Neuropsychopharmacology 1993，8，22-33)。在小鼠腦組織中用Waldmeier法來自體內(nèi)地考察了這一性質(zhì)(European J.Pharmacol.1977，46，387-92)。在體外通過例如Matzen等人，J.Med.Chem.2000，43，1149-57中、特別是參考Eur.J.Pharmacol.，1987，140，143-155.的1156頁中描述的5-HT1A(5-羥色胺)結(jié)合試驗測定了5-HT1A的競爭作用。
同樣可通過Newman-Tancredi等人(Eur.J.Pharmacol.1996，307，107-11)描述的GTPγS試驗檢測5-HT1A受體上物質(zhì)的激動性。該試驗通過使用在其膜上表達(dá)5-HT1A受體的細(xì)胞膜來進(jìn)行。在這些細(xì)胞膜中5-HT1A受體激動劑與G-蛋白-偶聯(lián)受體結(jié)合，導(dǎo)致G蛋白α亞基上的GDP被GTP替換。接著G蛋白被分解成α-、β-和γ-亞基。雖然GTP被水解，不能水解、放射性標(biāo)記的GTP衍生物[35S]GTPγS與α-亞基產(chǎn)生一種實際上不可逆的復(fù)合物。結(jié)合于細(xì)胞膜的[35S]GTPγS的量因此可作為受體激活的標(biāo)志。孵育后，含有受體的膜制品快速過濾從孵育介質(zhì)中分離出，計數(shù)結(jié)合的放射性。
5-HT重攝取抑制還可在體內(nèi)通過DiChiara(Trends in Pharmacol.Sci.，1990，11，116-121)描述的微量透析來檢測。將生理溶液穿過植在大鼠腦中的探針。溶液在穿過時從腦中吸收神經(jīng)遞質(zhì)，接著被分析。因此，例如在灌注后溶液中5-HT含量與腦組織中的5-HT成正比，并且在施用有5-HT重攝取抑制性質(zhì)的物質(zhì)后增加(Gardier等人，F(xiàn)undam.clin.pharmacol.，1996.10.16-27)。
由于其作為組合的5-HT1A激動劑和選擇性5-HT重攝取抑制劑的特殊效力，式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物能用做抗焦慮狀態(tài)藥、抗抑郁癥藥、抗精神病藥和/或安定藥的藥物活性成分。
特別地，它們可用于治療抑郁癥包括重度抑郁癥亞型和循環(huán)情感性精神抑郁癥，治療焦慮狀態(tài)包括有或無廣場恐懼癥的驚恐發(fā)作亞型、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)/強(qiáng)迫性范圍障礙(obsessive-compulsivespectrum disorders)(OCSD)、特定焦慮癥、社交焦慮癥、急性緊張癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙或泛化性焦慮癥，治療精神疾病如精神病、精神分裂癥、分裂情感性精神病或循環(huán)性情感、Alzheimer′s癥、學(xué)習(xí)障礙、年齡依賴性記憶障礙，治療腦梗塞如中風(fēng)或腦缺血，治療緊張狀態(tài)，治療高血壓治療中產(chǎn)生的副作用，和用于預(yù)防和治療腦部疾病(如偏頭痛)、肢端巨大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前綜合癥或不希望的產(chǎn)后哺乳、疼痛、睡眠障礙、昏睡病、雙極情感性精神病、躁狂癥、癡呆、成癮性疾病、性功能障礙、厭食、進(jìn)食障礙疾患、肥胖或纖維肌痛(fibromyalgia)。
術(shù)語“疼痛”用于指所有類型的疼痛，尤其是慢性疼痛狀態(tài)，例如糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)疼痛、中樞神經(jīng)和身體疼痛、腸痛和癌痛、炎癥痛、術(shù)后疼痛、慢性背痛、坐骨神經(jīng)痛、咽和頸痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、長期每天頭痛、皰疹神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、面部和口神經(jīng)痛、肌肉和韌帶疼痛綜合癥、幻痛、截肢痛、截癱、牙痛、戒阿片痛、術(shù)后疼痛包括心臟手術(shù)和乳房切除術(shù)后疼痛、分娩痛、產(chǎn)后痛、中風(fēng)后痛、咽痛、泌尿生殖痛包括骨盆痛，膀胱炎和睪丸痛、與經(jīng)前綜合癥有關(guān)的疼痛、燒傷痛、化學(xué)損傷和曬傷痛、和與骨損傷有關(guān)的疼痛。
式I化合物及其鹽和溶劑化物也適合于作為制備其它藥物活性成分的中間物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理可接受的酸加成鹽。本發(fā)明還涉及這些化合物的溶劑化物，例如水化物或醇化物。
術(shù)語式I化合物的溶劑化物用于指惰性溶劑分子與式I化合物的加合物，該加合物因它們之間相互吸引而形成。溶劑化物例如是單水化物或雙水化物或醇加成化合物，如，甲醇或乙醇加成。
本發(fā)明涉及權(quán)利要求1中所述的式I化合物及其鹽和溶劑化物，以及制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)式II化合物
其中，D和n如權(quán)利要求1中定義，與式III化合物或其鹽反應(yīng)， 其中R1和R2如權(quán)利要求1中定義，或b)式IV化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1中定義，與式V化合物反應(yīng)， 其中L是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)功能性修飾的OH基，D和n如權(quán)利要求1中定義，或c)如果希望，D、R1和/或R2基團(tuán)之一通過例如裂開OA基團(tuán)形成OH基團(tuán)和/或?qū)HO基轉(zhuǎn)化為CN基團(tuán)而轉(zhuǎn)化為其它D、R1和/或R2基團(tuán)，和/或?qū)⑸傻氖絀堿用酸處理轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
本發(fā)明還涉及根據(jù)權(quán)利要求1所述的作為藥物活性成分的式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明同樣涉及權(quán)利要求1所述的用作5-HT1A受體激動劑和選擇性5-HT重攝取抑制劑的式I化合物及其生理可接受鹽或溶劑化物。
對于所有不止一次出現(xiàn)的基團(tuán)，例如A或Hal，它們的意思是相互獨立的。
A基團(tuán)是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1、2、3或4個碳原子，特別優(yōu)選1或2個碳原子。因此烷基特別是例如甲基，此外可以是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，其中一個CH2基團(tuán)可被O或S原子或CH＝CH基團(tuán)替換或至少一個H原子被F替換。
因此A基團(tuán)此外可以是例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲基硫烷基(sulfanyl)甲基、甲基硫烷基乙基、甲基硫烷基丙基、乙基硫烷基甲基、乙基硫烷基乙基、乙基硫烷基丙基、烯丙基、丙烯基、丁基-2-烯基、丁基-3-烯基、戊基-3-烯基、戊基-4-烯基或己基-3-烯基。
A特別優(yōu)選是甲基或叔丁基，更特別優(yōu)選是甲基。
Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯，均是未取代或被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA單取代或多取代，其中A為上述意思之一，和R4和m為下述意思之一。
Ar優(yōu)選是未取代或取代的苯基、萘基或聯(lián)苯，特別優(yōu)選是苯基、鄰，間或?qū)妆交?、鄰，間或?qū)σ冶交⑧?，間或?qū)Ρ交⑧?，間或?qū)Ξ惐交?、鄰，間或?qū)κ宥』交?、鄰，間或?qū)θ谆交?、鄰，間或?qū)αu苯基、鄰，間或?qū)ο趸交⑧?，間或?qū)?三氟甲氧基)苯基、鄰，間或?qū)η杌交?、鄰，間或?qū)籽趸交?、鄰，間或?qū)σ已趸交⑧?，間或?qū)Ψ交?、鄰，間或?qū)︿灞交?、鄰，間或?qū)β缺交?、鄰，間或?qū)?二氟甲氧基)苯基、鄰，間或?qū)?氟甲氧基)苯基，進(jìn)一步優(yōu)選是2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，更優(yōu)選是2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、對碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲苯基，3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲苯基或2，4，6-三異丙基苯基。
Ar特別優(yōu)選是苯基。
含有3-10個碳原子、未取代或A-取代的環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。環(huán)烷基同樣可以是單環(huán)或雙環(huán)萜，優(yōu)選是對薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、莰烷、或樟腦，包括每種已知的立體異構(gòu)型或adamantyl。對于樟腦指L-樟腦和D-樟腦兩種構(gòu)型。環(huán)烷基特別優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或4-甲基環(huán)己基。
Hal是氟、氯、溴或碘，特別是氯或溴。式I化合物中，Hal特別優(yōu)選是氟。
Het是含5-10個環(huán)原子的飽和、未飽和或芳香的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可含有1-4個N和/或1-4個S和/或1-4個O原子，并且雜環(huán)基可被Hal、A、-[C(R4)2]o-Ar、-[C(R4)2]o-環(huán)烷基、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA和/或羰基氧單取代、雙取代或三取代，其中A和環(huán)烷基為上述意思之一，和R4、m、和o為下述意思之一。
Het優(yōu)選是取代或未取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，進(jìn)一步優(yōu)選是1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-4-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3-或4-4H-噻喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-1H-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-或5-苯并噻二唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基、4-，5-，6-或7-苯-2，1，3-噁二唑基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、1-，2-，3-，4-或9-咔唑基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。雜環(huán)基也可以是部分或全部氫化。因而Het也可以是2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氫-1-，-2-或-3-吡咯基、四氫1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-1H-吲哚基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氫-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、1-，2-，3-或4-氮雜鎓基(azepanyl)、2-，3-或4-嗎啉基、四氫-2-，3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基。
Het特別優(yōu)選是未取代的呋喃-2-基、四氫呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基或咪唑-5-基。Het同樣優(yōu)選是吡啶-4-基、吡啶-2-基、叔丁氧基羰基哌啶-4基或哌啶-4-基。
D是H、OH、OA、CN、Hal、COR3或CH2R3，其中R3為下述意思之一。D優(yōu)選是F或CN，特別優(yōu)選是CN。
R1是氨基、羥基、氰基、-C(＝NR4)-N(R4)2、Het、含3-10個碳原子的未取代或A-取代的環(huán)烷基、或含1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O或S原子、CH＝CH或C≡C替換，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4、NR4COOR4、NR4CON(R4)2、NR4SO2A或SO2NR4替換，其中A、Ar、Hal、Het和環(huán)烷基為上述意思之一，和R4為下述意思之一。
R1優(yōu)選是Het、未取代或A-取代的含3-7個碳原子的環(huán)烷基、或含1-6個碳原子的直鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O原子、CH＝CH基團(tuán)或C≡C基團(tuán)替換，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、NR4COOR4、CN或CON(R4)2替換，其中A、Ar、Hal、Het和環(huán)烷基為上述意思之一，和R4為下述意思之一。
R1特別優(yōu)選是烯丙基、芐基、苯乙基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、3-乙氧丙基、氨羰基甲基、2-氨甲基、2-二甲基氨乙基、2-二乙基氨乙基、3-二甲基氨丙基、4-二甲基氨丁基、2-甲基氨乙基、氰甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、丙-2-炔基、2-(叔丁氧羰基-甲氨基)乙基、2-叔丁氧基羰基氨乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、環(huán)己基甲基、呋喃-2-基甲基、2-嗎啉-4-基乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-咪唑-5-基乙基、噻吩-2-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基、叔丁氧基-碳酰哌啶-4-基甲基，叔丁氧基碳酰哌啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、氨基、氰基或羥基。
R1特別優(yōu)選是2-氨乙基、2-甲基氨乙基、哌啶-4-基甲基或哌啶-4-基。
R2是H、A或R1，其中A和R1為上述意思之一。R2特別優(yōu)選是H或甲基。
NR1R2一起是3-7元飽和雜環(huán)，其中另外可存在1或2個N和/或1或2個S和/或1或2個O原子和/或一個S(O)m基團(tuán)，該雜環(huán)能被A、Hal、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、OR4、N(R4)2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4和/或羰基氧取代，其中A、Hal、環(huán)烷基和R4為上述意思之一，和m為下述意思之一。
NR1R2優(yōu)選是1-，2-或3-吡咯烷基、四氫-1-，-2-或-4-咪唑基、四氫-1-，-3-或-4-吡唑基、1-，2-，3-或4-哌啶基、1-，2-，3-或4-氮雜鎓基、2-，3-或4-嗎啉基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基-2-，-4-或-5-基、六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、4-叔丁氧基碳酰哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-氧代哌嗪-1-基。
NR1R2特別優(yōu)選是哌啶-1-基或嗎啉-1-基。
R3是OH、OA或N(R4)2，其中A為上述意思之一和R4為下述意思之一。
R4是H或A，其中A為上述意思之一。
n是2，3，4或5，特別優(yōu)選是4。
m是1或2。
o是0，1，2，3或4。
因此，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中至少一個所述基團(tuán)有上述優(yōu)選意思之一。一些優(yōu)選化合物組可用下面的子式Ia至Ih表示，這些子式與式I一致，并且其中沒有更詳細(xì)地指定的基團(tuán)有式I中指定的意思，但是其中在Ia中 D是CN；
在Ib中 n是4；在Ic中 D是CN和n是4；在Id中 R1是氨基、羥基、氰基、-C(＝NR4)-N(R4)2、Het、含3-7個碳原子的未取代或A-取代的環(huán)烷基、或含1-6個碳原子的直鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O原子、CH＝CH基團(tuán)或C≡C基團(tuán)替換，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、NR4COOR4、CN或CON(R4)2替換；在Ie中 D是CN，n是4，R1是Het、含3-7個碳原子的未取代或A-取代的環(huán)烷基、或含1-6個碳原子的直鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O原子、CH＝CH基團(tuán)或C≡C基團(tuán)替換，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、NR4COOR4、CN或CON(R4)2替換；在If中NR1R2一起形成3-7元飽和雜環(huán)，該環(huán)未取代或被羰基氧、A或COOR4取代，其中可另外存在一個氧原子；在Ig中D是CN，n是4，和NR1R2一起形成3-7元飽和雜環(huán)，該環(huán)未取代或被羰基氧、A或COOR4取代，其中可另外存在一個氧原子；在Ih中D是CN，n是4，R2是H或A，和R1是含3-7個碳原子的未取代或A-取代的環(huán)烷基、或含1-6個碳原子的直鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O原子、CH＝CH基團(tuán)或C≡C基團(tuán)替換，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、NR4COOR4、CN或CON(R4)2替換，或NR1R2一起形成3-7元飽和雜環(huán)，該環(huán)未取代或被羰基氧、A或COOR4取代，其中可另外存在一個氧原子。
本發(fā)明特別涉及以下化合物a)N-(2-甲氧乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，b)N-氨甲酰甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，c)N-(2-羥乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺，d)N-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，e)N-(吡啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，或f)N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，和它們的鹽及溶劑化物。
特別優(yōu)選的化合物是f)N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；g)N-(2-氨乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；h)N-(2-氨乙基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；i)N-(2-甲氨基乙基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；j)N-(哌啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，或k)N-哌啶-4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，和它們的鹽及溶劑化物。
式I化合物及其制備原料可另外通過本身已知的方法制得，該方法與文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York)中描述的一樣，該方法在已知和適合于所述反應(yīng)的條件下準(zhǔn)確進(jìn)行。用途在這里可以有多種改變，但是這里沒有較詳細(xì)提到。
如果希望，可以不將請求保護(hù)的方法的原料與反應(yīng)混合物分開、而是立即在原處將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。另一方面，可以逐步進(jìn)行反應(yīng)。
在式V和VI化合物中，L基團(tuán)優(yōu)選是Cl或Br；然而它也可以是I、OH或也可優(yōu)選是反應(yīng)功能性修飾的OH基，特別是含1-6個碳原子的烷基磺酰氧(例如甲基磺酰氧)或含6-10個碳原子的芳基磺酰氧(例如苯磺酰氧、對甲苯磺酰氧或1-或2-萘磺酰氧)，或者也可以是三氯甲氧基、烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，此外也可以是苯氧基。
式I化合物可優(yōu)選通過式II和式III化合物反應(yīng)得到。式II化合物的原料是普遍已知的；未知的式II化合物能輕易地通過與已知化合物相似的方法制得，特別是US 5,532,241實施例1-10中的方法。這里引入US 5,532,241作為參考。
式III的胺可商業(yè)上得到或易于以與已知胺相似的方法制得。
式II和III化合物的反應(yīng)可通過文獻(xiàn)中已知的胺?；椒╗Houben-Weyl，1.c.，Volume 15/II，1-806頁(1974)]進(jìn)行。然而，也可將化合物在惰性溶劑中反應(yīng)。適合的惰性溶劑是烴類例如苯、甲苯或二甲苯；酮例如丙酮或丁酮；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇；醚例如四氫呋喃(THF)或二噁烷；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈例如乙腈，如果希望也可以是這些溶劑的混合物或與水的混合物。加入酸結(jié)合劑如堿或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽、或者堿或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉或鈣)的其它弱酸鹽，或有機(jī)堿如三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)是可取的。反應(yīng)溫度在約-10℃與150℃之間，通常在0-130℃之間，優(yōu)選在0-30℃之間，這取決于所用的反應(yīng)條件。
反應(yīng)時間在幾分鐘至幾天之間，取決于所用的反應(yīng)條件。
除了式II羧酸，還可使用該酸的衍生物，優(yōu)選預(yù)活化的羧酸或相應(yīng)的羧酸鹵化物，對稱或混合的式II酸的酐或活性酯。文獻(xiàn)中(例如標(biāo)準(zhǔn)著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)描述了這種在典型的酰化反應(yīng)中用于活化羧基的基團(tuán)。
被活化的酯最好在原處形成，例如通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺。
偶聯(lián)反應(yīng)即?；?，優(yōu)選在脫水劑存在時進(jìn)行，脫水劑例如碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或二異丙基碳二亞胺(DIC)，此外，例如丙烷膦酸酐(cf.Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基磷?；锘?-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉。
此外可通過式IV胺與式V組分反應(yīng)來制得式I化合物。采用如上所述的胺的?；ǖ姆磻?yīng)條件。
式I化合物能通過例如將式IV化合物的游離酸(式IV-A化合物)與式III胺在上面提到的反應(yīng)條件下反應(yīng)來制備，該游離酸可根據(jù)例如EP 0 738 722或WO 01/04112中的教導(dǎo)來制備。特此引入EP 0 738722作為參考。特此引入WO 01/04112作為參考。
式IV游離酸(式IV-A) (其中Y是H、芐基或其它氨基-保護(hù)基團(tuán))，
和/或其鹽可通過下述反應(yīng)得到(1)3-R-6-羥基苯甲醛，(其中R是Cl、Br或I)，與式VI化合物反應(yīng)L-CH2-CO-QVI其中L是Cl、Br、I或游離或功能修飾的OH基團(tuán)，Q是OR″，和R″是含1-6個碳原子的烷基，從而得到式VII化合物 其中R是Cl、Br或I，和Q如式VI中定義，(2)式VII化合物用過渡金屬催化與式VIII化合物反應(yīng)4-Y-哌嗪VIII其中Y是芐基或其它氨基-保護(hù)基團(tuán)，然后酯通過堿性皂化反應(yīng)裂開。
氨基保護(hù)基團(tuán)可在已知的保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)條件下裂開。過渡金屬催化的氨化反應(yīng)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，特別是在WO 01/04112實施例5中的條件下進(jìn)行。
式IV-A化合物哌嗪環(huán)上的氨基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選在與式III胺反應(yīng)得到式IV化合物后裂開。
式IV(式IV-A)的游離酸(其中Y如上定義)同樣能根據(jù)EP 0738 722中實施例1-3的教導(dǎo)結(jié)合酯皂化反應(yīng)得到。酯裂解或皂化的反應(yīng)條件對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是已知和熟悉的。
式V化合物能商業(yè)上得到或從EP 0 496 222中已知。EP 0 496 222特此引入作為參考。根據(jù)EP 0 496 222中實施例1-3的教導(dǎo)，例如通過相應(yīng)羧酸或其酯還原可得到式V的吲哚衍生物(其中L＝OH)。用亞硫酰氯、溴化氫、三溴化磷或相似的鹵素化合物處理得到相應(yīng)的式V鹵化物。式V伯醇與相應(yīng)的磺酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的磺酰氧化合物。
式I化合物同樣可通過式IX化合物 其中D和n如權(quán)利要求1中定義，和L是Cl、Br、I或游離或功能修飾的OH基團(tuán)，與式X化合物反應(yīng)得到 其中R1和R2如權(quán)利要求1中定義。反應(yīng)條件從EP 0 496 222實施例10中已知。同樣可以在與式X化合物反應(yīng)之前用如上所述的氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)吲哚氮，反應(yīng)完成后在已知用于選擇性保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)條件下再次除去保護(hù)基團(tuán)。
合成的式I堿可用酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽。適合于該反應(yīng)的酸是那些給出生理可接受鹽的酸。因此，可使用無機(jī)酸，例如硫酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸或氨基磺酸，此外可使用有機(jī)酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸、芳代脂肪酸、芳香或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲基或乙基磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單或二磺酸和月桂基硫酸。
如果希望，式I游離堿可通過用強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀處理使其從其鹽中釋放出來，只要分子中沒有其它酸性基團(tuán)。在式I化合物含游離酸性基團(tuán)的情況下，同樣可用堿處理得到鹽形式。適合的堿是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或伯、仲、叔胺形式的有機(jī)堿。
本發(fā)明另一方面涉及根據(jù)本發(fā)明有5-HT1A受體激動作用和5-HT重攝取抑制作用的藥物活性成分，以用于治療抑郁癥、焦慮狀態(tài)、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、精神病、腦梗塞、腦缺血、緊張、治療高血壓時產(chǎn)生的副作用，預(yù)防和治療腦部疾病、肢端肥大癥、性腺功能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前綜合癥、不希望的產(chǎn)后哺乳、疼痛、睡眠障礙、昏睡病、雙極情感性精神病、躁狂癥、癡呆、成癮性疾病、性功能障礙、進(jìn)食障礙疾患、肥胖或纖維肌痛。
本發(fā)明另一方面涉及含至少一種式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物之一的藥物制劑。式I化合物與至少一種固態(tài)、液態(tài)和/或半液態(tài)賦形劑或輔助劑一起能被轉(zhuǎn)化為適合的劑型，如果希望，還可含有一種或更多其它活性成分。
這些制劑可作為用于人的藥劑或獸藥使用。適合的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，該物質(zhì)適合于腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥，且不與該新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。特別適合于口服使用的是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉末、顆粒劑、糖漿、糖汁或滴劑，適合于直腸給藥的是栓劑，適合于非胃腸道給藥的是溶液，優(yōu)選是油基或水溶液，此外是混懸液、乳劑或植入劑，和適合局部給藥的是軟膏、霜劑或粉末。該新化合物可以是凍干的，生成的凍干物用于例如制備注射劑。所指的制劑可以是無菌和/或含有輔助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、改善滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)通常以與市售制劑(例如西酞普蘭)相似的方式給藥，優(yōu)選劑量在每單元劑量約0.1-500mg之間，特別是0.2-50mg之間。每日劑量優(yōu)選在每kg體重約0.001-10mg之間。低劑量(每單位劑量0.2-1mg之間；每kg體重約0.001-0.005mg之間)是合適的，特別適合于用作偏頭痛藥；對于其它適應(yīng)癥，優(yōu)選每單位劑量10-50mg之間。然而，每個特定患者的特定劑量取決于多種因素，例如取決于使用的特定化合物的效力、年齡、體重、總健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時間和方式、排泄速度、藥物組合和采用該治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明另一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，特別是制備有5-HT1A受體激動作用和5-HT重攝取抑制作用的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備有5-HT1A受體激動作用和5-HT重攝取抑制作用的藥物中的用途，該藥物用于治療抑郁癥、焦慮狀態(tài)、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、精神病、腦梗塞、腦缺血、緊張、治療高血壓時產(chǎn)生的副作用，用于預(yù)防和治療腦部疾病、肢端肥大癥、性腺功能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前綜合癥、不希望的產(chǎn)后哺乳、疼痛、睡眠障礙、昏睡病、雙極情感性精神病、躁狂癥、癡呆、成癮性疾病、性功能障礙、進(jìn)食障礙疾患、肥胖或纖維肌痛。
即使沒有進(jìn)一步詳細(xì)說明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也能最大程度地利用上述記載。因此優(yōu)選實施方案僅僅是被看作描述性的公開，但絕對不以任何方式限制本發(fā)明。
上文和下文中，所有溫度指℃。在下述實施例中，“常規(guī)方法”是指如果需要可除去溶劑，如果需要可加入水，如果需要可調(diào)節(jié)pH為2-10之間，這取決于終產(chǎn)物的組分，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)物用硅膠色譜法和/或結(jié)晶法純化。如果希望，可凍干純化的化合物。
質(zhì)譜(MS)ESI(電噴霧電離)(M+H)+實施例1在含200mg(0.452mmol)5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-羰酸、50.0mg(0.452mmol)2-氨基乙酰胺鹽酸鹽、87.0mg(0.452mmol)N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和61.0mg(0.452mmol)羥基苯并三唑水合物(HOBt)的2ml二甲基甲酰胺(DMF)中加入0.1ml(0.91mmol)4-甲基嗎啉，該混合物在室溫下攪動18個小時。反應(yīng)混合物加入水中，濾去沉淀，得到N-氨基甲?；?甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 499。
該游離堿在異丙醇中與1N HCl溶液反應(yīng)，得到N-氨基甲?；谆?5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽。
Example 2與實施例1相似，將5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-羧酸與嗎啉反應(yīng)得到3-(4-{4-[2-(嗎啉-4-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚-5-腈；m.p.261-263℃；與哌啶鹽酸鹽反應(yīng)得到3-(4-{4-[2-(哌啶-1-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚-5-腈；m.p.157-159℃；與芐胺反應(yīng)得到N-芐基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 532；與2-甲氧乙基胺反應(yīng)得到N-(2-甲氧乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 500；該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(2-甲氧乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽；與3-甲氧丙胺反應(yīng)得到N-(3-甲氧丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 514；與烯丙胺反應(yīng)得到N-烯丙基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 482；與環(huán)己胺反應(yīng)得到N-環(huán)己基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 524；與N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N-(2-二甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 513；與C-呋喃-2-基甲胺反應(yīng)得到N-(呋喃-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 522；與環(huán)丙胺反應(yīng)得到N-環(huán)丙基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 482；與環(huán)戊胺反應(yīng)得到N-環(huán)戊基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 510；與氨基乙腈反應(yīng)得到N-氰甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 481；與2，2，2-三氟乙胺反應(yīng)得到N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 524；與丙基-2-炔胺反應(yīng)得到N-丙基-2-炔-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 480；與環(huán)丁胺反應(yīng)得到N-環(huán)丁基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 496；該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-環(huán)丁基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽；與苯乙胺反應(yīng)得到N-苯乙基-5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 546；與2-嗎啉-4-基乙胺反應(yīng)得到N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 555；與2-氨基乙醇反應(yīng)得到N-(2-羥乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 486；該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(2-羥乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽；與3-氨基丙醇反應(yīng)得到N-(3-羥丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 500；與N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N-(2-二乙氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 541；與N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺反應(yīng)得到N-(3-二甲氨基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 527；
與C-吡啶-3-基甲胺反應(yīng)得到N-(吡啶-3-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 533；與C-吡啶-2-基甲胺反應(yīng)得到N-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 533；該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽；與C-吡啶-4-基甲胺反應(yīng)得到N-(吡啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 533；該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(吡啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽；與2-(1H-咪唑-4-基)乙胺鹽酸鹽反應(yīng)得到N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 536；與C-噻吩-2-基甲胺反應(yīng)得到N-(噻吩-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 538；與C-(四氫呋喃-2-基)甲胺反應(yīng)得到N-(四氫呋喃-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 526；與N1，N1-二甲基丁烷-1，4-二胺反應(yīng)得到N-(4-二甲氨基丁基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 541；與環(huán)庚胺反應(yīng)得到N-環(huán)庚基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 538；與3-乙氧基丙胺反應(yīng)得到
N-(3-乙氧基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 528；與N1-甲基乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 499；該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽；m.p.＞233℃；與環(huán)己基甲胺反應(yīng)得到N-環(huán)己基甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 538或與4-甲基環(huán)己胺反應(yīng)得到N-(4-甲基環(huán)己基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 538。
實施例3與實施例1中相似，將5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-羧酸與叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯反應(yīng)得到叔丁基(2-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}乙基)氨基甲酸酯，m.p.209-210℃。除去保護(hù)基團(tuán)得到N-(2-氨乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。
將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(2-氨乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.＞144℃；與叔丁基(2-甲氨基乙基)氨基甲酸酯反應(yīng)得到叔丁基{2-[(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-羰基)甲氨基]乙基}氨基甲酸酯，除去保護(hù)基團(tuán)得到N-(2-氨乙基)甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。
將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(2-氨乙基)甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.212-213℃；與N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N-(2-二甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。
將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(2-二甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.224-225℃；與N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N-甲基-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-甲基-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.230-233℃；與N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N-(2-二甲氨基乙基)甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(2-二甲氨基乙基)甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.241-242℃；與叔丁基甲基-(2-甲氨基乙基)氨基甲酸酯反應(yīng)得到二甲基乙基(2-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸酯；與N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺反應(yīng)得到N-(3-二甲基氨基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(3-二甲氨基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.270-275℃；與叔丁基4-氨甲基哌啶-1-羧酸酯反應(yīng)得到叔丁基4-({[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸酯。與1N HCl反應(yīng)得到叔丁基4-({[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸酯二鹽酸鹽，m.p.205℃。
除去保護(hù)基團(tuán)得到N-(哌啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-(哌啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p 224-228℃；與叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯反應(yīng)得到叔丁基4-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}哌啶-1-羧酸酯。與1N HCl反應(yīng)得到叔丁基4-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪基-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}哌啶-1-羧酸酯二鹽酸鹽，m.p.203-205℃。
除去保護(hù)基團(tuán)得到N-哌啶-4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-哌啶-4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.195℃；與吡啶-4-基胺反應(yīng)得到N-吡啶-4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-吡啶-4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.220℃；與吡啶-2-基胺反應(yīng)得到N-吡啶-2-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-吡啶-2-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺二鹽酸鹽，m.p.163-170℃，或N-吡啶-2-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三鹽酸鹽，m.p.240-245℃；與哌啶-4-酮反應(yīng)得到
3-[4-(4-{2-[1-(4-氧代哌啶-1-基)甲酰氧基]苯并呋喃-5-基}哌嗪-1-基)丁基]-1H-吲哚-5-腈。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到3-[4-(4-{2-[1-(4-氧代哌啶-1-基)甲酰氧基]-苯并呋喃-5-基}哌嗪-1-基)丁基]-1H-吲哚-5-腈二鹽酸鹽，m.p.＞229℃；與叔丁基哌嗪基-1-羧酸酯反應(yīng)得到叔丁基4-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]哌嗪基-1-羧酸酯。將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到叔丁基4-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基}甲酰氧基)哌嗪-1-羧酸酯二鹽酸鹽，m.p.190-200℃。除去保護(hù)基團(tuán)得到3-(4-{4-[2-(1-哌嗪-1-基甲酰氧基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)1H-吲哚-5-腈。如上所述，與HCl溶液反應(yīng)得到3-(4-{4-[2-(1-哌嗪-1-基甲酰氧基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚-5-腈三鹽酸鹽，m.p.215℃；與1-甲基哌嗪反應(yīng)得到3-(4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚-5-腈。如上所述，與HCl溶液反應(yīng)得到3-(4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚-5-腈二鹽酸鹽，m.p.202-204℃。
與叔丁氧羰基胍反應(yīng)得到化合物 其凝固點為167-168℃。除去保護(hù)基團(tuán)得到N-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)-甲酰氧基]胍。與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)-甲酰氧基]胍二鹽酸鹽。
化合物N-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]胍還可通過從化合物
中除去芐氧羰基來制備，m.p.＞231℃。
實施例41.含2.2g 5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-羧酸、1.4g 2-氯-1-乙基吡啶鎓碘化物、2.5ml N-乙基二異丙胺和0.28g氨腈的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液25ml在室溫下攪動18個小時。反應(yīng)混合物以常規(guī)方法處理，得到N-氰基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，m.p.190℃。
將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到N-氨基甲?；谆?5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1基}苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽。
2.在含2.8g 5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-羧酸的58ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混懸液里加入1.7g 2-氯-1-甲基吡啶鎓鹽酸鹽，該混合物50℃加熱兩小時。接著加入1.15g O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺，逐滴加入4ml H_nig堿。反應(yīng)混合物在室溫下攪動18個小時，以常規(guī)方法處理，得到N-羥基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，m.p.198-199℃。
3.將含1.0g 5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-羧酸和1ml氫氧化_的10ml乙醇溶液在沸點下攪動18個小時。反應(yīng)混合物以常規(guī)方法處理，得到5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-碳酰肼。
將該游離堿與異丙醇中1N HCl反應(yīng)得到5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-碳酰肼二鹽酸鹽，m.p.＞215℃。
下述實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶在3L雙蒸水中形成的含100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5，無菌過濾，裝入注射用小瓶中，無菌環(huán)境下凍干，密封。每個注射小瓶中含活性成分5mg。
實施例B栓劑含20g式I活性成分的混合物與100g大豆孵磷脂和1400g可可油混合融化，倒入模具中，冷卻。每個栓劑含活性成分20mg。
實施例C溶液將1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4x2H2O、28.48gNa2HPO4x12H2O和0.1g氯芐烷銨溶解在940ml雙蒸水中得到溶液。PH調(diào)節(jié)至6.8，溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可制成滴眼液形式。
實施例D軟膏500g式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑1kg式I活性成分、1.4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂混合，以常規(guī)方法壓片，每片含活性成分10mg。
實施例F包衣片片芯如實施例E中制得，接著用含蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃耆膠和著色劑的包衣以常規(guī)方法包衣。
實施例G膠囊2kg式I活性成分以常規(guī)方法裝入硬明膠囊殼中，每個膠囊含活性成分20mg。
實施例H安瓿含1kg式I活性成分和60L雙蒸水的溶液裝入安瓿中，無菌環(huán)境下凍干和密封。每個安瓿含活性成分10mg。
權(quán)利要求
1.式I化合物，及其生理可接受的鹽和溶劑化物 其中D 是H、OH、OA、CN、Hal、COR3或CH2R3，R1是氨基、羥基、氰基、-C(＝NR4)-N(R4)2、Het、含3-10個碳原子的未取代或A-取代的環(huán)烷基、或含1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O或S原子、CH＝CH基團(tuán)或C≡C基團(tuán)替換，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4、NR4COOR4、NR4CON(R4)2、NR4SO2A或SO2NR4替換，R2是H、A或R1，其前提為，如果R1是氨基、羥基或氰基，R2是H，或NR1R2一起是3至7-元飽和雜環(huán)，其中另外可存在能被A、Hal、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、OR4、N(R4)2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4和/或羰基氧取代的1或2個N和/或1或2個S和/或1或2個O原子和/或一個S(O)m基團(tuán)，R3是OH、OA或N(R4)2，R4是H或A，A 是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個CH2基團(tuán)被O或S原子或CH＝CH基團(tuán)替換，或至少一個H原子可被F替換，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯，均是未取代或被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COR4、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA單取代或多取代，Het 是含5-10個環(huán)原子的飽和、未飽和或芳香的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可含有1-4個N和/或1-4個S和/或1-4個O原子，并且雜環(huán)基可被Hal、A、-[C(R4)2]o-Ar、-[C(R4)2]o-環(huán)烷基、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA和/或羰基氧單取代、雙取代或三取代，Hal 是F、Cl、Br或I，n是2、3、4或5，m是1或2，o是0、1、2、3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中D是CN。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中n是4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至4的一項或多項中所述的式I化合物，其中R1是Het、含3-7個碳原子的未取代或A-取代的環(huán)烷基、或含1-6個碳原子的直鏈烷基，其前提為烷基中至少一個CH2基團(tuán)被O原子、CH＝CH基團(tuán)或C≡C基團(tuán)替換，或其前提為烷基中至少一個氫原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10個碳原子的環(huán)烷基、N(R4)2、NR4COOR4、CN或CON(R4)2替換。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的式I化合物，其中NR1R2一起形成3至7-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)未取代或被羰基氧、A或COOR4取代，其中可另外存在一個O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，和它們的生理上可接受的鹽及溶劑化物a)N-(2-甲氧乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，b)N-氨甲酰甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，c)N-(2-羥乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺，d)N-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，e)N-(吡啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，f)N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，g)N-(2-氨乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺；h)N-(2-氨乙基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；i)N-(2-甲氨基乙基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；j)N-(哌啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，或k)N-哌啶-4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項或多項的式I化合物的制備方法，其特征在于a)式II化合物 其中，D和n如權(quán)利要求1中定義，與式III化合物或其鹽反應(yīng)， 其中R1和R2如權(quán)利要求1中定義，或b)式IV化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1中定義，與式V化合物反應(yīng)， 其中L是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)功能性修飾的OH基，D和n如權(quán)利要求1中定義，或c)如果希望，D、R1和/或R2基團(tuán)之一通過例如裂開OA基團(tuán)形成OH基團(tuán)、和/或?qū)HO基團(tuán)轉(zhuǎn)化為CN基團(tuán)而轉(zhuǎn)化為其它D、R1和/或R2基團(tuán)，和/或?qū)⑸傻氖絀堿用酸處理轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6的一項或多項權(quán)利要求中的式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物作為藥物活性成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6的一項或多項中所述的式I化合物及其生理可接受鹽或溶劑化物作為5-HT1A受體激動劑和選擇性5-HT重攝取抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的藥物活性成分，用于治療抑郁癥、焦慮狀態(tài)、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、精神病、腦梗塞、腦缺血、緊張、高血壓治療時產(chǎn)生的副作用，用于預(yù)防和治療腦部疾病、肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前綜合癥、不希望的產(chǎn)后哺乳、疼痛、睡眠障礙、昏睡病、雙極情感性精神病、躁狂癥、癡呆、成癮性疾病、性功能障礙、進(jìn)食障礙疾患、肥胖或纖維肌痛。
11.藥物制劑，其特征在于其至少含有一種根據(jù)權(quán)利要求1至6一項或多項中所述的式I化合物或一種其生理可接受鹽或溶劑化物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6的一項或多項中所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項或多項中所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物在制備有5-HT1A受體激動作用和5-HT重攝取抑制作用的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的用途，用于制備治療抑郁癥、焦慮狀態(tài)、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、精神病、腦梗塞、腦缺血、緊張、高血壓治療時產(chǎn)生的副作用的藥物，用于制備預(yù)防和治療腦部疾病、肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前綜合癥、不希望的產(chǎn)后哺乳、疼痛、睡眠障礙、昏睡病、雙極情感性精神病、躁狂癥、癡呆、成癮性疾病、性功能障礙、進(jìn)食障礙疾患、肥胖或纖維肌痛的藥物。
全文摘要
式I化合物，其中D、R1、R2和n如權(quán)利要求1定義，是有效的5－HT
文檔編號A61P5/24GK1494543SQ02805813
公開日2004年5月5日 申請日期2002年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月14日
發(fā)明者D·道奇, H·貝徹, C·范阿姆斯特丹, W·羅森博格, G·巴托齊克, └ , ⒛匪固氐, D 道奇, 釁肟 申請人:默克專利股份有限公司