專利名稱：用作ip拮抗劑的烷氧基羰基氨基苯甲酸或烷氧基羰基氨基四唑基苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的烷氧基羰基氨基苯甲酸衍生物和烷氧基羰基氨基四唑基苯基衍生物或其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中G1選自基團a、b1和b2； 和 A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和噻吩基，所有這些基團都任選地被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代；R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基；G2選自式c、d、e和f所示的基團； 和
R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、低級烷基、鹵素、鹵代烷基、-NR′R″、-OR″、-NR′SO2R″、-SO2R′、-SO2NR′R″、-COR′、氰基、硝基、未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基，和未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的雜芳基；且其中的R′和R″如上所定義；或者R1和R2如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的取代基取代的芳香族環(huán)；且n是選自0、1、2和3的整數(shù)。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，式I化合物是前列腺素IP(“PGI2選擇性(PGI2-preferring)”)受體拮抗劑。
前列腺素或前列腺素類(PG)是一組由膜磷脂得到的生物活性化合物，其由含有3、4或5個雙鍵的20個碳的必需脂肪酸和一個環(huán)戊烷環(huán)組成。它們分為用字母D、E、F、G、H或I表示的幾個大類，它們的區(qū)別在于環(huán)戊烷環(huán)上的取代情況。這些大類又通過下標1、2或3進一步細分，這些下標反應(yīng)了它們的脂肪酸前體。因此，PGI2具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)，下標2表示它與花生四烯酸有關(guān)。
已知前列腺素可由于生理刺激(例如逼尿平滑肌舒張、膀胱粘膜損傷和神經(jīng)刺激)而在膀胱局部產(chǎn)生(K.Anderson，Pharmacological Reviews1993，45(3)，253-308)。PGI2(也稱為前列環(huán)素)是由人類膀胱所釋放的主要的前列腺素。有人提出，前列腺素可能是由膀胱充滿所產(chǎn)生的逼尿肌舒張和由膀胱膨脹導(dǎo)致的C傳入纖維激活之間的聯(lián)系物。已有人提出，前列腺素可能與膀胱疾病的病理生理學(xué)有關(guān)。因此，預(yù)期前列腺素IP受體的拮抗劑可用于治療膀胱疾病，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、排尿頻繁、緊迫性失禁、壓力性失禁、膀胱反應(yīng)過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過敏、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱過敏等。
PGI2還可作用于血小板和血管以抑制血小板凝集和引起血管擴張，據(jù)信這對于血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常重要的。曾有人提出PGI2可能與完整血管壁的抗血栓形成特性有關(guān)。PGI2還被認為是血管緊張的生理調(diào)節(jié)劑，其作用是對抗血管收縮劑的作用。由于PGI2在與膿毒性休克有關(guān)的低血壓中起作用，使得這些血管作用的重要性受到了重視。盡管前列腺素似乎不會直接影響血管的通透性，但PGI2可以通過促進炎癥部位的血流而顯著增加水腫的形成和白細胞浸潤。因此，IP受體拮抗劑可以預(yù)防與過度出血有關(guān)的病癥，例如但不限于血友病和出血，可以減輕與膿毒性休克有關(guān)的低血壓，并且可減輕水腫的形成。
對嚙齒動物的許多體內(nèi)鎮(zhèn)痛研究表明，PGI2在誘導(dǎo)痛覺過敏中起重要作用。同樣，體外研究提供了實質(zhì)性的證據(jù)，表明“PGI2選擇性”(IP)受體是感覺神經(jīng)元功能的重要調(diào)節(jié)劑(K.Bley等，Trends in PharmacologicalSciences 1998，19(4)，141-147)。由于感覺神經(jīng)元中的IP受體與腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C的激活有關(guān)，并因此與cAMP-依賴型蛋白激酶和蛋白激酶C的激活有關(guān)，這些受體可以對離子通道活性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生很強的影響。根據(jù)最近對缺乏IP受體的轉(zhuǎn)基因小鼠的研究，獲得了IP受體在炎性疼痛中起顯著作用的證據(jù)(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。
預(yù)期IP受體拮抗劑還可用于呼吸道過敏(其中，由于對過敏原的應(yīng)答而產(chǎn)生PGI2)或呼吸道病癥例如哮喘。
關(guān)于前列腺素及其受體的其它資料記載于Goodman & Gillman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章，601-616頁。
因此需要可以通過作用于IP受體而選擇性地治療上述病癥的拮抗劑。
下述文獻描述了與本發(fā)明的式I化合物有關(guān)的化合物轉(zhuǎn)讓給F.Hoffmann-La Roche AG的國際專利申請WO 01/68591涉及某些作為IP拮抗劑的羧酸衍生物。轉(zhuǎn)讓給Syntex LLC的US 6,184,242 B1涉及某些作為IP拮抗劑的咪唑啉衍生物。轉(zhuǎn)讓給Mitsui Chemicals，Inc.的US6,174,905 B1和EP 974,576涉及某些用于制備苯甲酰胺衍生物的苯甲酸化合物。轉(zhuǎn)讓給DuPont Pharmaceuticals Co.的US 5,998,424公開了因子Xa的抑制劑。轉(zhuǎn)讓給Nippon Soda Co.的WO 00/06550涉及作為脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑的新的苯基唑系化合物。
Bley等人在Trends in Pharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147中提出了IP前列腺素類受體在炎性疼痛中的作用。Smith等人在BritishJournal of Pharmacology 1998，124(3)，513-523中提到了在大鼠感覺神經(jīng)元中由前列腺素類受體引起的反應(yīng)的特征。在Murata等，Nature 1997，388(6643)，678-682中描述了在缺乏前列環(huán)素受體的小鼠中疼痛感受和炎癥反應(yīng)的改變。在Anderson等，Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308中綜述了下泌尿道平滑肌和陰莖勃起組織的藥理學(xué)。Coleman等人在Pharmacological Review 1994，46(2)，205-229中提到了前列腺素類受體及其亞型的特性、分布和結(jié)構(gòu)。
本文中所引用的所有出版物、專利和專利申請，無論是上文中所提到的，還是將要在下文中提到的，均全文引入本文作為參考。
本發(fā)明涉及烷氧基羰基氨基苯甲酸衍生物和烷氧基羰基氨基四唑基苯基衍生物，或其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及有關(guān)的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的式I化合物和與其混合的至少一種可藥用載體。本發(fā)明還涉及式I化合物作為前列腺素IP(I2或PGI2)拮抗劑的用途及其制備方法。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物用于對患有可通過用IP受體拮抗劑治療而緩解之疾病的個體進行治療的用途，所述治療包括向該個體施用治療有效量的至少一種式I化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述個體患有與泌尿道、疼痛、炎癥、呼吸狀態(tài)、水腫形成或低血壓血管疾病有關(guān)的疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及制備權(quán)利要求1所述的其中的G2是式c或d所示基團的式I化合物的方法，該方法包括酯化通式2或3的化合物 或 其中n、R1和R2如本文中所定義，用光氣?；?，然后與通式1的化合物反應(yīng) 其中G1如本文中所定義，然后水解得到通式Ia或Ib的化合物 或 其中n、G1、R1和R2如本文中所定義。
本發(fā)明還涉及制備權(quán)利要求1所述的其中的G2是式e或f所示的基團的式I化合物的方法，該方法包括用光氣?；ㄊ絚m或co的化合物 或
其中n、R1和R2如本文中所定義，然后與通式1的化合物反應(yīng) 其中的G1如本文中所定義，然后用疊氮化物處理得到通式Ic或Id的化合物 或 其中n、G1、R1和R2如本文中所定義。
若無另外說明，在本申請、包括說明書和權(quán)利要求書中使用的如下術(shù)語具有以下給出的定義。必需注意，若在上下文中沒有明確的相反指示，在說明書和所附權(quán)利要求中使用單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)。
“低級烷基”是指含有1至6個碳原子的一價直鏈或支鏈的飽和烴基，除非另有說明。低級烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“烷氧基”是指基團-O-R，其中R是本文所定義的低級烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“芳基”是指由一個單獨的環(huán)、或其中至少有一個環(huán)是芳香性的一個或多個稠合的環(huán)組成的一價碳環(huán)基團，其可以任選地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基所取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、4-氟苯基等。
“鹵素”、“鹵代”或“鹵化物”是指基團氟、溴、氯和/或碘。
“鹵代烷基”是指在任何位置被一個或多個本文所定義的鹵素原子所取代的本文所定義的低級烷基。鹵代烷基的例子包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
“雜芳基”是指具有一個或多個環(huán)，優(yōu)選1-3個環(huán)、每個環(huán)具有4-8個原子并且在環(huán)中含有一個或多個雜原子，優(yōu)選一個或兩個雜原子(選自氮、氧或硫)的一價芳環(huán)基團，其可任選地被一個或多個，優(yōu)選一個或兩個取代基所取代。雜芳基的例子包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基等。
“任選取代的”是指一個基團可以被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個彼此獨立地選自指定基團的取代基所取代也可以不被取代。例如，任選地被低級烷基、烷氧基、鹵素或氰基取代的苯基是指苯基可以在任何位置被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個彼此獨立地選自低級烷基、烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代或不被取代。
“離去基”是指具有合成有機化學(xué)中的常規(guī)含義的基團，即，可被親核試劑置換的原子或基團。離去基的例子包括但不限于鹵素、烷基-或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二鹵代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任選取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“異構(gòu)現(xiàn)象”是指具有相同的分子式但性質(zhì)或其原子的連接順序或其原子的空間排列不同的化合物。其原子的空間排列不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不互為鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對映體”，是不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對映體”，或有時稱為光學(xué)異構(gòu)體。與四個不同的取代基結(jié)合的碳原子稱為“手性中心”。
“手性化合物”是指有一個手性中心的化合物。它有兩個具有相反手性的對映體形式，并且可以以單個對映體或?qū)τ丑w混合物的形式存在。含有等量具有相反手性的單個對映體形式的混合物稱為“外消旋混合物”。含有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n是手性中心的數(shù)量。含有一個以上手性中心的化合物可以以單個的非對映體或非對映體混合物的形式存在，稱為“非對映體混合物”。當(dāng)存在一個手性中心時，可將立體異構(gòu)體用該手性中心的絕對構(gòu)型(R或S)來表征。絕對構(gòu)型是指與手性中心相連的取代基的空間排列。與所述手性中心相連的取代基按照Sequence Rule of Cahn，Ingold和Prelog.(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等，Experientia1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)排序。
“基本上純的”是指至少存在約80mol％、更優(yōu)選至少約90mol％、最優(yōu)選至少約95mol％所需的對映體或立體異構(gòu)體。
“可藥用的”是指可用于制備通常是安全、無毒并且在生物學(xué)或其它方面均沒有不利影響的藥物組合物，包括可獸藥用的以及可人藥用的。
化合物的“可藥用鹽”是指具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的可藥用的(如上所定義)鹽。所述的鹽包括(1)與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲?；?L-酒石酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等形成的酸加成鹽；或者(2)當(dāng)母體化合物中所存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替時所形成的鹽；或與有機或無機堿的絡(luò)合物。
可接受的有機堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
應(yīng)當(dāng)理解，所有關(guān)于可藥用鹽的描述均包括本文所定義的同一酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
“溶劑化物”是指含有化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)捕獲固定摩爾比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。
“前藥”是指化合物的藥理學(xué)上無活性的形式，其在給藥后必需由個體在體內(nèi)代謝、例如通過生物學(xué)液體或酶代謝成化合物的藥理學(xué)活性形式，以產(chǎn)生所需的藥理學(xué)作用。前藥可以在吸收前、吸收過程中、吸收后或在特定的位點代謝。雖然許多化合物的代謝主要是在肝臟中進行，但幾乎所有的其它組織和器官、特別是肺，均可以進行不同程度的代謝。化合物的前藥形式可用于例如改善生物利用度、改善個體的可接受性(例如，通過掩蓋或降低令人不愉快的特性例如苦味或胃腸刺激性)、改變?nèi)芙舛?例如用于靜脈內(nèi)應(yīng)用)、提供延時或持續(xù)的釋放或遞送、使配制更為容易或用于位點特異性地遞送化合物。本文中關(guān)于化合物的描述包括化合物的前藥形式。前藥描述于The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992，第8章“前藥和藥物遞送系統(tǒng)”，352-401頁；Design of Prodrugs，H.Bundgaard編，ElsevierScience，Amsterdam，1985；Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs，E.B.Roche編，American PharmaceuticalAssociation，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，R.L.Juliano編，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類中的任何成員，包括但不限于人類、非人的靈長類例如黑猩猩和其它猿和猴類；牲畜，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物例如兔子、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的例子包括但不限于鳥、爬蟲類等。
“治療有效量”是指當(dāng)向個體給藥以治療疾病狀態(tài)時，足以完成所述對疾病狀態(tài)的治療的化合物的量。“治療有效量”會隨著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康情況、給藥途徑和給藥形式、主治醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷以及其它因素而改變。
本文中所用的“藥理學(xué)作用”包括在個體中產(chǎn)生的達到預(yù)定治療目的的作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥理學(xué)作用是指所治療個體的主要的指征得到預(yù)防、緩解或減輕。例如，藥理學(xué)作用可以是導(dǎo)致所治療個體的主要指征得到預(yù)防、緩解或減輕的作用。在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥理學(xué)作用是指所治療個體的主要指征的病癥或癥狀得到預(yù)防、緩解或減輕。例如，藥理學(xué)作用可以是導(dǎo)致所治療個體的主要指征得到預(yù)防或減輕的作用。
“疾病狀態(tài)”是指任何疾病、病癥、癥狀或指征。
疾病狀態(tài)的“治療”包括(1)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使可能患病或易患疾病狀態(tài)但還未經(jīng)歷或顯示出疾病癥狀的個體不出現(xiàn)疾病狀態(tài)的臨床癥狀。
(2)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病狀態(tài)，即引起疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時性或永久性的消退。
“拮抗劑”是指可以減弱或阻止另一種分子或受體位點的作用的分子，例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素。
“膀胱疾病”包括但不僅限于，膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、排尿頻繁、緊迫性失禁、壓力性失禁、膀胱反應(yīng)過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過敏、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱過敏。
“膀胱出口阻塞”包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等。其在癥狀上通常表現(xiàn)為阻塞性(低流速、排尿開始困難等)和刺激性的(尿急、恥骨上疼痛等)。
“出口關(guān)閉不全”包括但不限于尿道高運動性、內(nèi)因性括約肌功能不全或混合型失禁。其在癥狀上通常表現(xiàn)為壓力性尿失禁。
“骨盆過敏”包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)性(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛等。其在癥狀上表現(xiàn)為涉及骨盆區(qū)域的疼痛、炎癥或不適，通常包括膀胱活動過度的癥狀。
“疼痛”是指或多或少地局部化的不適、痛苦或劇痛的感覺，是由于刺激特定的神經(jīng)末梢引起的。可以有許多種類型的疼痛，包括但不限于閃痛、幻肢痛(phantompain)、閃電樣痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、復(fù)合的局部疼痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictiontary，第28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.)。治療疼痛的目標是減輕治療對象所感受到的疼痛的嚴重程度。
在整個申請中使用如下縮寫，其具有如下含義
命名總的來說，本專利申請中所用的命名法是基于AUTONOMTM4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機系統(tǒng)。
例如，其中的G1是式a所示的基團、A是苯基、G2是式c所示的基團、其中n是0且R1和R2是氫的式I化合物的名稱為2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸。
其中的G1是式a所示的基團、A是苯基、G2是式e所示的基團、其中n是0、R1是對-苯基且R2是氫的式I化合物的名稱為[3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯。
在本發(fā)明的化合物中，某些式I化合物或其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物是優(yōu)選的
例如，優(yōu)選的式I化合物包括其中的G1選自基團a、b1和b2、優(yōu)選選自基團a的化合物。
優(yōu)選的式I化合物包括其中的A選自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基、優(yōu)選苯基、嘧啶基和吡啶基的化合物，所有這些基團均任選地被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代。
優(yōu)選的式I化合物還包括其中的G2選自c、d、e和f、優(yōu)選選自c、d和e、更優(yōu)選選自c和e的化合物。
優(yōu)選的式I化合物還包括其中的R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、低級烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′、-NR′R″、未取代的或取代的苯基和未取代的或取代的雜芳基；并且R1和R2，如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的取代基取代的芳香族環(huán)的化合物。更優(yōu)選R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′和-NR′R″。其它優(yōu)選的式I化合物還包括其中的R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的噻吩基和未取代的或取代的吡啶基且R1和R2，如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的取代基取代的芳香族環(huán)的化合物。特別優(yōu)選的式I化合物是其中的R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′和-NR′R″的化合物。
特別優(yōu)選的式I化合物或其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物包括如下化合物其中G1選自式a和b1所示的基團； 和
A選自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基，所有這些基團均任選地被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代；R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基；G2選自式c1、d1、e1和f1所示的基團； 和 并且R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、低級烷基、鹵素、鹵代烷基、-NR′R″、-OR′、-NR′SO2R″、-SO2R′、-COR′、氰基、硝基、未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基，和未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的雜芳基；且其中的R′和R″如上所定義；或者R1和R2如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的基團取代的芳香族環(huán)。
示例性的特別優(yōu)選的化合物是其中的G1是式a所示的基團的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團且G2選自式c和d所示的基團的式I化合物。
更為優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團且A是未取代的或被低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基的式I化合物。更優(yōu)選G1是式a所示的基團，G2是式c所示的基團且A是未取代的或被低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基。特別優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R1選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′和-NR′R″并且其中R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的式I化合物的亞組。
該類化合物的例子如下2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-異丙氧基-苯甲酸；2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲基-苯甲酸；5-甲磺?；?2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；5-溴-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；2-氯-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸；2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-甲磺?；?氨基-苯甲酸；和[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-乙酸。
另一個優(yōu)選的式I化合物的亞組是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R1是未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基的化合物。
該亞組的示例性的優(yōu)選化合物包括4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸；4′-氟-4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸；4′-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸；和4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸。
另一個優(yōu)選的式I化合物的亞組是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R1是未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的吡啶基的化合物。該化合物的一個例子是2-[5-(4-氟苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸。
另外的示例性的優(yōu)選的式I化合物是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R1是未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的噻吩基的化合物。該化合物的一個例子是2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-5-噻吩-3-基-苯甲酸。
另一個優(yōu)選的式I化合物的亞組是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R1和R2，如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的取代基取代的芳香族環(huán)的化合物。該亞組的例子包括2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-萘-1-甲酸和2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-奈-1-甲酸。
還優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團且A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的吡啶基并且其中R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團、G2是式c所示的基團且A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的吡啶基并且其中R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的化合物。
另外優(yōu)選的式I化合物是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團且A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的嘧啶基并且其中R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的化合物。特別優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團、G2是式c所示的基團且A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的嘧啶基并且其中R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的化合物。更優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團、G2選自式c和d所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的嘧啶基且R1選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′和-NR′R″并且其中R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的式I化合物。2-氯-6-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸是該類化合物的一個例子。
另一組優(yōu)選的化合物是其中的G1是式a所示的基團且G2是式e所示的基團的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中的G1是式a所示的基團、G2是式e所示的基團且A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基的化合物。-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯和[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯是該類化合物的例子。
還優(yōu)選的是其中的G1是式b1所示的基團的式I化合物的亞組。特別優(yōu)選的是其中的G1是式b1所示的基團且G2是式c所示的基團的化合物。
優(yōu)選的化合物還可以是其中的G1是式b2所示的基團的化合物。特別優(yōu)選的是其中的G1是式b2所示的基團且G2是式c所示的基團的化合物。更優(yōu)選的是其中的G1是式b2所示的基團、G2是式c所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基并且R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的化合物。更優(yōu)選的是其中的G1是式b2所示的基團、G2是式c所示的基團、A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基、R1選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-NR′R″和-COR′并且R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基的式I化合物。該類化合物的一個例子是2-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸。
本發(fā)明的式I化合物可以通過以下所示和描述的示例性合成反應(yīng)方案中所描述的方法來制備。
在制備這些化合物中所用的原料和試劑通?？梢詮纳虡I(yè)途徑例如Aldrich Chemical Co.獲得，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法、按照參考文獻例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley& SonsNewYork，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊以及Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，第1-40卷中所描述的方法制得。以下合成反應(yīng)方案僅僅是對可以合成本發(fā)明化合物的某些方法的舉例說明，參照本申請所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對這些合成反應(yīng)方案進行各種改變或提出改變方案。
如果需要，合成反應(yīng)方案的原料和中間體可以用常規(guī)的技術(shù)進行分離和純化，這些技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這些物質(zhì)可以用常規(guī)的方法進行鑒定，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
若無相反指示，本文中所描述的反應(yīng)優(yōu)選在常壓下、在約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃的溫度范圍內(nèi)、并且最優(yōu)選且最方便地是在室溫(或周圍溫度)、例如約20℃下進行。
通常，本發(fā)明的式I化合物可以按照反應(yīng)方案A、B和C中所描述的方法制備。
方案A方案A描述了制備其中的G2是式c所示的基團且n、G1、R1、R2和c如上所定義的式I化合物的方法。
通常，如反應(yīng)方案A所示，將通式2a的2-氨基苯甲酸酯用光氣在惰性溶劑中酰化得到異氰酸酯，隨后可以將其與通式1的羥基甲基衍生物反應(yīng)得到氨基甲酸酯-羧基酯衍生物，將羧基酯基團水解后可得到式Ia的苯甲酸。利用光氣進行的?；磻?yīng)詳細地記載于現(xiàn)有技術(shù)、例如Ozaki，Chem.Rev.1972，72，457-496中。異氰酸酯與羥基甲基衍生物的縮合可以在堿例如三乙基胺或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下進行。酯的水解可以用堿金屬氫氧化物例如鈉、鋰或鉀的氫氧化物在低級鏈烷醇的溶液中進行來制備式Ia的酸。
用于制備式1化合物的反應(yīng)方案 通常，式1a化合物(它是其中的G1是式a所示基團的式1化合物)可以從5-鹵代-苯并呋喃-2-甲酸酯(其中R是低級烷基例如甲基且Hal是鹵素基團例如溴或碘)通過與適當(dāng)?shù)呐鹚嵩诖呋瘎?、?yōu)選四-三苯基膦-鈀和堿例如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下反應(yīng)、然后用例如氫化鋁鋰或硼氫化物在適宜的溶劑例如THF、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中進行酸的還原來制備。5-溴苯并呋喃-2-甲酸酯的合成可以用5-溴水楊醛和溴代丙二酸二乙酯在堿例如碳酸鉀的存在下進行。
另外，式1b1的化合物(它是其中的G1是式b1所示基團的式1化合物)可以是購買的，或者可以通過將4-鹵代-苯甲醛與適當(dāng)?shù)呐鹜檠苌锓磻?yīng)、然后用例如硼氫化鈉進行醛基的氫化或還原以得到適當(dāng)?shù)谋交状佳苌飦碇苽?。該方法詳細記載于現(xiàn)有技術(shù)例如Zhang等，Tetrahedron Lett.，1999，40，32，5813-5816中。
另外，式1b2化合物(它是其中的G1是式b2所示的基團的式1化合物)可以通過如下方法來制備將4-鹵代苯酚、優(yōu)選4-溴苯酚或4-碘苯酚與通式Hal-C(O)OR的鹵代乙酸酯(其中Hal是鹵素且R是低級烷基、優(yōu)選溴乙酸甲酯)在堿的存在下反應(yīng)得到4-鹵代苯氧基乙酸酯，然后將其與通式A-B(OH)2的適當(dāng)?shù)呐鹜檠苌锟s合得到4-取代的苯基氧基乙酸酯衍生物中間體。利用例如氫化鋁鋰或硼氫化物在適宜的溶劑例如THF、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中還原可以得到所需的通式1b2的醇。另外，如果需要其中的A是苯基的通式1b2的化合物，則可以按照以上的描述用4-苯基苯酚作為原料用鹵代乙酸酯烷基化得到中間體聯(lián)苯-4-基氧基-乙酸酯，然后將其還原得到所需的其中的A是苯基的式1b2的醇。
用于制備式2化合物的反應(yīng)方案通式2的一些胺類(它是通式G2NH2所示的胺類，其中G2是式c所示的基團)可以購買到，另一些可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。
例如，式2a的胺類(其中R1是苯基或雜芳基)可以從通式aa的鹵代苯甲酸酯原料(其中X是鹵化物基團)用通式R1B(OH)2的硼酸在催化劑、優(yōu)選四-三苯基膦-鈀和堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀的存在下、在溶劑例如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、THF或二噁烷中來制備。該方法記載于例如Synth.Commun.1981，11，513和Chem.Rev.1995，95，257中。
另外，其中的R1和R2形成六元芳環(huán)的式2b化合物可以從式ab的2-羥基萘甲酸制得。在堿例如三乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下、在脫水劑例如DCC的存在下用例如2-三甲基硅烷基乙醇進行酯化可以得到通式ac的保護的羥基酸。將羥基轉(zhuǎn)化成活潑酯、優(yōu)選通式ad的三氟甲磺酸酯，將其在二苯甲酮亞胺的存在下進行鈀催化的芳香族氨基化反應(yīng)，以在酸性水解后得到式2b的氨基羧酸酯，其中R是例如三甲基硅烷基乙基。適宜的溶劑可以是例如THF、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷。

其中的R1是羥基或烷氧基的式2c化合物的另一種制備方法可以用適當(dāng)?shù)牧u基或烷氧基代替通式ae的2-硝基-5-鹵代羧酸的鹵化物基團X來進行，從而得到其中的R′是氫或低級烷基的通式af的化合物。硝基的氫化可以利用本領(lǐng)域已知的許多還原劑、最常用的是Zn、Sn、Fe或其它金屬以及酸或者通過催化氫化來進行。將通式af的化合物在催化劑例如鈀/炭的存在下氫化可以得到通式ag的2-氨基苯甲酸，將其進行酯化得到通式2c的化合物。式ag的化合物的另一種制備方法記載于Warrener等，Aust.J.Chem.，1980，33，2777-2779中。
方案B方案B描述了制備其中的G2是式d所示的基團、其中n、G1、R1、R2和d如上所定義的式I化合物的方法。
通常，如方案B所示，按照以上所述的方法，將通式3a的3-氨基苯甲酸酯用光氣在惰性溶劑中酰化得到異氰酸酯，隨后將其與通式1的羥基甲醇反應(yīng)得到氨基甲酸酯-羧酸酯衍生物，將羧酸酯基團水解后得到式Ib的苯甲酸。
用于制備式3a化合物的反應(yīng)方案 通式3a的化合物的制備可以按照方案A中關(guān)于通式ag的化合物所述的方法通過還原通式bk的3-硝基苯甲酸衍生物來進行。通式bk的化合物(其中R1是苯基或雜芳基)可以從可購買到的通式bh的3-硝基苯甲酸衍生物來制備，首先用鹵化物代替氨基得到式bi的化合物，將其酸性基團酯化并與通式R1OB(OH)2的硼酸在催化劑、優(yōu)選四-三苯基膦鈀和堿例如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下反應(yīng)得到通式bk的化合物。
方案C方案C描述了制備其中的G2是式e或f所示的基團、其中e或f、n、G1、R1和R2如上所定義的式I化合物的方法。
通常，如方案C所示，將通式cm的氨基-芐腈用光氣在惰性溶劑中酰化得到異氰酸酯，然后在與方案A和B所述的類似條件下將其與通式l的羥基甲醇反應(yīng)得到通式cn的氨基甲酸酯。用疊氮化鈉處理腈基可以得到通式Ic的四唑基衍生物。其中的R1是苯基或雜芳基的通式cm的化合物可以從適當(dāng)?shù)脑消u代-氨基腈衍生物和苯基或雜芳基硼酸在催化劑、優(yōu)選四-三苯基膦-鈀和堿例如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下制得。
類似地，按照本文中提出的方法，式Id化合物可以從式co化合物制得。
本發(fā)明的式I化合物是IP受體拮抗劑。IP受體拮抗劑，例如本發(fā)明所描述的那些，優(yōu)選可用于與膀胱出口阻塞有關(guān)的膀胱疾病和尿失禁，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、排尿頻繁、緊迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱反應(yīng)過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過敏、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱過敏。
優(yōu)選的化合物還具有體內(nèi)抗炎和/或鎮(zhèn)痛特性。因此，優(yōu)選的化合物可在哺乳動物、特別是人中用作抗炎劑和/或鎮(zhèn)痛劑。它們可用于由各種原因引起的疼痛，包括但不限于炎性疼痛、手術(shù)疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞疼痛、燒傷引起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、局部缺血性損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥疼痛、病毒、寄生蟲或細菌感染、創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運動損傷)以及與功能性腸疾病例如腸易激綜合癥有關(guān)的疼痛。
優(yōu)選的化合物還可用于各種原因引起的炎癥，包括但不限于細菌、真菌或病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)、膀胱感染或特發(fā)性膀胱炎、過度使用(over-use)、老年或營養(yǎng)不足、前列腺炎和結(jié)膜炎。
優(yōu)選的化合物還可用于治療低血壓性血管疾病，例如與膿毒性休克有關(guān)的低血壓。
此外，優(yōu)選的化合物還可用于治療呼吸疾病，例如過敏和哮喘。
這些以及其它的治療用途記載于例如Goodman & Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章601-616；和Coleman，R.A.，《藥理學(xué)評論》，1994，46，205-229。
本發(fā)明式I化合物對預(yù)定靶點的結(jié)合親和性用實施例16中更詳細描述的體外人血小板IP受體結(jié)合試驗來測定。下表中給出了某些具體的本發(fā)明化合物的體外人血小板IP受體結(jié)合數(shù)據(jù)
本發(fā)明化合物對膀胱收縮的抑制作用可以通過體內(nèi)試驗例如分別在實施例19和20中更詳細描述的對通過等容膀胱膨脹誘導(dǎo)的大鼠膀胱收縮的抑制作用和對體積誘導(dǎo)的(volume-induced)大鼠收縮的抑制作用來測定。本發(fā)明化合物的抗炎/鎮(zhèn)痛活性通過體內(nèi)試驗，例如分別在實施例17、18和22中更詳細描述的大鼠角叉菜膠爪試驗、大鼠完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的試驗和碳酰前列環(huán)素(Carbaprostacyclin)誘導(dǎo)的扭動試驗來測定。抑制膿毒性休克的活性可以通過體內(nèi)試驗例如在實施例21中更詳細描述的在大鼠中逆轉(zhuǎn)由內(nèi)毒素引起的低血壓的試驗來測定。
本發(fā)明包括含有至少一種本發(fā)明的化合物或其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用載體的藥物組合物，其中可還任選地含有其它治療和/或預(yù)防成分。
總的來說，本發(fā)明的化合物可以通過用于具有類似用途之藥物的任何可接受的給藥方式以治療有效量給藥。適宜的劑量范圍通常為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康情況、所用化合物的效力，給藥途徑和形式、給藥所針對的適應(yīng)癥、參與治療的醫(yī)生的偏好和經(jīng)驗。治療所述疾病的普通技術(shù)人員不用過多的經(jīng)驗就可以根據(jù)其本人的知識和本申請所公開的內(nèi)容確定出本發(fā)明化合物對于給定疾病的治療有效量。
通常，本發(fā)明的化合物以藥物制劑的形式給藥，包括適于口服(包括頰部和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的形式，或是適于通過吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常是采用常規(guī)每日劑量方案的口服給藥，可以根據(jù)疾病的程度對該每日劑量方案進行調(diào)整。
本發(fā)明的化合物，與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起，可以制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以含有常規(guī)比例的常規(guī)成分，可以含或不含另外的活性化合物或活性成分，并且單位劑量形式可以含有與所要采用的預(yù)定的每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物可以是固體，例如片劑或填充的膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑或液體，例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或用于口服的填充膠囊；或是用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或是用于胃腸外應(yīng)用的無菌可注射溶液。因此，每片含有約一(1)毫克活性成分，或更寬地，約0.01-約一百(100)毫克活性成分的制劑是適宜的代表性單位劑量形式。
本發(fā)明的式I化合物可以配制成各種口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以含有本發(fā)明的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還起稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料作用的物質(zhì)。在散劑中，載體通常是細分散的固體，它是與細分散的活性成分的混合物。在片劑中，通常將活性成分與適當(dāng)比例的具有所需粘合能力的載體混合然后壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1)至約七十(70)的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”還包括活性化合物與用包封材料作為載體的制劑，從而提供活性成分(含或不含載體)被載體包圍的膠囊。同樣，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服給藥的固體形式。
其它適于口服給藥的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、含水溶液、含水混懸液或是用于在臨用之前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇的水溶液中制備，或者可以含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或金合歡膠。含水溶液可以通過將活性成分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。含水懸浮液可以通過將細分散的活性成分分散在含有粘性材料例如天然或和合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑的水中來制備。固體形式的制劑包括溶液劑、混懸液和乳劑，并且除活性成分外，其中還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗菌劑和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可以配制成用于胃腸外給藥(例如，通過注射，例如通過快速濃注或連續(xù)輸注)的形式并以單位劑量的形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小容積的輸注容器或含有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以是在油或含水溶媒例如聚乙二醇水溶液中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，并可含有藥物輔劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允怯糜谠谂R用前用適宜的溶媒如無菌、無熱源的水構(gòu)建的粉末形式，該形式通過無菌分離無菌固體或通過凍干溶液得到。
可將本發(fā)明的化合物配制成軟膏、霜劑或洗劑或透皮貼劑的形式用于向表皮局部給藥。軟膏和霜劑可以用例如水或油基配制并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水和油基配制并通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔內(nèi)局部給藥的組合物包括在矯味基質(zhì)(通常是蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠)中含有活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中含有活性成分的香錠；在適宜的液體載體中含有活性成分的漱口水。
還可將本發(fā)明的化合物配制成用于以栓劑給藥的形式。首先將低熔點的蠟、例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融，然后通過例如攪拌將活性成分均勻地分散。然后將熔融的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，使其冷卻固化。
還可將本發(fā)明的化合物配制成用于陰道給藥的形式。適宜的形式包括含有活性成分和本領(lǐng)域已知的載體的陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
本發(fā)明的化合物還可配制成用于經(jīng)鼻給藥的形式。將溶液或混懸液通過常規(guī)方法例如滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔內(nèi)。該制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在后一種的滴管或吸管的情況下，可以通過患者自己施用適宜的、預(yù)定體積的溶液或混懸液來完成。在噴霧劑的情況下，可以通過例如計量霧化噴霧泵來實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物還可以配制成用于氣霧劑給藥的形式，特別是向呼吸道、包括鼻內(nèi)給藥?；衔锿ǔ?yīng)具有較小的粒度，例如五(5)微米或更小。這樣的粒度可以通過本領(lǐng)域已知的方法來達到，例如通過微粉化。將活性化合物置于含有適宜的拋射劑例如氯氟化碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它適宜氣體的預(yù)先加壓的包裝內(nèi)。氣霧劑還可以含有表面活性劑例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。或者，可將活性成分以干粉、例如化合物在適宜的粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的混合物的形式來提供。粉末載體可以在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如明膠膠囊或藥筒或凸泡包裝的形式提供，可以借助吸入器通過這些形式施用粉末。
當(dāng)需要時，制劑可用適用于緩釋或控釋給藥活性組分的腸溶包衣制備。例如，本發(fā)明化合物可以配制成經(jīng)皮或皮下給藥裝置。當(dāng)需要緩釋化合物以及當(dāng)患者對治療方案的依從性非常重要時，這種給藥系統(tǒng)非常有利。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的化合物通常粘附在皮膚粘性的固體載體上。還可將所用化合物與透皮促進劑例如氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)合用?？梢酝ㄟ^手術(shù)或注射將緩釋給藥系統(tǒng)經(jīng)皮下插入到皮下層。皮下植入物將化合物包在脂溶性的膜例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選單位劑量形式。在這些形式中，制劑被進一步分成含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑、含有不連續(xù)量的制劑的包裝，例如小袋裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿內(nèi)的粉末。此外，單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適宜數(shù)量的任何這些包裝形式。
其它適宜的藥物載體及其制劑記載于RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在實施例9-15中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。
實施例給出如下制備方法和實施例是為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實踐本發(fā)明。不應(yīng)將其看作是對本發(fā)明范圍的限定，它們僅僅是對本發(fā)明的舉例說明和本發(fā)明的代表性例子。
制備例1(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 其中的G1是(a)且A是苯基的式1化合物的制備步驟15-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯將5-溴水楊醛(10g，50mmol)、溴代丙二酸二乙酯(13.1g，55mmol)、碳酸鉀(6.9g，50mmol)和2-丁酮(80mL)的混合物在90℃下攪拌16小時。在45℃下減壓除去溶劑，然后將殘余物用1M HCl酸化，萃取，洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物用色譜純化得到3.6g 5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，mp.59-60℃。
步驟25-苯基-苯并呋喃-2-甲酸將5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2.5g，9.3mmol)、苯硼酸(1.25g，10.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(118mg)、碳酸鈉(3.25g，30.6mmol)的水(25mL)溶液和二噁烷(25mL)的混合物在氬氣氛下攪拌并在100℃下加熱16小時。將白色的多相物質(zhì)用1M HCl酸化，萃取，洗滌，干燥并蒸發(fā)得到2.2g 5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸，mp.218-220℃。
步驟3(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇將溶于THF(50mL)的5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸(2.1g，8.8mmol)溶液在冰浴中冷卻至5℃，然后分批加入LiAlH4(0.67g，17.6mmol)并在室溫下攪拌1.5小時。通過加入1M HCl將過量的試劑分解，然后將酸化的混合物用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物用色譜純化得到約1.22g(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇，mp.134-135℃。
類似地，按照該方法，但是用適當(dāng)?shù)碾s芳基硼烷衍生物代替苯硼酸可制得通式1的如下化合物(5-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基)甲醇；(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基)甲醇；和(5-嘧啶-2-基苯并呋喃-2-基)甲醇。
制備例2(5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 其中的G1是(a)且A是吡啶-2-基的式1化合物的制備5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-甲酸將5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.0g，3.8mmol)(按照本文的制備例1所述的方法制得)、2-吡啶基溴化鋅(15mL，7.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(100mg)的混合物在氬氣氛下攪拌并在60℃下加熱過夜。將混合物冷卻、倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過色譜純化得到770mg 5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-甲酸。
(5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇向5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-甲酸(770mg，2.9mmol)的28mL叔丁醇和2.5mL甲醇溶液中加入NaBH4(275mg，7.2mmol)。將混合物在50℃及氬氣氛下加熱過夜，冷卻，倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過色譜純化得到404mg(5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇。MS(M+H)+＝226。
制備例3(5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 其中的G1是(a)且A是吡嗪-2-基的式1化合物的制備步驟1(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇在氮氣氛下，向5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(5g；18.6mmol)的65mLTHF溶液中在30分鐘內(nèi)滴加DIBAL(46mL，46mmol)，然后在室溫下攪拌過夜。滴加25mL水以后，將混合物蒸發(fā)，用乙酸乙酯萃取，過濾，洗滌，干燥(MgSO4)然后蒸發(fā)得到4.2g粗產(chǎn)物，將其用色譜法進一步純化得到(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇。
步驟2(5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇在室溫及氬氣氛下，向(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1g，4.4mmol)和2-三丁基甲錫烷基吡嗪(1.6g，3.7mmol)的15mL甲苯溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(130mg)，然后將混合物在95℃下加熱過夜。將沉淀物冷卻，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。過濾得到2.1g粗產(chǎn)物，將其用色譜法進一步純化得到(5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇。
制備例4(5-噠嗪-4-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇
其中的G1是(a)且A是噠嗪-4-基的式1化合物的制備在氮氣氛下，向14g(10mmol)四嗪(按照J.Heterocycl.Chem 1987，24(3)，545-8所述的方法制得)的6％二氯甲烷溶液中滴加三丁基(乙炔基)錫(3.6mL；12mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)得到4-叔丁基甲錫烷基-噠嗪。
向(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.6g，3.7mmol)和4-叔丁基甲錫烷基-噠嗪(1g；4.4mmol)的15mL干燥甲苯溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(130mg)。將混合物在95℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫后，將溶液倒入水中，萃取，用MgSO4干燥，然后過濾得到2.4g粗產(chǎn)物，將其通過色譜法進一步純化得到(5-噠嗪-4-基苯并呋喃-2-基)-甲醇。
制備例52-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙醇 其中的G1是(b2)且A是苯基的式1化合物的制備步驟1(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸甲酯向4-苯基苯酚(5.00g，29.38mmol)的丙酮(100mL)溶液中在室溫下加入溴乙酸甲酯(2.92mL，30.84mmol)和碳酸銫(14.36g，44.06mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將白色沉淀過濾，然后將濾液濃縮至干。通過快速色譜純化(己烷∶EtOAc/7∶3)得到6.76g白色固體狀的(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸甲酯。
步驟22-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙醇向1(6.76g，27.91mmol)的THF(50mL)溶液中在室溫下加入硼氫化鋰(1.22g，55.82mmol)并將混合物加熱回流4小時。冷卻至室溫后，加入水并將產(chǎn)物用EtOAc萃取。將萃取液用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干。通過快速色譜純化(二氯甲烷∶MeOH/99∶1)得到5.88g白色固體狀的2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙醇。
實施例14-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸 步驟12-氨基-5-苯基苯甲酸甲酯在氮氣氛下，向2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入苯基硼酸(1.91g，15.7mmol)、磷酸鉀(4.08g，19.1mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.26g，0.22mmol)。將混合物在85℃下加熱20小時，然后冷卻至0-5℃。加入氯化銨水溶液并將混合物萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。通過色譜法純化得到1.45g 2-氨基-5-苯基苯甲酸甲酯。
步驟24-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯在氮氣氛下，向2-氨基-5-苯基苯甲酸甲酯(1.2g，5.28mmol)的甲苯(17.5mL)和吡啶(0.75mL，9.24mmol)溶液中加入20％光氣的甲苯溶液(3.97mL，7.65mmol)。將混合物在90℃下加熱1小時，冷卻至25℃并過濾。將濾液干燥。在氮氣氛下，將甲苯(30mL)、(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.19g，5.28mmol)和4-二甲基-氨基吡啶(0.064g，0.53mmol)加入到殘余物中。將混合物在50℃下加熱24小時，然后濃縮至干。通過色譜純化然后結(jié)晶得到1.04g 4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯。
步驟34-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸向4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(1.04g，2.17mmol)的THF(35mL)、甲醇(4.5mL)和水(5.5mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.19g，4.47mmol)。將混合物攪拌3小時，然后加入1N HCl以調(diào)節(jié)pH至2。真空蒸除溶劑并將形成的懸浮液過濾。將白色粗固體重結(jié)晶得到0.54g 4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸10，mp225.9-226.2℃。
類似地，按照實施例1的方法，但是在步驟1中用取代的苯基硼烷或其它適當(dāng)?shù)呐鹜檠苌锎姹交鹚嶂频萌缦禄衔?-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-4-甲酸，11，mp229.5-230.0℃；4′-氟-4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸，12，mp229.4-229.6℃；2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-5-噻吩-3-基-苯甲酸，13，mp229.5-230.0℃；4′-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸，14，mp235.1-235.7℃；4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸，15，mp231.3-231.6℃；或2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸，16，mp225.7-229.3℃。
類似地，按照實施例1的方法，但是在步驟2中用適當(dāng)?shù)陌被交郊姿狨プ鳛樵现频萌缦禄衔?-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，17，mp203.6-203.8℃；3-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-2-甲酸，18，mp225.6-225.8℃；
5-溴-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，19，mp221.2-222.0℃；5-甲磺?；?2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，20，mp234-235℃；5-氰基-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，21，mp213.9-214.5℃；2-溴-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸；42，mp170.6-172℃；3，5-二氯-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，22，mp177.7-178.5℃；5-氟-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，23，mp210-211.9℃；5-氯-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，24，mp216.7-217.3℃；2-氯-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，25，mp216.7-217.3℃；5-溴-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，26，mp220.3-220.6℃；2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲基-苯甲酸，27，mp176.1-178.8℃；2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-甲基-苯甲酸，28，mp190.8-191.9℃；2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲氧基-苯甲酸，29，mp160.5-164.3℃；或2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-硝基-苯甲酸，30，mp191.5-191.9℃。
2-氰基-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，33，mp150℃-分解。
類似地，按照實施例1的方法，但是在步驟2中用(2-氨基-苯基)-乙酸酯(按照Lim，H.等，J.Org.Chem.1995，60，2326-2327所述的方法制得)作為原料制得如下化合物[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-乙酸，43，mp169.5-170.9℃。
類似地，按照實施例1的方法，但是用(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基)甲醇處理適宜的苯甲酸酯制得如下化合物5-甲基-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，31，mp213.2-215.1℃，或4′-氟-4-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸，32，mp213.2-215.1℃。
類似地，按照實施例1的方法，但是用根據(jù)制備例2、3和4所制備的雜芳基-苯并呋喃-2-基甲醇處理適當(dāng)?shù)谋郊姿狨ブ频萌缦禄衔?′-氟-4-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸，34，mp237.1-237.5℃；5-甲基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，35，mp200.1-200.4℃；2-氯-6-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，36，mp172-174℃；2-氯-6-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，37，mp192.8-194.3℃；2-氯-6-(5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，38，mp134.8-144.1℃；2-氯-6-(5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，39，mp212-214.1℃；2-氯-6-(5-噠嗪-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，40，mp179-182.2℃；或(4-溴-2-甲基-苯基)-氨基甲酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲酯，41，mp213.9-214.5℃。
實施例22-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸 步驟12-羥基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯在N2下，向2-羥基萘酸(2.02g，10.7mmol)的二氯甲烷(45mL)和THF(2mL)溶液中加入2-三甲基硅烷基乙醇(4.6mL，32.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.07g，8.9mmol)。將混合物冷卻至0℃并加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(2.33g，11.3mmol)。除去冰浴后，將混合物在室溫下攪拌3小時。加入2NHCl以調(diào)節(jié)pH至2，然后將混合物過濾以除去脲。分層后，將有機相用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。通過色譜純化得到2.92g 2-羥基萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。
步驟22-三氟甲磺酰氧基-1-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯在0-5℃及氬氣氛下，向2-羥基-奈-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(2.92g，10.1mmol)的吡啶(7mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.91mL，11.3mmol)。除去冰浴后，將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用EtOAc稀釋，用2N HCl、10％NaHCO3洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。通過色譜純化得到4.22g 2-三氟甲磺酰氧基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。
步驟32-氨基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯在氬氣氛下，向2-三氟甲磺酰氧基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(4.22g，10.0mmol)的THF(40mL)溶液中加入碳酸銫(4.58g，14.05mmol)、乙酸鈀(0.067g，0.3mmol)、BINAP(0.28g，0.45mmol)和二苯甲酮亞胺(2.0mL，12.04mmol)。將混合物在65℃下加熱16小時。加入水后，將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。向殘余物中加入丁HF(40mL)、甲醇(10mL)和2N HCl(6.6mL)并將混合物在室溫下攪拌2小時。加入10％NaHCO3后，將混合物萃取，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。通過色譜純化得到1.8g 2-氨基-奈-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。
步驟42-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-奈-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯在氮氣氛下，向2-氨基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(604mg，2.1mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入吡啶(0.34mL，4.21mmol)和20％光氣的甲苯溶液(1.58mL，3.04mmol)。將混合物在90℃下加熱1.5小時，冷卻至室溫并過濾。將濾液濃縮至干。在氮氣氛下，向殘余物中加入甲苯(12mL)、(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(471mg，2.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(26mg，0.21mmol)并將混合物在90℃下加熱16小時。然后用EtOAc稀釋，將混合物用2N HCl、10％NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。通過色譜純化得到582mg 2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。
步驟52-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-奈-1-甲酸在氮氣氛下，向2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(574mg，1.07mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1.0M四正丁基氟化銨(1.1mL，1.07mmol)。將混合物攪拌1.5小時。加入水，然后將混合物萃取，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮至約3mL。將懸浮液在0-5℃下冷卻40分鐘并過濾。將得到的白色固體重結(jié)晶得到224mg 2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸，201，mp174.5-177.2℃。
類似地，可以制得2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-萘-1-甲酸202，mp204.5-205℃。
實施例32-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-異丙氧基-苯甲酸 步驟15-異丙氧基-2-硝基-苯甲酸在氮氣氛下，將60％NaH的油分散液(950mg，23.8mmol)加入到異丙醇(4.1mL)的THF(20mL)溶液中。攪拌30分鐘后，加入5-氟-2-硝基苯甲酸(2.0g，10.8mmol)并將混合物加熱回流6小時。然后加入2N HCl以調(diào)節(jié)pH至2，將混合物萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。通過色譜純化得到950mg 5-異丙氧基-2-硝基-苯甲酸。
步驟25-異丙氧基-2-氨基-苯甲酸在氮氣氛下，向5-異丙氧基-2-硝基-苯甲酸(946mg，4.2mmol)的THF(15mL)溶液中加入5％Pd/C(95mg)。安裝充滿H2的氣囊。將混合物攪拌3.5小時并過濾。將濾液干燥得到816mg 5-異丙氧基-2-氨基-苯甲酸。
步驟35-異丙氧基-2-氨基-苯甲酸甲酯在0-5℃及氬氣氛下，向5-異丙氧基-2-氨基-苯甲酸(806mg)的DMF(10mL)溶液中加入60％NaH的油分散液(182mg，4.53mmol)。除去冰浴并將混合物在室溫下攪拌40分鐘。加入碘甲烷(0.33mL，5.45mmol)后，將混合物在室溫下繼續(xù)攪拌6小時。加入10％KHSO4/Na2SO4并將混合物萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干。通過色譜純化得到114mg 5-異丙氧基-2-氨基-苯甲酸甲酯。
步驟42-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-異丙氧基-苯甲酸按照實施例1的步驟2和3，將5-異丙氧基-2-氨基-苯甲酸甲酯與(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇反應(yīng)并將形成的酯水解得到2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-異丙氧基-苯甲酸301，mp195-196.5℃。
實施例45-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸 步驟13-碘-5-硝基-苯甲酸向3-氨基-5-硝基苯甲酸(5.0g，27.45mmol)的水(23mL)和濃硫酸(3.15mL)懸浮液中于0-5℃下加入亞硝酸鈉(1.89g，27.45mmol)，將混合物在該溫度下攪拌1小時，然后加入碘化鉀(7.59g，45.75mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌2小時后，將混合物萃取，用10％的亞硫酸鈉溶液洗滌，接著用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至干。通過快速色譜純化得到5.88g黃色固體狀的3-碘-5-硝基-苯甲酸。
步驟23-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯向3-碘-5-硝基-苯甲酸(5.88g，20.07mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中在室溫及氮氣下加入草酰氯(1.92mL，24.28mmol)和一滴DMF。將混合物攪拌1小時，然后加入甲醇(20mL)、DMAP(0.245g，2.00mmol)和三乙基胺(3.08mL，24.28mmol)并將混合物繼續(xù)攪拌2小時。加入水并萃取產(chǎn)物，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至干。通過色譜純化得到6.04g黃色固體狀的3-碘-5硝基-苯甲酸甲酯。
步驟35-硝基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯將苯基硼酸(2.14g，17.59mmol)、磷酸鉀(4.50g，21.20mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.283g，0.24mmol)和3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.00g，9.77mmol)的二噁烷(30mL)溶液在80℃下加熱3小時。加入飽和的氯化銨并萃取產(chǎn)物，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至干。通過色譜純化得到1.85g白色固體狀的5-硝基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯。
步驟45-氨基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯將5-硝基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(1.85g，7.19mmol)和10％Pd/C(0.185g)的EtOAc(20mL)溶液在氣囊下氫化2小時。將催化劑過濾并將濾液濃縮至干。得到黃色固體狀的粗品5-氨基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯并將其用于下一步驟。
步驟55-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯在室溫及氬氣下，向5-氨基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(得自步驟4的粗品；1.00g，4.40mmol)和吡啶(0.711mL，8.80mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入20％光氣的甲苯溶液(3.3mL，6.3mmol)并將混合物在90℃下加熱1小時。將混合物過濾，然后將濾液濃縮至干(0.373g)。將粗物質(zhì)溶于甲苯(4mL)，然后加入(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.300g，1.38mmol)和DMAP(0.016g，0.137mmol)并將混合物在90℃下加熱18小時。將溶劑蒸發(fā)至干。通過快速色譜純化得到0.125g白色固體。
步驟65-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸向5-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(0.125g，0.2618mmol)的THF(2mL)溶液中于室溫下加入1.0M LiOH并將混合物攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，加入水，然后加入2N HCl以調(diào)節(jié)pH至1-2，將產(chǎn)物萃取，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至干。通過結(jié)晶純化得到0.040g白色固體狀的5-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸401，mp235.7-238.9℃。
類似地，按照步驟2至6，從可購買到的2-溴-5-硝基苯甲酸制得4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-2-甲酸，402，mp174.1-174.7℃。
類似地，按照步驟4至6，從3-硝基苯甲酸制得3-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，403，mp250.7-251℃。
實施例5[3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯 步驟14-氨基-聯(lián)苯-3-甲腈將2-氨基-5-溴-芐腈(4.0g，0.0203mol)在55mL二噁烷中的混合物用碳酸鈉(7.1g)的55mL水溶液、苯基硼酸(2.72g，0.0223mol)和四三苯基膦鈀(O)(0.235g)處理。將混合物在攪拌及氬氣下在100℃加熱3小時，冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯中，用1M HCl洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)并通過色譜純化得到2.91g黃色固體狀的4-氨基-聯(lián)苯-3-甲腈。
步驟2(3-氰基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸-5-苯基-苯并呋喃-2-基-甲酯向4-氨基-聯(lián)苯-3-甲腈(1.2g，6.33mmol)和吡啶(2mL，25.3mmol)的溶液中加入20％光氣的甲苯溶液(5.7mL，10.8mmol)并將混合物在90℃下加熱2小時。將混合物過濾并將濾液濃縮至干。將粗物質(zhì)溶于THF，然后加入(5-苯基苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.52g，2.3mmol)和三乙基胺(0.70g，6.9mmol)。將混合物在50℃下加熱15小時。將溶劑蒸發(fā)至干。通過色譜純化得到0.78g淺黃色固體狀的(3-氰基-聯(lián)苯-4-基)氨基甲酸-5-苯基-苯并呋喃-2-基-甲酯。
步驟3[3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯將(3-氰基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸-5-苯基-苯并呋喃-2-基-甲酯(0.40g，0.90mmol)、疊氮化鈉(0.117g，1.80mmol)和氯化銨(0.096g，1.80mmol)在3mL DMF中的混合物在90℃及氮氣氛下加熱20小時。將混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，然后將溶液用1M HCl洗滌，然后用水洗滌，干燥并濃縮至干。通過色譜純化得到72mg[3-(1H-四唑5-基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯501，mp180-183℃。
類似地，按照實施例5的方法，但是在步驟1中用適當(dāng)?shù)娜〈谋脚鹚嵫苌锎姹脚鹚?，?或在步驟2中用適當(dāng)?shù)?-羥基甲基-苯并呋喃衍生物代替(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇制得如下化合物[3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸5-(3，5-二氯-苯基)苯并呋喃-2-基甲酯502，mp127.50-134℃；-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯505，mp209-211℃；或[3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯509，mp192-230℃。
類似地，按照實施例5的方法，但是在步驟2中將2-氨基-芐腈衍生物作為原料與適當(dāng)?shù)?-羥基甲基苯并呋喃衍生物反應(yīng)、然后按照步驟3所述用疊氮化鈉處理甲腈基團以形成四唑基取代基，由此制得如下化合物[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯503，mp155-158℃；[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯504，mp121-138℃；[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯，506，mp121-125.2℃；[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯，507，mp166-190℃；或[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯，508，mp213-216.5℃。
實施例64-(聯(lián)苯-4-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸 在室溫及氬氣下，向5-苯基-2-氨基苯甲酸甲酯(0.40g，1.76mmol)和吡啶(0.285mL，3.52mmol)的甲苯(7mL)溶液中加入20％光氣的甲苯溶液(1.32mL，2.55mmol)并將混合物在90℃下加熱1小時。將混合物過濾并將濾液濃縮至干。將粗物質(zhì)溶于甲苯(10mL)，然后加入聯(lián)苯-4-甲醇(0.270g，1.46mmol)和DMAP(0.018g，0.146mmol)并將混合物在90℃下加熱18小時。將溶劑蒸發(fā)至干得到0.51g 4-(聯(lián)苯-4-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯。
向4-(聯(lián)苯-4-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(0.51g，1.179mmol)的THF(5mL)溶液中于室溫下加入1.0M LiOH(2.42mL，2.42mmol)并將混合物攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，加入水，然后加入2N HCl以調(diào)節(jié)pH至1-2并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮至干然后通過色譜純化得到0.317g 4-(聯(lián)苯-4-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3甲酸601，mp234.5-235.6℃。
實施例72-氨基-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸 步驟1(3-氧代-1，3-二氫苯并[c]異噁唑-4-基)氨基甲酸5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲酯向2-[5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-硝基苯甲酸甲酯(348mg，0.75mmol)的EtOH(50mL)溶液中于室溫下加入SnCl2·2H2O(677mg，3.0mmol)并將混合物攪拌過夜。將混合物用H2O稀釋，然后真空濃縮。將含水殘余物用1N NaOH中和并用CH2Cl2萃取。將有機萃取液用無水Na2SO4干燥并真空濃縮得到192mg(61.15％)黃褐色粉末狀的(3-氧代-1，3-二氫苯并[c]異噁唑-4-基)氨基甲酸5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲酯，mp160.5-161.5℃。C23H15FN2O5的分析計算值C，66.03；H，3.61；N，6.70。實測值C，65.59；H，3.56；N，6.69。
步驟22-氨基-6-[5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]苯甲酸將(3-氧代-1，3-二氫苯并[c]異噁唑-4-基)氨基甲酸5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲酯(70mg，0.17mmol)在室溫下溶于2M H2SO4。加入鋅粉并將混合物在80℃下攪拌4小時。冷卻后，將混合物過濾。將濾液用稀NaOH中和并用CH2Cl2萃取。將有機萃取液用無水Na2SO4干燥并真空濃縮得到23mg(32.86％)黃褐色粉末狀的2-氨基-6-[5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]苯甲酸701，mp176.4-178.5℃。C23H17FN2O5的分析計算值C，65.71；H，4.08；N，6.66。實測值C，66.71；H，4.56；N，5.95。
實施例82-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸 步驟12-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯按照本文中的實施例1的步驟2所述的方法，向2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(200mg，0.736mmol)和吡啶(0.12mL，1.47mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入20％光氣的甲苯溶液(0.57mL，1.1mmol)并將混合物在90℃下加熱1小時。將混合物過濾并將濾液濃縮至干。將粗物質(zhì)溶于甲苯(5mL)，然后加入2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙醇(按照制備例5所述的方法制得)(158mg，0.736mmol)和DMAP(9mg，0.074mmol)。將混合物在90℃下加熱18小時，然后將溶劑蒸發(fā)至干得到340mg白色固體狀的2-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。
步驟22-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸向2-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(340mg，0.664mmol)的DMF(6mL)溶液中加入1.0M叔丁基氟化銨的THF溶液(0.66mL，0.6636mmol)并將混合物攪拌2小時。加入2N HCl以調(diào)節(jié)pH至1-2，然后將混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。將合并的有機物用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至干。通過結(jié)晶純化得到0.121g白色固體狀的2-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸，801，mp157.5-158.9℃。
類似地，在步驟3中用2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-4-甲基苯甲酸酯代替2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯制得如下化合物2-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-5-甲基-苯甲酸，802，mp175.5-177.8℃。
按照類似的方式，在步驟1中用可購買到的2-(4-溴苯氧基)-乙醇代替2-聯(lián)苯-4-基氧基-乙醇、然后與5-嘧啶基硼酸和四(三苯基膦)鈀在類似于制備例1的步驟2所述的條件下縮合制得2-氯-6-[2-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)-乙氧基羰基氨基]-苯甲酸803，mp194.8-198.9℃。
實施例9用于口服的組合物
將各成分混合然后分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊接近一個總的日劑量。
實施例10用于口服的組合物
將各成分混合然后用溶劑例如甲醇制粒。然后將配料干燥并用適宜的壓片機制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例11用于口服的組合物
將各成分混合形成用于口服的混懸液。
實施例12胃腸外制劑(IV)
將活性成分溶于一部分注射用水。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉將溶液調(diào)至等滲。用剩余的注射用水使溶液達到重量，用0.2微米的膜濾器過濾，然后在無菌條件下包裝。
實施例13栓劑制劑
將各成分在蒸汽浴上熔融并混合在一起，然后倒入容量為2.5g總重量的模具中。
實施例14局部制劑
將除水之外的所有成分混合并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足夠量的約60℃的水使各成分乳化，然后加入適量的水至約100g。
實施例15鼻噴霧制劑制備多種含有約0.025-0.5％活性化合物的含水混懸液作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選地含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸來調(diào)節(jié)pH值?？蓪⒈菄婌F制劑通過每次操作時通?？梢赃f送約50-100微升制劑的鼻噴霧計量泵來給藥。一般的給藥方案是每4-12小時噴霧2-4次。
實施例16體外人血小板IP受體放射性配體結(jié)合試驗體外人血小板IP受體結(jié)合試驗用于測定潛在的藥物對其預(yù)定靶點的結(jié)合親和性的強度。
對于測試的每一藥物，用迭代曲線擬合方法測定對結(jié)合產(chǎn)生50％抑制的濃度(IC50)和Hill斜率。如果放射性配體的Kd是已知的，則按照Cheng&Prusoff(1973)的方法測定各藥物的抑制解離常數(shù)(Ki)。對于該受體，使用前述實驗條件時的典型Kd為1E-8M。通常給出Ki的負對數(shù)(pKi)。
實驗設(shè)計用可以獲得的最純水制備如下緩沖液。
溶解緩沖液10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二鈉)pH7.5，4℃試驗緩沖液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2pH7.4，25℃洗滌緩沖液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2pH7.4，4℃
1.膜制備將250ml血小板富集的血漿轉(zhuǎn)移到250ml離心管中，然后在20℃下以6000g旋轉(zhuǎn)10分鐘。然后將血小板重新懸浮在IP溶解緩沖液中并用polytron勻漿化(設(shè)置7，1×20秒，暴發(fā)式的)，使最終體積達到180ml，然后于4℃下以40000g離心15分鐘。然后將沉積物重新懸浮在IP試驗緩沖液中，通過BCA法(Pierce)測定蛋白質(zhì)密度，然后在2.0ml的小瓶中于-80℃下保存以用于隨后的試驗。
為了獲得至少80％的特異性結(jié)合，在競爭性實驗中使用50μg蛋白/試驗試管。最終的放射性配體濃度為1-3E-8M。
2.競爭試驗將膜于室溫下融化，然后在試驗緩沖液中稀釋至適宜的濃度。向試驗試管中首先加入緩沖液、藥物、放射性配體，最后加入膜。將試驗試管于25℃保溫60分鐘。將試驗試管用Packard Top Count 96孔細胞收集器過濾到用0.3％PEI預(yù)處理的玻璃纖維濾墊(GF/B)上。將試管用冰冷的20mMTris-HCl，5mM MgCl2，pH＝7.4沖洗3次(3×0.5ml/樣品)。通過液體閃爍計數(shù)測定結(jié)合的放射性。
本發(fā)明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例17角叉菜膠誘導(dǎo)的機械痛覺過敏試驗通過角叉菜膠誘導(dǎo)的機械痛覺過敏試驗，通過測定對角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠爪痛覺過敏的抑制作用，使用L.O.Randall和J.J.Selitto，Archives ofInternational Pharmacodynamics，1957，11，409-419和Vinegar等，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，1969，166，96-103所描述的方法的改良形式來測定本發(fā)明化合物的抗炎/鎮(zhèn)痛活性。
將雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)稱重然后隨機分到治療組(n＝10)中。為了誘導(dǎo)機械痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕度麻醉然后在左后爪的趾面上施用1％角叉菜膠或載體1(100μl)。在試驗前1小時對大鼠施用載體(10ml/kg，口服或1ml/kg，靜脈內(nèi))或本發(fā)明的化合物(1、3、10、30和100mg/kg，口服)或(0.3、1.0、3.0和10mg/kg，靜脈內(nèi))。用Analgesy計(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)測定機械痛覺過敏。將用載體或角叉菜膠處理過的后爪置于儀器的圓頂上，趾面朝下。然后向爪的背側(cè)面施加不斷增加的力。將大鼠撤回爪子、掙扎或發(fā)出叫聲時的力看作是終點。
用單向方差分析對爪撤回力(RESP)在各治療組之間進行比較。用Fisher′s LSD策略和Dunn′s法進行藥物治療組與載體組的成對比較。計算各動物的機械痛覺過敏的抑制百分比，用如下S型模型評估平均ID50值∶％抑制＝100/(1+exp((ID50-劑量)/N))其中ID50是抑制最大響應(yīng)(即，該模型中的100％)的一半所需要的化合物的劑量，N是曲率參數(shù)。
本發(fā)明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例18完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的機械痛覺過敏試驗還可以用佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛模型來測定本發(fā)明化合物的抗炎/鎮(zhèn)痛活性，其中用J.Hylden等，Pain 1989，37，229-243所描述的方法的改良形式，通過動物對于對發(fā)炎爪子的擠壓的反應(yīng)對疼痛進行評估。所述的改良包括評估的是痛覺過敏而不是脊髓神經(jīng)元活性的改變。
簡單地講，將大鼠稱重然后隨機分到治療組中。為了誘導(dǎo)機械痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕度麻醉然后在左后爪的趾面內(nèi)施用100μl完全弗氏佐劑或鹽水。24小時后，向大鼠口服給藥水(載體)或本發(fā)明的化合物，1小時后進行試驗。用Analgesy計(UGO BASILE，Biological ResearchApparatus，Comerio，意大利)測定機械痛覺過敏。將用鹽水或角叉菜膠處理過的后爪置于儀器的圓頂上，趾面朝下。然后向爪的背側(cè)面施加不斷增加的力。將大鼠撤回爪子、掙扎或發(fā)出叫聲時的力看作是終點。用單向方差分析對爪撤回力在各治療組之間進行比較。用如下公式對各動物計算抑制百分比
100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中c/d是在施用藥物的動物中用角叉菜膠處理的爪子的爪撤回力；c/v是在施用載體的動物中用角叉菜膠處理的爪子的爪撤回力；s/v是在施用載體的動物中用鹽水處理的爪子的爪撤回力。用學(xué)生t檢驗測定顯著性。
本發(fā)明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例19對通過等容膀胱膨脹誘導(dǎo)的大鼠膀胱收縮的抑制作用采用C.A.Maggi等，J.Pharm and Exper.Therapeutics，1984，230，500-513所描述的方法的改良形式來測定對膀胱收縮的抑制作用。
簡單地講，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)稱重然后隨機分到治療組中。通過尿道向膀胱內(nèi)插入導(dǎo)管以誘導(dǎo)膀胱收縮，然后輸入溫?zé)岬柠}水(5ml)。在約30％的動物中產(chǎn)生了有節(jié)奏的收縮。將本發(fā)明的化合物(0.1、0.3或1mg/kg)在開始規(guī)律性節(jié)奏收縮時通過靜脈內(nèi)給藥。然后測定對節(jié)奏性收縮的影響。
本發(fā)明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例20對體積誘導(dǎo)的大鼠收縮的抑制作用采用S.S.Hegde等，Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternational Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126所描述的方法的改良形式來測定對膀胱收縮的抑制作用。
將雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉然后裝配用于靜脈內(nèi)給藥以及在某些情況下用于測定動脈壓、心率和膀胱內(nèi)壓力的儀器。在另一組動物中測定試驗化合物對體積誘導(dǎo)的膀胱收縮的影響。通過將膀胱內(nèi)充滿鹽水來誘導(dǎo)體積誘導(dǎo)的反射性膀胱收縮。將試驗化合物以累積的方式以10分鐘為間隔進行靜脈內(nèi)給藥。在研究結(jié)束時給藥阿托品(0.3mg/kg，靜脈內(nèi))作為陽性對照。
本發(fā)明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例21在大鼠中逆轉(zhuǎn)由內(nèi)毒素引起的低血壓膿毒性休克，有時稱為內(nèi)毒素性休克，是由于在血流中存在感染性物質(zhì)、特別是細菌性內(nèi)毒素所引起的，其特征是低血壓和器官功能障礙。許多膿毒性休克的癥狀、特別是低血壓，可以通過施用細菌性內(nèi)毒素在大鼠中引發(fā)。因此，化合物抑制由內(nèi)毒素引起的低血壓的能力可以預(yù)示該化合物在治療膿毒性或內(nèi)毒素性休克中的用途。
本發(fā)明化合物在治療膿毒性或內(nèi)毒素性休克中的活性通過用M.Giral等，British Journal of Pharmacology，1969，118，1223-1231所描述的方法的改良形式測定在大鼠中逆轉(zhuǎn)由內(nèi)毒素引起的低血壓來確定。
簡單地講，將成年大鼠(＞200g)用吸入麻醉劑麻醉然后對股動脈和股靜脈進行插管，分別用于插入血壓傳感器和給藥管。在仍處于麻醉劑的影響下時，將其置于Mayo限制器內(nèi)。在從麻醉中恢復(fù)過來并且在心率和血壓穩(wěn)定后(通常需要約30分鐘)，靜脈內(nèi)給藥內(nèi)毒素(50mg/kg大腸桿菌(E.Coli)和25mg/kg沙門氏菌(Salmonella))。監(jiān)測血壓和心率的變化。1小時后，靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物或載體，然后對心血管參數(shù)繼續(xù)監(jiān)測3小時。將反應(yīng)用恢復(fù)到起始舒張血壓的百分比表示。用學(xué)生t檢驗測定顯著性。
本發(fā)明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例22碳酰前列環(huán)素(Carbaprostacyclin)誘導(dǎo)的扭動試驗用碳酰前列環(huán)素誘導(dǎo)的扭動試驗來研究這些化合物的鎮(zhèn)痛特性。將大鼠(100-130g)稱重然后隨機分到治療組(n＝8)中。以研究主管確定的劑量和給藥體積向各動物給藥載體、參考物質(zhì)或試驗物質(zhì)。在給藥后的適宜時間(試驗化合物作用的峰值時間)，給藥碳酰前列環(huán)素(30μg/kg，2ml/kg，腹膜內(nèi))。在給藥碳酰前列環(huán)素后，將大鼠置于單個的有機玻璃籠子內(nèi)。從給藥碳酰前列環(huán)素5分鐘后開始，對扭動計數(shù)15分鐘的時間。扭動包括背屈或同時伴有伸展的腹部肌肉系統(tǒng)的強烈收縮。
組比較用單向方差分析對治療組和陰性對照(載體+誘導(dǎo)劑)進行比較。用Fisher′s LSD試驗進行陰性對照和各治療組之間的成對比較，如果總的差異沒有顯著性，進行Bonferroni′s調(diào)整。在分析中采用分等級的數(shù)據(jù)。將陽性對照組與陰性對照組用Wilcoxon秩和檢驗進行比較以分析驗證。
ID50的估算以公式100*(1-(扭動的次數(shù)/載體組的平均扭動))來計算各動物的％抑制。用如下S型模型來估算ID50％抑制＝100/(1+(ID50/劑量)N)，其中ID50是在劑量響應(yīng)曲線中達到最大響應(yīng)的一半(50％)時化合物的劑量，N是曲率參數(shù)。在該模型中，將最大響應(yīng)假定為100％。
雖然參照具體的實施方案對本發(fā)明進行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以進行各種改變和等同物的替換而不超出本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。此外，可以進行多種改變以使特定的情況、材料、組合物、方法、工藝步驟與本發(fā)明的實質(zhì)和范圍相適應(yīng)。所有這些改變均包括在所附權(quán)利要求所定義的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中G1選自基團a、b1和b2； 和 A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和噻吩基，所有這些基團都任選地被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代；R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基；G2選自式c、d、e和f所示的基團； 和 R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、低級烷基、鹵素、鹵代烷基、-NR′R″、-OR′、-NR′SO2R″、-SO2R′、-SO2NR′R″、-COR′、氰基、硝基、未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基，和未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的雜芳基；且其中的R′和R″如上所定義；或者R1和R2如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的取代基取代的芳香族環(huán)；且n是選自0、1、2和3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物其中G1選自基團a和b1； 和 A選自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基，所有這些基團均任選地被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代；R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基；G2選自式c1、d1、e1和f1所示的基團； 和 R1和R2在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、低級烷基、鹵素、鹵代烷基、-NR′R″、-OR′、-NR′SO2R″、-SO2R′、-COR′、氰基、硝基、未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基，和未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的雜芳基；且其中的R′和R″如上所定義；或者R1和R2如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的取代基取代的芳香族環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中G1是式a所示的基團。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中G2選自式c和d所示的基團。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基，并且R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′和-NR′R″且其中的R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，該化合物選自2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-異丙氧基-苯甲酸；2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲基-苯甲酸；5-甲磺?；?2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；5-溴-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；2-氯-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸；2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-甲磺?；被?苯甲酸；和[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-乙酸。
8.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，該化合物選自4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸；4′-氟-4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸；4′-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸和4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸。
10.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的吡啶基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，該化合物是2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸。
12.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是未取代的或被鹵素、低級烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的噻吩基。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，該化合物是2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-5-噻吩-3-基-苯甲酸。
14.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1和R2，如果相鄰的話，還可以與它們所連接的碳一起形成任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基的取代基取代的芳香族環(huán)。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，該化合物選自2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸和2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-奈-1-甲酸。
16.權(quán)利要求4所述的化合物，其中A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的吡啶基且R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
17.權(quán)利要求4所述的化合物，其中A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的嘧啶基且R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中R1選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′和-NR′R″且其中的R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，該化合物是2-氯-6-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸。
20.權(quán)利要求3所述的化合物，其中G2是式e所示的基團。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且其中的R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，該化合物選自[3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯和[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯。
23.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中G1是式b1所示的基團。
24.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中G1是式b2所示的基團。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，其中G2是式c所示的基團。
26.權(quán)利要求25所述的化合物，其中A是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2R′、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且其中的R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1選自氫、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、-OR′、-SO2R′、-NR′SO2R″、-COR′和-NR′R″且R′和R″彼此獨立地是氫或低級烷基。
28.權(quán)利要求27所述的化合物，該化合物是2-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸。
29.一種藥物組合物，其含有與至少一種可藥用載體相混合的治療有效量的權(quán)利要求1至28中任何一項所述的化合物。
30.權(quán)利要求29所述的藥物組合物，用于對患有可以通過用IP拮抗劑治療而緩解的疾病的個體給藥。
31.權(quán)利要求1至28中任何一項所述的式I化合物用于治療和預(yù)防疾病。
32.權(quán)利要求1至28中任何一項所述的式I化合物在生產(chǎn)用于對患有可以通過用IP拮抗劑治療而緩解的疾病狀態(tài)的個體進行治療的藥物中的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中的疾病狀態(tài)包括尿道疾病、疼痛、炎癥、呼吸疾病如過敏和哮喘、水腫形成或低血壓血管疾病。
34.制備權(quán)利要求1所述的其中的G2是式c或d所示基團的式I化合物的方法，該方法包括酯化通式2或3的化合物 或 其中n、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，用光氣?；?，然后與通式1的化合物反應(yīng) 其中G1如權(quán)利要求1中所定義，然后水解得到通式Ia或Ib的化合物 或 其中n、G1、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義。
35.制備權(quán)利要求1所述的其中的G2是式e或f所示基團的式I化合物的方法，該方法包括用光氣?；ㄊ絚m或co的化合物 或 其中n、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，然后與通式1的化合物反應(yīng) 其中G1如權(quán)利要求1中所定義，然后用疊氮化物處理得到通式Ic或Id的化合物 或 其中n、G1、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義。
36.通過權(quán)利要求34或35所述的方法制備的權(quán)利要求1至28中任何一項所述的式I化合物。
37.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通常作為IP受體拮抗劑且由通式(I)所示的化合物，其中G
文檔編號A61P9/00GK1527824SQ02805870
公開日2004年9月8日 申請日期2002年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月2日
發(fā)明者F·J·洛佩斯-塔比亞, D·尼燦, C·歐陽, F J 洛佩斯-塔比亞 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司