專利名稱：用于抗微生物劑給藥的陰道內(nèi)藥物遞送裝置的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于抗微生物劑或其混合物的給藥的陰道內(nèi)藥物遞送裝置。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防女性或其它雌性動(dòng)物中由細(xì)菌、真菌、病毒和/或原蟲感染加重的疾病的陰道內(nèi)藥物遞送裝置。特別地，本發(fā)明涉及陰道內(nèi)藥物遞送裝置，例如，其使與由例如細(xì)菌、真菌、病毒和/或原蟲引起的陰道病況相關(guān)的癥狀可得以緩解?；蛘?，本發(fā)明涉及用于病況，優(yōu)選是陰道病況的局部治療的陰道內(nèi)藥物遞送裝置。最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及用于治療女性的由細(xì)菌、真菌、病毒和/或原蟲引起的陰道炎的喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素、抗細(xì)菌和抗真菌咪唑類以及抗病毒藥如阿昔洛韋的陰道內(nèi)遞送。
背景技術(shù)：
陰道炎(人陰道的微生物感染)是主要保健內(nèi)容中女性最常遇到的婦科問題。陰道炎主要由細(xì)菌、真菌(包括酵母)、病毒和/或原蟲感染引起。
細(xì)菌性陰道病(非特異性陰道炎)是婦女中最常見的細(xì)菌性陰道炎的類型(Petersen，C.S等，Acta Dermato-Venereologica Vol.79，pp.414-415，1999)，約占全部陰道炎的40％。細(xì)菌性陰道病是多種微生物，主要是厭氧微生物感染，并與乳桿菌物種的減少相關(guān)，伴隨厭氧微生物，特別是陰道加德納氏菌(Gardnerella vaginalis)、砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)和某些普雷沃氏菌(Prevotella)及動(dòng)彎桿菌(Mobiluncus)物種的大量生長(zhǎng)過(guò)度。也可能出現(xiàn)機(jī)會(huì)種如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和糞腸球菌(Enterococcus faecalis)。
陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)是人陰道的單細(xì)胞原生寄生蟲。它是引起滴蟲病的生物，滴蟲病是稱為陰道炎的集合癥狀的另一方面。約五分之一的女性在她們的生殖年齡內(nèi)的某個(gè)點(diǎn)會(huì)發(fā)生滴蟲病。
甲硝唑長(zhǎng)期以來(lái)被口服用于這些癥狀，但是口服給予甲硝唑與一系列不適副作用相關(guān)，即惡心、嘔吐、胃腸紊亂、頭痛、周圍神經(jīng)病，以及在酒精存在下的戒酒硫樣反應(yīng)(British National Formulary 2000)。抗微生物劑如甲硝唑的局部陰道內(nèi)給藥可能有望避免大多數(shù)這些不希望的副作用。
陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)一般分成主要的兩組，適于半固體局部系統(tǒng)的系統(tǒng)(通常使用陰道涂藥器裝置施用)和專門為陰道內(nèi)使用而設(shè)計(jì)的系統(tǒng)。前者為半固體，包括半固體軟膏、乳膏和凝膠。美國(guó)專利5,840,744描述了前一組陰道內(nèi)制劑，該制劑為非流動(dòng)凝膠的形式，含有分散于聚丙烯酸聚合物中的375mg或更少的甲硝唑。甲硝唑的陰道內(nèi)半固體制劑也可商購(gòu)，商標(biāo)為METROGEL-VAGINAL，其含有0.75g％(重量)的藥物。治療細(xì)菌性陰道病的推薦劑量為每次37.5mg，每日一次或兩次，用每劑含有約5g凝膠的陰道內(nèi)涂藥器施用5天。這樣，5天治療期內(nèi)甲硝唑的總劑量為187.5mg或375mg。
用于陰道施用的半固體局部系統(tǒng)的其它實(shí)例包括CANESTAN(商標(biāo))乳膏，它含有1％克霉唑，推薦每日劑量為約500mg；CLEOCIN/DALACIN(商標(biāo))乳膏，它含有2％克林霉素(磷酸鹽)，推薦每日劑量為約100mg；ECOSTATIN或PEVARYL(商標(biāo))乳膏，它含有1％硝酸益康唑；GYNO-DAKTARIN(商標(biāo))乳膏，它含有2％硝酸咪康唑；SULTRIN(商標(biāo))乳膏，它含有3.4％磺胺噻唑、2.8％磺胺醋酰和3.7％Sulphabenzamide；NIZORAL(商標(biāo))乳膏，它含有2％酮康唑，推薦每日劑量為約100mg；TERAZOLE(商標(biāo))乳膏，它含有0.8％特康唑，推薦每日劑量為40mg。
這種半固體局部制劑形式的抗微生物劑，如甲硝唑、克林霉素、克霉唑和益康唑的陰道內(nèi)給藥雖然與口服途徑相比具有可避免一些不希望的副作用的優(yōu)點(diǎn)，然而它也存在幾個(gè)缺點(diǎn)。
這些缺點(diǎn)為·患者順應(yīng)性成問題，因?yàn)槟壳斑@種陰道內(nèi)凝膠制劑需要在5天內(nèi)每日用特殊設(shè)計(jì)的涂藥器施用一次或兩次。另外，如果出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，患者不可能隨時(shí)通過(guò)除去半固體局部制劑而立刻終止治療。
·這種半固體制劑施用期間的污穢。另外，由于要陰道內(nèi)遞送的物質(zhì)的體積和它們的流變特性，給藥后半固體制劑將從陰道空間內(nèi)泄漏，這樣陰道空間內(nèi)溶液中的活性劑的可利用濃度將不是最優(yōu)的，并且不能長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定。
·當(dāng)出現(xiàn)耐藥分離菌時(shí)，需要更高的藥物負(fù)載，因?yàn)樗幬?，例如甲硝唑的最小抑制濃度高于在正常藥敏分離菌的溶液中的128μg/ml。
與用于治療或預(yù)防易感病況如細(xì)菌性陰道病等的甲硝唑和其它抗微生物劑的陰道內(nèi)遞送相關(guān)的許多問題都可以通過(guò)使用陰道內(nèi)藥物遞送裝置得到克服，所述陰道內(nèi)藥物遞送裝置不是選自適用于半固體局部系統(tǒng)的裝置，而是選自專門為陰道內(nèi)使用而設(shè)計(jì)的裝置。后者，作為特別為陰道內(nèi)使用而設(shè)計(jì)的系統(tǒng)，包括片劑、陰道栓劑、用于粘附于粘膜上皮的棒狀物、環(huán)狀物和膜。后面這些系統(tǒng)可以建立在壓縮粉末、水凝膠、蠟或彈性體的基礎(chǔ)上，而本發(fā)明僅關(guān)心由高彈體形成的后面那些系統(tǒng)。
用于陰道施用的已知陰道栓劑型系統(tǒng)包括每日兩次給藥的BETADINE(商標(biāo))陰道栓劑；單劑給藥的GYNO-DAKTARIN 1(商標(biāo))陰道小珠(ovules)；每日一次給藥的GYNO-DAKTARIN 1(商標(biāo))陰道栓劑；單劑給藥的GYNO-PEVARYL 1(商標(biāo))陰道栓劑。然而，這些已知的陰道栓劑型系統(tǒng)也有患者順應(yīng)性差的問題，因?yàn)樗鼈兓蛘弑匦柙陂L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥，或者，如果是單劑的話，不能遞送足量的抗微生物劑。這些陰道栓劑型系統(tǒng)不是彈性體系統(tǒng)。
設(shè)計(jì)用于遞送類固醇性激素的陰道內(nèi)彈性體藥物遞送系統(tǒng)在本領(lǐng)域中是公知的。Jackanicz(Jackanicz，T.M.，Vaginal ContraceptionNew Developments，Harper and Row，Hagerstown，pp.201-212，1979)教導(dǎo)了陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置的三種基本設(shè)計(jì)是可能的，雖然的確存在其他設(shè)計(jì)變體。這三種基本類型為均勻設(shè)計(jì)、殼設(shè)計(jì)和芯設(shè)計(jì)a)均勻或“基質(zhì)”設(shè)計(jì)，其中活性劑均勻分布在彈性體系統(tǒng)中。這種設(shè)計(jì)提供了指數(shù)(一級(jí))釋放衰減，其特征在于藥物的初始釋放快，隨后藥物釋放減慢。這種設(shè)計(jì)不能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持受控的基本上恒定的藥物釋放速率，后者被本領(lǐng)域技術(shù)人員稱為“零級(jí)釋放”。目前的教導(dǎo)不贊成使用這種“基質(zhì)”設(shè)計(jì)，因?yàn)楝F(xiàn)在優(yōu)選受控的基本上恒定的“零級(jí)”藥物釋放速率。
b)殼設(shè)計(jì)，其中活性劑被包含在位于未加藥的中心彈性體芯和窄的外部未加藥的彈性體鞘之間的窄帶中。
c)芯設(shè)計(jì)，其中活性劑與彈性體聚合物均勻混合，形成均勻芯，其整體被控速的未加藥的疏水性彈性體鞘包圍。
目前殼或芯設(shè)計(jì)的陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置對(duì)遞送類固醇性激素而言是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冇欣陂L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的基本上恒定(或零級(jí))的雌激素和/或孕激素釋放。
在科研或?qū)＠墨I(xiàn)中尚沒有陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置可以遞送用以治療或預(yù)防易感病況如易感細(xì)菌、真菌、病毒和/或原蟲引起的陰道炎的非甾體抗微生物劑的教導(dǎo)。盡管陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且來(lái)自半固體局部系統(tǒng)或非彈性體固體遞送系統(tǒng)的抗微生物劑如甲硝唑、克林霉素、克霉唑或益康唑的陰道內(nèi)施用的臨床益處同樣已知多年。
與治療或預(yù)防易感病況如細(xì)菌性陰道病等相關(guān)的許多問題都可以通過(guò)將抗微生物劑摻入基質(zhì)設(shè)計(jì)的適宜陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置中而得到克服。這種裝置能夠以一級(jí)釋放衰減釋放藥物，即以初始高“負(fù)載”速率釋放藥物，這對(duì)于抗微生物劑而言是期望的，接著在幾天內(nèi)以較低的“維持”速率釋放藥物，這樣，在使用中，陰道空間中的液體含有濃度高于其最小抑制濃度的抗微生物劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一方面，本發(fā)明提供包含抗微生物劑或其混合物的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，所述抗微生物劑或其混合物分散在彈性體或其混合物中，該裝置屬于基質(zhì)設(shè)計(jì)。
本發(fā)明涉及陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其包含治療有效量的至少一種抗微生物劑，該抗微生物劑分散在形成該遞送裝置的生物相容性彈性體系統(tǒng)中，即，該裝置是基質(zhì)裝置。優(yōu)選該彈性體系統(tǒng)是疏水性的。優(yōu)選地，本發(fā)明的裝置采用環(huán)形，最優(yōu)選該抗微生物劑是水溶性抗微生物劑，如甲硝唑。有利地，該至少一種抗微生物劑均勻分散在該彈性體系統(tǒng)中。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明的裝置的制備方法。值得注意的是，本發(fā)明的陰道內(nèi)抗微生物劑藥物遞送裝置在插入陰道空間后的約第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)提供抗微生物劑的基本上一級(jí)釋放，以及接著至少3天的基本上零級(jí)釋放。因此，本發(fā)明的裝置提供以方便和高順應(yīng)性方式用優(yōu)選的給藥方案治療陰道炎的手段。


圖1是說(shuō)明在7天的時(shí)間內(nèi)實(shí)施例1～6的陰道內(nèi)抗微生物環(huán)每日體外釋放的甲硝唑的量(mg)的每日釋放曲線。
圖2是說(shuō)明實(shí)施例1～6的陰道內(nèi)抗微生物環(huán)隨時(shí)間體外釋放的甲硝唑的總量(mg)的累積釋放曲線。
圖3是說(shuō)明當(dāng)與實(shí)施例1和7a相比時(shí)，實(shí)施例7和8的陰道內(nèi)抗微生物環(huán)隨時(shí)間體外釋放的甲硝唑的總量(mg)的累積釋放曲線。
圖4是說(shuō)明實(shí)施例12的陰道內(nèi)抗微生物環(huán)隨時(shí)間體外釋放的姜黃素的總量(mg)的累積釋放曲線。
具體實(shí)施方案本發(fā)明主要涉及用于治療或預(yù)防陰道炎的抗微生物劑，包括微生物抑制劑(microstatic agent)和/或殺微生物劑(microcidal agent)的陰道內(nèi)遞送，盡管本發(fā)明并不限于此。
本發(fā)明還涉及影響雌性生殖道的其它微生物感染，包括真菌感染如陰道念珠菌病、病毒性生殖器皰疹和人乳頭瘤病毒。
術(shù)語(yǔ)“微生物抑制劑”旨在涵蓋任何在使用中防止易感致病微生物數(shù)目增加的抗微生物劑。術(shù)語(yǔ)“殺微生物劑”旨在涵蓋任何在使用中導(dǎo)致臨床上顯著的易感致病微生物數(shù)目下降的抗微生物劑。類似地，術(shù)語(yǔ)“微生物抑制有效”和“殺微生物有效”分別旨在涵蓋有效防止易感致病微生物數(shù)目增加，或有效導(dǎo)致臨床上顯著的易感致病微生物數(shù)目下降。治療有效量的抗微生物劑是微生物抑制有效和/或殺微生物有效的量。
術(shù)語(yǔ)“抗微生物劑”旨在涵蓋抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、抗原蟲藥、抗病毒藥及它們的混合物。
適宜的抗細(xì)菌藥包括Acrosoxacin、氨氟沙星、氨芐西林、阿撲西林、阿度西林、阿奇霉素、氨曲南、巴洛沙星、青霉素、比阿培南、溴莫普寧、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢曲秦、頭孢卡品、頭孢地尼、頭孢他美、頭孢美唑、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢布烯、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢羅寧、頭孢噻啶、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢拉定、氯脒佐定、金霉素、環(huán)己西林、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯法齊明、氯唑西林、達(dá)氟沙星、氨苯砜、地美環(huán)素、雙氯西林、二氟沙星、多西環(huán)素、依諾沙星、恩氟沙星、紅霉素、氟羅沙星、氟氯頭孢、氟氯西林、氟甲喹、磷霉素、異煙肼、左氧氟沙星、扁桃酸、美西林、甲硝唑、米諾環(huán)素、莫匹羅星、那氟沙星、萘啶酸、硝呋妥因醇、呋喃妥因、硝羥喹啉、諾氟沙星、氧氟沙星、土霉素、帕尼培南、培氟沙星、青霉素V、吡哌酸、吡咯米酸、匹氨西林、匹美西林、普利沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、舒巴坦、苯酰磺胺、磺胺乙胞嘧啶、磺胺林、磺胺醋酰、磺胺、磺胺索嘧啶、磺胺噻唑、替馬沙星、四環(huán)素、四氧普林、替硝唑、托氟沙星、甲氧芐啶或它們的鹽或酯。
優(yōu)選的抗細(xì)菌劑包括四環(huán)素類，如多西環(huán)素、四環(huán)素或米諾環(huán)素；大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素；硝基咪唑類，如甲硝唑或替硝唑；喹諾酮類，如氧氟沙星、諾氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星；克林霉素和氨苯砜。
適宜的抗真菌藥包括聯(lián)苯芐唑、布托康唑、氯登妥因、氯丙炔碘、環(huán)吡酮胺、克霉唑、依柏康唑、益康唑、氟康唑、氟曲馬唑、益康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、硝基糠肟、噻康唑、特康唑、十一碳烯酸或它們的鹽或酯。
優(yōu)選的抗真菌藥包括克霉唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、特康唑和噻康唑。
適宜的抗原蟲藥包括乙酰胂胺、阿扎硝唑、氯喹、甲硝唑、硝氟太爾、尼莫唑、奧硝唑、普羅硝唑、塞克硝唑、西萘芬凈、替諾尼唑、特硝唑、替硝唑或它們的鹽或酯。
甲硝唑、替硝唑和氯喹是最優(yōu)選的抗原蟲藥。
適宜的抗病毒藥包括阿昔洛韋、溴夫定、西多福韋、姜黃素、地昔洛韋、1-多可沙醇、依度尿苷、泛昔洛韋、非西他濱、伊巴他濱、咪喹莫特、拉米夫定、噴昔洛韋、伐昔洛韋、伐更昔洛韋或它們的鹽或酯。
姜黃素、阿昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛韋是優(yōu)選的抗病毒藥。
本發(fā)明最優(yōu)選的抗微生物劑包括但不限于，甲硝唑、阿昔洛韋、克霉唑、氟康唑、特康唑、阿奇霉素、紅霉素、多西環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、泛昔洛韋、伐昔洛韋、克拉霉素，它們的前藥或鹽，以及它們的組合。
本發(fā)明還擬使用抗細(xì)菌藥混合物、抗真菌藥混合物、抗病毒藥混合物、抗原蟲藥混合物，以及兩類或兩類以上這些藥物的混合物。另外，本發(fā)明還擬一起使用至少一種抗微生物劑(微生物抑制劑和/或殺微生物劑)和一種和多種藥學(xué)活性劑。
本發(fā)明的裝置中的抗微生物劑的存在量為裝置的約0.5～80w/w％，優(yōu)選約10～70w/w％。然而，顯然抗微生物劑的量可以根據(jù)，例如，期望的劑量水平，特定的抗微生物劑，裝置中所用的賦形劑的釋放速率效應(yīng)，以及所采用的特定彈性體系統(tǒng)而變化。
術(shù)語(yǔ)“彈性體”意指高于它/它們的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的無(wú)定形高聚物(或其混合物)。彈性體可以被拉伸并快速收縮；當(dāng)拉伸時(shí)表現(xiàn)高強(qiáng)度和模量；當(dāng)除去應(yīng)力時(shí)，完全恢復(fù)。術(shù)語(yǔ)“彈性體”包括共價(jià)連接的彈性體，其中該聚合物永久交聯(lián)從而限制總的遷移率，以及熱塑性彈性體，其中該聚合物可逆地交聯(lián)，從而限制總的遷移率。
術(shù)語(yǔ)“疏水性”旨在描述聚合物更易溶于有機(jī)溶劑而不易溶于親水性溶劑如水。
適宜的生物相容性彈性體的實(shí)例包括但不限于，硅酮(有機(jī)聚硅氧烷，包括二甲基聚硅氧烷)、聚乙烯-共-聚(乙酸乙烯酯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚磷腈、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚氨基甲酸酯、丁腈橡膠、氯丁橡膠或它們的混合物。硅酮是特別優(yōu)選的。
更多優(yōu)選的彈性體包括RTV(室溫固化)型的以羥基終止的有機(jī)聚硅氧烷(如聚二甲基硅氧烷)，它在室溫或更高溫度下硬化成彈性體，接著在固化促進(jìn)劑的存在下加入交聯(lián)劑(如原硅酸烷基酯，優(yōu)選原硅酸正丙酯或乙酯)。適宜的交聯(lián)劑和固化促進(jìn)劑在本領(lǐng)域是公知的。典型的固化促進(jìn)劑為辛酸亞錫。固化溫度和固化期將根據(jù)所用的特定彈性體而變。例如，固化溫度可以在室溫(15～25℃)至150℃之間變化，但是優(yōu)選在60～100℃的范圍內(nèi)。固化期根據(jù)所用的彈性體可以在幾秒至幾小時(shí)之間變化。
其它優(yōu)選和適宜的彈性體包括使用鉑作為固化促進(jìn)劑并在室溫至升高的溫度的固化溫度下的二成分二甲基聚硅氧烷組合物。
所述陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置可以具有適合婦女或其它動(dòng)物陰道內(nèi)給藥的任何形狀和尺寸。由于藥物遞送動(dòng)力學(xué)的需求，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的陰道內(nèi)藥物遞送裝置是環(huán)。這樣的環(huán)能夠自身嵌入陰道深處，由于其形狀和固有的彈性而使其保持在該位置。更優(yōu)選的環(huán)形藥物遞送裝置中彈性體是硅酮。
這樣的陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置可實(shí)現(xiàn)抗微生物劑的一次陰道內(nèi)給藥，具有初始的高“負(fù)載”，和隨后的“維持”釋放曲線。另外，這樣的裝置提供高的患者順應(yīng)性，易于施用，并在插入和隨后的陰道空間內(nèi)的放置時(shí)不出現(xiàn)泄漏或污穢。
優(yōu)選的抗微生物劑包括喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、抗細(xì)菌和抗真菌藥如硝基咪唑類，以及抗病毒藥如阿昔洛韋，它們的前藥或鹽。更優(yōu)選地，該抗微生物劑為硝基咪唑類如甲硝唑，它們的前藥或鹽。前藥意指前體，它在體內(nèi)分解以釋放活性劑。最優(yōu)選地，該陰道內(nèi)藥物遞送裝置能夠釋放甲硝唑，其前藥或鹽。在使用中，該陰道內(nèi)藥物遞送裝置能夠向陰道空間內(nèi)釋放抗微生物劑，在第一天內(nèi)初始釋放速率為1～600mg，優(yōu)選1～500mg，最優(yōu)選1～250mg至少一種抗微生物劑，最優(yōu)選1～250mg甲硝唑，如體外測(cè)定，接著在至少隨后三天時(shí)間內(nèi)，每日以“維持”釋放速率，即0.25～400mg，優(yōu)選0.25～300mg，最優(yōu)選0.25～100mg釋放至少一種抗微生物劑，如體外測(cè)定，最優(yōu)選釋放0.5～100mg甲硝唑，這樣，在使用期間，至少在陰道空間內(nèi)沒有易感致病微生物活菌落形成單位的數(shù)目的臨床上的顯著增加。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在20℃下，抗微生物劑在蒸餾水中的溶解度應(yīng)不低于1μg/100ml，更優(yōu)選不低于100μg/100ml，更優(yōu)選不低于1mg/100ml，最優(yōu)選不低于10mg/100ml。期望這種親水性以確保該裝置和陰道上皮之間的空間，下文中稱為“陰道空間”內(nèi)抗微生物劑的適當(dāng)水平。盡管不是必需，在37℃下一種或每種抗微生物劑一般在液體硅酮中具有不低于0.01mg/100ml，任選不低于0.1mg/100ml的脂質(zhì)溶解度?？赡芷谕@種親脂性以確保一種或每種抗微生物劑在該裝置的基質(zhì)中的適當(dāng)擴(kuò)散。
盡管下文中的描述主要涉及甲硝唑，它是優(yōu)選的抗細(xì)菌和/或抗原蟲藥，但是這并不意味著描述局限于此。甲硝唑，合成的5-硝基咪唑(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)，對(duì)厭氧菌(如陰道加德納氏菌、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、梭狀芽胞桿菌(Clostridia)種、梭形桿菌(Fusobacteria)種、消化球菌(Peptococci)和消化鏈球菌(Peptostreptococci)種)，以及原蟲(如蘭伯賈第蟲(Giardia lamblia)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entameba hystolytica)、陰道毛滴蟲)具有抗微生物作用，在治療滴蟲病和細(xì)菌性陰道病中具有臨床價(jià)值。
對(duì)用于治療婦女的易感細(xì)菌或原蟲引起的陰道炎的抗微生物劑如甲硝唑，其前藥或鹽摻入陰道內(nèi)彈性體藥物遞送裝置的偏見是因?yàn)閍)與穿過(guò)固化疏水性硅酮彈性體的已知滲透物(permeants)相比，甲硝唑具有較高的水溶性。因此，20℃下甲硝唑在水中的溶解度為1g/100ml(Merck Index，11thEdition p.6079，1989)，而醋酸炔諾酮在15℃～25℃間的水中溶解度小于10mg/100ml，而雌二醇-3-醋酸酯在37℃下的水中溶解度只有190μg/100ml。
b)甲硝唑在疏水環(huán)境中的低溶解度。硅油溶解度是固化疏水性硅酮系統(tǒng)中溶解度的公認(rèn)的量度(Chien，Y.，Novel Drug DeliverySystems，2ndedition，Marcel Dekker，New.York，1992)。甲硝唑在硅油中的溶解度只有0.6mg/100ml，而已知有效穿過(guò)固化硅酮的滲透物，例如醋酸炔諾酮和雌二醇-3-醋酸酯，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法，在37℃下由溶解度實(shí)驗(yàn)測(cè)定的硅油溶解度分別為0.655g/100ml和0.237g/100ml。
盡管其水溶性和油溶性并不理想，但已發(fā)現(xiàn)其可能從基質(zhì)設(shè)計(jì)的彈性體陰道內(nèi)藥物遞送裝置遞送微生物抑制和/或殺微生物有效量的甲硝唑，其前藥或鹽。
優(yōu)選地，如體外測(cè)定，所述裝置能夠在第一天內(nèi)釋放5～250mg，更優(yōu)選9～150mg至少一種抗微生物劑，最優(yōu)選9～150mg甲硝唑，其前藥或鹽。
更優(yōu)選地，在初始24小時(shí)后，在至少隨后三天內(nèi)，如體外測(cè)定，所述裝置能夠釋放至少一種抗微生物劑，平均每日速率為3～175mg，優(yōu)選3～75mg至少一種抗微生物劑，最優(yōu)選3～75mg甲硝唑，其前藥或鹽。
有利地，該陰道內(nèi)藥物遞送裝置可以含有其它藥學(xué)相容劑。這些藥學(xué)相容劑包括藥理活性劑，以及本領(lǐng)域中用作藥物賦形劑的藥理惰性劑。有利的藥理活性劑的實(shí)例包括但不限于，局部麻醉藥，如利多卡因，或局部鎮(zhèn)痛藥，或它們的混合物。有利的藥理惰性劑的實(shí)例包括但不限于，緩沖劑(或多種緩沖劑)，或加速藥物從裝置中釋放速率的親水性化合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚烯吡酮)、改性纖維素醚(如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素)、微晶纖維素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜膠、環(huán)糊精、糊精、瓜爾膠、明膠、黃原膠和糖(如單糖，例如葡萄糖、果糖和半乳糖，以及二糖，例如乳糖、麥芽糖和果糖)。當(dāng)采用釋放速率加速賦形劑時(shí)，其量一般為裝置的約0.5～40w/w％，優(yōu)選約2.5～15w/w％。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供本發(fā)明第一方面的陰道內(nèi)藥物遞送裝置的制造方法，所述方法包括以下步驟混和并固化抗微生物劑或其混合物，以及彈性體或其混合物，其中選擇包含在該裝置中的藥量以提供期望的藥物釋放特征。
要被包含的抗微生物劑的量應(yīng)在使用中至少實(shí)現(xiàn)微生物抑制作用，即，陰道空間內(nèi)易感致病微生物的數(shù)目沒有變化，但是優(yōu)選地，實(shí)現(xiàn)殺微生物作用，即，在陰道空間內(nèi)易感致病微生物的數(shù)目在臨床上顯著減少。類似地，術(shù)語(yǔ)“細(xì)菌抑制”和“殺細(xì)菌”分別意指在裝置插入到陰道空間內(nèi)后，陰道空間內(nèi)易感致病微生物的數(shù)目沒有變化和在臨床上顯著減少。
在不存在釋放加速賦形劑的情況下，至少0.64％(w/w)的甲硝唑藥物負(fù)載產(chǎn)生微生物抑制作用，而需要至少1.6％(w/w)，優(yōu)選6.4％(w/w)的甲硝唑藥物負(fù)載以產(chǎn)生殺微生物作用，這從以下實(shí)施例1～6將清楚地看出。當(dāng)存在釋放加速賦形劑時(shí)，這是優(yōu)選的，更低的藥物負(fù)載即可實(shí)現(xiàn)同樣的微生物抑制或殺微生物作用，這從以下實(shí)施例7和8將清楚地看出。
雖然基質(zhì)裝置顯示一級(jí)釋放衰減，在初始24小時(shí)時(shí)間后，如果藥物從后退藥物邊界到裝置外表面必須經(jīng)過(guò)的擴(kuò)散距離盡可能小，那么藥物釋放的“維持”速率可適合于“表觀”基本上恒定。這實(shí)際上意味著可以采用藥物負(fù)載來(lái)縮短擴(kuò)散距離，從而在目前需要的時(shí)間跨度內(nèi)“模擬”零級(jí)釋放，同時(shí)在開始24小時(shí)內(nèi)保持初始負(fù)載劑量。在本發(fā)明中，環(huán)的幾何學(xué)(裝置為環(huán)時(shí))也在實(shí)現(xiàn)期望的藥物釋放特征中起作用，在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“幾何學(xué)”涵蓋環(huán)的全徑及其截面直徑。
如體外測(cè)定，至少1mg/天的甲硝唑初始釋放速率在易感微生物中產(chǎn)生微生物抑制作用，而如體外測(cè)定，需要至少2.5mg/天，更優(yōu)選至少9mg/天的甲硝唑初始釋放速率以產(chǎn)生殺微生物作用。
在至少隨后3天內(nèi)，每日至少0.5mg甲硝唑的“維持”釋放速率產(chǎn)生微生物抑制作用，而需要在至少隨后3天內(nèi)每日至少1mg，優(yōu)選至少3mg，更優(yōu)選至少4mg的“維持”釋放速率以產(chǎn)生殺微生物作用。
抗微生物劑的粒度可以改變，以改變本發(fā)明的裝置的釋放速率特征。一般而言，本發(fā)明中所用的抗微生物劑具有一定的粒度分布，其中90％的粒度小于200μm，50％的粒度小于50μm，優(yōu)選地，90％的粒度小于150μm，50％的粒度小于30μm，最優(yōu)選地，90％的粒度小于90μm，50％的粒度小于20μm。
現(xiàn)在將參考以下實(shí)施例描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案。應(yīng)理解，這些實(shí)施例的公開僅僅是進(jìn)一步闡述本發(fā)明，它們并不以任何方式限制所述發(fā)明的范圍。
一般制造方法實(shí)施例1至8本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物遞送裝置如下制備將100重量份的含有約25％w/w硅藻土作為填充劑的疏水性彈性體聚合物(聚二甲基硅氧烷)和2.5重量份的交聯(lián)劑，原硅酸正丙酯混合，形成彈性體混合物。一種適宜的疏水性彈性體聚合物是辛酸亞錫固化聚二甲基硅氧烷聚合物，其適宜的實(shí)例是Dow Corning 382。接著加入適宜量的預(yù)先篩分至粒徑小于180μm的甲硝唑。加入到彈性體混合物中的甲硝唑的量根據(jù)需要在最終制造的裝置的重量的0.64～25.6％(w/w)之間變化。任選地，可以通過(guò)類似地將另外的藥理活性劑或藥物賦形劑混合入該混合物中而在這一階段將它們加入。在注射模塑或擠出前，通過(guò)將200重量份該混合物和1重量份催化劑，例如辛酸亞錫混合而將含有甲硝唑的混合物活化。將所得的最終活性混合物注射入適宜的模中，并在80℃下固化2分鐘。接著打開該模，隨后移出該裝置并進(jìn)行修整。可以通過(guò)使用合適尺寸的?；驀娮於鶕?jù)需要改變?cè)撗b置的幾何特征，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。
實(shí)施例1～6根據(jù)上文中闡明的一般制造方法，制備了基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)形式的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，所述裝置的甲硝唑含量分別為0.64、1.6、3.2、6.4、12.8、25.6％(w/w)，環(huán)幾何學(xué)為7.6mm(截面直徑)和56mm(外徑)，分別獲得實(shí)施例1～6的裝置。
下表1給出顯示實(shí)施例1～6的裝置在14天時(shí)間內(nèi)每日體外釋放的甲硝唑的量(mg)的每日釋放結(jié)果。
表1天50mg 125mg 250mg500mg 1000mg2000mg0.64％1.60％3.20％ 6.40％ 12.80％ 25.60％1 1.74 3.11 5.12 9.9318.16 40.442 1.22 2.08 3.19 4.867.44 15.553 1.04 1.83 2.79 4.236.51 12.984 1.01 1.63 2.51 3.635.5 10.665 0.94 1.58 2.32 3.375.1 9.846 0.87 1.48 2.22 3.214.79 9.277 0.78 1.34 1.96 2.964.44 8.558 0.73 1.22 1.82 2.724.39 8.189 0.67 1.14 1.72 2.644.28 7.92100.66 1.09 1.6 2.624.06 7.55110.62 0.97 1.47 2.443.79 6.93120.58 0.86 1.41 2.393.61 6.33130.53 0.81 1.38 2.3 3.42 6.1140.49 0.77 1.35 2.213.3 5.55下表2給出顯示實(shí)施例1～6的裝置在14天時(shí)間內(nèi)累積釋放的甲硝唑的量(mg)的釋放結(jié)果。
表2天50mg125mg250mg500mg1000mg2000mg0.64％ 1.60％ 3.20％ 6.40％ 12.80％ 25.60％1 1.743.11 5.12 9.93 18.16 40.442 2.965.19 8.31 14.8025.60 55.993 4.007.03 11.1019.0332.11 68.974 5.018.66 13.6122.6637.61 79.635 5.9510.2415.9326.0242.71 89.476 6.8211.7218.1529.2347.49 98.747 7.5913.0620.1032.2051.93 107.298 8.3314.2721.9334.9156.32 115.479 9.0015.4223.6537.5560.60 123.39109.6516.5125.2540.1764.66 130.931110.27 17.4826.7242.6168.45 137.861210.85 18.3428.1345.0072.06 144.181311.38 19.1429.5147.3075.48 150.281411.87 19.9130.8649.5178.78 155.83實(shí)施例7和8根據(jù)上文中闡明的一般制造方法，制備了基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)形式的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，所述裝置的甲硝唑含量為0.64％(w/w)，聚烯吡酮(PVP)含量分別為5％或10％(重量)，環(huán)幾何學(xué)為7.6mm(截面直徑)和56mm(外徑)，分別獲得實(shí)施例7和8的裝置。
實(shí)施例7a根據(jù)上文中闡明的一般制造方法，制備了基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)形式的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，所述裝置的甲硝唑含量為1.28％(w/w)，環(huán)幾何學(xué)為7.6mm(截面直徑)和56mm(外徑)，獲得實(shí)施例7a的裝置。
下表3給出顯示實(shí)施例1、7、7a和8的裝置在21天時(shí)間內(nèi)累積釋放的甲硝唑的量(mg)的釋放結(jié)果。
表3天 50mg MET 100mg MET 50mg MET 50mg MET加5％PVP 加10％PVP1 2.73 3.773.54 5.252 4.56 6.385.38 7.403 6.07 8.476.97 9.236 8.96 12.40 9.76 12.027 9.93 13.80 10.79 13.098 10.84 15.02 11.69 13.961314.52 20.38 15.44 17.711415.11 21.17 16.19 18.422118.66 26.02 19.32 22.04體外藥物釋放實(shí)施例1～8圖1和2中給出的實(shí)施例1～6的環(huán)的體外每日釋放和累積曲線，以及圖3中給出的實(shí)施例1、7、7a和8的環(huán)的累積曲線在沉浸條件下于pH5.0的磷酸鹽緩沖液中測(cè)得。術(shù)語(yǔ)“沉浸條件”指能有效模擬體內(nèi)發(fā)生的活性血灌注的那套體外實(shí)驗(yàn)條件，在任何給定的時(shí)間，該套條件導(dǎo)致穿過(guò)水邊界層的最大藥物擴(kuò)散速率。釋放速率以以下方式測(cè)得。
將各陰道內(nèi)環(huán)(n＝4)懸浮在單個(gè)的250ml燒瓶中的溶出介質(zhì)中，然后將燒瓶蓋上。將燒瓶保持在37℃恒溫的震蕩培養(yǎng)箱中。以選擇以確保環(huán)表面上沒有靜水層的恒定速度(100轉(zhuǎn)/分鐘)輕微振蕩燒瓶?jī)?nèi)容物。在7～21天時(shí)間內(nèi)每24小時(shí)(±15分鐘)更新一次溶出介質(zhì)。通過(guò)高效液相色譜分析1份(1ml)用過(guò)的溶出介質(zhì)。
在7天內(nèi)，甲硝唑從實(shí)施例1～6的裝置中的每日釋放曲線如圖1所示，其中每日釋放的藥物量(mg)對(duì)時(shí)間(天)作圖。該曲線顯示，第一天甲硝唑釋放相對(duì)較大，以后隨時(shí)間而下降。與含更低藥物負(fù)載，即12.8％(w/w)～0.63％(w/w)的環(huán)相比，含25.6％(w/w)甲硝唑的環(huán)表現(xiàn)出顯著高的初始釋放(40.44mg)。
從實(shí)施例1～6的基質(zhì)裝置釋放的藥物累積量(mg)曲線在第2和第7天之間產(chǎn)生了一系列近似線性模式(基本上線性或基本上恒定)的曲線(圖2)?？傮w上，7天時(shí)間后各環(huán)釋放的甲硝唑總的最大量為107.7mg(實(shí)施例6)，53.8mg(實(shí)施例5)，27.7mg(實(shí)施例4)，16.9mg(實(shí)施例3)，12.3mg(實(shí)施例2)和7.7mg(實(shí)施例1)。
從實(shí)施7～8的基質(zhì)裝置釋放的藥物累積量(mg)曲線產(chǎn)生了一系列曲線(圖3)，這些曲線證明包含釋放加速賦形劑(聚烯吡酮或PVP)的優(yōu)點(diǎn)。例如，從圖3可以清楚地看出，在7天時(shí)間內(nèi)，含0.64％(w/w)甲硝唑(MET)和10％(重量)PVP(實(shí)施例8)的陰道內(nèi)基質(zhì)環(huán)產(chǎn)生與含1.28％(w/w)甲硝唑而不含釋放加速賦形劑(實(shí)施例7a)的類似的環(huán)相似的釋放曲線。
抗菌功效測(cè)試了實(shí)施例1～6的環(huán)的抗菌功效。穩(wěn)定期陰道加德納氏菌在37℃下于腦心浸液(BHI)中無(wú)氧生長(zhǎng)48小時(shí)的時(shí)間。調(diào)整所得培養(yǎng)物使OD540為0.1。為了獲得約5×105cfu/ml的細(xì)菌菌落(bacterialchallenge)，將5ml該懸浮液加入1升BHI中。用Miles和Misra點(diǎn)滴技術(shù)進(jìn)行這種陰道加德納氏菌菌落的精確可存活計(jì)數(shù)。
將于120℃和15Psi的壓力下高壓滅菌15分鐘的實(shí)施例1～6的無(wú)菌甲硝唑陰道內(nèi)環(huán)和不含甲硝唑的對(duì)照安慰劑環(huán)放入上述細(xì)菌懸浮液(100ml)中，并于37℃下在無(wú)氧環(huán)境中培養(yǎng)。在達(dá)24小時(shí)的固定時(shí)間間隔后，移出1ml細(xì)菌懸浮液樣品。用Miles和Misra稀釋技術(shù)獲得可存活數(shù)目(cfu/ml)，在Miles和Misra稀釋技術(shù)中，將6×0.02ml各連續(xù)稀釋的樣品滴轉(zhuǎn)移到Bartonella瓊脂平板上，并于37℃下無(wú)氧培養(yǎng)過(guò)夜。獲得的數(shù)據(jù)列于表4中。
表4 存活的微生物數(shù)作為培養(yǎng)時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)

培養(yǎng)3小時(shí)后，觀察到分別含12.8％(w/w)和25.6％(w/w)甲硝唑的實(shí)施例5和6的環(huán)對(duì)陰道加德納氏菌具有更大的殺菌作用。當(dāng)與陰道加德納氏菌一起培養(yǎng)4小時(shí)后，實(shí)施例3～6的環(huán)的殺菌作用更加明顯。在這期間，與安慰劑裝置相比，在含25.6％(w/w)、12.8％(w/w)、6.4％(w/w)和3.2％(w/w)甲硝唑的環(huán)的存在下，存活的陰道加德納氏菌微生物數(shù)目顯著下降(表4)。
與陰道加德納氏菌一起培養(yǎng)24小時(shí)后，觀察到實(shí)施例5和6的環(huán)的有效殺菌作用。另外，與安慰劑環(huán)相比，在實(shí)施例2～4的環(huán)的存在下，發(fā)現(xiàn)存活的微生物數(shù)目顯著降低。
通過(guò)在24小時(shí)時(shí)間內(nèi)釋放甲硝唑，本發(fā)明的陰道內(nèi)彈性體環(huán)能夠抑制和殺死細(xì)菌性陰道病的主要致病菌陰道加德納氏菌。實(shí)施例2的環(huán)是提供殺菌作用的最低濃度，但是實(shí)施例1～6的所有環(huán)都顯示細(xì)菌抑制活性。實(shí)施例4～6的環(huán)在24小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)出充分的殺菌活性(99.9％)。
一般制造方法實(shí)施例9～11基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)形式的陰道內(nèi)藥物遞送裝置如下制備將97重量份的含有約25％w/w硅藻土作為填充劑的疏水性彈性體聚合物(聚二甲基硅氧烷)和2.5重量份的交聯(lián)劑，原硅酸正丙酯混合，形成彈性體混合物。一種適宜的疏水性彈性體聚合物是辛酸亞錫固化聚二甲基硅氧烷聚合物，其適宜的實(shí)例是Dow Corning 382。在這一階段，加入不含填充劑的彈性體聚合物，以及另外的交聯(lián)劑，以降低彈性體混合物中填充劑的最終濃度。向上述彈性體混合物中加入甲硝唑，形成藥物含量達(dá)50％(w/w)的活性混合物。任選地，可以通過(guò)類似地將另外的藥理活性劑或藥物賦形劑混合入該活性混合物中而在這一階段將它們加入。在注射模塑前，通過(guò)將100～150重量份該活性混合物中的彈性體和1重量份活化催化劑，例如辛酸亞錫混合而將該活性混合物活化。將所得的最終活性混合物注射入適宜的基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)的模中，并在80℃下固化2分鐘，或者在室溫下固化達(dá)1小時(shí)。打開該模，隨后移出該環(huán)?？梢酝ㄟ^(guò)使用合適尺寸的模如前文所述根據(jù)需要改變?cè)摥h(huán)的幾何特征。
體外藥物釋放實(shí)施例9～11將各環(huán)懸浮在含有250ml鹽水(0.9％(w/v)NaCl)的燒瓶中，并將燒瓶蓋上。將燒瓶置于保持在37℃的軌道振蕩器中，并以80rpm的速度振蕩。每24小時(shí)更新一次溶出介質(zhì)。通過(guò)HPLC分析1份(1ml)用過(guò)的溶出介質(zhì)，以測(cè)定各環(huán)釋放的甲硝唑的每日總量。
實(shí)施例9和10根據(jù)上文中闡明的一般制造方法，通過(guò)將彈性體混合物(含有20％(w/w)硅藻土)于80℃下固化2分鐘，制備了基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)形式的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，所述裝置分別含有40％(w/w)或35％(w/w)的甲硝唑，環(huán)幾何學(xué)為7.6mm(截面直徑)和56mm(外徑)，分別獲得實(shí)施例1～6的裝置。
典型的體外釋放速率如下所示天 實(shí)施例9(40％) 實(shí)施例10(35％)平均藥物釋放速率 平均藥物釋放速率(mg/天) (mg/天)1 72 482 38 263 29 214 24 175 20 14實(shí)施例11通過(guò)將彈性體混合物(含10％(w/w)硅藻土)于室溫下固化30分鐘而制造基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)形式的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，環(huán)幾何學(xué)為7.6mm(截面直徑)，56mm(外徑)。該環(huán)含有50％(w/w)甲硝唑。
典型的體外釋放速率如下所示天 平均藥物釋放速率(mg/天)1 1092 473 344 29實(shí)施例12根據(jù)以下一般方法，通過(guò)注射模塑制造了含有不同藥物(姜黃素)負(fù)載(約0.5％(w/w)、1.0％(w/w)、2.5％(w/w)、5.0％(w/w)和10.0％(w/w))的姜黃素基質(zhì)環(huán)。通過(guò)將51.2g四丙基甲硅烷和2048.8g硅酮基質(zhì)混合而制備標(biāo)準(zhǔn)硅酮彈性體混合物。該基質(zhì)由高和低分子量以羥基終止的硅酮混合物(MW分別為10000和2000)和硅石增強(qiáng)填充劑組成。將所需量的姜黃素加入30.0g該硅酮混合物中，并立即混合。接著加入0.5％(w/w)辛酸亞錫，混合30秒鐘，并注射入模中。使注射混合物于80℃下固化2分鐘，產(chǎn)生約10.2g彈性體硅酮，它具有以下尺寸7.5mm截面直徑，43.0mm內(nèi)徑，58.0mm外徑。在100ml 1％苯扎氯銨溶液中進(jìn)行釋放，并通過(guò)反相HPLC分析。圖4顯示隨時(shí)間(T，以天為單位)的累積釋放(Q，以mg為單位)。14天時(shí)間內(nèi)的累積釋放結(jié)果(Q，以mg為單位)在下表5中給出。
表5天 0.5％ 1.0％ 2.5％ 5.0％ 10.0％1 1.896 2.37 4.266 3.318 4.742 2.844 3.792 6.162 5.688 8.5323 3.318 4.74 7.584 8.058 11.854 3.792 5.688 8.532 9.48 14.225 4.266 6.162 9.48 10.90216.596 4.74 6.636 10.42812.32418.4867 5.214 7.584 11.37613.74620.8568 5.688 8.058 12.32414.69422.7529 5.688 8.532 12.79816.11624.17410 6.162 9.006 13.74617.06426.0711 6.636 9.48 14.22 18.01227.49212 7.11 9.954 15.16818.96 28.91413 7.11 10.428 15.64219.90830.33614 7.584 10.902 16.11620.85631.758體外藥物釋放 實(shí)施例13這些釋放速率在0.9％(w/v)鹽水中測(cè)得。第一天將各環(huán)(n＝6)懸浮在500ml鹽水中，在隨后的幾天中每天將各環(huán)懸浮在250ml鹽水中。將燒瓶保持在37℃的振蕩培養(yǎng)箱中，每24小時(shí)更新鹽水。
體外藥物釋放 實(shí)施例14～17這些釋放速率在0.9％(w/v)鹽水或十二烷基硫酸鈉(實(shí)施例15和17)測(cè)得。第一天將環(huán)(n＝1)懸浮在500ml鹽水中，在隨后的幾天中每天將環(huán)懸浮在250ml鹽水中。將燒瓶保持在37℃的振蕩培養(yǎng)箱中，每24小時(shí)更新鹽水。
實(shí)施例13本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物遞送裝置如下制備將94.24重量份的含有約10％w/w硅藻土作為填充劑的疏水性彈性體聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交聯(lián)劑，原硅酸正丙酯混合，形成彈性體混合物。加入到彈性體混合物中的甲硝唑的量為最終制造的裝置重量的40％w/w，所述甲硝唑的粒度分布為90％小于90μm，50％小于20μm。在注射模塑或擠出前，通過(guò)將140重量份該混合物和1重量份催化劑，例如辛酸亞錫混合而將含有甲硝唑的混合物活化。將所得的最終活性混合物注射入適宜的模(截面直徑為9.5mm，外徑為54mm)中，并在90℃下固化4分鐘。打開該模，隨后移出該裝置并進(jìn)行修整。該陰道內(nèi)藥物遞送裝置為基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)的形式，環(huán)幾何學(xué)為9.2mm(截面直徑)和54mm(外徑)。該環(huán)可以于60℃進(jìn)行后固化步驟16小時(shí)，接著貯存在25℃的溫度和60％的相對(duì)濕度下，以改善機(jī)械和釋放特征。
以下顯示沒有后固化的環(huán)(n＝6)；在60℃下后固化16小時(shí)的環(huán)(n＝12)；在60℃下后固化16小時(shí)，接著于受控的溫度(25℃，60％相對(duì)濕度)在單個(gè)的袋中貯存3周的環(huán)(n＝3)的典型體外釋放速率天 平均(S.D.)藥物釋放速率(mg/天)沒有后固化在60℃下后固在60℃下后固化16小時(shí)化16小時(shí)并貯存于受控的溫度下3周1 82.9(3.3) 74.4(2.5) 70.5(0.3)2 42.0(1.0) 42.3(1.6) 48.6(1.1)3 31.5(1.0) 33.6(1.3) 37.2(0.6)4 24.2(0.7) 28.5(1.1) 33.1(1.2)5 21.2(1.2) 24.4(0.8) 30.1(0.5)實(shí)施例14阿昔洛韋本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物遞送裝置如下制備將94.24重量份的含有約10％w/w硅藻土作為填充劑的疏水性彈性體聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交聯(lián)劑，原硅酸正丙酯混合，形成彈性體混合物。加入到彈性體混合物中的阿昔洛韋的量為最終制造的裝置重量的20％w/w。另外，加入10％w/w水溶性賦形劑乳糖，以輔助藥物釋放。在注射模塑或擠出前，通過(guò)將150重量份該混合物和1重量份催化劑，例如辛酸亞錫混合而將含有阿昔洛韋的混合物活化。將所得的最終活性混合物注射入適宜的模(截面直徑為9.5mm，外徑為54mm)中，并在80℃下固化2分鐘。然后打開該模，隨后移出該裝置并進(jìn)行修整。該陰道內(nèi)藥物遞送裝置為基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)的形式，環(huán)幾何學(xué)為9.2mm(截面直徑)和54mm(外徑)。
在1周的生產(chǎn)內(nèi)，在0.9％(w/v)鹽水中的典型體外釋放速率如下所示天 平均(S.D.)藥物釋放速率(μg/天)15076.021202.53819.24570.75530.76373.77333.78304.29276.210 229.111 241.312 225.713 228.614 195.1實(shí)施例15克霉唑本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物遞送裝置如下制備將97重量份的含有約20％w/w硅藻土作為填充劑的疏水性彈性體聚合物(聚二甲基硅氧烷)和2.5重量份的交聯(lián)劑，原硅酸正丙酯混合，形成彈性體混合物。加入到彈性體混合物中的克霉唑的量為最終制造的裝置重量的10％w/w。任選地，可以通過(guò)類似地將另外的藥理活性劑或藥物賦形劑混合入該混合物中而在這一階段將它們加入。在注射模塑或擠出前，通過(guò)將200重量份該混合物和1重量份催化劑，例如辛酸亞錫混合而將含有克霉唑的混合物活化。將所得的最終活性混合物注射入適宜的模(截面直徑為9.5mm，外徑為54mm)中，并在80℃下固化2分鐘。然后打開該模，隨后移出該裝置并進(jìn)行修整。該陰道內(nèi)藥物遞送裝置為基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)的形式，環(huán)幾何學(xué)為9.2mm(截面直徑)和54mm(外徑)。
在6個(gè)月的生產(chǎn)中，在0.3％(w/v)十二烷基硫酸鈉中的典型體外釋放速率如下所示天 平均(S.D.)藥物釋放速率(mg/天)1 29.12 13.23 11.34 9.75 9.66 10.09 9.8實(shí)施例16多西環(huán)素本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物遞送裝置如下制備將94.24重量份的含有約10％w/w硅藻土作為填充劑的疏水性彈性體聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交聯(lián)劑，原硅酸正丙酯混合，形成彈性體混合物。加入到彈性體混合物中的多西環(huán)素的量為最終制造的裝置重量的40％w/w。任選地，可以通過(guò)類似地將另外的藥理活性劑或藥物賦形劑混合入該混合物中而在這一階段將它們加入。在注射模塑或擠出前，通過(guò)將150重量份該混合物和1重量份催化劑，例如辛酸亞錫混合而將含有多西環(huán)素的混合物活化。將所得的最終活性混合物注射入適宜的模(截面直徑為9.5mm，外徑為54mm)中，并在80℃下固化2分鐘。然后打開該模，隨后移出該裝置并進(jìn)行修整。該陰道內(nèi)藥物遞送裝置為基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)的形式，環(huán)幾何學(xué)為9.2mm(截面直徑)和54mm(外徑)。
在1周的生產(chǎn)內(nèi)，在0.9％(w/v)鹽水中的典型體外釋放速率如下所示天 平均(S.D.)藥物釋放速率(mg/天)1 10.32 7.33 4.84 4.85 4.16 3.97 3.98 4.09 4.110 3.311 2.912 3.213 3.414 3.215 3.316 3.3實(shí)施例17紅霉素本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物遞送裝置如下制備將94.24重量份的含有約10％w/w硅藻土作為填充劑的疏水性彈性體聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交聯(lián)劑，原硅酸正丙酯混合，形成彈性體混合物。加入到彈性體混合物中的紅霉素的量為最終制造的裝置重量的20％w/w。另外，加入10％w/w水溶性賦形劑乳糖，以輔助藥物釋放。在注射模塑或擠出前，通過(guò)將150重量份該混合物和1重量份催化劑，例如辛酸亞錫混合而將含有紅霉素的混合物活化。將所得的最終活性混合物注射入適宜的模(截面直徑為9.5mm，外徑為54mm)中，并在80℃下固化2分鐘。然后打開該模，移出該裝置并進(jìn)行修整。該陰道內(nèi)藥物遞送裝置為基質(zhì)設(shè)計(jì)環(huán)的形式，環(huán)幾何學(xué)為9.2mm(截面直徑)和54mm(外徑)。
在1周的生產(chǎn)中，在0.3％(w/v)十二烷基硫酸鈉中的典型體外釋放速率如下所示天 平均(S.D.)藥物釋放速率(mg/天)125.1215.738.1410.857.765.174.0本發(fā)明并不局限于本文舉例描述的實(shí)施方案，這些實(shí)施方案在不背離本發(fā)明范圍的前提下可進(jìn)行修飾和改變。
權(quán)利要求
1.陰道內(nèi)抗微生物劑藥物遞送裝置，所述裝置包括治療有效量的至少一種抗微生物劑，其分散在形成所述遞送裝置的生物相容性彈性體系統(tǒng)中。
2.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述生物相容性彈性體系統(tǒng)是疏水性的。
3.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述抗微生物劑均勻分散。
4.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述藥物遞送裝置的幾何形狀是環(huán)。
5.權(quán)利要求4的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該環(huán)的截面直徑在約2.5至約15mm的范圍內(nèi)。
6.權(quán)利要求5的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該環(huán)的外徑在約40至約65mm的范圍內(nèi)。
7.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述抗微生物劑在使用期的最初24小時(shí)期間基本上以一級(jí)釋放速率釋放。
8.權(quán)利要求7的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中在所述使用期的最初24小時(shí)后，所述抗微生物劑在至少3天的時(shí)間內(nèi)基本上以零級(jí)釋放速率釋放。
9.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中在20℃下，所述抗微生物劑在蒸餾水中的溶解度不低于1μg/100ml。
10.權(quán)利要求2的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述疏水性彈性體系統(tǒng)是硅酮聚合物。
11.權(quán)利要求7的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中在所述使用期的最初24小時(shí)期間釋放1mg至600mg的所述至少一種抗微生物劑。
12.權(quán)利要求8的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中在所述使用期的最初24小時(shí)后的至少所述3天內(nèi)每天釋放0.25mg至400mg的所述至少一種抗微生物劑。
13.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述抗微生物劑選自甲硝唑、阿昔洛韋、克霉唑、氟康唑、特康唑、阿奇霉素、紅霉素、多西環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、泛昔洛韋、伐昔洛韋、克拉霉素，它們的前藥或鹽，以及它們的組合。
14.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其進(jìn)一步包含一種或多種其他藥學(xué)相容劑。
15.權(quán)利要求14的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述一種或多種藥學(xué)相容劑選自藥物賦形劑、藥理活性劑及它們的組合。
16.權(quán)利要求15的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述藥物賦形劑選自緩沖劑、聚合物、填充劑及它們的組合。
17.權(quán)利要求15的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述藥物賦形劑選自聚乙烯吡咯烷酮、改性纖維素醚、微晶纖維素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜膠、環(huán)糊精、糊精、瓜爾膠、明膠和黃原膠和糖。
18.權(quán)利要求15的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述藥理活性劑選自局部麻醉藥、局部鎮(zhèn)痛藥及它們的組合。
19.權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中抗微生物劑的粒度分布為90％的顆粒小于200μm，50％的顆粒小于50μm。
20.陰道內(nèi)藥物遞送裝置，所述裝置包括治療有效量的甲硝唑、其前藥或鹽，其分散在形成所述藥物遞送裝置的生物相容性彈性體系統(tǒng)中。
21.權(quán)利要求20的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述生物相容性彈性體系統(tǒng)是疏水性的。
22.權(quán)利要求20的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述抗微生物劑均勻分散。
23.權(quán)利要求20的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述藥物遞送裝置的幾何形狀是環(huán)。
24.權(quán)利要求23的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述環(huán)的截面直徑為約6～14mm。
25.權(quán)利要求24的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述環(huán)的外徑為約50～60mm。
26.權(quán)利要求20的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述甲硝唑、其前藥或鹽在使用期的最初24小時(shí)內(nèi)基本上以約5至約250mg的一級(jí)速率釋放。
27.權(quán)利要求26的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中在該使用期的最初24小時(shí)后，所述甲硝唑、其前藥或鹽在至少3天的時(shí)間內(nèi)基本上以每天約3至約175mg的零級(jí)釋放速率釋放。
28.權(quán)利要求20的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述甲硝唑、其前藥或鹽以所述裝置的約0.5％至約80％(重量)的量存在。
29.權(quán)利要求21的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述疏水性彈性體系統(tǒng)是硅酮聚合物。
30.權(quán)利要求29的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述硅酮聚合物是交聯(lián)的。
31.權(quán)利要求20的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其進(jìn)一步包含釋放加速賦形劑。
32.權(quán)利要求31的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中所述釋放加速賦形劑選自聚乙烯吡咯烷酮、改性纖維素醚、微晶纖維素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜膠、環(huán)糊精、糊精、瓜爾膠、明膠、黃原膠和糖。
33.權(quán)利要求20的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中甲硝唑、其前藥或鹽的粒度分布為90％的顆粒小于200μm，50％的顆粒小于50μm。
34.制造陰道內(nèi)抗微生物劑藥物遞送裝置的方法，所述方法包括以下步驟(a)將生物相容性彈性體和治療有效量的至少一種抗微生物劑混合；(b)以所述陰道內(nèi)藥物遞送裝置的形狀固化所述混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述陰道內(nèi)藥物遞送裝置的形狀是環(huán)。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中該生物相容性彈性體是疏水性的。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述生物相容性疏水性彈性體是硅酮聚合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中該生物相容性彈性體和抗微生物劑的混合物包含交聯(lián)劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述抗微生物劑選自甲硝唑、阿昔洛韋、克霉唑、氟康唑、特康唑、阿奇霉素、紅霉素、多西環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、泛昔洛韋、伐昔洛韋、克拉霉素、它們的前藥或鹽，以及它們的組合。
40.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述抗微生物劑是甲硝唑、其前藥或鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該生物相容性疏水性彈性體和抗微生物劑的混合物包含釋放加速賦形劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述釋放加速賦形劑選自聚乙烯吡咯烷酮、改性纖維素醚、微晶纖維素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜膠、環(huán)糊精、糊精、瓜爾膠、明膠、黃原膠和糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有分散于生物相容性彈性體系統(tǒng)的抗微生物劑的陰道內(nèi)抗微生物劑藥物遞送裝置。本發(fā)明還公開了制造該抗微生物劑藥物遞送裝置的方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1536986SQ02807445
公開日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月27日
發(fā)明者卡爾·馬爾科姆, 戴維·伍爾福森, 格蘭特·埃利奧特, 馬丁·謝潑德, 埃利奧特, 伍爾福森, 卡爾 馬爾科姆, 謝潑德 申請(qǐng)人:蓋倫(化學(xué)制品)有限公司