專利名稱：生物利用度提高的抗真菌組合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的液體混懸劑和利用該混懸劑治療或防止真菌感染的方法，該混懸劑含有抗真菌有效量的微粉化的化學結構式為I的化合物、至少一種增稠劑、非離子表面活性劑和藥學上可接受的液體載體。
美國專利No.5,661,151公開了結構式I化合物及它的有效的廣譜抗真菌(例如曲霉菌、假絲酵母、隱球酵母、鐮刀霉菌和其它機會病原真菌)的活性。
美國專利No.5,834,472和5,846,971公開了含結構式I化合物口服藥用膠囊組合物，其中結構式I的化合物用粘合劑包被在惰性微球上。然而，結構式I化合物具有高親脂性和極低的水溶性。這樣，含結構式I化合物的組合物抗真菌活性和/或生物利用度降低，推測可能是因為化合物的水溶性低引起的。因此，需要一種能增加生物利用度和改善穩(wěn)定性的含結構式I化合物的口服藥用組合物。
發(fā)明概要我們發(fā)現(xiàn)了以液體混懸劑的形式存在、適于口服的藥用組合物，該組合物與先有技術相比有顯著的優(yōu)點，它含有微粉化的潑康唑顆粒、至少一種增稠劑、非離子表面活性劑和藥學上可接受的液體載體，潑康唑是化學結構式I表示的化合物。
本發(fā)明的液體混懸劑的優(yōu)點包括混懸劑具有改進的均一性和易分散性。本發(fā)明液體混懸劑的固體沉淀時不形成難再分散的固體餅塊。本發(fā)明非再造的液體混懸劑在至少三天內幾乎不生成固體沉淀。這種意外的特征確保感染真菌的患者服用本發(fā)明的液體混懸劑后能吸收抗真菌有效量的潑康唑。本發(fā)明的液體混懸劑有較長的貯藏期。此外，液體混懸劑再造后能提供與初始制備的混懸劑基本上相同抗真菌有效量的潑康唑。本發(fā)明的液體混懸劑的這些特點為藥房、藥劑師、醫(yī)生和感染真菌的患者提供了許多益處。
因此，本發(fā)明提供了一種液體混懸劑，該液體混懸劑含有微粉化的具有化學結構式I 的潑康唑、至少一種增稠劑、非離子表面活性劑和藥學上可接受的液體載體。
本發(fā)明還提供了一種液體混懸劑，該液體混懸劑含有抗真菌有效量的化學結構式I的微粉化潑康唑
有效量的至少一種增稠劑、一定量的能維持體系的pH在約4.0-約6.0的緩沖體系、有效量的非離子表面活性劑和藥學上可接受的液體載體。
本發(fā)明進一步提供了一種液體混懸劑，該液體混懸劑含有抗真菌有效量的微粉化的具有化學結構式I 的潑康唑(其中微粉化的化合物的平均粒徑在1200nm-1600nm之間)、有效量的飽和或不飽和C12-C18酸脫水山梨糖醇酯聚氧乙烯衍生物、足以能維持pH在約4.0-約6.0的有效量的緩沖體系、有效量的兩種增稠劑(其中一種是液體糖)的結合物和藥學上可接受的液體載體。
附圖的簡要描述

圖1和圖2以圖表的方式表示潑康唑片劑與本發(fā)明中實施例1液體混懸劑的平均血漿濃度時間圖。圖1為運用了下列四種治療方案A-D給藥后結構式I的化合物的血漿濃度(ng/ml)對時間(小時)的線性線性圖，四種治療方案治療方案D為2×100mg的式I的化合物按美國專利No.5,834,472公開的共沉淀的方法制成的片劑隨標準的高脂早餐服用，以——表示；治療方案A為禁食10小時后服用200mg的式I的化合物制成的本發(fā)明口服混懸劑(5ml)，以-O-表示；治療方案B為200mg的式I的化合物制成的本發(fā)明口服混懸劑(5ml)隨標準的高脂早餐服用，以——表示；治療方案C為200mg的式I的化合物制成本發(fā)明口服混懸劑(5ml)隨標準的無脂早餐服用，以——表示。
圖2為根據(jù)圖1提供的數(shù)據(jù)將式I的化合物的血漿濃度(ng/ml)取對數(shù)后對時間(小時)作的圖。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供了一種微粉化的抗真菌化合物潑康唑顆粒在藥學上可接受的液體載體中制成的穩(wěn)定混懸劑，本發(fā)明的混懸劑是穩(wěn)定的，在25℃不受干擾的情況下貯存三天以上不產生沉淀(見下面的表1)。
下面的表2表示本發(fā)明的液體混懸制劑是穩(wěn)定的，貯存12個月后潑康唑的濃度與初始濃度(用HPLC測定)基本相同(±2％)。
我們還發(fā)現(xiàn)隨高脂早餐服用后，與最好的微粉化潑康唑制成的口服片劑相比，本發(fā)明的穩(wěn)定混懸劑有明顯更高的生物利用度(增加23-36％)。見表3和表4及圖1和圖2。
一方面，本發(fā)明提供一種含有微粉化的潑康唑顆粒的藥物組合物，其中潑康唑與非離子表面活性劑例如脫水山梨糖醇酯、至少一種增稠劑優(yōu)選黃原膠與液體糖的結合物混合，該組合物在藥學上可接受的載體例如凈化水中易于分散。該藥物組合物提供了一種至少三天不會產生沉淀的穩(wěn)定的混懸劑，從而確?；颊吣塬@得有效量的潑康唑。本發(fā)明混懸劑的另一特點是它可用于治療感染HIV-1的患者的霉菌性口炎，在治療過程中不產生潑康唑沉淀。另一方面，本發(fā)明混懸制劑能避免難以分散的固體餅塊的形成。
用于本發(fā)明混懸劑的式I化合物從Schering Corportion，Kenilworth，NewJersey獲得，它是按美國專利No.5,661,151及WO95/17407實施例24和32公開的方法制備。
微粉化的潑康唑顆粒的平均粒徑為約1000nm至約1800nm，優(yōu)選約1200nm至約1600nm，最優(yōu)選約1400nm。該粒徑可在制備抗真菌的式I化合物的最后一步獲得，或者在傳統(tǒng)的結晶步驟之后用常規(guī)的微粉化技術獲得。
用于將潑康唑微粉化至期望的平均粒徑的微粉化技術優(yōu)選微流化技術。微流化技術代替了傳統(tǒng)的勻化技術，它是利用在高壓下兩股產物流碰撞產生均勻得多的粒徑分布(根據(jù)Microfluidics Intemational Co.和約1200-1600nm的較小的平均粒徑)。用于微流化的方法和設備在美國專利No 4,533,254中作了描述。
本發(fā)明中的微粉化的潑康唑也可以晶體的形式存在。優(yōu)選基本上化學純和旋光純，含有低于10％的光學異構體、對映異構體和其他非對映異構體?？梢允?9％旋光純的左旋或右旋異構體。這種化學結構式I旋光純的化合物會避免其它光學異構體混合物的多種不適當?shù)母弊饔谩?br> 潑康唑液體混懸劑應用時潑康唑在組合物中應達到控制有關真菌的有效量。本發(fā)明液體混懸制劑中式I化合物的抗真菌有效量可以是濃度范圍在約10mg/ml至約100mg/ml之間，更優(yōu)選約20mg/ml至約60mg/ml之間，最優(yōu)選是約40mg/ml。
本發(fā)明也提供了一種治療和防止哺乳動物真菌感染的方法，該方法包括將含有治療和防止哺乳動物真菌感染有效量的微粉化的潑康唑液體混懸劑施用于哺乳動物。將含有40mg/ml式I化合物的本發(fā)明液體混懸劑一天三次(TID)或一天四次(QID)每次5ml(含200mg式I化合物)，或每天兩次每次10ml(含400mg式I化合物)口服給藥。當然主治醫(yī)生可根據(jù)患者的年齡、身體狀況、性別和感染真菌的嚴重程度來調整劑量和給藥方案。
下面的術語用來描述本發(fā)明的藥物組合物、可用于制劑中的組分以及評價化合物生物活性或生物利用度的方法。
非離子表面活性劑是指沒有凈離子電荷且在水性介質中沒有離解到可察覺的程度的表面活性劑。非離子表面活性劑的性質在很大的程度上依賴于分子中親水性和疏水性基團的比例。親水性的基團包括氧乙烯基團(-OCH2CH2-)和羥基基團。通過變化疏水性分子如脂肪酸酯中這些基團的數(shù)目，可獲得從強疏水性和水不溶性的化合物如單硬脂酸甘油酯到強親水性和水溶性的化合物如聚乙二醇。在兩個極端型的化合物之間有一些親水性和疏水性基團的比例較為均衡的化合物，例如聚乙二醇的酯和醚以及脫水山梨糖醇的衍生物。在Martindale主編的1982年英國倫敦藥學出版社出版的第28版《臨時藥典(The ExtraPharmacopoeia)》的第370-379頁可找到合適的非離子表面活性劑。
這些合適的表面活性劑包括環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，乙二醇或甘油的飽和或不飽和C8-C20酸的酯，優(yōu)選飽和或不飽和C8-C20酸的聚氧乙烯酯，飽和或不飽和C8-C20酸的聚氧乙烯醚，以及聚乙烯醇或脫水山梨糖醇的飽和或不飽和C10-C20酸酯。非離子表面活性劑優(yōu)選脫水山梨糖醇的飽和或不飽和C10-C20酸酯，更優(yōu)選的脫水山梨糖醇酯是脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，選自脫水山梨糖醇單月桂酸酯，脫水山梨糖醇單油酸酯，脫水山梨糖醇倍半油酸酯，脫水山梨糖醇三油酸酯，脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，脫水山梨糖醇單硬酸酯，脫水山梨糖醇三硬酸酯或其混合物。
合適的脫水山梨糖醇酯包括聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯85，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，脫水山梨糖醇單油酸酯，脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，脫水山梨糖醇單硬酸酯，脫水山梨糖醇倍半油酸酯，脫水山梨糖醇三油酸酯，脫水山梨糖醇三硬酸酯。最優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨酯80，它可從ICI Americas獲得，其商品名為吐溫80，是山梨醇油酸酯與失水山梨醇油酸酯的混合物，主要是單酯，縮合了20摩爾的環(huán)氧乙烷。
合適的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物通稱為“泊洛沙姆”(Poloxamers)，包括下面化學結構式I代表的化合物 這里a是約10-約110的整數(shù)，優(yōu)選約12-約101；更優(yōu)選約12-約80；b是約20-約60的整數(shù)，更優(yōu)選約20-約56；也可以是約20-約27。
合適的乙二醇和甘油脂肪酸酯包括甘油單油酸酯和類似的水溶性衍生物。
合適的聚氧乙烯的脂肪酸酯(聚乙二醇酯)包括聚氧乙烯蓖麻油和氫化的蓖麻油衍生物；合適的脂肪酸的聚氧乙烯醚(聚乙二醇醚)包括Cetomacrogel1000，Lauromacrogols(一系列的不同碳鏈長的聚乙二醇的月桂醇醚)例如Laureth4，Laureth 9和Lauromacrogol 400。
組合物中非離子表面活性劑的有效量的濃度范圍為約5mg/ml至約50mg/ml，更優(yōu)選的是約5mg/ml至約25mg/ml，最優(yōu)選的是10mg/ml。
適合于本發(fā)明的增稠劑包括任何商業(yè)上可獲得的適于本發(fā)明目的的試劑。黃原膠、液體糖、淀粉、纖維素和其混合物是優(yōu)選的增稠劑，更優(yōu)選的是黃原膠與液體糖的結合物，最優(yōu)選的是黃原膠NF與葡萄糖NF的結合物。黃原膠的優(yōu)選用量是約1mg/ml至約5mg/ml，更優(yōu)選的是黃原膠約3mg/ml。葡萄糖NF的優(yōu)選用量是約200mg/ml至約500mg/ml，更優(yōu)選的是約350mg/ml。本發(fā)明中增稠劑有效量可以為約1mg/ml至約500mg/ml，更優(yōu)選的是約200mg/ml至約500mg/ml，最優(yōu)選的是353mg/ml。本發(fā)明的增稠劑能使各組分配制后以最小的攪動形成混懸劑，并能阻止混懸劑隨時間迅速沉降和結塊。
藥學上可接受的載體為本領域已知的載體，包括凈化水USP，液體葡萄糖NF，和無水甘油。最優(yōu)選的是凈化水USP和液體葡萄糖NF。藥學上可接受的載體的量為約10-約500mg/ml，更優(yōu)選的是約200mg/ml至約400mg/ml，最優(yōu)選的是約350mg/ml。
適合于本發(fā)明制劑的緩沖體系是那些能維持液體混懸劑的pH在約4-約6，更優(yōu)選是4.5-5.0，最好是約4.5的緩沖體系。優(yōu)選的緩沖體系是檸檬酸鈉USP和檸檬酸USP。也可用其它合適的緩沖體系維持pH在期望的4-6之間。緩沖試劑的濃度為約0.4-約1.5mg/ml，更優(yōu)選為約0.7-1.5mg/ml，最好是約1.1mg/ml。
適合于本發(fā)明的消泡劑包括任何商業(yè)上可獲得的用于該目的的試劑，包括以三甲基硅氧基封端的甲基化直鏈硅氧烷聚合物，例如二甲聚硅氧烷和聚二甲硅氧烷、和帶有平均鏈長為200-250的二甲基硅氧烷單元的二甲聚硅氧烷與硅膠的混合物。消泡劑的有效量為約2mg/ml-約4mg/ml，優(yōu)選約3mg/ml的濃度。
用于本發(fā)明的水溶性的防腐劑包括苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、苯扎氯胺和其它藥學上可接受的水溶性的防腐劑。優(yōu)選使用苯甲酸鈉作為防腐劑。水溶性防腐劑的有效量為約0.5mg/ml-約3mg/ml，優(yōu)選約2mg/ml的濃度。
適合于本發(fā)明的遮光劑包括藥學上可接受的金屬氧化物，尤其是二氧化鈦。遮光劑的有效量為約2mg/ml-約6mg/ml，優(yōu)選約4mg/ml的濃度。
典型的調味劑是那些由FDA批準的用于加甜藥品、食品、糖果、飲料和類似的產品的試劑；這些物質能使產品具有葡萄、櫻桃、柑橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷和許多其它味道，調味劑的有效量為約0.01mg/ml-約6mg/ml，優(yōu)選約5mg/ml的濃度。
下面的實施例用來描述含有潑康唑的本發(fā)明的組合物，但它們不能解釋為對本申請權利要求范圍的限制。
上述試劑的濃度范圍可以變化，這一點對于本領域的技術人員來說是顯而易見的。
下面列舉本發(fā)明組合物一些特定的例子。
實施例1
該實施例按下面的步驟制備在裝有混合器漿片的合適容器中裝入凈化水(20±3℃)最終體積的5％。將40％的聚山梨酯80加入步驟1的凈化水中，混合直到溶解。加入40％的聚二甲硅氧烷，混合直到分散。將步驟3得到的混合物通過微流化器再循環(huán)，在30,000±5000psi的壓力下循環(huán)約5次。加入凈化水(20±3℃)最終體積的7％，混合大約5分鐘。在恒定的攪拌下將潑康唑加入步驟5的容器中，繼續(xù)混合直到完全分散。將步驟6中的混懸劑通過微流化器再循環(huán)，在約30,000±5000psi的壓力下操作。處理該濃縮液直到用本領域已知的激光衍射技術測得顆粒的平均粒度為約1.4±0.2um。
當獲得大小合適的粒徑后，將混懸劑通過微流化器并用大小合適的容器收集。將凈化水(20±3℃)最終體積的約8-10％加入供料容器，通過在約30,000psi壓力下操作的微流化器。收集裝有濃縮液的容器中的洗液。加入凈化水(20±3℃)最終體積的約22％到裝有濃縮液的容器中，混合約5分鐘。加入剩下的聚山梨酯80和聚二甲硅氧烷，混合約5分鐘。
加入苯甲酸鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸混合約5分鐘。緩慢加入黃原膠，邊加邊恒速混合。加完黃原膠后繼續(xù)混合。在不混合的情況下靜置30分鐘讓黃原膠水化。加入甘油，邊加邊恒速混合。緩慢加入液體糖，邊加邊恒速混合，混合5分鐘或直到溶解。加入二氧化鈦并用合適的勻化器混合直到該組分完全分散。加入人造櫻桃調味劑，混合約5分鐘。加入20±3℃的凈化水適量至最終體積，混合直到獲得均勻的混懸劑。收集約20ml的樣品用于pH檢測和混懸劑的物理觀察。實施例1混懸劑的pH值為5.0。
實施例2實施例2是本發(fā)明范圍內制劑的另一個例子，它按實施例1的步驟制備，pH值為4.5。
本發(fā)明的液體混懸劑的沉降速率的測定值列于下表。
表140mg/ml的潑康唑口服液體混懸劑的沉降速率瓶號時間潑康唑％標示量苯甲酸鈉％標示量mg/mlmg/ml1 0min39.9 99.82.001001 5min40.0 100 1.9999.51 10min 40.0 100 2.001001 30min 40.0 100 2.001001 60min 40.2 101 2.011011 3天 40.2 101 2.021012 0min39.8 99.52.011012 5min39.9 99.82.001002 10min 40.2 101 2.011012 30min 39.8 99.51.9999.52 60min 40.2 101 2.021012 3天 40.1 100 2.01101將兩瓶本發(fā)明的混懸劑振搖后靜置。然后立即取樣(0時間)，隨后，在振搖后5分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘和72小時(3天)分別取樣。樣品中潑康唑和防腐劑(苯甲酸鈉)用HPLC檢測。HPLC的檢測方法為本領域技術人員熟知的方法。
防腐劑和潑康唑的檢測結果保持不變?；钚猿煞值臐舛仍?9.8-40.2mg/ml(99.5-101％)的范圍內，防腐劑的濃度在1.99-2.02mg/ml(99.5-101％)的范圍內。實驗結果列在上面的表1中。
苯甲酸鈉預期不會沉降。出乎意料的是，潑康唑放置三天后不沉降。
這樣，本發(fā)明的組合物具有易分散性和均一性，這為表1顯示的樣品的穩(wěn)定性實驗結果所證明。
接下來，進行本發(fā)明混懸劑的加速均一性實驗。
表240mg/ml的潑康唑口服混懸劑的均一性加速條件 時間點潑康唑的％標示量苯甲酸鈉的％標示量初始 初始 103；102；104 105；102；10330H(30℃/60％RH) 3個月 103；105；104 103；107；105RH4(40℃/75％RH) 3個月 102；104；103 104；106；10630H 6個月 102；101；102 103；101；102RH4 6個月 102；102；102 101；101；10225H 12個月104；104；104 101；100；10025H 24個月104；104；104 101；101；101*振搖并取出說明書建議患者使用的劑量這些數(shù)據(jù)(沉降速率實驗)與表2中顯示的實時穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(在40℃/75％RH下存放達6個月與25℃/60％RH下存放24個月)一致。均一性檢測結果意外地一直保持均一性，實際上沒有變化。
在40℃/75％RH條件下保存6個月后，均一性實驗結果是活性成分與防腐劑的含量范圍分別為40.7-40.8mg/ml(101％)和2.01-2.03mg/ml(101-102％)。取樣時不分瓶的部位，即不分瓶的頂部或底部。因此，可以得出這樣的結論即使在加速的穩(wěn)定性實驗的條件下保存較長的時間，整瓶混懸劑也保持均一性。
在25℃/60％RH條件下保存24個月后，均一性實驗結果是活性成分與防腐劑的含量范圍分別為41.5-41.6mg/ml(104％)和2.01mg/ml(101％)。取樣時不分瓶的部位，即不分瓶的頂部或底部。因此，可以得出這樣的結論即使在25℃/60％RH的條件下長期保存(24個月)，整瓶混懸劑也保持均一性。
生物利用度可定義為活性藥物成分或治療部分從服用的劑量形式到被吸收進入體系的循環(huán)系統(tǒng)相對于標準品或對照品吸收的速率和程度。
Cmax值定義為測得的抗真菌化合物的最高血漿濃度(即“峰值”)。
本發(fā)明制劑的優(yōu)點是它與以前的制劑相比生物利用度提高和易變性降低。
比較本發(fā)明的潑康唑口服混懸劑與潑康唑的固體劑型在健康受試者體內的相對生物利用度。
實驗的目的之一是確定潑康唑隨高脂早餐服用后口服混懸劑相對于口服固體劑型的生物利用度。目的之二是確定當以口服混懸劑給藥時相對于禁食條件來說高脂和無脂食物對式I化合物生物利用度的影響。
二十個健康受試者完成了這種隨機的、開放式標號、4種方式交叉給藥、單一劑量的潑康唑生物利用度實驗和食物對生物利用度影響的實驗。受試者接受下列四種治療，中間有至少7天的間歇期
受試者被隨機分組，或禁食(治療方案A)，或進食標準高脂早餐(治療方案B或D)，或進食標準的無脂早餐(治療方案C)，在早晨服用藥物前用20分鐘吃早餐，受試者早餐后5分鐘內接受適當?shù)闹委煛?br> 接受每種治療前(0小時)以及治療后0.5、1、1.5、2、3、4、4、5、6、8、10、12、16、24、36、48和72小時立即抽取血液樣品(6ml)，收集到肝素管中。血液樣品在4℃離心，血漿樣品檢測前在-20℃或低于-20℃的溫度下貯存。潑康唑的血漿濃度用具有ng/ml的檢測限(LOQ)的HPLC檢測。
各個血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用于采用模型無關法的藥代動力學分析。最高血藥濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)為觀察值。從零時間到最終可測量的取樣時間的血藥濃度-時間曲線下面積[AUC(tf)]通過梯形面積方法計算，并按下面的公式推算到無窮值(I)
AUC(I)=AUC(tf)C(tf)K]]>這里C(tf)是用線性回歸計算出的在時間tf的估計濃度。
總體清除率按下面的公式計算CL＝劑量/AUC(I)表觀分布體積(Vdarea/F)由總體清除率與末階段速率常數(shù)之比計算。
通過與現(xiàn)有技術中的片劑在各時間點上的濃度．時間數(shù)據(jù)和其衍生的藥代動力學參數(shù)比較、計算出本發(fā)明混懸劑的的主要統(tǒng)計學指標。用方差分析(ANOVA)對原始數(shù)據(jù)和對數(shù)轉換的Cmax和AUC值進行分析，可將受試主體、階段及治療方案對結果的影響分析出來。
式I化合物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)和藥代動力學參數(shù)列于表3和表4并在圖1和圖2作了描述。
除了20號受試者在第3階段和第4階段的治療方案B和A中O-小時的血藥濃度分別為8.5和22.5ng/ml外，所有的受試者在第1天O-小時的血藥濃度均在檢測限(5ng/ml)以下。這很可能是先前給藥累積的后遺作用引起的。
藥代動力學參數(shù)的均數(shù)“總結在下表表3
a平衡均數(shù)，n＝20，但對于AUC(I)和t1/2，n＝15。
潑康唑吸收緩慢，平均Tmax在4.1-5.5小時之間。潑康唑的清除緩慢，平均終末t1/2約為22小時，與治療方案無關。進行該研究的目的在于通過與片劑(治療方案D)比較，評價口服混懸劑(治療方案B)潑康唑的生物利用度，兩者均隨高脂食物服用。以對數(shù)轉換數(shù)據(jù)為基礎的結果列在下表表4
a用AUC(tf)進行統(tǒng)計學比較，因為對于所有的受試者的所有治療方案都能計算出AUC(tf)b；混懸劑相對于片劑的值與現(xiàn)有技術中的片劑比較，本發(fā)明的混懸劑Cmax平均增加23％，AUC(tf)平均增加36％。
該研究的目的之二在于通過與禁食條件(治療方案A)比較來評價高脂食物(治療方案B)和無脂食物(治療方案C)對潑康唑口服混懸劑生物利用度的影響。其結果是建立在對數(shù)轉換的數(shù)據(jù)基礎上，顯示在下表表5
a表示相對于治療方案A的百分數(shù)-混懸劑/禁食。
高脂早餐使混懸劑的潑康唑生物利用度增加4倍。該結果與先前的研究結果(對于片劑和膠囊劑食物能顯著增加潑康唑的生物利用度3-5倍)一致。無脂早餐(治療方案C)的影響小，與禁食條件(治療方案A)比較其生物利用度增加2.5-3倍。
在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下對本發(fā)明可進行修改和變化，這一點對于本領域的技術人員來說是顯而易見的。這里描述的特定的實施例僅僅是提供示范的例子，本發(fā)明只受所附的權利要求及權利要求授權的全面等價物的限制。
權利要求
1.一種液體混懸劑，其中含有抗真菌有效量的微粉化的化學結構式I表示的化合物， 至少一種增稠劑，至少一種非離子表面活性劑和藥學上可接受的液體載體。
2.權利要求1中的液體混懸劑，其中至少一種非離子表面活性劑是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，乙二醇或甘油的飽和或不飽和C8-C20酸酯，飽和或不飽和C8-C20酸的聚氧乙烯酯，飽和或不飽和C8-C20酸的聚氧乙烯醚，聚乙烯醇或脫水山梨糖醇的飽和或不飽和C10-C20酸酯。
3.權利要求1中的液體混懸劑，其中至少一種非離子表面活性劑是脫水山梨糖醇飽和或不飽和C10-C20酸酯的聚氧乙烯衍生物。
4.權利要求1中的液體混懸劑，其中至少一種增稠劑選自黃原膠、液體糖、淀粉、纖維素和其混合物。
5.權利要求1中的液體混懸劑，其中至少一種增稠劑為黃原膠與液體糖的結合物。
6.權利要求1中的液體混懸劑，其中微粉化式I化合物的平均粒徑為約1200nm-1600nm。
7.一種液體混懸劑，含有(a)抗真菌有效量的微粉化的化學結構式I表示的化合物 (b)有效量的至少一種增稠劑；(c)一定量的能有效地維持體系的pH在約4.0-約6.0之間的緩沖體系；(d)有效量的至少一種非離子表面活性劑；和(e)藥學上可接受的液體載體。
8.權利要求7中的液體混懸劑，其中至少一種非離子表面活性劑是脫水山梨糖醇的飽和或不飽和C10-C20酸酯的聚氧乙烯衍生物。
9.權利要求7中的液體混懸劑，其中脫水山梨糖醇酯是脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，選自脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯，或其混合物。
10.權利要求7中的液體混懸劑，其中至少一種增稠劑選自樹膠，液體糖，淀粉，纖維素和其混合物。
11.權利要求7中的液體混懸劑，其中至少一種增稠劑為黃原膠與液體糖的結合物。
12.權利要求7中的液體混懸劑，其中增稠劑為黃原膠與液體葡萄糖的結合物。
13.權利要求7中的液體混懸劑，其中緩沖體系含有檸檬酸鈉與檸檬酸。
14.權利要求7中的液體混懸劑，其中藥學上可接受的載體為凈化水、葡萄糖與甘油的結合物。
15.權利要求7中的液體混懸劑，其中微粉化式I化合物的平均粒徑為約1200nm-1600nm。
16.一種液體混懸劑，含有(a)抗真菌有效量的微粉化的化學結構式I表示的化合物 其中，微粉化的式I化合物的平均粒徑為約1200nm-1600nm；(b)有效量的脫水山梨糖醇的飽和或不飽和C12-C18酸酯的聚氧乙烯衍生物；(c)有效量的足以維持體系的pH在約4.0-約6.0之間的緩沖體系；(d)有效量的兩種增稠劑的結合物，其中一種是液體糖；和(e)藥學上可接受的載體。
17.微粉化的化學結構式I的化合物在制備用于治療和/或防止哺乳動物真菌感染口服混懸劑形式的藥物中的用途， 其中藥物的混懸制劑含有存在于藥學上可接受的載體中的抗真菌有效量的式I的化合物、至少一種增稠劑和非離子表面活性劑。
18.一種混懸劑，含有存在于藥學上可接受的液體載體中的抗真菌有效量的微粉化的化學結構式I的化合物、 至少一種增稠劑和非離子表面活性劑。
19.一種組合物，含有化學結構式I的化合物的微粉化顆粒 和至少一種非離子表面活性劑。
20.一種組合物，它在懸浮液中含有化學結構式I的化合物的微粉化顆粒
全文摘要
一種液體混懸劑，其中含有抗真菌有效量的微粉化的化學結構式(I)表示的化合物，至少一種增稠劑，非離子表面活性劑和一種藥學上可接受的液體載體。
文檔編號A61K47/10GK1499930SQ02807740
公開日2004年5月26日 申請日期2002年4月1日 優(yōu)先權日2001年4月3日
發(fā)明者S·夏普, S 夏普, J·塞奎拉, 鎪, D·哈里斯, 巢嫉, S·馬哈沙布德 申請人:先靈公司