專利名稱：包含雙氯酚酸及奧諾前列素的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含雙氯酚酸或其無毒鹽及奧諾前列素的藥物組合物。
背景技術：
如今，非甾體消炎藥(下文縮寫為NSAID)作為解熱藥、鎮(zhèn)痛藥及消炎藥(antiphlogistine)，公知對類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎及背痛等疾病有效，其中很多已經上市。據(jù)稱，NSAID的作用機制是通過抑制參與花生四烯酸向PGH2合成轉變的環(huán)加氧酶(已知有COXI以及COXII)并抑制多種前列腺素的生物合成實現(xiàn)的。典型的NSAID如雙氯酚酸(鄰-(2，6-二氯苯胺基)-苯基乙酸鈉)，吲哚美辛(1-(對-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸)，阿西美辛(2-{2-[1-(對-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]-乙酰氧基}乙酸)等。
然而，由于NSAID藥物抑制前列腺素(主要是PGE1，PGE2)的生物合成，而已知前列腺素具有保護消化器官粘膜的作用，因此應用其將引起消化系統(tǒng)失調的嚴重副作用(下文指消化器官失調)，如胃粘膜失調、胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及由于抑制腎臟中前列腺素(主要是PGI1，PGI2)的生物合成及降低腎血流量而使腎病惡化。對于消化道失調，可采用通過聯(lián)用攻擊因子抑制劑的抑制消化道失調的方法，如抗?jié)兯?，例如保護因子促進劑替普瑞酮((9E，13E)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九四烯-2-酮的32(5E，5Z)幾何異構體的混合物)，雷巴米特((±)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-[2-(1H)-喹啉酮-4-基]丙酸)，易卡倍特鈉((+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺?；?1-菲甲酸-6鈉鹽五水合物)等；酸分泌抑制劑(質子泵抑制劑，PPI)，如蘭索拉唑((±)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；鵠苯并咪唑)及奧咪拉唑((±)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?苯并咪唑等；H2阻滯劑，如雷尼替丁鹽酸鹽(N-[2-[[5-[(二甲胺基)-甲基]呋喃基]硫代]乙基-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺鹽酸鹽])，法莫替丁(3-[[2-[([(二胺基亞甲基)-胺基]4-噻唑基)-甲基-硫代]-N2-胺磺?；ｋ?等；或后面將述及的米索前列醇等。
背景技術：
前列腺素(后簡稱PG)是由有機體的多種組織分泌的具有生理活性的物質。少量的PG會引起廣范的強效應，如具有增強血液流速的作用，抑制血小板的聚集，抑制胃酸分泌，保護胃粘膜及催產的作用。然而，其也有代謝快的缺點。因此，合成了許多穩(wěn)定的衍生物，其中一些已經在臨床用作抗?jié)兯?。例如，?種化合物，式I表示的， 17S，20-二甲基-6-氧代PGE1甲酯(通用名奧諾前列素)，式A所示的 15-去氧-16-羥基-16-甲基-PGE1甲酯(通用名米索前列醇)，式B所示的， 16-苯氧基-17，18，16-19，20-四去甲(tetranor)-Δ4-PGE2甲酯(通用名恩前列素)，已經上市。
最近，已有試驗應用PG類來降低因NSAID引起的消化道失調。例如，已有報道聯(lián)用吲哚美辛和奧諾前列素，或聯(lián)用阿西美辛與奧諾前列素較之單用NSAID可顯著降低消化道失調(Progress In Medicine，9(7)，183-190(1989))。此外，包含雙氯酚酸鈉及米索前列醇的片劑(商品名奧濕克片劑)最近開發(fā)成功并已在美國及歐洲上市。然而，由于聯(lián)用NSAID與前列PG類并不能產生足夠的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎或降低消化道失調(腹瀉、腹痛、下腹脹滿、消化不良、干嘔、嘔吐等)的效果，且產生PG引起的副作用，因此，聯(lián)用的效果并不理想。當使用上述混合物時，已有描述稱，例如較之單用雙氯酚酸鈉，應用包含雙氯酚酸鈉與米索前列醇的混合物時，PG的副作用(腹瀉、腹痛、下腹脹滿、消化不良、干嘔、嘔吐等)常見。
發(fā)明公開基于上述情況，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)NSAID與PG的組合物，以充分發(fā)揮NSAID類藥物的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用，并降低其副作用(誘發(fā)消化道的失調以及腎病)，同時抑制PG的(致腹瀉、嘔吐)副作用。
考慮到上述目的，本發(fā)明人仔細評估了NSAID與PG類最有效的組合方案，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用雙氯酚酸(在NSAID類藥物中具有最強效的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎效果)，或其無毒性鹽與奧諾前列素是最優(yōu)方案，并完成了本發(fā)明。
此外，本發(fā)明人也評估了雙氯酚酸或其無毒性鹽與奧諾前列素聯(lián)用的給藥時間，發(fā)現(xiàn)當同時或先于雙氯酚酸或其無毒性鹽而施用奧諾前列素，可明顯降低消化道失調的發(fā)生率，同時不削弱NSAID藥物的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎效果。
此外，本發(fā)明人成功研制了一種單一制劑(在單一制劑中含有雙氯酚酸或其無毒性鹽與奧諾前列素的組合組分)，通過使用中等鏈長的甘油三酯(下文指MCT)，該制劑具有理想的釋放模型。
此外，本發(fā)明人首次證實奧諾前列素腎病(甘油誘導的腎病)有效。因此，可以預期，奧諾前列素與雙氯酚酸的組合組分可減輕因雙氯酚酸而惡化的腎病副作用。
更確切地說，本發(fā)明涉及1.包含雙氯酚酸或其無毒性鹽及奧諾前列素的藥物組合物。
2.上述1的藥物組合物，其為解熱、鎮(zhèn)痛藥和/或消炎藥。
3.上述2的藥物組合物，其為類風濕性關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、脊柱病、關節(jié)周炎、頸肩臂綜合征(cervico-omo-brachial)、腱髓炎、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛、背痛、術后、外傷后或拔牙后疼痛或發(fā)炎、扭傷痛、挫傷痛(bruise pain)、牙痛、頭痛、痛風、痛經(algomenorrhea)、月經不調(dysmenorrhea)、產后痛、骨盆炎性疾病(pelvic imflammatory disease)、脊柱炎、膀胱炎、前段炎癥(anterior segmentinflammation)和/或急性上呼吸道炎癥的治療或預防藥物。
4.上述2或3的藥物組合物，其能降低因雙氯酚酸或其無毒性鹽引起的消化道失調。
5.上述4的藥物組合物，其能降低因雙氯酚酸或其無毒性鹽引起的消化道失調。
6.上述1中的藥物組合物的制劑，其中奧諾前列素在胃腸道中同時或先于雙氯酚酸或其無毒性鹽釋放。
7.上述6的制劑，包含雙氯酚酸或其鹽類，奧諾前列素及奧諾前列素的穩(wěn)定劑。
8.此外，上述7的制劑，包含混懸劑。
9.上述6至8中任何一項中所述的制劑，其為混合了雙氯酚酸與奧諾前列素的軟膠囊。
10.上述6或7的制劑，其為混合了奧諾前列素與雙氯酚酸的片劑。
11.上述6或7的制劑，其為用奧諾前列素包衣雙氯酚酸做成內核的片劑。
12.上述6或7的制劑，其為包含雙氯酚酸軟膠囊與含奧諾前列素溶液的硬膠囊。
13.上述6或7的制劑，其為包括含雙氯酚酸顆粒、膠囊或片劑與奧諾前列素顆粒、膠囊或片劑的硬膠囊。
14.上述7的制劑，其中奧諾前列素的穩(wěn)定劑是中鏈甘油三酯(MCT)，15.上述14的制劑，其為包含溶解了奧諾前列素并分散了雙氯酚酸或其無毒性鹽的MCT溶液的膠囊。
16.上述14的制劑，其為包括含奧諾前列素及雙氯酚酸或其無毒性鹽的MCT溶液的片劑或膠囊的硬膠囊。
17.上述14的制劑，其為包括含奧諾前列素的MCT溶液的膠囊及含雙氯酚酸或其無毒性鹽的片劑或膠囊的硬膠囊。
18.上述14的制劑，其為包括含奧諾前列素的MCT溶液的膠囊以及被含水溶性聚合物包衣的雙氯酚酸或其無毒性鹽的片劑的硬膠囊。
19.上述18的制劑，其中水溶性聚合物物是羥丙基甲基纖維素。
20.上述14至18任何一項的制劑，其中MCT是甘油三癸酸酯。
21.一種降低因雙氯酚酸和/或其無毒性鹽引起的消化道失調或腎病的方法，其包括使用包含奧諾前列素或其無毒性鹽的藥物組合物。
22.上述21的降低因雙氯酚酸和/或其無毒性鹽引起的消化道失調或腎病的方法，其中奧諾前列素的施用同時或先于雙氯酚酸或其無毒性鹽的施用。
23.一種預防或治療腎病的藥物，包括活性成分奧諾前列素。以及24.一種預防或治療腎病的方法，其中包括施用奧諾前列素。
附圖簡介

圖1顯示本發(fā)明混合物實例的軟膠囊組合物，其按照制劑實施例1及2制備得到。
圖2顯示本發(fā)明混合物實例的硬膠囊-1組合物，其按照制劑實施例3制備得到。
圖3顯示本發(fā)明混合物實例的硬膠囊-2組合物，其按照制劑實施例4制備得到。
發(fā)明詳述本發(fā)明使用的雙氯酚酸是游離羧酸(carboxylate)或其無毒性鹽(例如，其堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽及堿土金屬鹽如鎂鹽及鈣鹽等)或其混合物，優(yōu)選地為無毒性鹽(特別地，鈉鹽)化合物或無毒性鹽與游離羧酸的混合物。
本發(fā)明使用的奧諾前列素包括其本身或其與α，β，γ-環(huán)糊精包含物，優(yōu)選地為奧諾前列素本身。
雙氯酚酸或其無毒性鹽類與奧諾前列素的組合可指兩者以一種通過制劑混合的制劑(組合藥，combination drug)給藥或用分別配制的制劑(混合成分，compounding ingredients)給藥，優(yōu)選組合成分。在每種情況下，它們通常是口服給藥。
由于本發(fā)明的藥物組合物(制劑)具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎效果，因此它們可能用作疾病(例如，類風濕性關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊柱炎、脊柱病、關節(jié)周炎(肩關節(jié)周炎等)、頸肩臂綜合征、腱髓炎、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛、背痛、術后、外傷后或拔牙后疼痛，發(fā)炎、扭傷痛、挫傷痛、牙痛、頭痛、痛風、痛經、月經不調、產后痛、骨盆炎性疾病、脊柱炎、膀胱炎、前段炎癥和/或急性上呼吸道炎癥(傷風、感冒以及咽喉炎等))的預防或治療藥，其中，雙氯酚酸或其無毒性鹽顯示出效果。
本發(fā)明的制劑通過縮短奧諾前列素相對于雙氯酚酸或其鹽類(下文中，特別地，除另有說明外，僅用雙氯酚酸表示)的釋放時間或而者同時釋放，可極大地抑制消化道失調及腎病的惡化，同時不會降低療效。
更確切地說，在組合藥物情況下，由雙氯酚酸引起的消化道失調及腎病可被奧諾前列素同時或先于雙氯酚酸的應用而降低。奧諾前列素優(yōu)選的給藥時間是先于雙氯酚酸給藥0分鐘(同時或剛給藥前)至60分鐘，優(yōu)選是先于雙氯酚酸應用0分鐘(同時或剛給藥前)至15分鐘，最優(yōu)選是先于雙氯酚酸應用0分鐘(同時或僅是先用)至10分鐘。
在混合成分的情況下，理想的情況是使用具有達到雙氯酚酸同時或后于奧諾前列素釋放模式的制劑。
例如，可列舉下列的混合成分1)軟膠囊，其中奧諾前列素與雙氯酚酸混合，2)片劑，其中奧諾前列素與雙氯酚酸混合，3)片劑，奧諾前列素包衣雙氯酚酸內核，4)硬膠囊，其包含包括奧諾前列素與雙氯酚酸溶液的軟膠囊，5)硬膠囊等，其包含含奧諾前列素顆粒、膠囊或片劑與雙氯酚酸顆粒、膠囊或片劑。
本發(fā)明使用的奧諾前列素的穩(wěn)定劑是中鏈甘油三酯(MCT)、糖、糖醇、寡糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等。
本發(fā)明使用的中鏈甘油三酯(MCT)是甘油酯的脂肪酸部分是如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等，優(yōu)選甘油三辛酸酯(tricaprilin)及甘油三癸酸酯，更優(yōu)選甘油三辛酸酯。
本發(fā)明中使用的助懸劑是硬脂酸甘油單酯、固化油(hardened oil)和聚山梨醇酯80等。
本發(fā)明中使用的水溶性聚合物(用作包衣)可以是纖維素(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素等)，合成聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、甲基丙烯酸酯共聚物等)以及明膠等。
這些水溶性聚合物可通過單獨，與第二種或多種混合使用。增塑劑(聚乙二醇及檸檬酸三乙酯等)通?？砂ㄔ诎ㄋ苄跃酆衔锏陌轮?。
由于本發(fā)明的藥物組合物中的藥物雙氯酚酸與奧諾前列素是兩種已上市的藥物，因此其可按照已知方法制備。
在組合藥物的情況下，可以分別使用其商品形式以及可使用按照公知的方法制備的形式(片劑、丸劑、膠囊(硬膠囊、軟膠囊)、粉劑及顆粒劑)。例如，通過將各種觸媒劑(activator)與矯正劑(remedium)成分(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)，粘合劑(羥丙基纖維素、乙烯吡咯烷酮、偏硅鋁酸鎂等)，崩解劑(纖維素乙醇酸酸鈣等)，潤滑劑(adequent agent)(硬脂酸鎂等)，穩(wěn)定劑(中鏈甘油三酯、糖、糖醇)，寡糖，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基淀粉，及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等)，增溶劑(谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽等)，及助懸劑(硬脂酸甘油單酯、固化油和聚山梨醇酯80等)混合，然后可能按照本領域技術規(guī)范制備配方。并且，必要的時候，使用包衣材料(水溶性聚合物(纖維素類(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、及羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯等)，合成聚合物類(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯共聚物等)，明膠等)，蔗糖，增塑劑(聚乙二醇及檸檬酸三乙酯等)，可制得目標制劑。
按照下面描述的方法、下面說明書的處方實例或已知的方法可以制備出混合成分。
1)奧諾前列素與雙氯酚酸混合的軟膠囊的制備方法目標軟膠囊可以按照技術規(guī)范通過將處方溶液裝入軟膠囊殼而得到。處方溶液通過將每種活性組分溶解在或分散到穩(wěn)定劑(中鏈甘油三酯、糖、糖醇、寡糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等)，并加入助懸劑(硬脂酸甘油單酯、固化油和聚山梨醇酯80等)制得，軟膠囊殼包含明膠、甘油及糖醇等。
2)奧諾前列素與雙氯酚酸的片劑的制備方法可通過加入矯正劑成分(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物、寡糖及中鏈甘油三酯等)及穩(wěn)定劑(乳糖、麥芽糖、甘露醇、木糖、山梨糖及海藻糖等)于奧諾前列素中，然后再制成粉末而制得奧諾前列素顆粒。
再將已得到的顆粒與雙氯酚酸，矯正劑(淀粉、微晶纖維素、乳糖、麥芽糖、甘露醇、木糖、山梨糖及海藻糖等)，粘合劑((羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇)，崩解劑(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crossing povidone)、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉及羥丙基甲基纖維素等)，潤滑劑(硬脂酸鎂等)等相混合并按照技術規(guī)范制成片劑而得到目標片劑。此外，若必需，可使用包衣材料(水溶性聚合物(纖維素類(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及甲基纖維素等)，合成聚合物類(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯共聚物等)，明膠等)，增塑劑(聚乙二醇及檸檬酸三乙酯等)等)進行包衣。
3)用奧諾前列素包衣雙氯酚酸內核的片劑的制備方法可通過將雙氯酚酸與矯正劑(淀粉、微晶纖維素、乳糖、麥芽糖、甘露醇、木糖、山梨糖及海藻糖等)，粘合劑((羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇)，崩解劑(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉及羥丙基甲基纖維素等)，增溶劑(羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮以及macrogol等)，及潤滑劑(硬脂酸鎂等)混合，并且混合物按照技術規(guī)范制成片劑。
對已得到的片劑利用穩(wěn)定劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物、寡糖及中鏈甘油三酯等)及包衣材料(水溶性聚合物(纖維素類(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，及甲基纖維素等)，合成聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯共聚物等)，以及明膠等)以及增塑劑(聚乙二醇及檸檬酸三乙酯等)與Opadry等)與奧諾前列素按照技術規(guī)范進行包衣可制得目標制劑。
4)包含含雙氯酚酸軟膠囊與含奧諾前列素溶液的硬膠囊的制備方法目標膠囊可將處方液裝填到硬膠囊(凝膠或羥丙基甲基纖維素)中并按照技術規(guī)范封好膠囊而制備得到；處方液包括按照技術1)中描述的方法得到的含雙氯酚酸的軟膠囊，以及溶解并懸于穩(wěn)定劑(中鏈甘油三酯、糖、糖醇、寡糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等)中的奧諾前列素。
5)包含含奧諾前列素顆粒、膠囊或片劑與含雙氯酚酸顆粒、膠囊或片劑的硬膠囊的制備方法將按照1)，2)，3)中描述的方法得到的奧諾前列素軟膠囊、顆粒或片劑及按照相似的方法得到的雙氯酚酸的軟膠囊、顆粒或片劑按照技術規(guī)范填充于硬膠囊(明膠或羥丙基甲基纖維素)制得目的膠囊。
盡管雙氯酚酸及奧諾前列素的劑量因年齡、體重、癥狀、療效、治療方法、治療時間等而異，通常，兩者的口服劑量范圍分別是10毫克至200毫克，0.1微克至20微克，成人每天使用1至數(shù)次。
當然，由于每種組分的劑量隨各種情況而變，劑量較上述范圍低，必要的時候也可超出上述范圍。
本發(fā)明的藥物組合物作為NSAID在解熱、鎮(zhèn)痛及消炎效果等方面的藥物作用是非常優(yōu)異的，可能用作下列疾病的藥物和/或預防藥物，所述疾病包括類風濕性關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊柱炎、脊柱病、關節(jié)周炎(肩關節(jié)周炎)、頸肩臂綜合征、腱髓炎、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛、背痛、術后、外傷后或拔牙后疼痛或發(fā)炎、扭傷痛、挫傷痛、牙痛、頭痛、痛風、痛經、月經不調、產后痛、骨盆炎性疾病、脊柱炎、膀胱炎、前段炎癥和/或急性上呼吸道炎癥(傷風，感冒，以及咽喉炎等)。
由本發(fā)明的藥學組合物導致的消化道失調及腎病極其少見，并且，奧諾前列素表現(xiàn)了良好的減輕消化道失調及腎病的功效，并且諸如腹瀉之類的副作用也極其少見。
實施本發(fā)明的最佳技術方案隨后的制劑及試驗(藥理試驗、制劑溶出試驗及血液動力學試驗)實施例僅幫助理解本發(fā)明，但并不限定本發(fā)明范圍。
各實施例中的代碼含義如下
Di＝雙氯酚酸In＝吲哚美辛Ac＝阿西美辛OU＝奧諾前列素MI＝米索前列醇GC＝甘油制劑實施例1軟膠囊-1將72克的硬脂酸甘油單酯(MGS-B)加入至528克的甘油三辛酸酯后，升溫至65℃以溶解MGS-B。待冷卻后，再加入含有60克奧諾前列素的300克甘油三辛酸酯(60g/300g)并混勻。此外，加入300克雙氯酚酸鈉并攪拌。以MYCOLLOIDER將生成的產物粉碎并過180μm(80目)篩。過篩物經真空脫氣后制成配方溶液。
通過使用包含明膠、濃甘油及D-山梨醇的軟膠囊膜，按照技術規(guī)范將上述配方溶液填充、上模并干燥，將其制成軟膠囊，依此共制備出12,000粒為以下處方的軟膠囊。圖1顯示了這些軟膠囊的組成。圖1顯示了Di分散在OU的MCT溶液中的特征。
軟膠囊-1的處方處方溶液的成份 量(毫克)奧諾前列素 0.005雙氯酚酸 25硬脂酸甘油單酯 6甘油三辛酸酯 69軟膠囊膜的成份明膠 50濃甘油 5D-山梨醇溶液 15總計 170mg制劑實施例2軟膠囊-2按照制劑實施例1描述的方法制備下列處方的軟膠囊，其組成見圖1。
軟膠囊-2的處方處方溶液的成份 量(毫克)奧諾前列素 0.005雙氯酚酸 25硬脂酸甘油單酯 6甘油三辛酸酯 66聚山梨醇酯80 3軟膠囊膜的成份明膠 50濃甘油 5D-山梨醇溶液 15總計 170mg制劑實施例3硬膠囊-1將包含奧諾前列素的甘油三辛酸酯溶液(成分1)以及按照實施例1的制劑方法制成的包含雙氯酚酸的軟膠囊(成分2)，然后按照技術規(guī)范填充于1號明膠硬膠囊中，制備出具有下列處方的硬膠囊，其在硬膠囊(2)中包含含OU的MCT溶液(3)及含Di的膠囊(4)，組成見圖2。
硬膠囊-1的處方成分1的組成 量(毫克)奧諾前列素 0.005甘油三辛酸酯100成分2的組成雙氯酚酸25硬脂酸甘油單酯 6聚山梨醇酯803甘油三辛酸酯66軟膠囊膜的組成明膠50濃甘油 5D-山梨醇溶液15總計270mg
制劑實施例4硬膠囊-21)包含奧諾前列素的無縫軟膠囊(組成1)的制備方法50毫克奧諾前列素溶解于34克的甘油三辛酸酯中，然后按照技術規(guī)范使用包含54克明膠及6克濃甘油的包衣制備總計10,000粒軟膠囊。
2)雙氯酚酸片劑(組成2)制備方法通過混合并壓制250克雙氯酚酸，786克粒狀乳糖，280克晶體纖維素，70克羧甲基淀粉鈉(標簽為CMS-Na)及14克硬脂酸鎂制得無包衣的片劑。
利用包含重量比為10∶1∶1的羥丙基甲基纖維素(標簽為HPMC)、滑石及聚乙烯甘油6000(標簽為PEG6000)的包衣溶液，使用鍋包衣機涂20％片劑重量的包衣制得總計10,000片的雙氯酚酸片劑。
3)明膠硬膠囊的制備方法將上述無縫軟膠囊(組成1)，雙氯酚酸片劑(組成2)填充于明膠硬膠囊中，制備總計10,000的硬膠囊，其在硬膠囊(2)中包含含OU的無縫軟膠囊(5)及Di片劑(6)，組成見圖3。
硬膠囊-2的處方組成1的成份量(毫克)奧諾前列素 0.005甘油三辛酸酯 3.4軟膠囊膜的成份明膠 5.4濃甘油 0.6組成成份 2雙氯酚酸 25粒狀乳糖 78.6晶體纖維素 28CMS-鈉 7硬脂酸甘油單酯 1.4HPMC 23.3滑石 2.3PGE60002.3總計 177.3mg實驗實施例1奧諾前列素對NSAID誘導的胃潰瘍的療效
(1)對NSAID誘導的胃潰瘍的療效(非炎性模型)將禁食16-24小時但飲水自由的Lew/Crj系雄性大鼠稱重后，按照每組平均體重大致相等的原則分組。對這些大鼠施用標本溶液(每種NSAID溶液與包含OU的溶液或不包含OU的溶液一起同時使用(分別稱之為不含OU溶液給藥組和含OU溶液給藥組))4小時后，通過使其頸椎骨脫臼后將其殺死，將胃取出。為了便于觀察胃粘膜失調，施用標本溶液3.5小時后，經大鼠尾經脈注入共4％亮藍6B(brilliant blue 6B)的0.5毫升生理鹽水溶液。取出的鼠胃內注生理鹽水，然后，再浸入10％緩沖的中性福爾馬林溶液中固定。固定后，沿胃大彎曲解剖，以生理鹽水輕輕沖洗后，觀察潰瘍的發(fā)生，測量潰瘍長度。計算出潰瘍抑制率(含有OU溶液的給藥組的潰瘍長度與不含有OU溶液的給藥組的潰瘍長度的比值)。以下溶媒用于配制標本溶液。
●每種NSAID混懸液0.5％甲基纖維素混懸液。
●不含有OU的溶液或含有OU的溶液PH值為7.4的含0.5％乙醇的磷酸鹽緩沖液。
由于作為設定NSAID的劑量(僅有每種NSAID溶液用作給藥的標本溶液)的初步檢測結果，Di及Ac的劑量為30毫克/千克，In的劑量為20毫克/千克，其中各個NSAID施用組引起了可比較的潰瘍，這些劑量用于此次檢測及此后的檢測。
(2)在炎性模型中的鎮(zhèn)痛效果及對NSAID誘導的胃潰瘍的療效將Lew/Crj系雄鼠稱重后，將0.1毫升的乳酸分支桿菌(MycobacteriaButyricum)懸于液體石蠟中，然后在乙醚麻醉狀況下施用于大鼠左后肢的內側腳掌以造成炎性(phlogogenic)模型。該天認為是炎性處理的第一天，處理21天后將大鼠稱重。然后，按照下列原則挑選出大鼠將右后肢的踝關節(jié)纏繞并每4-5秒拉伸5次進行刺激，5次均有痛吠，并按照每組平均體重大致相等的原則分組。在檢測的前一天起將大鼠禁食16-24小時但飲水自由。然后將標本溶液(一起同時使用NSAID混懸液和不含OU溶液或包含OU的溶液)經口腔給藥，給藥后1至4小時每1小時間隔觀察痛吠反應。當在每一次測量時施加上述刺激，在所有的5次試驗中沒有觀察到痛吠反應，則判定為痛吠反應為陰性。在施用標本溶液后有4次判斷，則可認定對一只或多只陰性大鼠有鎮(zhèn)痛效果，且可以計算出來鎮(zhèn)痛效率(有鎮(zhèn)痛效果的大鼠/試驗大鼠的數(shù)量)。而且，與(1)一樣，也可以計算出潰瘍抑制率。表1是(1)及(2)的測量結果。
由表1所示，可以了解Di+OU組合給藥組的(發(fā)明組)鎮(zhèn)痛效果(主要作用)及抗?jié)冏饔?降低副作用的作用)較In+OU給藥組(對照1)及Ac+OU給藥組(對照2)的相應效果強，且該組合在三者中是最佳的。
此外，施用OU組中的NSAID的鎮(zhèn)痛效率與不施用OU的NSAID的鎮(zhèn)痛功效相等，這表明OU給藥不影響NSAID的鎮(zhèn)痛效果表1NSAID及OU同時給藥的抗?jié)兗版?zhèn)痛效果(大鼠經口服給藥，非炎性模型及炎性模型)(1)非炎性模型 (2)炎性模型用藥(劑量) 潰瘍抑制率(％)潰瘍抑制率(％)鎮(zhèn)痛效率(例)本發(fā)明Di(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 67.30 45.20 8/10對照1In(20毫克/千克)+OU(3微克/千克) 15.80 29.40 5/10對照2Ac(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 37.70 0 8/10實驗實施例2奧諾前列素或米索前列醇對雙氯酚酸誘導的胃潰瘍的抑制效果的比較將禁食16-24小時但飲水自由的Lew/Crj種雄性大鼠稱重后，按照每組平均體重大致相等的原則分組。標本溶液(30毫克/千克的Di與不含OU或含OU的懸浮液或不含MI溶液或含MI的溶液一起同時使用)施用于這些大鼠后，4小時后，通過使其頸椎骨脫臼后將其殺死，取出大鼠胃。然后，按照實驗實施例1的方法，計算出抑制率(各不含PG(OU，MI)溶液給藥組的潰瘍長度對含PG(OU，MI)的溶液給藥組的潰瘍長度的比值)。以下溶媒用來配制標本溶液。
●Di懸浮液0.5％的甲基纖維素懸浮液。
●各不含PG(OU，MI)的溶液或含OU和MI的溶液含0.5％乙醇的pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液。
●表2奧諾前列素或米索前列醇對雙氯酚酸誘導的胃潰瘍的抑制效果用藥(劑量) 潰瘍抑制率(％)本發(fā)明組 Di(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 67.3對照 Di(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 56.0奧諾前列素對雙氯酚酸誘導的胃潰瘍的抑制作用為米索前列醇的抑制作用的10倍或更高，如表2所示。
實驗實施例3對腹瀉的誘導效應(對大鼠口服給藥)奧諾前列素或米索前列醇產生腹瀉誘導效應的劑量分別為400微克/千克或更高(0/5例)及50,100微克/千克(各0/5例及1/5例)。在安全劑量范圍的邊緣(最大無毒劑量)，奧諾前列素的效應比米索前列醇的效應高至少8倍(括號中的數(shù)值指引起腹瀉的大鼠數(shù)量/試驗大鼠的數(shù)量)。
由上述試驗1-3的結果可以得出Di與OU的組合是所有NSAID與PG組合中效果最佳的。
實驗實施例4給藥時間與雙氯酚酸和奧諾前列素的抗胃潰瘍效果潰瘍抑制效果(潰瘍發(fā)生率＝發(fā)生潰瘍的動物數(shù)量/試驗動物數(shù)量)。當奧諾前列素溶液的給藥時間分別先于、同時(緊接給藥之前)及后于NSAID(雙氯酚酸鈉)懸浮液給藥時，分別檢測了潰瘍抑制率。表3顯示了該結果。
表3奧諾前列素給藥時間與雙氯酚酸誘導潰瘍的抑制效果之間的關系

注抗?jié)兿禂?shù)＝潰瘍抑制率/潰瘍發(fā)生率盡管當OU先于或同時施用Di時具有有效的潰瘍抑制效果，尤其是先于Di施用前5分鐘至10分鐘(抗?jié)兿禂?shù)為指數(shù))，然而，當其后于Di的施用時，OU的抗?jié)冃Ч麑⑾陆怠?br> 實驗實施例5本發(fā)明制劑的溶出試驗(elution test)進行實施例1制備的(OU和Di)的制劑的活性成份經溶出試驗(轉籃法(rotation basket method)250rpm，溶出劑500毫升人造等張胃液(0.25％SDS及pH1.4)，37℃)。結果見表4。
表4本發(fā)明制劑的活性成份(OU，Di)在人工胃液的溶出速率時間(分鐘)OU溶出速率(％)Di溶出速率(％)0 0 010422415104 40.920984530105 50.5從表4的結果，可有效預測出本發(fā)明的制劑被施用后，雙氯酚酸在胃中的溶出速率將后于奧諾前列素5至10分鐘。
實驗實施例6本發(fā)明制劑的消炎效果(雙氯酚酸的血液水平)將后文描述的包含Di的制劑標本(相當于75毫克Di劑量的標本數(shù)量)，對雌性比格犬(beagles)(10至15月齡，共5只)經口服給藥，其一直飼養(yǎng)固體飼料(DS-5(商標名)，Oriental Yeast Co.，Ltd.，200克/次/天)且飲水自由，施用后1小時強制飲水。而且，施用標本液后立即強制性以導管經口腔給水10毫升。自施用標本液前及給藥0.5，1，2，3，4，6及24小時后即自頭靜脈取血。收集的血液在4℃，以3000rpm離心15分鐘后獲得血漿，然后測定其中的Di濃度。
此外，相似的試驗又重復兩次(共3次)，通過每只試驗動物每周一次的更換包含Di的制劑標本(見下)。自檢測的血液Di的水平計算出Cmax(最高血藥濃度)，Tmax(達峰時間)及AUC(曲線下面積，平均值)。具體結果見表5包含Di的制劑標本●Di+OU混合物制劑實施例1中制備的制劑(25毫克Di及5微克OU的混合物)。
●Di的單一制劑扶他林片劑(商標名)，Di(25毫克)的單一制劑(商品單一制劑)。
●Di+MI混合物奧濕克片劑(商標名)，75毫克Di及200微克MI的混合物(商品混合物)。
表5本發(fā)明制劑的消炎效果(雙氯酚酸的血藥水平)(n＝5)使用制劑 CmaxTmax AUC(藥物含量及每單劑給藥量) (微克/毫升) (小時)(微克.小時/毫升)混合物給藥組(3片) 14.01.5 52.825毫克Di+5微克OU(本發(fā)明制劑實施例1)25毫克Di給藥組11.25.8 52.6單一制劑(3片)(對照制劑1扶他林片劑(商標名)，商品單一制劑)混合物給藥組(1片) 6.7 19.4 21.175毫克Di+200微克MI(對照制劑2奧濕克片劑(商標名)，上市混合物)
從表5可以預測本發(fā)明的片劑，與對照制劑1與2相比，具有更高的Cmax以及高好的功效(解熱、鎮(zhèn)痛以及消炎)。并且，可以預計本發(fā)明具有更快的作用，因為與對照制劑1與2相比，其具有更小的Tmax。此外，可以理解，本發(fā)明制劑具有相當于對照1的AUC值。
如上所示，本發(fā)明的雙氯酚酸與奧諾前列素的混合成份具有解熱、鎮(zhèn)痛，消炎功效，且具有相當于或優(yōu)于已上市的雙氯酚酸單一制劑或雙氯酚酸與米索前列醇的混合制劑。
實驗實施例7本發(fā)明制劑對副作用(胃潰瘍、腹瀉及嘔吐)的降低作用自由飲水的7-8月齡的比格犬稱重后按照每組體重大致相等的原則分組(每組5只犬，有2～3只雄性犬和雌性犬)。上述的含Di制劑標本(相當于225毫克Di劑量的標本量)經口腔強迫給藥于試驗動物。此外，施用標本液后立即強制性以導管經口腔給水10毫升。靜脈給予戊巴比妥(25毫克/千克)使其麻醉，放倒后，自施用標本液24小時前及24小時后，將奧林巴斯公司的動物微型攝影儀插入動物胃中觀測胃粘膜糜爛水平并記錄。并且，將10毫升4％的亮紫自動物靜脈注入并攝影觀測胃粘膜糜爛情況，胃潰瘍水平也可藉圖象判斷。此外，也觀測施用標本液24小時內的動物腹瀉及嘔吐情況。結果見表6。
表6本發(fā)明制劑對副作用(胃潰瘍、腹瀉及嘔吐)的降低作用使用制劑 潰瘍腹瀉嘔吐(藥物含量及每單劑給藥量) (發(fā)生率)(發(fā)生率)(發(fā)生率)25毫克Di+5微克OU混合物給藥組 1/5 0/5 0/5(9片)(本發(fā)明制劑實施例1)25毫克Di單一制劑給藥組 5/5 0/5 0/5(9片)(對照制劑1扶他林片劑(商標名)，商品單一制劑)75毫克Di+200微克MI混合物給藥組 5/5 4/5 2/5(3片)(對照制劑2奧濕克片劑(商標名)，上市混合物)(表中數(shù)據(jù)均指產生癥狀動物數(shù)/試驗動物數(shù))
從表6可發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制劑組的胃潰瘍發(fā)生率為1/5(而且發(fā)生潰瘍的一例動物的癥狀也比對照制劑1和2組的癥狀輕微)，而且無腹瀉或嘔吐副作用的發(fā)生。因此，可以理解，本發(fā)明制劑具有有效的解熱、鎮(zhèn)痛，消炎作用，同時副作用極大地降低。
實施例8奧諾前列素對腎病的療效將9周齡的SPF/Crj種雄性大鼠稱重后，按照每組平均體重大致相等的原則分組。按照10毫升/千克的劑量經皮下注入50％甘油(溶媒生理鹽水)48小時后，斷水48小時(±2小時)。在乙醚麻醉條件下，自大鼠頸靜脈采血1.5毫升。在將給予甘油前，經口腔給予奧諾前列素(溶媒含1％無水乙醇的0.4％Tween80)。給予甘油2小時后，允許大鼠飲水。收集的血液在4℃，以3000轉/分鐘離心15分鐘后獲得血清。然后以生化自動分析儀(AU400，商標名，奧林巴斯光學有限公司)測定其中的尿氮(UN)(尿酶GIDH法)及肌酸酐(CRE)(肌酸酐酶F-DAOS法)。結果見表7。
表7奧諾前列素對人工誘導腎病的抑制效果測試組劑量UN CRE(毫克/分升)(毫克/分升)空白對照組溶媒*(皮下)+溶媒**18.8 0.19炎癥對照組甘油(皮下)+溶媒**163.7 2.74發(fā)明處理組甘油(皮下)+OU(3微克)89.7 1.38甘油(皮下)+OU(10微克) 79.9 1.03*生理鹽水，**指含1％無水乙醇的0.4％Tween80由表7，因為奧諾前列素可抑制甘油誘導的腎病(血清中UN以及CRE值升高)，后者為腎衰模型，可以理解其對腎病有效。此外，該劑量與實驗實施例1中提供的與NSAID聯(lián)用顯示出抑制胃潰瘍效果時的劑量相當。因此，可預測奧諾前列素與雙氯酚酸混合物可減輕雙氯酚酸導致的腎病惡化作用。酸分泌抑制因子和/或保護因子促進劑沒有這種腎病的抑制效果。
發(fā)明結果基于以上數(shù)據(jù)，很明顯本發(fā)明的藥物組合物，其組合了雙氯酚酸或其無毒性鹽以及奧諾前列素，在療效上明顯優(yōu)于NSAID且具有迅速的鎮(zhèn)痛效果等。至于NSAID/PGD的胃腸道潰瘍、腎病以及腹瀉/嘔吐副作用很小。
本發(fā)明的藥物組合物的具體效果如下1)將與OU的組合藥物和與NSAID(Di，In，Ac)的組合相比，Di+OU給藥組(本發(fā)明)在潰瘍抑制作用中效果最強。并且，與OU的組合藥物不影響NSAID的鎮(zhèn)痛效果(包括Di)(實驗實施例1，表1)。
2)Di+OU給藥組(本發(fā)明)的效果，較Di+MI給藥組效果優(yōu)于80倍或更多(10或更多倍的潰瘍抑制效果(實驗實施例2，表2)，8或更多倍的安全劑量邊緣，1/8或更少的腹瀉等誘導副作用(實驗實施例3))。
3)當OU先于或同時施用Di時，其具有有效的抗?jié)冃Ч?，尤其是先于Di施用前5分鐘至10分鐘(實驗實施例4，表3)。此外，證實了本發(fā)明的混合成份符合組合藥物的試驗結果(實驗實施例5，表4)。
4)將本發(fā)明混合組分(Di+OU混合成分)、商品扶他林片劑(商品名)(Di單一制劑)以及商品奧濕克片劑(商品名)(Di+MI混合成分)對犬給藥，比較每種情況下的Di血藥濃度，本發(fā)明的混合成分與其他兩種已上市制劑比較，具有更高的Cmax以及更短的Tmax(實驗實施例6，表5)。同時，與已上市的兩種制劑相比，本發(fā)明的混合成份在(解熱、鎮(zhèn)痛，消炎功效)方面具有增效及速效的特性。
5)由于本發(fā)明混合成分與已上市的兩種制劑相比，胃潰瘍的誘導以及腹瀉或嘔吐發(fā)生少得多，當用本發(fā)明混合成分、扶他林片劑(商品名)、奧濕克片劑(商品名)對犬給藥時，從副作用(胃潰瘍的誘導以及腹瀉或嘔吐發(fā)生)的比較結果，可以理解本發(fā)明混合成分為有用的制劑(實驗實施例7，表6)。
而且，6)已經證實奧諾前列素用抑制NSAID誘導的胃潰瘍的相同劑量可有效地治療和預防腎病(實驗實施例8，表7)。因此，可預測本發(fā)明的OU和Di的組合可以減輕腎病的進程，后者為使用雙氯酚酸帶來的副作用。
權利要求
1.一種包含雙氯酚酸或其無毒鹽及奧諾前列素的藥物組合物。
2.權利要求1的藥物組合物，其為解熱、鎮(zhèn)痛和/或消炎藥。
3.權利要求2的藥物組合物，其為用于類風濕性關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊柱炎、脊柱病、關節(jié)周炎、頸肩臂綜合征、腱髓炎、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛、背痛、術后、外傷后或拔牙后疼痛或發(fā)炎、扭傷痛、挫傷痛、牙痛、頭痛、痛風、痛經、月經不調、產后痛、骨盆炎性疾病、脊柱炎、膀胱炎、前段炎癥和/或急性上呼吸道炎癥的治療或預防藥物。
4.權利要求2或3的藥物組合物，其可降低因雙氯酚酸或其無毒性鹽引起的消化道刺激。
5.權利要求4的藥物組合物，其可降低因雙氯酚酸或其無毒性鹽引起的消化道刺激。
6.權利要求1的藥物組合物的制劑，其中奧諾前列素同時或先于雙氯酚酸或其無毒性鹽在胃腸道中釋放。
7.權利要求6的制劑，其包含雙氯酚酸或其無毒性鹽，奧諾前列素以及奧諾前列素穩(wěn)定劑。
8.權利要求7的制劑，包含助懸劑。
9.權利要求6至8中任何一項的制劑，其為將雙氯酚酸與奧諾前列素混合的軟膠囊。
10.權利要求6或7的制劑，其為將奧諾前列素與雙氯酚酸相混合的片劑。
11.權利要求6或7的制劑，其為包含用奧諾前列素包衣雙氯酚酸內核的片劑。
12.權利要求6或7的制劑，其為包含含雙氯酚酸的軟膠囊與含奧諾前列素溶液的硬膠囊。
13.權利要求6或7的制劑，其為包含含雙氯酚酸的顆粒、膠囊或片劑以及含奧諾前列素的顆粒、膠囊或片劑的硬膠囊。
14.權利要求7的制劑，其中奧諾前列素的穩(wěn)定劑為中鏈甘油三酯。
15.權利要求14的制劑，其為包含中鏈甘油三酯溶液的膠囊，在該溶液中溶解有奧諾前列素以及分散有雙氯酚酸或其無毒性鹽。
16.權利要求14的制劑，其為包含片劑或膠囊的硬膠囊，該片劑或膠囊包含含奧諾前列素及雙氯酚酸或其無毒性鹽的MCT溶液。
17.權利要求14的制劑，其為包括含奧諾前列素的MCT溶液的膠囊以及含雙氯酚酸或其無毒性鹽的片劑或膠囊的硬膠囊。
18.權利要求14的制劑，其為包括含奧諾前列素的MCT溶液的膠囊及包含覆蓋水溶性聚合物包衣的雙氯酚酸或其無毒性鹽的片劑的硬膠囊。
19.權利要求18的制劑，其中水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素。
20.權利要求14至18中任何一項的制劑，其中MCT是甘油三辛酸酯。
21.一種降低因雙氯酚酸和/或其無毒性鹽引起的消化道刺激或腎病的方法，其包括使用包含雙氯酚或無毒性鹽與奧諾前列素的藥物組合物。
22.權利要求21的降低因雙氯酚酸和/或其無毒性鹽引起的消化道刺激或腎病的方法，其中奧諾前列素同時或先于雙氯酚酸或無毒性鹽給藥。
23.一種腎病的預防藥物和/或治療藥物，其包括奧諾前列素作為活性成分。
24.一種預防和/或治療腎病的方法，其包括施用奧諾前列素。
全文摘要
包含雙氯酚酸或其無毒鹽及奧諾前列素的藥物組合物。較之已上市的雙氯酚酸片劑及奧濕克片劑，包含雙氯酚酸或其無毒鹽及奧諾前列素的藥物組合物可以預期療效更迅速，副作用更少(尤其是胃腸道潰瘍、腹瀉/嘔吐、腎病等)以及具有更加良好的解熱、鎮(zhèn)痛及消炎效果。
文檔編號A61P21/00GK1501798SQ02808118
公開日2004年6月2日 申請日期2002年2月20日 優(yōu)先權日2001年2月22日
發(fā)明者酒井芳紀, 勝部伸夫, 西浦昭雄, 夫, 雄 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社