專利名稱：高傳導(dǎo)率鈣-活化k通道開啟劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其含有一種作為活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物，其可用于治療例如尿頻，尿失禁，腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔出血等紊亂和疾病。
背景技術(shù)：
鉀是最豐富的細(xì)胞內(nèi)陽離子，并且對于保持生理性自體調(diào)節(jié)很重要。鉀通道幾乎存在于所有脊椎動物的細(xì)胞，并且通過這些通道流入的鉀對于維持超極化的靜止膜電位是必不可少的。
在神經(jīng)元或平滑肌細(xì)胞中特別表現(xiàn)高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道(也BK通道或maxi-K通道)。因為細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加和細(xì)胞膜的去極化兩者都可以活化maxi-K通道，所以認(rèn)為maxi-K通道對于調(diào)節(jié)電壓相依性鈣流入起關(guān)鍵作用。提高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度調(diào)節(jié)許多過程，例如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，平滑肌的收縮，細(xì)胞的生長與死亡等。實際上，maxi-K通道的打開引起強(qiáng)烈的膜超極化，并且因而抑制由鈣誘導(dǎo)的響應(yīng)。因此，通過抑制各種去極化調(diào)節(jié)的生理響應(yīng)，期望具有打開maxi-K通道能力的物質(zhì)具有治療例如腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔出血，尿頻，尿失禁等疾病的潛力。
已有各種關(guān)于高傳導(dǎo)率鈣-活化鉀通道開啟劑的報道，并且這類通道開啟劑的實例如下國際公開WO96/40634所公開的吡咯衍生物，日本臨時專利公開2000-351773所公開的呋喃衍生物，和國際公開WO98/04135所公開的含氮5元雜環(huán)衍生物，其中氮原子被苯基或芐基取代。
也公開了一種化合物，其具有與本發(fā)明的活性成分、即含氮五元雜環(huán)化合物類似的結(jié)構(gòu)。例如日本臨時專利公開36614/1984，152382/1984和172488/1984報道的噁唑衍生物，但它們的用途僅限于降血脂劑。并且在日本臨時專利公開150591/1983，34951/1985和54369/1988中，報道了咪唑衍生物，但它們的用途僅限于強(qiáng)心劑，抗血拴劑，發(fā)熱鎮(zhèn)痛劑或消炎劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其含有一種作為活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物。
本發(fā)明人經(jīng)過深入細(xì)致的研究以解決這些問題，并且作為結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)某幾種含氮的5元雜環(huán)化合物具有優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟活性，因此他們完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明涉及一種高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其含有一種作為活性成分的用下式(I)表示的含氮5元雜環(huán)化合物 其中X表示N-R4，O或S，R1與R2互不相同，并且各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低級烷基，低級烷氧羰基，取代或未取代的低級鏈烯基，環(huán)-低級烷基，取代或未取代的氨基甲?；?，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的雜環(huán)基-取代的羰基，R3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的低級烷基，和R4表示氫原子，或取代或未取代的低級烷基，或其藥用鹽。
實施本發(fā)明的最佳方式在為本發(fā)明活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物(I)中，芳基是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的6至14元的芳香烴環(huán)基，并且芳基的具體實例包括苯基，萘基等。在這些當(dāng)中，優(yōu)選苯基或萘基。
雜環(huán)基或被羰基取代的雜環(huán)基的雜環(huán)基部分是可以部分或全部飽和的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的6至14元的芳香烴環(huán)基，其含有1至4個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子。
對于單環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選可以部分或全部飽和的5至7元的雜環(huán)基，其含有1至4個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子，并且單環(huán)雜環(huán)基的具體實例可以包括呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻唑烷基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基等。
對于雙環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選其中兩個上面所述單環(huán)雜環(huán)基稠合的雙環(huán)雜環(huán)基或其中上述單環(huán)雜環(huán)基與苯環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)基，并且雙環(huán)雜環(huán)基的具體實例可以包括吲哚基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并二噁烷基，三氫環(huán)戊噻吩基，苯并噻烷基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基等。
對于三環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選其中上面所述單環(huán)雜環(huán)基與上面所述雙環(huán)雜環(huán)稠合的三環(huán)雜環(huán)基，或其中上面所述單環(huán)雜環(huán)基與兩個苯環(huán)稠合的三環(huán)雜環(huán)基，并且三環(huán)雜環(huán)基的具體實例可以包括咔唑基，咔啉基等。
在這些雜環(huán)基中，更特別優(yōu)選的是呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氫苯并呋喃基，噻吩并吡啶基和苯并二噁烷基。
對于R1或R2氨基的取代基，可以提及的有例如選自下列的基團(tuán)甲?；图壨榛?，低級烷?；图壨榛酋；偷图壨檠豸驶?。
對于低級烷基的取代基，可以提及的有例如選自下列的基團(tuán)鹵素原子，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，氨基磺?；?，鹵代磺?；?，脒硫基，單-或二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺酰氨基，羥氨基，單-或二-低級烷基氨基甲酰基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；图壨榛酋；?，低級烷基磺酰氨基，低級烷氧基氨基甲酰基，低級烷基磺酰氨基甲?；被酋；?，單-或二-低級烷基氨磺酰基，低級烷氧羰基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-取代的氨基甲?；s環(huán)基-取代的低級烷基氨基甲?；碗s環(huán)基-取代的磺酰氨基甲酰基。
對于低級鏈烯基的取代基，可以提及有例如羧基或低級烷氧羰基。
對于氨基甲?；娜〈梢蕴峒坝欣邕x自下列的基團(tuán)低級烷基，低級烷氧基和低級烷基磺?；?br> 對于芳基的取代基，可以提及有例如選自下列的基團(tuán)硝基，氨基，羥基，氨基甲酰基，氰基，羧基，三氟甲基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被图壨榱蚧?，低級烷基磺酰基，低級烷基亞硫?；?，氨磺?；?，單-或二-低級烷基氨磺酰基，低級烷基磺酰氨基和苯基-低級烷氧基。
對于雜環(huán)基的取代基，可以提及有例如選自下列的基團(tuán)硝基，氨基，羥基，甲酰基，氨基甲?；?，氰基，羧基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被?，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，低級烷基亞硫?；?，氨磺?；蛦?或二-低級烷基氨磺?；?。
作為雜環(huán)基取代的羰基中雜環(huán)基上的取代基，可以提及有例如選自下列的基團(tuán)硝基，羥基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷酰基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被?，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，低級烷基亞硫酰基，氨磺酰基和單-或二-低級烷基氨磺?；?。
上面所述的氨基，低級烷基，氨基甲?；蓟?，雜環(huán)基和雜環(huán)基取代的羰基可以是由1至3個相同或不同的上面所述取代基所取代。
對于R3芳基的取代基，可以提及有例如選自下列的基團(tuán)氰基，硝基，氨基，鹵素原子，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；?，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基甲?；?，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，低級烷?；?，低級烷酰氧基，低級烷酰氧-低級烷基，磺基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，低級烷基磺?；?，低級烷基氨磺酰基和低級烷基亞硫?；?。
對于雜環(huán)基的取代基，可以提及有例如選自下列的基團(tuán)氧基，氰基，硝基，氨基，鹵素原子，羧基，羥基，甲?；被柞；?，單-或二-低級烷基氨基，N-低級烷基-N-環(huán)-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基甲?；?，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷酰基，磺基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，低級烷基氨磺?；?，低級烷基亞硫酰基和雜環(huán)基。
對于烷基的取代基，可以提及有例如選自下列的基團(tuán)羥基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，單-或二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺酰氨基，羥氨基，單-或二-低級烷基氨基甲?；谆?，鹵素原子，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞硫酰基，低級烷基磺酰基，氨磺?；瑔?或二-低級烷基氨磺?；图壨檠豸驶碗s環(huán)基。
對于上面所述的芳基，雜環(huán)基和低級烷基可以由1至3種相同或不同的上面所述的取代基所取代。
對于R4低級烷基的取代基，可以提及的有單-或二-低級烷基氨基。低級烷基可以由1至2種相同或不同的上面所述取代基所取代。
在這些本發(fā)明活性成分的化合物(I)中，優(yōu)選的化合物可以是這樣的化合物，其中X是N-R4，O或S；R1或R2是獨立的氫原子，低級烷基，用雜環(huán)基取代的低級烷基，二-低級烷基氨基，羧基-低級烷基，鹵代-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷基亞硫?；?低級烷基，低級烷基磺?；?低級烷基，低級烷硫基-低級烷基，三氟甲基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，芳基，三氟甲基芳基，氰基芳基，鹵代芳基，二鹵代芳基，低級烷基芳基，低級烷氧基芳基，單-或二-低級烷基氨基芳基，雜環(huán)基，低級烷基-雜環(huán)基，鹵代-雜環(huán)基，或鹵素原子和低級烷基取代的雜環(huán)基；R3是芳基，鹵代芳基，羥基芳基，氰基芳基，硝基芳基，低級烷基芳基，低級烷氧基芳基，低級烷基硫代芳基，雜環(huán)基，低級烷氧羰基-雜環(huán)基，氰基-雜環(huán)基，鹵代-雜環(huán)基，低級烷基-雜環(huán)基，二-低級烷基-雜環(huán)基，被二-低級烷基氨基所取代的雜環(huán)基，被鹵素原子和低級烷基所取代的雜環(huán)基，或被鹵素原子和羥基-低級烷基所取代的雜環(huán)基；和R4是氫原子。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，X是N-R4，O或S；R1或R2獨立地是氫原子，低級烷基，被雜環(huán)基所取代的低級烷基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，氰基-低級烷基，羥基-低級烷基，羧基-低級烷基，鹵代-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷基亞硫?；?低級烷基，低級烷硫基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，芳基，三氟甲基芳基，羥基芳基，鹵代芳基，二鹵代芳基，低級烷基芳基，二-低級烷氧基芳基，二-低級烷基氨基芳基，低級烷基亞磺酰氨基芳基，被羥基和低級烷氧基所取代的芳基，被羥基和鹵素原子所取代的芳基，被鹵素原子和低級烷氧基所取代的芳基，被鹵素原子和低級烷氧基所取代的芳基，被鹵素原子和二-低級烷氧基所取代的芳基，雜環(huán)基，鹵代-雜環(huán)基，低級烷基-雜環(huán)基，羥基-低級烷基-雜環(huán)基，被鹵素原子和低級烷基所取代的雜環(huán)基，被低級烷基和羥基-低級烷基所取代的雜環(huán)基，或雜環(huán)基-取代的羰基；R3是鹵代芳基，羥基芳基，氰基芳基，低級烷基芳基，低級烷氧基芳基，低級烷基硫代芳基，被羥基和低級烷氧基所取代的芳基，雜環(huán)基，氰基-雜環(huán)基，鹵代-雜環(huán)基，低級烷基-雜環(huán)基，二-低級烷基-雜環(huán)基，羥基-低級烷基-雜環(huán)基，二-低級芳烷基氨基-雜環(huán)基，被鹵素原子和磺基所取代的雜環(huán)基，被鹵素原子和氨磺?；〈碾s環(huán)基，或被鹵素原子和低級烷基所取代的雜環(huán)基；并且R4是氫原子或低級烷基。
在這些當(dāng)中，特別優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中X是O或S；R1或R2獨立地為羧基-低級烷基，被雜環(huán)基所取代的低級烷基，芳基，鹵代芳基，二-鹵代芳基，二-低級烷氧基芳基，低級烷基硫代芳基，雜環(huán)基，鹵代-雜環(huán)基，或低級烷基-雜環(huán)基；并且R3是鹵代芳基，低級烷基芳基，二-低級烷基氨基芳基，低級烷基硫代芳基，低級烷氧基芳基，雜環(huán)基，鹵代-雜環(huán)基，低級烷基-雜環(huán)基，低級烷氧基-雜環(huán)基，低級烷基硫代-雜環(huán)基，或二-低級烷基氨基-雜環(huán)基。
在這些含氮5元雜環(huán)化合物(I)中，考慮到醫(yī)藥效果，更優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中R1是(1)可以被羧基取代的低級烷基，低級烷氧羰基或雜環(huán)基，(2)可以被一個或兩個鹵素原子取代的芳基，或(3)可以被鹵素原子取代的雜環(huán)基，R2是(1)可以被羧基所取代的低級烷基，低級烷氧羰基或雜環(huán)基，(2)可以鹵素原子被所取代的雜環(huán)基，或(3)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的芳基；R3是(1)可以被一個或兩個選自氨基，鹵素原子，低級烷基，低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基和低級烷硫基的基團(tuán)所取代的雜環(huán)基，或(2)可以被氨基所取代的芳基，鹵素原子，低級烷基，低級烷硫基，低級烷氧基或單-或二-低級烷基氨基；和R4是氫原子或低級烷基。
在這些化合物當(dāng)中，更優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中R1是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基，或(5)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基，或(5)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基；并且R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被鹵素原子所取代的苯基，低級烷硫基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(3)可以被低級烷基所取代的吡啶基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(4)可以被二-低級烷基氨基或低級烷硫基所取代的嘧啶基，(5)可以被一個或兩個低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基，或(9)可以被低級烷基所取代的吲哚基。
在這些當(dāng)中，特別優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中X是O或S；R1是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基，或(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)可以被鹵素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基；并且R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被鹵素原子所取代的苯基，低級烷硫基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(3)可以被低級烷氧基或二-低級烷基氨基所取代的吡啶基，(4)可以被二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被二-低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-5]吡啶基，或(7)可以被低級烷基所取代的吲哚基。
考慮到醫(yī)藥的效果，最優(yōu)選的化合物是選自由下面的化合物組成的組中的化合物4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，
4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-噻吩基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩并[3，2-b]吡啶基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)噁唑-4-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-5-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基乙酸；這些化合物的低級烷基酯；和這些化合物的藥用鹽。
在本發(fā)明又一優(yōu)選的實施方案中，X是O，R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一個是羧基-低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基，或被四唑基所取代的低級烷基；并且R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基。
在這些化合物當(dāng)中，更優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3是(1)可以被一個或兩個選自下列的取代基所取代的芳基鹵素原子，二-低級烷基氨基，低級烷硫基和低級烷氧基，或(2)可以是被一個或兩個選自下列的取代基所取代的雜環(huán)基鹵素原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基和單-或二-低級烷基氨基。
在這些化合物當(dāng)中，特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一個是羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基；芳基是苯基；并且雜環(huán)基是噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，吲哚基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在這些化合物當(dāng)中，進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3是被鹵素原子或低級烷硫基所取代的苯基；被一個或兩個低級烷基所取代的噻吩基；被二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基；可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基；可以被低級烷基所取代的吲哚基；或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在本發(fā)明再一優(yōu)選的實施方案中，X是S，R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一個是羧基-低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基，或被四唑基所取代的低級烷基，并且R3是取代或未取代的雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基選自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基和噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R3是可以被選自下列中的一個或兩個取代基所取代的雜環(huán)基鹵素原子，低級烷氧基，單-或二-低級烷基，低級烷硫基和單-或二-低級烷基氨基，其中所述的雜環(huán)基選自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，和噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在一個進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一個是羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基；R3是可以被二-低級烷基氨基所取代的吡啶基；可以被單-或二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基；或可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基。
在化合物(I)，根據(jù)取代基的種類，可以存在基于不對稱碳的光學(xué)異構(gòu)體?？梢允褂霉鈱W(xué)異構(gòu)體或其混合物作為本發(fā)明的活性成分。
可以以自由態(tài)的形式或藥用鹽的形式使用本發(fā)明的活性成分(I)?；衔?I)的藥用鹽的實例包括無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽或氫溴酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽。此外，對于帶有羧基等取代基的化合物的情況，可以提及的有堿鹽(例如，堿金屬鹽如鉀鹽和鈉鹽，或堿土金屬鹽如鈣鹽)。
化合物(I)或其藥用鹽包括它的內(nèi)鹽，加成產(chǎn)物，溶劑化物和水合物。
本發(fā)明活性成分(I)或其藥用鹽可以經(jīng)口或經(jīng)腸道外給藥，并且作為常見的醫(yī)藥制劑如片劑，顆粒，膠囊，粉末，注射液和吸入劑等使用。
作為藥用的口服制劑的載體，可以提及的有通常所用的材料，例如粘合劑(如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠和聚乙烯基吡咯烷酮)，賦形劑(如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鉀，山梨糖醇和甘氨酸)，潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇和二氧化硅)，分解劑(如馬鈴薯淀粉)和保濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。
另一方面，當(dāng)本發(fā)明的活性成分不是口服給藥時，它可以通過使用注射蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖水溶液等調(diào)配成注射劑或點滴劑型，或栓劑。
化合物(I)或其藥用鹽的劑量可以根據(jù)給藥方法，病人的年齡，體重，情況或疾病的種類或嚴(yán)重程度而改變，并且通常為約0.1至50毫克/千克/天，更優(yōu)選為約0.3至30毫克/千克/天。
化合物(I)或其藥用鹽具有優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟活性和超極化細(xì)胞膜電位，所以它可以用于下列疾病的預(yù)防，緩和和/或治療劑，例如高血壓，哮喘，早產(chǎn)，過敏性腸道綜合癥，慢性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦血管痙攣，腦缺氧，周邊血管病癥，焦慮，男性禿頂，勃起功能異常，糖尿病，糖尿病周邊神經(jīng)病變，其他糖尿病并發(fā)癥，不孕癥，尿石及其伴隨的疼痛，尿頻，尿失禁，夜尿等。
在本說明書中，作為低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；图壨檠趸酋；?，低級烷基氨磺?；图壨榛被柞；?，低級烷基氨基，或低級烷基磺酰氨基，可以提及的是直鏈或支鏈并且含有1至6個碳原子的那些基團(tuán)，特別是直鏈或支鏈并且含有1至4個碳原子的那些基團(tuán)。
對于低級鏈烯基，低級烷酰基，低級烷酰氧基，低級烷?；被虻图壨檠豸驶?，可以提及的是直鏈或支鏈并且含有2至7個碳原子的那些基團(tuán)，特別是直鏈或支鏈并且含有2至5個碳原子的那些基團(tuán)。
對于環(huán)-低級烷基，可以提及的是含有3至6個碳原子的那些基團(tuán)。
對于鹵素原子，可以提及的是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
可以用下面的方法A，方法B，方法C或方法D制備為本發(fā)明活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物(I)，但其制備方法并不限于這些。
(方法A) 其中X1表示NH，O或S，并且其它符號具有與前面所定義的相同的含義。
在含氮5元雜環(huán)化合物(I)中，可以用由式(II)表示的化合物或其鹽與縮合劑反應(yīng)制備化合物(I-a)。
對于縮合劑，可以適宜使用的是，當(dāng)X1為NH時，例如氨或氨鹽(如乙酸銨，甲酸銨，碳酸銨，苯甲酸銨和吡啶甲酸銨)，當(dāng)X1為0時，例如磷酰氯，亞硫酰氯，乙酰氯，三苯膦-碘，三苯膦-光氣，硫酸，多磷酸，對-甲苯磺酸等，并且當(dāng)X1為S時，例如五硫化二磷，勞森氏(Lawesson′s)試劑(2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷烷(phosphetan)-2，4-二硫化物)等。
可以在有溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對于溶劑，沒有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用的是例如乙酸，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，四氫呋喃，氯仿，二氯甲烷，乙腈或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜在15至150℃，特別是在室溫至120℃進(jìn)行。
(方法B) 其中Z1表示反應(yīng)性殘基，并且其它符號具有與前面所定義的相同的含義。
同樣，在這些化合物(I)中，可以在堿的存在下，用由式(III)表示的化合物或其鹽與由式(IV)表示的化合物或其鹽來制備化合物(I-b)。對于堿，可以適宜使用的是例如堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物，堿金屬醇鹽，堿金屬氫氧化物等。
可以在有溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對于溶劑，沒有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用例如乙腈，甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮，四氫呋喃或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜在30至150℃，特別是在60至120℃進(jìn)行。
(方法C)
其中Z2表示反應(yīng)性殘基，W1表示氫原子或低級烷基，W2表示低級烷基，并且其它符號具有與前面所定義的相同的含義。
也可以用由式(V)表示的化合物與由式(VI)表示的化合物或由式(VII)表示的化合物在鈀催化劑的存在下來制備化合物(I)。對于鈀催化劑，可以適宜使用的是零價或二價的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)，二(三苯基膦)氯化鈀(II)，乙酸鈀(II)等。
當(dāng)通過使用化合物(VI)進(jìn)行方法C時，優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。對于堿，可以適宜使用的是，例如無機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，堿金屬磷酸鹽，堿金屬氟化物等，或有機(jī)堿如三乙胺等。
可以在合適的溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對于溶劑，沒有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用的是例如二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，甲苯，苯，氯仿或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜在60至150℃，特別是在80至120℃進(jìn)行。
(方法D) 其中符號具有與前面所定義的相同的含義。
同樣，在這些化合物(I)中，可以用由式(VIII)表示的化合物或其鹽與由式(IX)表示的化合物或其鹽在氨或銨鹽的存在下來制備化合物(I-b)。
對于銨鹽，可以適宜使用的是例如乙酸銨，甲酸銨，碳酸銨，苯甲酸銨，吡啶甲酸銨等。
可以在合適的溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對于溶劑，沒有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用的是例如乙酸，甲醇，乙醇，二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜于0至150℃，特別是于30至120℃下進(jìn)行。
在上面所述的方法A至D中，可以作為無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽等或無機(jī)堿鹽如堿金屬鹽，堿土金屬鹽等使用化合物(II)，(III)，(IV)，(V)，(VIII)或(IX)。
對于反應(yīng)性殘基Z1和Z2，適宜使用的是鹵素原子。
可以通過將上面所述的方法中的一種得到的目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N目標(biāo)化合物，制備含氮5元雜環(huán)化合物(I)。可以根據(jù)化合物中的取代基適當(dāng)?shù)厥褂眠@種轉(zhuǎn)變反應(yīng)，并且可以例如通過由下述方法(a)至(v)所述的常規(guī)方法進(jìn)行這種反應(yīng)。
方法(a)其中R1或R2是鹵素原子的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是氫原子的化合物與鹵化劑反應(yīng)制備。對于鹵化劑，可以適宜使用的是溴，氯，碘，[二(三氟乙酰氧)碘]苯，N-溴琥珀酰亞胺等。反應(yīng)適宜在0 ℃ 至30℃ 進(jìn)行。
方法(b)其中R1或R2是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環(huán)基的化合物(I)可以在催化劑的存在下，通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是鹵素原子的化合物與(三-低級烷基)(取代或未取代的芳基)錫化合物，或(三-低級烷基)(取代或未取代的雜環(huán))錫化合物反應(yīng)制備。對于催化劑，可以適宜使用的是零價或二價的鈀催化劑，例如二(三苯基膦)氯化鈀(II)，乙酸鈀(II)，四(三苯基膦)鈀(O)等。此外，此反應(yīng)更適宜在鋅鹽如氯化鋅，溴化鋅，碘化鋅等的存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在50℃至120℃進(jìn)行。
此外，可以在堿的存在下，通過使用相應(yīng)的硼酸或其酯代替錫化合物可以進(jìn)行此反應(yīng)。對于鈀催化劑和堿，適宜使用的是在上面所述的方法C中所提到的那些。反應(yīng)適宜在60℃至120℃進(jìn)行。
方法(c)
其中R1或R2是取代或未取代的雜環(huán)基-取代的羰基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是取代的氨基甲?；幕衔锱c取代或未取代的雜環(huán)基鋰反應(yīng)制備。反應(yīng)適宜在-78℃至30℃進(jìn)行。取代或未取代的雜環(huán)基鋰可以通過用正丁基鋰等鋰化相應(yīng)的鹵代-雜環(huán)化合物制備。
方法(d)其中X為R4且R4是取代或未取代的烷基的化合物(I)可以在堿的存在下，通過化合物(I)中相應(yīng)的X為N-R4且R4是氫原子的化合物與取代或未取代的低級烷基鹵化物(如低級烷基碘化物，低級烷基氯化物和低級烷基溴化物)或低級烷基磺酸酯(如低級烷基三氟甲烷磺酸酯和低級烷基甲烷磺酸酯)反應(yīng)制備。對于堿，可以適宜使用的是堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽，堿金屬氫氧化物等。反應(yīng)適宜在30℃至80℃進(jìn)行。
方法(e)其中R1或R2是甲酰氨基或N-低級烷基-N-甲酰氨基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是氨基或N-低級烷基氨基的化合物與甲酸低級烷基酯(如甲酯和乙酯)反應(yīng)制備。反應(yīng)適宜在60℃至100℃進(jìn)行。
方法(f)其中R1或R2是N-甲氨基，N-低級烷基-N-甲氨基或N-乙氨基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是甲酰氨基，N-低級烷基-N-甲酰氨基或N-乙酰氨基的化合物與還原劑反應(yīng)制備。對于還原劑，可以適宜使用的是硼烷絡(luò)合物(如硼烷.二甲基硫化物絡(luò)合物)，氫化鋁鋰等。反應(yīng)適宜在0℃至60℃進(jìn)行。
方法(g)其中R1或R2是低級烷氧羰基氨基的化合物(I)可以在堿的存在下，通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是氨基的化合物與低級烷氧羰基鹵化物反應(yīng)制備。對于堿，可以適宜使用的是吡啶，三乙胺，堿金屬碳酸鹽，堿金屬低級醇鹽，堿金屬氫化物等。反應(yīng)適宜在0℃至30℃進(jìn)行。
方法(h)其中R1或R2是羥基-低級烷基的化合物(I)可以在堿的存在下，通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是氫原子的化合物與甲醛或低級烷基醛反應(yīng)制備。對于堿，可以適宜使用的是堿金屬碳酸鹽，堿金屬低級醇鹽，三乙胺等。反應(yīng)適宜在60℃至120℃進(jìn)行。
方法(i)其中R1或R2是鹵代-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是羥基-低級烷基的化合物與鹵化劑反應(yīng)制備。對于鹵化劑，可以適宜使用的是亞硫酰氯，亞硫酰溴等。反應(yīng)適宜在0℃至50℃進(jìn)行。
方法(j)其中R1或R2是低級烷氧基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是鹵代-低級烷基的化合物與低級鏈烷醇反應(yīng)制備。對于低級鏈烷醇，可以適宜使用的是甲醇，乙醇等。反應(yīng)適宜在30℃至80℃進(jìn)行。
方法(k)其中R1或R2是低級烷硫基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是鹵代-低級烷基的化合物與低級烷基硫化物鹽反應(yīng)制備。對于低級烷基硫化物鹽，可以適宜使用的是堿金屬低級烷基硫化物鹽，如甲基硫化鈉等。優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。對于堿，可以適宜使用的是三乙胺，吡啶，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽等。反應(yīng)適宜在0℃至60℃下進(jìn)行。
方法(1)其中R1或R2是低級烷基亞硫?；?低級烷基或低級烷基磺酰基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是低級烷硫基-低級烷基的化合物與氧化劑反應(yīng)制備。對于氧化劑，可以適宜使用的是偏氯過苯甲酸，過氧化氫水溶液等。反應(yīng)適宜在-20℃至30℃進(jìn)行。
方法(m)其中R1或R2是羧基-低級烷基或羧基-低級鏈烯基的化合物(I)可以通過用堿或酸水解化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是低級烷氧羰基-低級烷基或氰基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級鏈烯基或氰基-低級鏈烯基的化合物制備。對于堿，可以適宜使用的是堿金屬氫氧化物等。對于酸，可以適宜使用的是鹽酸或三溴化硼等。反應(yīng)適宜在0℃至80℃進(jìn)行。
方法(n)可以通過下面的方法制備其中R3是被磺基所取代的雜環(huán)基的化合物(I)化合物(I)中相應(yīng)的R3是雜環(huán)基(除了磺基鍵接的位置外，可以向雜環(huán)的其它位置上取代)的化合物與鹵代磺酸(如氯磺酸)反應(yīng)，隨后用堿性水溶液(如氨水)處理。反應(yīng)適宜在0℃至50℃進(jìn)行。
方法(o)其中R3被氨磺?；〈碾s環(huán)基的化合物(I)可以通過處理化合物(I)中相應(yīng)的R3是被氯磺?；〈碾s環(huán)基的化合物與氨制備。反應(yīng)適宜在0℃至60℃進(jìn)行。
方法(p)其中R1，R2或R3是被羥基-低級烷基所取代的雜環(huán)基或R1或R2是羥基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1，R2或R3是被低級烷氧羰基所取代的雜環(huán)基或相應(yīng)的R1或R2是低級烷氧羰基-低級烷基的化合物與還原劑反應(yīng)制備。對于還原劑，可以適宜使用的是氫化鋁鋰，氫硼化鋰，硼烷絡(luò)合物(如硼烷·二甲基硫化物絡(luò)合物)。反應(yīng)適宜在0℃至60℃進(jìn)行。
方法(q)其中R1或R2是取代或未取代的氨基甲酰基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是羧基的化合物與相應(yīng)的取代或未取代的胺反應(yīng)制備。對于縮合劑，可以適宜使用的是3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，氰基磷酸二乙酯等。反應(yīng)適宜在0℃至50℃進(jìn)行。
方法(r)其中R3是用單-或二-低級烷基氨基取代的吡啶基或R3是用單-或二-低級烷基氨基取代的吡嗪基的化合物(I)，可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R3是鹵代吡啶基或鹵代吡嗪基的化合物與相應(yīng)的單-或二-低級烷基胺反應(yīng)制備。反應(yīng)適宜在30℃至120℃進(jìn)行。
方法(s)可以通過下面的方法制備其中R3是用單-或二-低級烷基氨基取代的嘧啶基的化合物(I)使化合物(I)中相應(yīng)的R3是用低級烷硫基取代的嘧啶基的化合物與氧化劑反應(yīng)，接著使得到的化合物與相應(yīng)的單-或二-低級烷基胺反應(yīng)。氧化劑的實例可以是間-氯過苯甲酸，過氧化氫等。反應(yīng)適宜在0℃ 至30℃進(jìn)行。
方法(t)其中R1或R2是取代或未取代的氨基甲酰基-低級烷基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是羧基-低級烷基的化合物與相應(yīng)的胺反應(yīng)制備?？s合劑的實例可以是3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，氰基磷酸二乙酯等。反應(yīng)適宜在0℃至50℃進(jìn)行。
方法(u)其中R1或R2是氰基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是氨基甲酰基-低級烷基氨基的化合物與脫水劑反應(yīng)制備。脫水劑的實例可以是磷酰氯，乙酸酐，亞硫酰氯等。反應(yīng)適宜在50℃至100℃進(jìn)行。
方法(v)其中R1或R2是四唑基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是氰基-低級烷基的化合物與疊氮化合物反應(yīng)制備。疊氮化合物的實例可以是疊氮化鈉，三烷基疊氮化錫，三烷基甲硅烷基疊氮化物等。反應(yīng)適宜在80℃至120℃進(jìn)行。
可以在對反應(yīng)隋性的溶劑或沒有溶劑的存在下進(jìn)行在上面所述方法(a)至(v)中所提及的反應(yīng)，對溶劑并無特別限制，并且可以提及的溶劑是例如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，水，乙酸乙酯，二甲氧乙烷，甲苯，苯等，或上面所述這些溶劑的混合溶劑。
此外，在這些化合物(I)中，包括了已知的化合物并且這些已知的化合物已在下面的文獻(xiàn)中報道例如日本臨時專利公開5832/1972，29771/1973，172488/1984，34951/1985，188371/1985和167676/1986，美國專利3,470,195，3,476,766，3,546,342，3,574,228和3,905,961，國際公開WO95/04724和WO99/01128，Chem.Pharm.Bull.，34(8)，3111-3120(1986)，Chem.Pharm.Bull.，36(11)，4435-4440(1988)，Chem.Pharm.Bull.，40(12)，3206-3213 1992)，Angew.Chem.，85(13)，584-585(1973)，J.Heterocycl ic Chem.，22(2)，569-574(1985)，J.Med.Chem.，29(3)，333-341(1986)，J.Med.Chem.，31(6)，1197-1204(1988)等。但是，在這些參考文獻(xiàn)中沒有關(guān)于這些化合物具有高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟活性的描述。
順便提及，可以例如按照在J.Med.Chem.，29，333-341(1986)，Chem.Pharm.Bull.，34(8)，3111-3120(1986)或日本臨時專利公開167676/1986所描述的方法制備本發(fā)明的起始化合物(II)或(III)。
可以特別通過如下所述的常規(guī)方法制備化合物(II)。
其中符號具有與前面所定義的相同的含義。
此外，在這些化合物(V)中，可以特別通過如下所述的常規(guī)方法制備化合物(V-a)，其中R2是鹵素原子。
其中Z3表示鹵素原子，并且其它符號具有與前面所定義的相同的含義。
可以由下面的制備實施例舉例說明本發(fā)明的活性成分，但它們并不受這些制備實施例的限制。
制備實施例制備實施例1
在乙酸(5ml)中溶解2-(6-甲基煙堿酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(425mg)的粗產(chǎn)品，并且向該溶液中加入乙酸銨(2.30g)。在回流下將得到的混合物攪拌1小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入28％的氨水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。向剩余物中加入氯化氫-甲醇溶液，并且再次在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到為灰黃色晶體粉末的5-乙基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-4-(3-吡啶基)咪唑三鹽酸鹽(369mg)。
熔點270至273℃(分解)MS·APCI(m/z)265(MH+)制備實施例2至42通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例1的方法，制備表1所示的下列化合物。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù)) 制備實施例43在乙酸(3ml)中溶解4-氰基-2-(4-氟苯甲酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(500mg)，并且向溶液中加入乙酸銨(2.99g)并且將得到的混合物回流過夜。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入28％的氨水并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化得到的剩余物并且用氯化氫-乙醇處理，得到為無色粉末的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(172mg)。
MS·APCI(m/z)293(MH+)制備實施例44至62通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例43的方法，制備表2所示的下列化合物。
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù)) 制備實施例63在冰冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(610mg)溶液中滴加磷酰氯(0.24ml)，于室溫將得到的混合物攪拌過夜并且再于60℃攪拌過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到的剩余物并且用氯化氫-乙醇溶液處理，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-乙基-5-(3-吡啶基)噁唑鹽酸鹽(466mg)。
熔點201至204℃MS·APCI(m/z)291/293(MH+)制備實施例64至65通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例63的方法，制備表3所示的下列化合物。
表3 制備實施例66將在乙腈(5ml)中的2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮(514mg)，4-氟苯甲脒鹽酸鹽(392mg)和碳酸鉀(930mg)的混合物回流2小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入氯仿和水，收集有機(jī)層并且用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物從甲醇中重結(jié)晶，得到為灰黃色晶體的2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(1.54g)。用氯化氫-乙醇溶液處理此化合物，以將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽的形式。熔點165至167℃(自由態(tài)的物質(zhì))熔點245至248℃ (鹽酸鹽)MS·APCI(m/z)269(MH+)(鹽酸鹽)制備實施例67在氬氣氣氛下，于100℃將在2M碳酸鈉水溶液(1ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)-咪唑(150mg)，3-羥甲基噻吩-2-硼酸(105mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(58mg)的混合物攪拌2.5小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入水和乙酸乙酯。收集有機(jī)層，并且用鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉將其干燥并且在減壓下除去溶劑。通過NH硅膠快速柱色譜法(溶劑乙酸乙酯)純化得到的剩余物并且用氯化氫-二噁烷溶液處理，得到為無色粉末的5-乙基-2-(3-羥甲基噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(110mg)。
MS·APCI(m/z)286(MH+)制備實施例68通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例67的方法，制備表4所示的下列化合物。
表4 制備實施例69在氬氣氣氛下，于70至80℃將在乙酸(120ml)中的2，3-二酮基戊酸乙酯(8.00g)，4-氟-苯甲醛(11.30g)和乙酸銨(35.00g)的混合物攪拌40分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酯-乙醚的混合溶液萃取反應(yīng)混合物。相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化得到的剩余物，并且用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶，得到為無色晶體的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(5.16g)。
熔點197至198℃MS·APCI(m/z)263(MH+)制備實施例70于室溫將5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(2.81g)，4N氫氧化鈉水溶液(14ml)，乙醇(35ml)和四氫呋喃(15ml)的混合物攪拌過夜，接著回流3小時。向混合物中加入4N氫氧化鈉水溶液(28ml)并且將混合物回流過夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且用10％的鹽酸中和，并且通過過濾收集沉淀的固體。在四氫呋喃中溶解固體，用無水硫酸鈉將其干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(1.06g)的第一收獲物。此外，通過HP-20樹脂(商品名，可從Nippon Rensui K.K.商購)(溶劑水→甲醇)純化濾出液，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(1.60g)的第二收獲物。
ESI·MS(m/z)233(M-H)制備實施例71于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(600mg)，N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(325mg)，3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(540mg)，1-羥基苯并三唑(381mg)和三乙胺(0.54ml)的混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層并且用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?咪唑(656mg)。
MS·APCI(m/z)278(MH+)制備實施例72在氬氣氣氛下，于-78℃向在四氫呋喃(16ml)中的2-溴吡啶(855mg)溶液中滴加1.6M正丁基鋰(3.38ml，己烷溶液)，并且于相同溫度將混合物攪拌30分鐘后，向混合物中滴加在四氫呋喃(4ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)咪唑(300mg)溶液。在冰丙酮冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚-己烷一起研磨，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑-4-基-(2-吡啶)酮(324mg)。用氯化氫-二噁烷溶液處理132mg的產(chǎn)品，得到為無色固體的二鹽酸鹽(73mg)。
MS·APCI(m/z)296(MH+)制備實施例73通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例72的方法，制備表5所示的下列化合物。
表5 制備實施例74在乙腈(80ml)中溶解2，2-二氯丁醛(16.2g)和4-氟苯甲醛(14.9g)。在冰-冷卻下，向溶液中滴加28％氨水(135ml)，并且于室溫將得到的混合物攪拌4天。向反應(yīng)混合物加入水并且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用甲醇-乙醚結(jié)晶，得到4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(9.36g)。
MS·APCI(m/z)191(MH+)制備實施例75和76通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例74的方法，制備表6所示的下列化合物。
表6 制備實施例77向在氯仿(100ml)中的4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(4.90g)懸浮液中加入溴(4.53g)，并且于室溫將混合物攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用氯仿結(jié)晶，得到為無色晶體的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑(5.16g)。用4N氯化氫-二噁烷溶液處理53mg的產(chǎn)品，得到為無色晶體的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(60mg)。
熔點192至193℃ (自由態(tài)的物質(zhì))MS·APCI(m/z)269/271(MH+)(自由態(tài)的物質(zhì))熔點219至221℃(分解)(鹽酸鹽)MS·APCI(m/z)269/271(MH+)(鹽酸鹽)制備實施例78和79
通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例77的方法，制備表7所示的下列化合物。
表7 制備實施例80在氬氣氣氛下，將在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(100mg)，三丁基(3-吡啶基)錫(206mg)，氯化鋅(53mg)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(26mg)的混合物回流5小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入10％的氟化鉀水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化得到的剩余物，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，并且用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(48mg)。
MS·APCI(m/z)268(MH+)制備實施例81至101
通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例80的方法，制備表8所示的下列化合物。
表8
表8(續(xù))
表8(續(xù))
表8(續(xù))
表8(續(xù))
表8(續(xù)) 制備實施例102在冰-丙酮冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑(481mg)溶液中加入氫化鈉(79mg，60％礦物油)，并且將混合物攪拌15分鐘。向混合物中加入甲基碘(307mg)并且于室溫將混合物攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝95∶5)純化得到的剩余物，并且用氯化氫-甲醇溶液處理，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(285mg)。
MS·APCI(m/z)282(MH+)制備實施例103和104通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例102的方法，制備表9所示的下列化合物。
表9 制備實施例105將5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.00g)和甲酸乙酯(10ml)的混合物回流15小時。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且用乙醚結(jié)晶，得到為無色晶體的5-甲酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.17g)。
熔點245至247℃MS·APCI(m/z)282(MH+)制備實施例106將在甲酸乙酯(20ml)中的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(560mg)的混合物回流過夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且用乙醚-己烷結(jié)晶，得到為無色晶體的5-甲酰甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(480mg)。
熔點256至258℃
MS·APCI(m/z)296(MH+)制備實施例107向在四氫呋喃(15ml)中的5-甲酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.06g)的溶液中滴加10M硼烷·二甲基硫化物絡(luò)合物(1.90ml)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌2.5小時。向該反應(yīng)混合物中慢慢地加入10％的鹽酸，并且將混合物回流1小時。冷卻后，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(702mg)。用氯化氫-甲醇溶液處理88mg的產(chǎn)品，得到為無色粉末的鹽酸鹽(84mg)。
熔點253至255℃MS·APCI(m/z)268(MH+)制備實施例108向在四氫呋喃(5ml)中的5-甲酰基甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(200mg)的溶液中滴加10M硼烷·二甲基硫化物絡(luò)合物(0.34ml)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中慢慢地加入10％的鹽酸，并且將混合物回流1小時。冷卻后，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化得到的剩余物，然后用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無色粉末的5-二甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(174mg)。
MS·APCI(m/z)282(MH+)制備實施例109在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(5ml)中的5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(63mg)和吡啶(40mg)的溶液中加入氯碳酸甲酯(28mg)，并且于室溫將混合物攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入乙醚，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚一起研磨并且通過過濾收集粉末。用氯化氫-甲醇溶液處理粉末，得到為無色粉末的5-甲氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(67mg)。
MS·APCI(m/z)312(MH+)制備實施例110向在四氫呋喃(7ml)中的5-乙酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(142mg)的溶液中加入10M硼烷·四氫呋喃絡(luò)合物(12ml，四氫呋喃溶液)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌2天。向混合物中慢慢地加入10％的鹽酸，并且于60℃將混合物攪拌10分鐘。冷卻后，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化得到的剩余物，然后用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無色粉末的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑鹽酸鹽(89mg)。
MS·APCI(m/z)282(MH+)制備實施例111將在甲酸乙酯(8ml)中的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(145mg)混合物回流8小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，并且用乙醚結(jié)晶，得到為無色晶體的5-甲?；野被?2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(136mg)。
熔點201至202℃MS·APCI(m/z)310(MH+)制備實施例112于90℃將2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑(1.07g)，35％福爾馬林水溶液(35ml)，碳酸鉀(1.70g)，異丙醇(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物攪拌2小時。冷卻后，向混合物中加入水并且通過過濾收集沉淀的固體。在甲醇中溶解該固體，通過過濾除去不溶性物質(zhì)后，在減壓下除去溶劑。將得到的殘余物與乙酸乙酯一起研磨，得到為無色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(519mg)。
MS·APCI(m/z)292/294(MH+)制備實施例113和118通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例112的方法，制備表10所示的下列化合物。
表10
表10(續(xù))
表10(續(xù)) 制備實施例119向在二氯甲烷(5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(200mg)溶液中加入亞硫酰氯(5ml)，并且將混合物回流1小時。冷卻后，在減壓下將混合物濃縮，得到為微黃粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(260mg)。
制備實施例120在甲醇(10ml)中溶解2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(260mg)，并且將混合物回流2小時。冷卻后，向該反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯-四氫呋喃的混合溶液萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝40∶1)純化得到的剩余物，然后用氯化氫-二噁烷溶液處理，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲氧基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(63mg)。
熔點245至248℃(分解)MS·APCI(m/z)306/308(MH+)制備實施例121至128通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例112或120的方法，制備表11所示的下列化合物。
表11
表11(續(xù)) 制備實施例129向在二氯甲烷(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(389mg)溶液中加入亞硫酰氯(10ml)，并且將混合物回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到為無色粉末的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(508mg)。
制備實施例130向在四氫呋喃(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(268mg)的懸浮液中加入15％的甲基硫化鈉水溶液(0.95ml)和三乙胺(206mg)，并且于室溫將混合物攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝19∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(198mg)。
MS·APCI(m/z)300(MH+)制備實施例131至134通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例130的方法，制備表12所示的下列化合物。
表12
制備實施例135在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(152mg)的溶液中加入偏氯過苯甲酸(97mg，70％純度)，并且于室溫將混合物攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝19∶1)純化得到的剩余物，然后用氯化氫一二噁烷溶液處理，得到為無色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲基亞硫?；谆?4-(3-吡啶基)咪唑(140mg)。
MS·APCI(m/z)316(MH+)制備實施例136至140通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例135的方法，制備表13所示的下列化合物。
表13
表13(續(xù)) 制備實施例141于室溫將2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸乙酯(68mg)，氫氧化鋰(9mg)，乙醇(4ml)和水(4ml)的混合物攪拌2.5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用10％的鹽酸酸化至pH 4，并且通過過濾收集沉淀的固體。用氯化氫-二噁烷溶液處理此固體，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸鹽酸鹽(50mg)。
熔點234至238℃(分解)MS·APCI(m/z)321/323(MH+)制備實施例142通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例141的方法，制備表14所示的下列化合物。
表14 制備實施例143和144于室溫將在氯磺酸(15ml)中的2-(5-氯噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(2.00g)的混合物攪拌1星期。將混合物慢慢地滴加到28％的氨水(500ml)中，并且將得到的混合物攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮。在甲醇-四氫呋喃(5∶1)中溶解得到的剩余物，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1→2.5∶1)純化得到的剩余物，然后，通過NH硅膠快速柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1→4∶1)純化，得到2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑和2-(5-氯-2-氨磺?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑。用氯化氫-二噁烷溶液處理每種產(chǎn)品，得到每種都為無色粉末的2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶)咪唑二鹽酸鹽(741mg)和2-(5-氯-2-氨磺?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(105mg)。2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(制備實施例143)ESI·MS(m/z)368(M-H)2-(5-氯-2-氨磺?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(制備實施例144)
MS·APCI(m/z)369(MH+)制備實施例145在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(20ml)中的2-(2-乙氧羰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(879mg)的溶液中加入氫化鋁鋰(204mg)，并且在氬氣氣氛下，于相同的溫度將混合物攪拌1.5小時。在冰-冷卻下，向混合物中加入酒石酸鉀鈉水溶液和乙酸乙酯并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝19∶1)純化得到的剩余物，然后，用氯化氫-乙醇溶液處理，得到為無色粉末的2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(788mg)。
MS·APCI(m/z)286(MH+)制備實施例146在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(3.5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑-5-基乙酸乙酯(122mg)溶液中加入氫化鋁鋰(15mg)，并且在冰-冷卻下將混合物攪拌2.5小時。在冰-冷卻下，向混合物中加入氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。用制備薄層色譜法(TLC)(硅膠；溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的剩余物，得到為無色晶體粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(109mg)。將27mg的產(chǎn)品用氯化氫-二噁烷溶液處理，得到為無色粉末的二鹽酸鹽(26mg)。
熔點179至180℃(自由態(tài)的物質(zhì))MS·APCI(m/z)306(MH+)(鹽酸鹽)制備實施例147于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的4-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-噻吩基)-3-酮基丁酸乙酯(349mg)，和磷酰氯(0.12ml)的混合物攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(95mg)。
制備實施例148向在四氫呋喃(3ml)和乙醇(3ml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(94mg)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并且于室溫將混合物攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入10％的鹽酸，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩余物，向溶液中加入0.5M的甲醇鈉(556μl，甲醇溶液)，并且在減壓下除去溶劑，得到為灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸鈉(90mg)。
ESI·MS(m/z)302(M-H)制備實施例149于室溫向在氯仿(110ml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(11.10g)溶液中加入溴(2.47ml)并且于室溫將混合物攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的硫代硫酸鈉水溶液，并且收集有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用己烷-乙醚結(jié)晶，得到為無色晶體的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(7.47g)。此外，通過硅膠快速柱色譜法(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化濾出液，得到為灰黃色晶體的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(3.57g)。
熔點84至85℃MS·APCI(m/z)323/330(MH+)制備實施例150于室溫將在氯仿(3ml)的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(249mg)，碘(127mg)和[二(三氟乙酰氧)]碘代]苯(244mg)的混合物攪拌4小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的硫代硫酸鈉水溶液，并且收集有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層并且用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化得到的剩余物，得到為無色晶體的2-(4-氟苯基)-5-碘噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)。
熔點120至122℃MS·APCI(m/z)376(MH+)制備實施例151將在2M碳酸鈉水溶液(1.5ml)和二甲氧基乙烷(5ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(328mg)，5-氯噻吩-2-硼酸(244mg)，二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(35mg)的混合物回流1小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色晶體的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(181mg)。
熔點129至130℃MS·APCI(m/z)366/368(MH+)制備實施例152向在甲醇(5ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(115mg)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并且將混合物回流30分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和10％的鹽酸，并且收集有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩余物，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(605μl，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到為灰黃色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(100mg)。
ESI·MS(m/z)336(M-H)制備實施例153至166通過使用相應(yīng)的原料，用類似制備實施例63，151或152的方法，制備表15所示的下列化合物。表15
表15(續(xù))
表15(續(xù))
表15(續(xù)) 制備實施例167至202用類似上面提到的制備實施例之一的方法，或如在日本臨時專利公開5832/1972，29771/1973中所述的常規(guī)已知的制備方法，制備表16所示的下列化合物。
表16
表16(續(xù))
表16(續(xù))
表16(續(xù))
表16(續(xù))
表16(續(xù))
表16(續(xù))
表16(續(xù))
表16(續(xù))
表16(續(xù)) 制備實施例203于室溫將在二氯甲烷(4.5ml)中的3-氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(300mg)，苯并[b]呋喃-5-羧酸(245mg)，3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(289mg)，1-羥基苯并三唑(204mg)和三乙胺(0.35ml)的混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(352mg)。
在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(4.08ml)中的得到的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(331mg)溶液中加入磷酰氯(0.23ml)，并且于60℃將混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)純化得到的剩余物，然后與異丙醚一起研磨，得到為無色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-乙酸乙酯(257mg)。
MS·APCI(m/z)388/390(MH+)制備實施例204至226通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例203的方法，制備表17所示的下列化合物。
表17
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù)) 制備實施例227在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的4-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基乙?；鵠-2-氯噻吩(543mg)的溶液加入氫化鈉(71.3mg，60％礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌20分鐘。冰-冷卻后，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(0.21ml)，并且于室溫將混合物攪拌40分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入5％的檸檬酸水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑，得到3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧代丁酸乙酯的粗產(chǎn)品(896mg)。
于室溫向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的得到的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧代丁酸乙酯的粗產(chǎn)品(896mg)的溶液中加入磷酰氯(0.48ml)，并且于相同溫度將混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)純化得到的剩余物，然后與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-3-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(349mg)。
制備實施例228至232通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例227的方法，制備表18所示的下列化合物。
表18
表18(續(xù)) 制備實施例233至293通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例148或152的方法，制備表19所示的下列化合物。
表19
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù))
表19(續(xù)) 制備實施例294和295通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例149的方法，制備表20所示的下列化合物。
表20 制備實施例296在氬氣氣氛下，于100℃將在2M碳酸鈉水溶液(0.75ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(164mg)，苯基硼酸(91mg)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(18mg)的混合物攪拌1小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的2-(4-氟苯基)-5-苯基噁唑-4-基乙酸乙酯(144mg)。
熔點118至120℃MS·APCI(m/z)326(MH+)制備實施例297至320
通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例296的方法，制備表21所示的下列化合物。
表21
表21(續(xù))
表21(續(xù))
表21(續(xù))
表21(續(xù))
表21(續(xù)) 制備實施例321向在氯仿(1.5ml)和乙酸(1.5ml)中的2-(4-氟苯基)5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(166mg)的懸浮液中加入N-溴琥珀酰亞胺(94mg)，并且于室溫將混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用乙醚-正己烷結(jié)晶，得到2-(4-氟苯基)-5-(5-溴噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(147mg)。
MS·APCI(m/z)410/412(MH+)制備實施例322通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例321的方法，制備表22所示的下列化合物。
表22 制備實施例323于室溫將2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧基)-4-甲氧甲氧苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)，4N氯化氫-二噁烷溶液(5ml)和乙醇(5ml)的混合溶液攪拌過夜。在減壓下除去溶劑后，將剩余物與乙醚一起研磨，并且用正己烷洗滌，得到2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧基)-4-羥苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(269mg)。
MS·APCI(m/z)414(MH+)制備實施例324
通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例323的方法，制備表23所示的下列化合物。
表23 制備實施例325向在乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-甲?；?4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(175mg)混合溶液中加入硼氫化鈉(54mg)，并且于室溫將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(5-羥甲基-4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(125mg)。
MS·APCI(m/z)376(MH+)制備實施例326通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例325的方法，制備表24所示的下列化合物。
表24 制備實施例327向在甲醇(20ml)中的5-(3-芐氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(349mg)的溶液中加入10％鈀-碳(350mg)，并且在氫氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌2小時。反應(yīng)后，通過過濾除去鈀-碳。用甲醇洗滌剩余物，于減壓下濃縮濾出液。將得到的剩余物用二異丙醚結(jié)晶，得到為無色晶體的2-(4-氟苯基)-5-(3-羥苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(195mg)。
熔點175至177℃MS·APCI(m/z)342(MH+)制備實施例328在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(3ml)中的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(54mg)溶液中加入三溴化硼(0.45ml，1.0M二氯甲烷溶液)，并且允許混合物升溫至室溫。向混合物中加入另一部分的三溴化硼(1.05ml，1.0M二氯甲烷溶液)，并且于室溫將得到的混合物攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的剩余物，得到2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸(32mg)。在甲醇中溶解產(chǎn)品，向溶液中加入甲醇鈉(0.19ml，0.5M甲醇溶液)并且將混合物攪拌10分鐘之后，在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到為灰褐色粉末的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸鈉(30mg)。
MS·ESI(m/z)330(M-Na)制備實施例329在冰-冷卻下，向在N， N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)-噁唑-4-基乙酸乙酯(130mg)溶液中加入氫化鈉(47mg，60％礦物油)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌20分鐘。在冰浴中，向混合物中加入甲基碘(0.06ml)，并且于室溫將得到的混合物攪拌14小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯，收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑正己烷∶二異丙醚＝5∶1)純化得到的剩余物，得到為無色油狀物的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(62mg)。
MS·APCI(m/z)360(MH+)制備實施例330將在50％的二甲胺(656mg)水溶液和乙醇(3ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)溶液回流16小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝7∶1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色固體的2-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(54mg)。
MS·APCI(m/z)392/394(MH+)制備實施例331和332通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例330的方法，制備表25所示的下列化合物。
表25 制備實施例333于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(4.8ml)中的3-(5-苯并[b]呋喃甲酰氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧代丁酸甲酯(240mg)和磷酰氯(0.19ml)的混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸甲酯(121mg)。
MS·APCI(m/z)340(MH+)制備實施例334至336用類似于上面所述制備實施例之一的方法或如在美國專利3,470,195等中所述的常規(guī)已知的制備方法，制備表26所示的下列化合物。
表26 制備實施例337在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中2-[(4-氟苯甲酰氨基)乙酰基]噻吩(527mg)的溶液中加入氫化鈉(88mg，60％礦物油)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌1小時。在冰-冷卻后，向混合物中加入丙烯腈(127ml)，并且于室溫將混合物攪拌3小時。加入冰-水之后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解得到的剩余物，并且在冰-冷卻下，向溶液中加入磷酰氯(240μl)。在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶1)純化得到的剩余物，并且與己烷和乙酸乙酯一起研磨，得到為無色粉末的4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑(132 mg)。
MS·APCI(m/z)299(MH+)制備實施例338于60℃將4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑(95mg)，濃鹽酸(3ml)和甲酸(4ml)的混合物攪拌過夜。在加入濃鹽酸(1ml)后，于70℃將混合物攪拌6小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝19∶1)純化得到的剩余物。在甲醇(5ml)中溶解得到的無色粉末，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(600μl，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到為灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基丙酸鈉鹽(103mg)。
MS·ESI(m/z)316(M-Na)制備實施例339(1)向在乙醇(3ml)中的碲粉末(153mg)懸浮液中加入硼氫化鈉(108mg)，并且在氬氣氣氛下將混合物回流15分鐘。在冰-冷卻下，向混合物中加入乙酸(160μl)和在四氫呋喃(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酯(302mg)溶液，并且于室溫將得到的混合物攪拌1小時。經(jīng)過希萊特(Cellite)過濾反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯洗滌剩余物。用水和鹽水洗滌濾出液，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)純化得到的剩余物，與己烷一起研磨，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸乙酯的粗產(chǎn)品(263mg)。
(2)向在四氫呋喃(1ml)和乙醇(2ml)中的上面所述(1)得到的產(chǎn)品(63mg)的溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液(170μl)，并且將得到的混合物回流1.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將得到的剩余物與丙酮一起碎，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸鈉鹽(60mg)。
MS·ESI(m/z)350/352(M-Na)制備實施例340(1)將在四氫呋喃(20ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑(1.44g)和二氧化錳(4.76g)的混合物回流3小時。經(jīng)過希萊特過濾反應(yīng)混合物并且在減壓下濃縮濾出液。將得到的剩余物與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲酰基噁唑(943mg)。
MS·APCI(m/z)308(MH+)(2)在冰-丙酮浴中，向在四氫呋喃(12ml)中的二乙基膦酰基乙酸乙酯溶液加入氫化鈉(153mg，60％礦物油)，并且于相同溫度將得到的混合物攪拌15分鐘。向混合物中加入5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲酰基噁唑(400mg)，并且允許混合物升溫至室溫1小時。冷卻后，用飽和的氯化銨水溶液中和反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)純化得到的剩余物，然后，與乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酯404mg。
MS·APCI(m/z)378(MH+)制備實施例341于室溫將在四氫呋喃(40ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲氧羰基噁唑(1.8g)和硼氫化鋰(580mg)的混合物攪拌1小時，然后，回流1.5小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入水和10％的鹽酸，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚-乙酸乙酯一起研磨，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑(1.48g)。
MS·APCI(m/z)310/312(MH+)制備實施例342通過使用相應(yīng)的原料，以類似于制備實施例341的方法，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑。
MS·APCI(m/z)322/324(MH+)制備實施例343于室溫向在氯仿(100ml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)溶液中滴加溴(8.1ml)，并且于室溫將得到的混合物攪拌30分鐘，然后回流8小時。在反應(yīng)混合物冷卻后，向混合物中加入10％的硫代硫酸鈉水溶液并且用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(9.21g)。
MS·APCI(m/z)314/316(MH+)制備實施例344在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-氧代丙酸甲酯(7.25g)溶液中滴加磷酰氯(5.7ml)，然后于室溫將混合物攪拌3天。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)純化得到的剩余物，然后與乙醚一己烷一起研磨，得到為無色粉末的5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯(2.8g)。
MS·APCI(m/z)338/340(MH+)制備實施例345通過使用相應(yīng)的原料，以類似于制備實施例344的方法，得到5-(3-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯。
制備實施例346在氬氣氣氛下，于室溫將在四氫呋喃(5ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(600mg)，0.05M(4-氯-3-氟苯基)溴化鋅(6ml，四氫呋喃溶液)，和四(三苯基膦)鈀(231mg)的混合物攪拌2小時，接著回流40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下濃縮，并且向剩余物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。相繼用10％的鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑乙酸乙酯∶正乙烷＝1∶8)純化剩余物，得到為灰紅色固體的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(580mg)。
MS·APCI(m/z)364/366(MH+)制備實施例347將在四氫呋喃(150ml)中的對-氟苯甲酰胺(5g)，溴丙酮酸乙酯(9.92ml)，和碳酸氫鈉(15g)的混合物回流20小時。在反應(yīng)混合物冷卻之后，通過用希萊特過濾除去不溶性物質(zhì)并且在減壓下濃縮濾出液。在四氫呋喃(30ml)中溶解剩余物并且在冰浴中向混合物中加入三氟乙酸酐(30ml)。于室溫攪拌1小時后，在冰浴中向混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)純化得到的剩余物，得到為無色固體的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)。
MS·APCI(m/z)236(MH+)制備實施例348
(1)在冰-冷卻下，將氯氣鼓泡經(jīng)過在水(15ml)中的2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]甲基硫脲(200mg)的懸浮液5分鐘。于相同的溫度將混合物攪拌30分鐘，接著于室溫攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰氯的粗產(chǎn)品。
(2)在四氫呋喃(3ml)中溶解在(1)中得到的產(chǎn)品，向溶液中加入28％的氨水(2ml)，并且于室溫將混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)純化剩余物，得到為灰黃色固體的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰胺(164mg)。
MS·APCI(m/z)385/387(MH+)(3)向在甲醇中的于(2)得到的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰胺(125mg)溶液中加入0.5M甲醇鈉(0.64ml，甲醇溶液)。在減壓下除去溶液劑，并且將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰胺鈉鹽(80mg)。
MS·APCI(m/z)383/385(MH+)制備實施例349(1)于0℃將在四氫呋喃(30ml)中的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑(965mg)和亞硫酰氯(1.1ml)溶液攪拌30分鐘，接著于室溫攪拌2小時。向混合物中加入另外的亞硫酰氯(1.1ml)并且將混合物回流1小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。通過與甲苯一起蒸發(fā)將余下的揮發(fā)性物質(zhì)除去，并且進(jìn)一步在減壓下干燥，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑的粗產(chǎn)品(925mg)。
(2)將在四氫呋喃(50ml)中的于(1)得到的(925mg)和硫脲(269mg)溶液回流15小時。于減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至三分之一的體積，并且剩余物與加入的乙醚一起研磨，得到2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-噁唑-4-基]甲基硫脲鹽酸鹽(954mg)。
MS·APCI(m/z)380/382(MH+)
制備實施例350在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(10ml)中的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(40mg)溶液中滴加三溴化硼(94mg)，并且于室溫將混合物攪拌過夜。在冰-冷卻下，向反應(yīng)混合物中滴加飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，并且在減壓下除去溶劑。通過制備TLC(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化剩余物，并且通過NH硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)一步純化。向產(chǎn)品中加入氯化氫-乙醇溶液，并且濃縮混合物，得到為無色固體的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥苯基)咪唑鹽酸鹽(6mg)MS·APCI(m/z)308(MH+)制備實施例351至355通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例43和制備實施例152的方法，制備表27所示的下列化合物。
表27
表27(續(xù)) 制備實施例356將在乙醇(2.1ml)中的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯-噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(70mg)和40％氯乙醛水溶液(47μl)的混合物回流3小時，并且向混合物中加入40％氯乙醛水溶液(16μl)，并且將得到的混合物回流1小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝49∶1→97∶3)純化得到的剩余物，得到2-(咪唑并[a，1]吡啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(65mg)。
MS·APCI(m/z)388/390(MH+)制備實施例357(1)向在N，N-二甲基甲醛(10ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1g)溶液中加入疊氮化鈉(1.7g)，并且將混合物回流過夜。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)純化得到的剩余物，得到為淡黃色粉末的2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)。
(2)將在水(2ml)和乙酸(8ml)中的2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)和540mg的三苯基膦(540mg)混合物回流2小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3→1∶2)純化得到的剩余物，然后與乙醚一起研磨得到為淡黃色粉末的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(177mg)。
MS·APCI(m/z)364/366(MH+)制備實施例358于60℃將在乙醇(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(1-甲?；溥胚?5-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(160mg)和6N鹽酸(2ml)的混合物攪拌4天。向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過制備TLC(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)純化剩余物，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-二氫吲哚基)噁唑-4-基乙酯乙酯(53mg)。
MS·APCI(m/z)389/391(MH+)制備實施例359在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(3.12ml)中的2-(2-甲硫基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(156mg)懸浮液中加入偏氯過苯甲酸(88mg，70％純度)，并且于室溫將混合物攪拌1小時。再次冰-冷卻后，向混合物中加入70％偏氯過苯甲酸(40mg)，并且于室溫將得到的混合物攪拌1小時。向混合物中加入50％的二甲胺水溶液(1ml)，并且于室溫將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的2-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(139mg)。
MS·APCI(m/z)393/395(MH+)制備實施例360和361通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例359的方法，制備表28所示的下列化合物。
表28 制備實施例362至364根據(jù)常規(guī)的方法，將制備實施例359至361得到的化合物進(jìn)行水解，得到表29所示的化合物。
表29 制備實施例365向在乙醇(3ml)中的2-(6氯吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)懸浮液中加入15％的甲基硫化鈉水溶液(2ml)，并且將混合物回流3天。冷卻后，用10％的鹽酸中和反應(yīng)混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用乙醚洗滌并且在甲醇(5ml)中溶解，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(495μl，甲醇溶液)，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到為灰黃色粉末的2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(74mg)。
MS·ESI(m/z)331(M-Na)制備實施例366以類似于制備實施例365的方法，并且使用相應(yīng)的原料，得到2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽。MS·ESI(m/z)331(M-Na)制備實施例367向在乙醇(5ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(192mg)懸浮液中加入氫化鈉(100mg，60％礦物油)，并且將混合物回流6小時，然后向混合物中加入水(1ml)并且將混合物再回流30分鐘。冷卻后，用10％的鹽酸中和反應(yīng)混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用己烷洗滌并且在甲醇(5ml)中溶解，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(867μl，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到為灰黃色粉末的2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(169mg)。
MS·ESI(m/z)363/365(M-Na)制備實施例368和369通過使用相應(yīng)的原料，以類似于制備實施例367的方法，制備表30所示的下列化合物。
表30 制備實施例370向在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(130mg)混合物中加入N，N-羰基二咪唑(347mg)，并且于室溫將混合物攪拌2小時。向混合物中加入甲烷磺酰胺(204mg)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯(0.32ml)，并且于100℃將得到的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入10％的鹽酸中，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化得到的剩余物，然后，在甲醇(10ml)中溶解得到的產(chǎn)品，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(68μl，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑，得到為無色粉末的N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙?；鵠甲烷磺酰胺鈉鹽(42mg)。
MS·ESI(m/z)379(M-Na)制備實施例371
以類似于制備實施例370的方法處理相應(yīng)的原料，得到表31所示的化合物。
表31 制備實施例372在氬氣氣氛下，向在乙醇(5ml)，乙醚(5ml)和四氫呋喃(6ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1.01g)混合物中加入氫化鈉(110mg，60％礦物油)，并且于冰-冷卻下將混合物攪拌10分鐘。加入亞硝酸異戊酯(647mg)之后，于室溫將混合物攪拌1.5小時。向混合物中加入10％的鹽酸，并且用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)品(395mg)取出放入甲酸(4ml)和乙醇(3ml)中。于室溫向混合物中加入鋅粉(291mg)，并且將混合物攪拌10分鐘，接著于70℃攪拌20分鐘。冷卻后，用玻璃過濾器過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌剩余物并且在減壓下濃縮濾出液。向得到的剩余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取得到的混合物并且用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚-己烷一起研磨，得到為無色粉末的2-氨基-2-[5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]乙酸乙酯(307mg)。
MS·APCI(m/z)381/383(MH+)制備實施例373將在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(100mg)，甲氧胺鹽酸鹽(37.6mg)，3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(95mg)，1-羥基苯并三唑(67mg)和三乙胺(0.14ml)混合物于室溫攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的剩余物，并且與乙醚-己烷一起研磨，得到為無色粉末的[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙?；鵑-甲氧酰胺(75mg)。
MS·APCI(m/z)333(MH+)制備實施例374至377以類似于制備實施例373的方法處理相應(yīng)的原料，得到表32所示的化合物。
表32 制備實施例378(1)在氬氣氣氛下，在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(10ml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑(300mg)溶液中相繼加入甲烷磺酰氯(96μl)和三乙胺(188μl)，并且于室溫將混合物攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并且用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑，得到2-(4-氟苯基)-4-(2-甲烷磺酰氧乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑的粗產(chǎn)品。
(2)在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的甲烷磺酰胺(136mg)溶液中加入氫化鈉(57mg，60％礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌1小時。在將混合物再次冰-冷卻后，向混合物中加入在(1)中得到的粗產(chǎn)品的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并且于室溫將得到的混合物攪拌1小時，然后于60℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冰-冷卻，然后將其倒入氯化銨水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。在通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化得到的剩余物后，在甲醇(5ml)中溶解得到的產(chǎn)品，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(562μl，甲醇溶液)，并且在減壓下除去溶劑，得到為無色粉末的2-(4-氟苯基)-4-甲烷磺酰氨基乙基-5-(3-噻吩基)噁唑鈉鹽(143mg)。
MS·ESI(m/z)365(M-Na)制備實施例379(1)將在叔-丁醇(30ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(1.5g)，二苯基磷酰疊氮(1.28ml)和三乙胺(0.83ml)混合物回流1天。反應(yīng)混合物冷卻之后，在減壓下除去溶劑。向剩余物中加入水并且用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。向剩余物中加入氯仿，將混合物加熱并通過過濾除去不溶性物質(zhì)，并且在減壓下濃縮濾出液。通過硅膠柱色譜法(溶劑乙酸乙酯∶正乙烷＝1∶9→1∶7)純化剩余物，得到4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(501mg)。
MS·APCI(m/z)375(MH+)(2)于室溫將在4N氯化氫-二噁烷溶液中的4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(455mg)的溶液攪拌13小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且通過與甲苯一起蒸發(fā)除去余下的揮發(fā)性物質(zhì)，將得到的剩余物與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑鹽酸鹽(288mg)。
MS·APCI(m/z)275(MH+)制備實施例380(1)在丙酮-冰冷卻下，向在二氯甲烷(5ml)中的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑(110mg)懸浮液中相繼滴加甲烷磺酰氯(0.036ml)和三乙胺(0.15ml)。于0℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時，并且再于室溫攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液并且用氯仿萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0→95∶5)純化剩余物，得到N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺的粗產(chǎn)品(140mg)。
(2)在甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中溶解N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺粗產(chǎn)品(133mg)，并且向溶液中加入0.5M甲醇鈉(0.72ml，甲醇溶液)，并且于室溫攪拌10分鐘。在減壓下將該反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的剩余物與丙酮一起研磨，得到N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺鈉鹽(112mg)。
MS·APCI(m/z)353(MH+)制備實施例381至429通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例63的方法，制備表33所示的下列化合物。
表33
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù))
表33(續(xù)) 制備實施例430至479通過使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實施例148或152的方法，制備表34所示的下列化合物。
表34
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù))
表34(續(xù)) 制備實施例480將在乙酸(150ml)中的3-(4-氯苯甲酰氨基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯(25g)混合物加熱至130℃，并且向混合物中加入大量過量的乙酸銨。通過TLC證實反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻。向混合物中加入冰-水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將剩余物用二異丙醚結(jié)晶，得到2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙酰胺(10.42g)。
MS·EI(m/z)311(M+)制備實施例481在20℃以下，向在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙酰胺(10.00g)溶液中滴加8.9ml的磷酰氯(8.9ml)，并且于室溫將混合物攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入冰-水和乙酸乙酯，并且通過碳酸氫鈉中和混合物。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將剩余物用二異丙醚結(jié)晶，得到2-(4-氯苯基)-5-氰基甲基-4-苯基咪唑(6.85g)。
MS·EI(m/z)293(M+)制備實施例482以類似于制備實施例112的方法處理相應(yīng)的原料，得到2-(5-氯噻吩-3-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑。
MS·APCI(m/z)292(MH+)制備實施例483以類似于制備實施例130的方法處理相應(yīng)的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-苯基鹽酸鹽。
MS·APCI(m/z)298(M+)制備實施例484以類似于制備實施例141的方法處理相應(yīng)的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸鹽酸鹽。
MS·APCI(m/z)299(M+)制備實施例485將在四氫呋喃(15ml)中的2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(212mg)和氧化錳(2g)的混合物回流1小時。將反應(yīng)混合物過濾，用四氫呋喃洗滌，并且在減壓下濃縮濾出液。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝30∶1→20∶1)純化剩余物，得到為橙色晶體的2-(2-甲?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(93mg)。
MS·APCI(m/z)284(MH+)制備實施例486在氬氣氣氛于，于冰浴中向在四氫呋喃(5ml)中的2-(2-甲?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(68mg)溶液中滴加3M甲基溴化鎂(0.24ml，乙醚溶液)，并且于相同溫度將混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)純化剩余物，得到為橙褐色粉末的2-[2-(1-羥乙基)噻吩-3-基]-5-乙基-4-(3-啶基)咪唑二鹽酸鹽(60mg)。
MS·APCI(m/z)300(MH+)制備實施例487(1)于室溫將在四氯化碳(7ml)中的4-(2-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(140mg)，N-氯琥珀酰亞胺(62mg)和催化劑量的70％高氯酸水溶液的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(39.6 mg)。
MS·APCI(m/z)366/368(MH+)(2)按照常規(guī)的方法，水解在上面(1)中得到的化合物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸鈉鹽。
ESI·MS(m/z)336/338(M-Na)-制備實施例488至502以類似于制備實施例147的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表35所示的化合物。
表35
表35(續(xù))
表35(續(xù))
表35(續(xù)) 制備實施例503至517以類似于制備實施例148的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表36所示的化合物。
表36
表36(續(xù))
表36(續(xù))
表36(續(xù)) 制備實施例518至521以類似于制備實施例151或296的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表37所示的化合物。
表37 制備實施例522至525以類似于制備實施例152的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表38所示的化合物。
表38 制備實施例526至528以類似于制備實施例330的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表39所示的化合物。
表39 制備實施例529至531以常規(guī)的方法水解相應(yīng)的原料，得到下表40所示的化合物。
表40 制備實施例532至536以類似于制備實施例227的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表41所示的化合物。
表41
表41(續(xù)) 制備實施例537于70℃將在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(651mg)和4-氟硫代苯甲酰胺(310mg)的混合物攪拌2小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物物加入水，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過NH硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化得到的剩余物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸乙酯(471mg)。
MS·APCI(m/z)382/284(MH+)制備實施例538至567以類似于制備實施例537的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表42所示的化合物。
表42
表42(續(xù))
表42(續(xù))
表42(續(xù))
表42(續(xù))
表42(續(xù))
表42(續(xù))
表42(續(xù)) 制備實施例568至597以常規(guī)的方法水解相應(yīng)的原料，得到下表43所示的化合物。
表43
表43(續(xù))
表43(續(xù))
表43(續(xù))
表43(續(xù))
表43(續(xù))
表43(續(xù))
表43(續(xù)) 制備實施例598至599以類似于制備實施例359的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表44所示的化合物。
表44 制備實施例600至601以常規(guī)的方法水解相應(yīng)的原料，得到下表45所示的化合物。
表45 制備實施例602于室溫將在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)中的3-氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(596mg)，4-氟苯甲酰氯(380mg)和碳酸氫鈉(1.0g)的混合物攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與己烷一起研磨，得到為無色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲?；?氨基]-4-氧代丁酸乙酯的粗產(chǎn)品(732mg)。
將在四氫呋喃(20ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲?；?氨基]-4-氧代丁酸乙酯(720mg)和2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物(1.14g)的混合物回流2.5小時。冷卻反應(yīng)混合物并且通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，并且與己烷一起研磨，得到為淡黃色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-4-基乙酸乙酯(667mg)。
MS·APCI(m/z)382/284(MH+)制備實施例603至607以類似于制備實施例602的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表46所示的化合物。
表46
表46(續(xù)) 制備實施例608至612以常規(guī)的方法水解相應(yīng)的原料，得到下表47所示的化合物。
表47
表47(續(xù)) 制備實施例613至622按照上面所提到的制備實施例或常規(guī)已知的制備方法，得到下表48所示的化合物。
表48
表48(續(xù))
表48(續(xù)) 制備實施例623至631按照上面所提到的制備實施例129，130，135，148，152或330，得到下表49所示的化合物。
表49
表49(續(xù))
表49(續(xù)) 制備實施例632(1)在甲醇(50ml)中溶解2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙酸乙酯(4.5g)，并且于0℃在溶液中將氨飽和，并且允許得到的混合物在室溫下放置3天。除去溶劑后，向剩余物中加入甲醇。收集得到的沉淀物，并且干燥，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酰胺(4.2g)。
熔點202-203℃
MS·EI(m/z)328(M+)(2)向在氯仿(50ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酰胺(3.4g)和磷酰氯(3ml)溶液中加入一滴吡啶，并且將混合物回流8小時。將冷的稀氨水倒入混合物中并且收集有機(jī)層。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入乙醇并且通過過濾收集晶體，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(3.1g)。
熔點118-120℃MS·EI(m/z)310(M+)(3)向在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(2.33g)溶液中加入疊氮化鈉(1.40g)和氯化銨(1.3g)，并且于90℃攪拌混合物12小時。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入乙酸乙酯和水。收集有機(jī)層，干燥，并且在減壓下除去溶劑。用氯仿和甲醇重結(jié)晶剩余物，得到5-[2-(4-氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基甲基]四唑(1.75g)。
熔點213-214℃MS·EI(m/z)353(M+)制備實施例633至641以類似于制備實施例43，135，608的方法或常規(guī)已知的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表50所示的化合物。
表50
表50(續(xù))
表50(續(xù)) 參考實施例642至644以類似于實施例608或632的方法，或類似于日本臨時專利公開167685/1986所述的方法，制備表50a所列的下列化合物。
表50a
參考實施例1(1)于室溫將在乙醇(40ml)中的2-乙?；奏?2.90g)，羥基胺鹽酸鹽(2.48g)和三乙胺(5.3ml)的混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并且用二氯甲烷萃取。用飽和硫酸銨水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑，得到為無色粉末的2-乙?；奏る?4.44g)。
MS·APCI(m/z)138(MH+)(2)于室溫將在吡啶(40ml)中的2-乙?；奏る?4.40g)和對-甲苯磺酰氯(6.79g)的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中并且通過過濾收集沉淀的粗產(chǎn)品。用10％的鹽酸中和濾出液，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。得到的剩余物和先前得到的粗產(chǎn)品合并，并且與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的0-對-甲苯磺酰基-2-乙?；奏る?4.53g)。
(3)向冰-冷卻的乙醇(19ml)中加入氫化鈉(681mg，60％礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌30分鐘。于冰-冷卻下，向溶液中滴加在乙醇(16ml)中的O-對-甲苯磺酰基-2-乙?；奏る?4.51g)溶液和四氫呋喃(10ml)溶液，并且于室溫將得到的混合物攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入乙醚(150ml)并且通過過濾除去沉淀的不溶性物質(zhì)。用2N的鹽酸萃取濾出液，并且在減壓下濃縮水層。將得到的剩余物與丙酮-乙醇一起研磨，得到為灰褐色粉末的2-(2-氨基乙?；?嘧啶鹽酸鹽(2.87g)。
MS·APCI(m/z)138(MH+)參考實施例2至4用類似于參考實施例1的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表51所示的化合物。
表51 參考實施例5(1)向在47％氫溴酸水溶液(40ml)和乙酸(40ml)中的1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.0g)溶液中加入溴(15.2ml)，并且于60℃將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，并且在加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液后，向混合物中加入碳酸鉀以調(diào)節(jié)pH至4。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。相繼用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到為褐色油的2-溴-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產(chǎn)品(30.15g)。
(2)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中溶解在上面的(1)中得到的粗產(chǎn)品，在冰-冷卻下向溶液中加入疊氮化鈉(9.50g)，并且于室溫將得到的混合物攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物三次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，并且通過硅膠快速柱色譜法(溶劑正己烷乙酸乙酯＝2∶1)純化剩余物，得到為淡黃色油狀物的2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.65g)。
MS·APCI(m/z)191(MH+)(3)在氫氣氣氛下，于室溫將在甲醇(200ml)中的2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.60g)，二碳酸二叔丁酯(23.50g)和10％鈀-碳(2.70g)的混合物攪拌1小時。通過過濾除去鈀-碳后，在減壓下除去溶劑并且通過硅膠快速柱色譜法(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)純化剩余物，得到為淡黃紅色油狀物的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.53g)。
(4)將在乙醇(100ml)中的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.50g)和6N鹽酸(38.8ml)的混合物回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且將得到的剩余物與乙醇-乙酸乙酯(1∶1)一起研磨，得到為灰紅紫色晶體粉末的2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(13.40g)。
熔點199至201℃ (分解)參考實施例6至8用類似于參考實施例5的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表52所示的化合物。
表52 參考實施例9向在氯仿(10ml)中的由6-甲基煙酸(245mg)制備的酰基氯產(chǎn)品的溶液中加入2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(356mg)和三乙胺(1.05ml)，并且將混合物攪拌30分鐘。將混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到2-(6-甲基煙酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產(chǎn)品(425mg)。
參考實施例10(1)于室溫將在乙酸乙酯(1升)和水(0.6升)中的3-(2-氨基乙?；?吡啶二鹽酸鹽(50.00g)，4-氟苯甲酰氯(41.71g)和碳酸氫鈉(100.44g)的混合物攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(0.5升)和水(1升)，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。得到的剩余物和乙酸乙酯一起研磨，得到為灰黃粉末的3-[2-(4-氟苯甲?；?氨基乙酰基]吡啶(40.87g)。
熔點164.5至165.5℃MS·APCI(m/z)259(MH+)(2)在冰-丙酮冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的3-[2-(4-氟苯甲?；?氨基乙?；鵠吡啶(500mg)溶液中加入氫化鈉(81.3mg，60％礦物油)和丙烯腈(113mg)，并且在氬氣氣氛下，于相同溫度將混合物攪拌10分鐘。將混合物慢慢地升溫至0℃并且于相同的溫度攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。得到4-氰基-2-(4-氟苯甲酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產(chǎn)品(500mg)。
參考實施例11(1)在冰-冷卻下，向乙酸酐(2.39ml)滴加甲酸(0.97ml)，并且于50℃將混合物攪拌30分鐘。再次冰-冷卻混合物，并且用四氫呋喃(9ml)稀釋。向混合物中加入2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(600mg)和三乙胺(1.41ml)，并且于冰-冷卻下攪拌混合物1.5小時，向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙酸乙酯-乙醚一起研磨，得到為無色粉末的2-甲?；被?1-(3-吡啶基)-1-丁酮(440mg)。
MS·APCI(m/z)193(MH+)(2)于100℃ 將在乙酸(5ml)中的2-甲?；被?1-(3-吡啶基)-1-丁酮(640mg)和乙酸銨(5.13g)的混合物攪拌1.5小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入28％的氨水，并且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙酸乙酯-乙醚一起研磨，得到為無色粉末的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(520mg)。
MS·APCI(m/z)174(MH+)
(3)向在甲醇(40ml)中的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(1.50g)和乙酸鉀(2.55g)溶液中加入碘(2.86g)，并且于室溫攪拌混合物過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層，用飽和硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過NH硅膠快速柱色譜法(溶劑乙酸乙酯)純化得到的剩余物，得到5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)咪唑(1.75g)。
MS·APCI(m/z)300(MH+)參考實施例12(1)于室溫將在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中的α-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(1.48g)，4-氟苯甲酰氯(1.64g)和碳酸氫鈉(2.89g)的混合物攪拌過夜。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙酸乙酯-己烷一起研磨，得到為無色粉末的α-(4-氟苯甲酰基氨基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)。
MS·APCI(m/z)294(MH+)(2)在氬氣氣氛下，于-78℃向在四氫呋喃(45ml)中的二異丙基胺(2.48g)溶液中滴加1.6M正丁基鋰(15.71ml，正己烷溶液)，在攪拌30分鐘之后，向混合物中滴加在四氫呋喃(5ml)中的乙酸乙酯(2.16g)溶液，并將得到的混合物再攪拌30分鐘。向混合物中慢慢地滴加在四氫呋喃(15ml)中的α-(4-氟苯甲?；被?-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)溶液，并且將混合物攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速柱色譜法(溶劑氯仿∶乙醇＝100∶1)純化得到的剩余物，得到為淡黃色油狀物的4-(4-氟苯甲?；被?-4-(2-噻吩基)乙酰乙酸乙酯(2.53g)。
MS·APCI(m/z)350(MH+)參考實施例13(1)于室溫向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的苯并[b]呋喃-5-羧酸(1.30g)和異氰基乙酸甲酯(834mg)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(1.33ml)和三乙胺(3.6ml)，并且攪拌混合物過夜。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，相繼用檸檬酸水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化得到的剩余物，得到5-(5-苯并[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗產(chǎn)品(1.14g)。
(2)向在甲醇(20ml)和四氫呋喃(5ml)中的5-(5-苯并[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗產(chǎn)品(1.14g)溶液中加入濃鹽酸(8ml)，并且攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且將得到的混合物與甲醇-乙醚-丙酮一起研磨，得到5-(氨基乙酰基)苯并[b]呋喃鹽酸鹽(600mg)。
MS·APCI(m/z)176(MH+)參考實施例14用類似于參考實施例13(1)和(2)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表53所示的化合物。
表53 參考實施例15至19用類似于參考實施例10(1)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表54所示的化合物。
表54 參考實施例20(1)向在乙腈(150ml)中的2-氯-5-(溴乙?；?噻吩(28.04g)溶液中加入二甲酰亞胺鈉(13.35g)，并且于室溫將混合物攪拌45分鐘，接著于50℃攪拌2.5小時。用希來特(Celite)過濾反應(yīng)混合物，用四氫呋喃洗滌不溶性物質(zhì)，將濾出液和洗滌后的溶液合并并且在減壓下除去溶劑。將剩余物用二異丙醚結(jié)晶，得到2-氯-5-(二甲?；被阴；?噻吩的粗晶體(20.63g)。
(2)向2-氯-5-(二甲?；被阴；?噻吩的粗晶體中加入氫氧化鉀(0.60g)，乙醇(70ml)和四氫呋喃(40ml)，并且于室溫將混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入四氫呋喃(150ml)和無水硫酸鎂，通過過濾除去不溶性物質(zhì)并且用四氫呋喃洗滌。將濾出液和洗滌后的溶液合并，并且在減壓下除去溶劑。將剩余物用二異丙醚-乙酸乙酯結(jié)晶，得到為灰褐色晶體的2-氯-5-(甲?；被阴；?噻吩(14.81g)。
熔點111至113℃MS·APCI(m/z)204(MH+)(3)在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中的2-氯-5-(甲?；被阴；?噻吩(20.1g)溶液中加入氫化鈉(4.44g，60％礦物油)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌1小時。在冰-冷卻之后，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(20.8g)，并且于室溫將混合物攪拌2小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入冰。然后將水和乙酸乙酯也加入到混合物中。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化得到的剩余物，得到為淡黃色油狀物的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲?；被?4-氧代丁酸乙酯(17.8g)。
MS·APCI(m/z)290/292(MH+)(4)在冰-冷卻下，向在乙醇(178ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲?；被?4-氧代丁酸乙酯(17.8g)溶液中加入4N氯化氫-二噁烷溶液(178ml)，并且于室溫將混合物攪拌18小時。反應(yīng)完成后，在減壓下除去溶劑，并且將得到的剩余物與乙酸乙酯一起研磨，得到為無色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氨基-4-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(14.2g)。
MS·APCI(m/z)262/264(MH+)參考實施例21用類似于參考實施例20(1)至(4)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表55所示的化合物。
表55 參考實施例22(1)于85℃將N-(5-苯并[b]呋喃甲?；?天冬氨酸β-甲酯(1.0g)和乙酸酐(10ml)的混合溶液攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用正己烷-乙醚結(jié)晶，得到為無色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧代-2-噁唑啉(751mg)。
(2)在冰-冷卻下，向在乙酸乙酯(8ml)中的2-(5-苯并[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧代-2-噁唑啉(410mg)和3-噻吩甲酰氯(242mg)混合物加入三乙胺(0.23ml)，并且于室溫將混合物攪拌0.5小時。向混合物中加入乙酸乙酯，過濾混合物，并且在減壓下濃縮得到的濾出液。于室溫將得到的剩余物與吡啶(3.6ml)的混合物攪拌10分鐘，接著于60℃攪拌2小時。然后，向混合物中加入乙酸(1.35ml)并且于80℃將得到的混合物攪拌1.5小時。冷卻后，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，相繼用10％的鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化得到的剩余物，得到為無色粉末的3-(5-苯并[b]呋喃甲酰氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧代丁酸甲酯(253 mg)。
MS·APCI(m/z)358(MH+)參考實施例23用類似于參考實施例10(1)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到2-[2-(4-氟苯甲酰氨基)乙?；鵠噻吩。
參考實施例24(1)在氬氣氣氛下，向在甲醇(150ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-羧酸甲酯(12.6g)溶液中加入4N氯化氫-二噁烷溶液(100ml)，并且于70℃攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑，并且將得到的剩余物與丙酮-起研磨，得到為無色粉末的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯鹽酸鹽(13.9g)。
MS·APCI(m/z)234(MH+)(2)于室溫將在乙酸乙酯(100ml)和水(10ml)中的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯鹽酸鹽(6.0g)，4-氟苯甲酰氯(4.23g)和碳酸氫鈉(11.2g)的混合物攪拌2小時。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-氧代丙酯甲酯(7.3g)。
MS·APCI(m/z)356/358(MH+)參考實施例25在氫氣氣氛下，于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的1，2，3，4-四氫喹啉-6-羧酸(2g)，32％福爾馬林水溶液(2ml)和10％鈀-碳(400mg)的混合物攪拌1小時。通過過濾除去鈀-碳后，在減壓下除去溶劑，并且將得到的剩余物與乙醚一起研磨，得到為淡黃色粉末的1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-羧酸(1.98g)。
ESI·MS(m/z)190(M-H)-參考實施例26用類似于參考實施例25的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到1-甲基二氫吲哚-5-羧酸。
ESI·MS(m/z)176(M-H)-參考實施例27將在2N氫氧化鈉水溶液(2ml)和甲醇(15ml)中的6-甲氧基甲基煙酸甲酯(737mg)混合物回流過夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且將得到的剩余物與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的6-甲氧基甲基煙酸鈉鹽(754mg)。
ESI·MS(m/z)166(M-Na)參考實施例28(1)向在四氫呋喃(5ml)中的6-溴甲基煙酸甲酯(350mg)溶液中加入50％二甲胺水溶液(3ml)，并且于室溫強(qiáng)力攪拌混合物10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶1)純化得到的剩余物，得到為淡褐色粉末的6-(二甲氨基)甲基煙酸甲酯(276mg)。
MS·APCI(m/z)195(MH+)(2)將6-(二甲氨基)甲基煙酸甲酯(256mg)和10N鹽酸的混合物回流過夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到為無色粉末的6-(二甲氨基)甲基煙酸鹽酸鹽(329mg)。
MS·APCI(m/z)181(MH+)
參考實施例29向在氯仿(50ml)中的3-(2-氨基乙?；?吡啶二鹽酸鹽(5.23g)懸浮液中加入二碳酸二叔丁酯(5.73g)和三乙胺(10.5ml)，并且將混合物攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，向其中加入活性炭并且通過過濾除去不溶性物質(zhì)。在減壓下濃縮濾出液，通過中壓柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝30∶1→20∶1)純化剩余物，并且與二異丙醚一起研磨，得到3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰基)吡啶(3.20g)。
熔點98至99℃MS·APCI(m/z)237(MH+)參考實施例30(1)于室溫將在乙腈(2.5ml)中的(2-甲氧基)苯甲酰甲基溴(550mg)和二甲酰亞胺鈉(274mg)的混合物攪拌30分鐘，然后于70℃攪拌24小時。通過過濾除去不溶性物質(zhì)，用乙腈洗滌并且在減壓下濃縮濾出液。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化剩余物，并且與己烷-乙酸乙酯一起研磨，得到為無色粉末的2-(二甲?；被?-2′-甲氧基苯乙酮(4.40g)。
(2)于室溫將2-(二甲?；被?-2′-甲氧基苯乙酮(3.28g)和5％氯化氫-乙醇溶液(37ml)的混合物攪拌17小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且與乙醚一起研磨。再向粉末中加入5％氯化氫-乙醇溶液，于室溫將混合物攪拌1天，并且在減壓下濃縮混合物。用乙醚和乙酸乙酯洗滌剩余物，得到為無色固體的2-氨基-2′-甲氧基苯乙酮鹽酸鹽(2.91g)。
MS·APCI(m/z)166(MH+)參考實施例31于室溫將dl-α-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(5.59g)，N-氯琥珀酰亞胺(4.67g)和乙酸(60ml)的混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的剩余物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。向得到的剩余物中加入甲醇(40ml)和4N氯化氫-二噁烷溶液(30ml)，在減壓下除去溶劑，并且通過使用乙醚和甲醇研磨剩余物，得到為灰褐色粉末的dl-α-氨基-2-(5-氯噻吩)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.24g)。
MS·APCI(m/z)206/208(MH+)參考實施例32至46用類似于參考實施例12(1)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表56所示的化合物。
表56
表56(續(xù))
表56(續(xù)) 參考實施例47至61用類似于參考實施例12(2)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表57所示的化合物。
表57
表57(續(xù))
表57(續(xù)) 參考實施例62至66用類似于參考實施例10(1)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表58所示的化合物。
表58 參考實施例67在氬氣氣氛下，于室溫向在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-氯-3-氟苯甲醛(10g)溶液中加入氰化鈉(620mg)，并且在相同的溫度將混合物攪拌3小時。然后，向混合物中滴加在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的丙烯酸乙酯(5.2ml)溶液，于室溫將得到的混合物攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并且用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氧代丁酸乙酯(9.4g)。
MS·APCI(m/z)259/261(MH+)參考實施例68在氬氣氣氛下，將在二噁烷(40ml)中的琥珀酸單乙酯單鹽酸鹽(2.0g)，三丁基(3-噻吩基)錫(5.44g)和二(三苯膦)氯化鈀(853mg)的混合物回流3小時。冷卻后，向剩余物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酯乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化得到的剩余物，并且用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到為灰黃色粉末的4-(3-噻吩基)-4-氧代丁酸乙酯(1.4g)。
MS·APCI(m/z)213(MH+)參考實施例69在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(9ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(900mg)溶液中加入溴(200μl)，并且于相同溫度攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并且攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，并且向其中加入乙酸乙酯和乙醚。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑，得到為灰褐色液體的3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(1.22g)。
MS·APCI(m/z)326/328(MH+)參考實施例70和71用類似于參考實施例69的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表59所示的化合物。
表59 參考實施例72在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸鈉鹽(1.50g)，氯化銨(2.09g)和1-羥基苯并三唑(1.27g)的混合物中相繼加入3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.80g)和三乙胺(6.5ml)，并且于室溫將混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。用乙醚-乙酸乙酯蒸煮得到的剩余物。然后，冷卻懸浮液并過濾沉淀物，并且用乙醚-正己烷洗滌，得到(2-甲硫基)嘧啶-5-羧酰胺(927mg)。
MS·APCI(m/z)170(MH+)參考實施例73用類似于參考實施例72的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到4，5-二甲基噻吩-2-羧酰胺。
MS·APCI(m/z)156(MH+)參考實施例74向在乙醇(30ml)中的6-氯煙酰胺(1.50g)懸浮液中加入氫化鈉(1.88g；60％礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌24小時。向混合物中加入另一份氫化鈉(940mg，60％礦物油)，并且將得到的混合物于室溫下攪拌24小時，接著回流4.5小時。然后，冷卻反應(yīng)混合物，向其中加入飽和的氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將剩余物與乙醚一起研磨，得到為無色粉末的6-乙氧煙酰胺(1.05g)。
MS·APCI(m/z)167(MH+)參考實施例75將在氯仿(20ml)中的(2-甲硫基)嘧啶-5-羧酰胺(569mg)和勞森氏(lawesson)試劑(2.72g)的混合物回流過夜。反應(yīng)混合物冷卻后，通過NH硅膠柱色譜法(溶劑乙酸乙酯)純化它。剩余物與乙醚一起研磨并且用正己烷洗滌，得到為淡黃色粉末的(2-甲硫基)嘧啶-5-硫代酰胺(247mg)。
MS·APCI(m/z)186(MH+)參考實施例76至80用類似于參考實施例75的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表60所示的化合物。
表60 參考實施例81用類似于參考實施例13(1)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到5-(3-氯-4-氟苯基)噁唑-4-基羧酸甲酯。MS·APCI(m/z)256/258(MH+)參考實施例82和83
用類似于參考實施例13(2)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表61所示的化合物。
表61 參考實施例84至87用類似于參考實施例10(1)或參考實施例20(4)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表62所示的化合物。
表62 參考實施例88至90用類似于參考實施例20(3)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表63所示的化合物。
表63 實驗實施例1分離的兔膀胱的鉀誘導(dǎo)收縮的松弛效果由雄NZW兔(2.0-3.5kg)分離膀胱，并且將其浸泡在冰-冷的克雷布斯-碳酸氫鹽溶液(以mM表示118 NaCl，4.7 KCl，1.2，2.5 CaCl2，MgSO4，1.2 KH2PO4，11葡萄糖，25 NaHCO3)中。在除去粘膜層后，將膀胱切成縱長條(長5mm，寬3-4mm)。制品架于器官浴槽內(nèi)，浴槽內(nèi)含有10ml的維持于37℃的克雷布斯溶液，并且用95％O2/5％CO2充氣。因而，以初始張力2.0±1.0g拉伸制品，通過力-位移變換器測量等量張力下的變化。通過改變器官-浴液為高K+(30mM)克雷布斯溶液(以mM表示92.7 NaCl，30 KCl，1.2，2.5 CaCl2，MgSO4，1.2 KH2PO4，11葡萄糖，25 NaHCO3)，預(yù)先收縮制品。
獲得穩(wěn)定張力后，向器官浴槽中以累進(jìn)方式加入化合物(10-8M-10-4M)?；衔锏男Ч?.1mM罌粟堿產(chǎn)生的最大松弛百分比表示。計算出50％的松弛濃度(EC50)，本發(fā)明化合物的EC50值的范圍(μM)在下表64以等級A，B或C表示。這些范圍如下所述。3≥C＞1≥B＞0.5≥A
表64
表64(續(xù))
表64(續(xù))
實驗實施例2在麻醉老鼠中通過物質(zhì)P誘導(dǎo)的規(guī)律性膀胱收縮的抑制效果為了實驗，使用體重在200至300g之間的史普拉格-道利(Sprague-Dawley)雌性大鼠(9至12周齡)。在氨基甲酸乙酯麻醉(皮下給藥劑量1.2g/kg)后，在右和左股靜脈中設(shè)置導(dǎo)管。一根靜脈導(dǎo)管用于給藥化合物，并且另一根用于注入物質(zhì)P(0.33μg/kg/min)。發(fā)明人也插管至輸尿管導(dǎo)尿。將聚乙烯導(dǎo)管插入頸動脈，用于連續(xù)地監(jiān)測動脈血壓及心跳速率。為了連續(xù)輸注，通過尿道，將經(jīng)尿道的膀胱導(dǎo)管插入膀胱里面，在尿道口周圍用繃帶綁緊。為了測量膀胱內(nèi)壓，導(dǎo)管的一端接至壓力傳感器。導(dǎo)管的另一端用于向膀胱中輸注鹽水。在血壓和心跳速率穩(wěn)定后以及膀胱排空后，通過緩慢地用約0.6ml的鹽水裝填入膀胱進(jìn)行膀胱內(nèi)壓測量。約10分鐘后，靜脈注射物質(zhì)P(0.33μg/kg/min)開始穩(wěn)定排尿反射。在得到穩(wěn)定規(guī)律性的膀胱收約定收縮后，以15分鐘時間服用化合物。全部的化合物都溶解或懸浮在用于靜脈給藥的含有0.5％的吐溫(Tween)80的鹽水中。在給藥試驗化合物之后，觀察35分鐘規(guī)律收縮頻率和膀胱內(nèi)壓。作為結(jié)果，本發(fā)明的化合物降低膀胱規(guī)律性收縮的頻率，而不改變收縮的幅度。此外，發(fā)明人判定規(guī)律性收縮完全由給藥0.25mg/kg的化合物抑制的時間(分鐘)。本發(fā)明所選擇的化合物的100％抑制時間(分鐘)以等級A，B或C示于下表65中。這些范圍如下所述。
A≥20＞B≥10＞C(分鐘)
表65
表65(續(xù))
表65(續(xù))
表65(續(xù))
表65(續(xù))
實驗實施例3在分離的兔膀胱中的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟作用如在實驗實施例1中所述的一樣準(zhǔn)備膀胱長條。簡而言之，在冰-冷的克雷布斯-碳酸氫鹽溶液中，將分離的膀胱切割成為縱向長條，并且架設(shè)于器官浴槽中。初始張力為2.0+/-1.0g。通過高-K+(20mM或60mM)克雷布斯溶液收縮制品。
本發(fā)明的活性成分顯示在20mM K+-收縮制品上的松弛效果，并且該效果由伊伯利歐毒素(iberiotoxin)阻斷，伊伯利歐毒素為一種選擇性高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道阻斷劑。
另外在體內(nèi)動物試驗中，預(yù)先服用伊伯利歐毒素(0.15mg/kg，靜脈給藥)降低本發(fā)明活性成分對規(guī)律性膀胱收縮的抑制效果。
結(jié)果建議本發(fā)明的活性成分經(jīng)由高傳導(dǎo)率的鈣-活化K通道而具有排尿肌松弛活性。
因此，表明本發(fā)明活性成分的化合物經(jīng)由高傳導(dǎo)率的鈣-活化K通道開啟活性，有效地用于預(yù)防和治療疾病，如尿頻，尿失禁等。
為本發(fā)明活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物(I)或其藥用鹽具有優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟活性，并且使細(xì)胞膜電位超極化，因此可以作為下列疾病的預(yù)防，緩和和/或治療的試劑，例如高血壓，哮喘，早產(chǎn)，過敏性腸道綜合癥，慢性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦血管痙攣，腦缺氧，周邊血管病癥，焦慮，雄性禿頂，勃起功能異常，糖尿病，糖尿病性周邊神經(jīng)病變，其他糖尿病性并發(fā)癥，不孕癥，尿石及其伴隨的疼痛，尿頻，尿失禁，夜尿等。
此外，含氮5元雜環(huán)化合物(I)或其藥用鹽具有低毒性，所以其作為藥物高度安全。
權(quán)利要求
1.一種高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其包括一種作為活性成分的由下式(I)表示的含氮5元雜環(huán)化合物 其中X表示N-R4，O或S，R1與R2互不相同，并且各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低級烷基，低級烷氧羰基，取代或未取代的低級鏈烯基，環(huán)-低級烷基，取代或未取代的氨基甲?；〈蛭慈〈姆蓟?，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的雜環(huán)基-取代的羰基，R3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的低級烷基，和R4表示氫原子，或取代或未取代的低級烷基，或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其中R1和R2各自獨立地表示(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羧基，(4)可以被選自下列中的至少一個所取代的氨基甲酰基，低級烷基，低級烷?；图壨榛酋；偷图壨檠豸驶?，(5)可以被選自下列中的至少一個所取代的低級烷基鹵素原子，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，氨基磺?；?，鹵代磺酰基，脒硫基，單-或二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺酰氨基，羥氨基，單-或二-低級烷基氨基甲?；谆?，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；?，低級烷基磺酰氨基，低級烷氧基氨基甲?；图壨榛酋；被柞；?，氨磺?；?，單-或二-低級烷基氨磺?；?，低級烷氧羰基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-取代的氨基甲酰基，雜環(huán)基-取代的低級烷基氨基甲?；碗s環(huán)基-取代的磺?；被柞；?，(6)低級烷氧羰基，(7)可以被羧基或低級烷氧羰基所取代的低級鏈烯基，(8)環(huán)-低級烷基，(9)可以被選自低級烷基，低級烷氧基和低級烷基磺?；械闹辽僖环N所取代的氨基甲?；?，(10)可以被選自下列中的至少一種所取代的芳基硝基，氨基，羥基，氨基甲?；杌?，羧基，三氟甲基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷酰基氨基，低級烷硫基，低級烷基磺?；图壨榛鶃喠蝓；?，氨磺?；?，單-或二-低級烷基氨磺?；?，低級烷基磺?；被捅交?低級烷氧基，(11)可以被選自下列中的至少一種所取代的雜環(huán)基硝基，羥基，甲酰基，氨基甲?；?，氰基，氨基，羧基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被?，低級烷硫基，低級烷基磺?；图壨榛鶃喠蝓；?，氨磺酰基和單-或二-低級烷基氨磺?；?12)可以被選自下列中的至少一種所取代的雜環(huán)基-取代的羰基硝基，羥基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被?，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，低級烷基亞硫?；?，氨磺?；蛦?或二-低級烷基氨磺?；籖3是(1)可以被選自下列中的至少一種所取代的芳基氰基，硝基，氨基，鹵素原子，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；瑔?或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基甲?；图壨榛?，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，低級烷?；图壨轷Ｑ趸?，低級烷酰氧基-低級烷基，磺基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，低級烷基磺?；?，低級烷基氨磺?；偷图壨榛鶃喠蝓；?，(2)可以被選自下列中的至少一種所取代的雜環(huán)基氧基，氰基，硝基，氨基，鹵素原子，羧基，羥基，甲?；?，氨基甲?；?，單-或二-低級烷基氨基，N-低級烷基-N-環(huán)-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基甲?；图壨榛?，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷?；腔图壨榱蚧?，低級烷基磺?；?，低級烷基氨磺酰基，低級烷基亞硫?；碗s環(huán)基，或(3)可以被選自下列中的至少一種所取代的烷基羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，單-或二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，低級烷基磺?；被u氨基，單-或二-低級烷基氨基甲酰基，三氟甲基，鹵素原子，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；被酋；?，單-或二-低級烷基氨磺?；图壨檠豸驶碗s環(huán)基；和R4是(1)氫原子，或(2)可以被單-或二-低級烷基氨基所取代的低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其中R1是(1)可以被羧基，低級烷氧羰基或雜環(huán)基所取代的低級烷基，(2)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的芳基，或(3)可以被鹵素原子所取代的雜環(huán)基；R2是(1)可以被羧基，低級烷氧羰基或雜環(huán)基所取代的低級烷基，(2)可以被鹵素原子所取代的雜環(huán)基，或(3)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的芳基；R3是(1)可以被選自下列中的一種或兩種基團(tuán)所取代的雜環(huán)基氨基，鹵素原子，低級烷基，低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基和低級烷硫基，或(2)可以被下列基團(tuán)所取代的芳基氨基，鹵素原子，低級烷基，低級烷硫基，低級烷氧基或單-或二-低級烷基氨基；和R4是氫原子或低級烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其中R1是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基，或(5)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基，或(5)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基團(tuán)所取代的苯基鹵素原子，低級烷硫基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(3)可以被下列基團(tuán)所取代的吡啶基低級烷基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(4)可以被二-低級烷基氨基或低級烷硫基所取代的嘧啶基，(5)可以被一個或兩個低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基或(9)可以被低級烷基所取代的吲哚基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其中X是O或S；R1是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基，或(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)可以被鹵素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基團(tuán)所取代的苯基鹵素原子，低級烷硫基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(3)可以被低級烷氧基或二-低級烷基氨基所取代的吡啶基，(4)可以被二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被二-低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，或(7)可以被低級烷基所取代的吲哚基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任何一項所述的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑在制備用于治療或預(yù)防尿頻或尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
7.一種預(yù)防和/或治療尿頻或尿失禁的方法，其包含對尿頻或尿失禁患者或可能引發(fā)尿頻或尿失禁的患者給藥有效劑量的如在權(quán)利要求1至5任何一項所述的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑。
8.式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防尿頻或尿失禁的藥物中的應(yīng)用 其中X表示N-R4，O或S，R1與R2互不相同，并且各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低級烷基，低級烷氧羰基，取代或未取代的低級鏈烯基，環(huán)低級烷基，取代或未取代的氨基甲?；〈蛭慈〈姆蓟?，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的雜環(huán)基-取代的羰基，R3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的低級烷基，和R4表示氫原子，或取代或未取代的低級烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中R1和R2各自獨立地表示(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羧基，(4)可以被選自下列中的至少一種所取代的氨基甲?；?，低級烷基，低級烷?；图壨榛酋；偷图壨檠豸驶?，(5)可以被選自下列中的至少一種所取代的低級烷基鹵素原子，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氨磺酰基，鹵代磺?；?，脒硫基，單-或二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺?；被?，羥氨基，單-或二-低級烷基氨基甲?；谆?，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；图壨榛酋；被?，低級烷氧基氨基甲酰基，低級烷基磺?；被柞；?，氨磺酰基，單-或二-低級烷基氨磺酰基，低級烷氧羰基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-取代的氨基甲?；s環(huán)基-取代的低級烷基氨基甲?；碗s環(huán)基-取代的磺酰基氨基甲?；?6)低級烷氧羰基，(7)可以被羧基或低級烷氧羰基所取代的低級鏈烯基，(8)環(huán)-低級烷基，(9)可以被選自低級烷基，低級烷氧基和低級烷基磺?；械闹辽僖环N所取代的氨基甲?；?，(10)可以被選自下列中的至少一種所取代的芳基硝基，氨基，羥基，氨基甲?；杌?，羧基，三氟甲基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被?，低級烷硫基，低級烷基磺酰基，低級烷基亞硫?；?，氨磺酰基，單-或二-低級烷基氨磺?；?，低級烷基磺?；被捅交?低級烷氧基，(11)可以被選自下列中的至少一種所取代的雜環(huán)基硝基，羥基，甲?；被柞；杌?，氨基，羧基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被图壨榱蚧?，低級烷基磺?；?，低級烷基亞硫?；?，氨磺?；蛦?或二-低級烷基氨磺酰基，或(12)可以被選自下列中的至少一種所取代的雜環(huán)基-取代的羰基硝基，羥基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低級烷氧羰基，鹵素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；瑔?或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷?；被?，低級烷硫基，低級烷基磺?；图壨榛鶃喠蝓；?，氨磺?；蛦?或二-低級烷基氨磺?；籖3是(1)可以被選自下列中的至少一種所取代的芳基氰基，硝基，氨基，鹵素原子，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲酰基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基甲?；?，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，低級烷?；?，低級烷酰氧基，低級烷酰氧基-低級烷基，磺基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，低級烷基磺酰基，低級烷基氨磺?；偷图壨榛鶃喠蝓；?，(2)可以被選自下列中的至少一種所取代的雜環(huán)基氧基，氰基，硝基，氨基，鹵素原子，羧基，羥基，甲?；被柞；?，單-或二-低級烷基氨基，N-低級烷基-N-環(huán)-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基甲?；?，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷?；?，磺基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，低級烷基氨磺?；?，低級烷基亞硫?；碗s環(huán)基，或(3)可以被選自下列中的至少一種所取代的烷基羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，單-或二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，低級烷基磺?；被u氨基，單-或二-低級烷基氨基甲酰基，三氟甲基，鹵素原子，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；?，氨磺酰基，單-或二-低級烷基氨磺?；图壨檠豸驶碗s環(huán)基；和R4是(1)氫原子，或(2)可以被單-或二-低級烷基氨基所取代的低級烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其中R1是(1)可以被羧基，低級烷氧羰基或雜環(huán)基所取代的低級烷基，(2)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的芳基，或(3)可以被鹵素原子所取代的雜環(huán)基，R2是(1)可以被羧基，低級烷氧羰基或雜環(huán)基所取代的低級烷基，(2)可以被鹵素原子所取代的雜環(huán)基，或(3)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的芳基；R3是(1)可以被選自下列中的一種或兩種基團(tuán)所取代的雜環(huán)基氨基，鹵素原子，低級烷基，低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基和低級烷硫基，或(2)可以被下列基團(tuán)所取代的芳基氨基，鹵素原子，低級烷基，低級烷硫基，低級烷氧基或單-或二-低級烷基氨基；和R4是氫原子或低級烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中R1是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基，或(5)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基，或(5)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基團(tuán)所取代的苯基鹵素原子，低級烷硫基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(3)可以被下列基團(tuán)所取代的吡啶基低級烷基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(4)可以被二-低級烷基氨基或低級烷硫基所取代的嘧啶基，(5)可以被一個或兩個低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基或(9)可以被低級烷基所取代的吲哚基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中X是O或S；R1是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基，或(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)可以被鹵素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一個或兩個鹵素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基團(tuán)所取代的苯基鹵素原子，低級烷硫基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(3)可以被低級烷氧基或二-低級烷基氨基所取代的吡啶基，(4)可以被二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被二-低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，或(7)可以被低級烷基所取代的吲哚基。
13.一種由式(I)表示的化合物，其中X是O，R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，另一個是羧基-低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基或被四唑基所取代的低級烷基，并且R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基，或其藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3是(1)可以被一個或兩個取代基所取代的芳基，所述的取代基選自鹵素原子，二-低級烷基氨基，低級烷硫基和低級烷氧基，或(2)可以被一個或兩個取代基所取代的雜環(huán)基，所述的取代基選自鹵素原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基和單-或二-低級烷基氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，另一個是羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基；芳基是苯基；并且雜環(huán)基是噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，吲哚基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3是被鹵素原子或低級烷硫基所取代的苯基；被一個或兩個低級烷基所取代的噻吩基；被二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基；可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基；可以被低級烷基所取代的吲哚基；或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
17.一種由式(I)表示的化合物，其中X是S，R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，另一個是羧基-低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基或被四唑基所取代的低級烷基，并且R3是取代或未取代的雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基選自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基和噻吩并[3，2-b]吡啶基，或其藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R3是可以被一個或兩個取代基所取代的雜環(huán)基，所述的取代基選自鹵素原子，低級烷氧基，單-或二-低級烷基，低級烷硫基和單-或二-低級烷基氨基，其中所述的雜環(huán)基選自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，和噻吩并[3，2-b]吡啶基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，另一個是羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基；R3是可以被二-低級烷基氨基所取代的吡啶基；可以被單-或二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基；或可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基。
20.4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-噻吩基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩并[3，2-b]吡啶基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)噁唑-4-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-5-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基乙酸；或這些化合物的低級烷基酯；或這些化合物的藥用鹽。
21.一種藥物組合物，其包含與治療上可接受的載體或稀釋劑相混合的治療有效量的如權(quán)利要求13至20任何一項所述的化合物。
22.一種如權(quán)利要求13至20任何一項所述的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療尿頻或尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中的化合物是如權(quán)利要求20所述的化合物。
24.一種如權(quán)利要求13至20任何一項所述的化合物在制備高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑中的應(yīng)用。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中的化合物是如權(quán)利要求20所述的化合物。
26.一種高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其包括作為活性成分的如權(quán)利要求13至20任何一項所述的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其中的化合物是如權(quán)利要求20所述的化合物。
28.一種預(yù)防和/或治療尿頻或尿失禁的方法，其包含對尿頻或尿失禁患者或可能引發(fā)尿頻或尿失禁的患者給藥有效劑量的如在權(quán)利要求13至20任何一項所述的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中的化合物是如權(quán)利要求20所述的化合物。
全文摘要
一種高傳導(dǎo)率鈣－活化K通道開啟劑，其包括一種作為活性成分的由下式(I)表示的含氮5元雜環(huán)化合物其中X表示N－R
文檔編號A61K31/4725GK1503786SQ02808370
公開日2004年6月9日 申請日期2002年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月16日
發(fā)明者本宮光彌, 保坂俊弘, 柏木俊彥, 河野理夏子, 小林弘幸, 夏子, 幸, 弘, 彥 申請人:田邊制藥株式會社