專利名稱：選擇性制備3-(z)-丙烯基-頭孢烯化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性制備3-(Z)-丙烯基-頭孢烯(cephem)化合物的方法，該化合物是用于制備頭孢丙烯的中間體。
背景技術(shù)：
頭孢丙烯是一種可口服的頭孢菌素類抗生素，而且是式I之抗生素BMY-28100(Z-或cis-異構(gòu)體)與式II之抗生素BMY-28167(E-或trans-異構(gòu)體)的混合物。該混合物中Z-異構(gòu)體與E-異構(gòu)體的比例在89∶11-94∶6的范圍內(nèi)。頭孢丙烯的制備通常是通過使用式III之3-(Z)-丙烯基頭孢烯來進(jìn)行的。

其中R是羧基保護(hù)基，R1是氫或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羥基苯基或苯氧基。
頭孢烯化合物之3位處的丙烯基通常是通過所謂的Wittig反應(yīng)引入的，該反應(yīng)產(chǎn)生丙烯基雙鍵的Z-和E-異構(gòu)體。因?yàn)轭^孢丙烯的Z-異構(gòu)體含量為89-94％，已報(bào)道許多用于調(diào)節(jié)例如Wittig反應(yīng)產(chǎn)物中的Z-異構(gòu)體與E-異構(gòu)體之比例的方法。
例如，美國專利4,699,979公開了將Z-異構(gòu)體與E-異構(gòu)體的比例提高至約9∶1的方法，其是以具有亞芐基氨基保護(hù)基的正亞膦基(phosphoranylidene)頭孢烯化合物計(jì)在有約10當(dāng)量的LiBr存在下進(jìn)行Wittig反應(yīng)。但是，該方法不適用于具有亞芐基以外的氨基保護(hù)基的其他化合物。
美國專利4,727,070披露了一種用于得到包含98.5％Z-異構(gòu)體和1.5％E-異構(gòu)體的頭孢丙烯的方法，其包括以下步驟將包含85％Z-異構(gòu)體和15％E-異構(gòu)體的頭孢丙烯混合物轉(zhuǎn)化為咪唑啉酮鈉衍生物，通過不同的溶解度除去E-咪唑啉酮鈉，然后用1N鹽酸處理。雖然產(chǎn)物的純度良好，但是該兩步純制法的產(chǎn)率較低，僅為約78％。
國際專利申請(qǐng)PCT/EP92/02965也公開了一種降低E-異構(gòu)體含量的方法，其是利用脫保護(hù)的頭孢烯化合物的E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體的各種鹽具有不同的溶解度。該方法仍具有效率低和產(chǎn)率低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于制備3-(Z)-丙烯基頭孢烯衍生物的改進(jìn)方法，該方法具有高的選擇性和產(chǎn)率。
根據(jù)本發(fā)明，其提供一種用于選擇性制備式III之3-(Z)-丙烯基頭孢烯化合物的方法，其包括在堿存在下于包含乙醚的溶劑混合物中使式IV的正亞膦基頭孢烯化合物與乙醛反應(yīng)
其中R是羧基保護(hù)基，R1是氫或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羥基苯基或苯氧基。
具體實(shí)施例方式
式IV的正亞膦基頭孢烯化合物可以通過以下方法制得在堿如碳酸鈉和氫氧化鈉存在下處理通過式V的3-鹵代甲基孢菌素化合物(一種稱為GCLE的產(chǎn)物，其中R是p-甲氧基芐基，R2是苯基，而X是Cl，可市售得到)與三苯基膦反應(yīng)而得到的鏻衍生物 其中R是羧基保護(hù)基，R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羥基苯基或苯氧基，而X是Cl、Br或I。
式III化合物中的羧基保護(hù)基可以是膦衍生物中使用的任何一種常規(guī)保護(hù)基，例如叔丁基、烯丙基、芐基、p-甲氧基芐基、p-硝基芐基、三苯基甲基和二苯基甲基。
本發(fā)明中所使用的3-(Z)-丙烯基頭孢烯化合物是通過以下方法制備的式IV的正亞膦基頭孢烯化合物在堿存在下于兩相溶劑體系中與乙醛反應(yīng)，其中有機(jī)相主要包括乙醚。如果使用常規(guī)有機(jī)溶劑如二氯甲烷和四氫呋喃進(jìn)行上述Wittig反應(yīng)，則無論怎樣改變反應(yīng)條件都很難將Z-異構(gòu)體的含量提高至83％以上。與此相反，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明在包含乙醚的溶劑體系中進(jìn)行Wittig反應(yīng)時(shí)，可得到Z-異構(gòu)體含量超過90％的產(chǎn)物。
因?yàn)橐颐巡荒苋菀椎厝芙馐絀V的正亞膦基頭孢烯化合物，本發(fā)明中所用的有機(jī)溶劑相還包括第二溶劑，其可以是乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯或者乙酸甲酯，其中優(yōu)選四氫呋喃。以乙醚的體積計(jì)，該第二有機(jī)溶劑的使用量?jī)?yōu)選為1/3至2。對(duì)于每克所用的式IV正亞膦基頭孢烯化合物，本發(fā)明中所用的有機(jī)溶劑混合物的總體積為5-30、優(yōu)選10-20ml。
以正亞膦基頭孢烯化合物的量計(jì)，本發(fā)明中所用乙醛的量為10-50當(dāng)量，優(yōu)選為15-30當(dāng)量。
如果不添加堿就進(jìn)行Wittig反應(yīng)，則產(chǎn)率很低，僅為40-60％。但是，添加堿可將產(chǎn)率增加至約90％，而且不會(huì)降低Z-異構(gòu)體的選擇性。本發(fā)明中所用的堿是有機(jī)堿，如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡咯烷、哌啶、芐胺、二乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基乙基胺、二甲基芐基胺、三乙醇胺、四甲基乙二胺、和二甲基亞乙基二胺，或者是無機(jī)堿，如碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、和氫氧化鉀。優(yōu)選三乙胺和氫氧化鈉。
以式IV的正亞膦基頭孢烯化合物計(jì)，如果使用的是有機(jī)堿或碳酸鈉，則本發(fā)明中堿的使用量?jī)?yōu)選為0.1-1.0當(dāng)量，更優(yōu)選為0.2-0.4當(dāng)量，而如果使用的是氫氧化鈉、氫氧化鋰、或者氫氧化鉀，則堿的使用量為0.01-0.1當(dāng)量，優(yōu)選為0.02-0.05當(dāng)量。
根據(jù)本發(fā)明，Wittig反應(yīng)可在5-40℃、優(yōu)選10-30℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行足夠長(zhǎng)的時(shí)間以使反應(yīng)完全，例如反應(yīng)8-20小時(shí)。
本發(fā)明的方法非常簡(jiǎn)單，而且能夠以高產(chǎn)率(80％或更高)得到90-94％純度的3-(Z)-丙烯基頭孢烯化合物。
以下實(shí)施例僅是用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
制備例制備8-氧代-7-苯基乙酰氨基-3-[(三苯基-15-正亞膦基)-甲基-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(作為起始物的正亞膦基化合物)使100g(0.205mol)的3-氯甲基-7-苯基乙酰氨基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3-氯甲基頭孢烯化合物GCLE)、32.3g(0.216mol)的碘化鈉和59.1g(0.226mmol)的三苯基膦與100ml的二氯甲烷混合，向其中添加200ml的四氫呋喃和50ml的水，然后在30-35℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加500ml的10％硫代硫酸鈉，并攪拌30分鐘。除去水層，并向有機(jī)層中添加氫氧化鈉溶液(9g的氫氧化鈉溶解在500ml的水中)。在室溫下劇烈攪拌該混合物1小時(shí)，除去水層，在有機(jī)層中添加500ml的10％硫代硫酸鈉水溶液，并攪拌30分鐘。除去水層后，有機(jī)層在無水硫酸鎂上干燥，然后蒸餾除去溶劑，得到棕色殘留漿狀物。在該殘留物中添加500ml的丙酮，攪拌30分鐘，然后冷卻至約0℃。過濾形成的固體，用丙酮洗滌，然后真空干燥，得到124g的標(biāo)題化合物，其為黃色固體(產(chǎn)率85％)H-NMR(δ，CDCl3)2.44，2.66(2H，ABq，C-2)，3.59(2H，s，PhCH2)，3.85(3H，s，-OCH3)，5.06-5.24(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.52(1H，d，C-7)，6.83(1H，d，苯-H)，7.12-7.65(23H，m，-CH＝CPPh3，苯-H)
實(shí)施例1制備7-苯基乙酰氨基-3-[丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(富含Z-異構(gòu)體的丙烯基頭孢烯)混合200g的氯化鈉、1L的水、1L的乙醚、500ml的四氫呋喃和28ml的0.1N氫氧化鈉溶液，然后冷卻至10℃。添加在制備例中制得的正亞膦基化合物100g，接著滴加140ml的乙醛。反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，同時(shí)將溫度保持在10-15℃之間。向反應(yīng)混合物中添加10ml的濃鹽酸，并攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后蒸餾除去溶劑。向所形成的殘留物中添加150ml異丙醇，回流，冷卻至約0℃。沉淀出的固體進(jìn)行過濾，用異丙醇洗滌，然后真空干燥，得到57.8g的標(biāo)題化合物，其為亮黃色固體。(產(chǎn)率86％，Z-異構(gòu)體的含量91.5％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝10.8∶1.0)H-NMR(δ，DMSO-d6)1.52(3H×10.8/11.8，d，(Z)-CH3)，1.73(3H×1.0/11.8，d，(E)-CH3)，3.36-3.68(4H，m，PhCH2，C-2)，3.75(3H，s，-OCH3)，5.06-5.24(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.52-5.69(2H，d，-CH＝CH(CH3)，C-7)，6.06(1H，d，-CH＝CH(CH3))，6.91(2H，d，苯-H)，7.19-7.62(7H，m，苯-H)對(duì)比例制備7-苯基乙酰氨基-3-[丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(不使用醚制備Z-丙烯基頭孢烯)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但使用1500ml的四氫呋喃替代1L的乙醚和500ml的四氫呋喃，以得到標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率54％，Z-異構(gòu)體的含量82.1％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝4.6∶1.0)H-NMR(δ，DMSO-d6)1.53(3H×4.6/5.6，d，(Z)-CH3)，1.75(3H×1.0/5.6，d，(E)-CH3)，3.34-3.67(4H，m，PhCH2，C-2)，3.73(3H，s，-OCH3)，5.04-5.21(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.51-5.67(2H，d，-CH＝CH(CH3)，C-7)，6.04(1H，d，-CH＝CH(CH3))，6.87(2H，d，苯-H)，7.20-7.63(7H，m，苯-H)
實(shí)施例2制備7-氨基-3-[丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯·HCl將32.6g(0.157mol)的五氯化磷懸浮在250ml的二氯甲烷中，冷卻至-20℃，滴加11.7ml(0.146mol)的吡啶，同時(shí)將溫度保持在低于-10℃，并攪拌30分鐘。添加在實(shí)施例1中制得的富含Z-異構(gòu)體的丙烯基頭孢烯化合物50g(0.104mol)，然后在0至-5℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，向其中滴加68ml的1，3-丁二醇，并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用250ml的水洗滌，分離有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后蒸餾除去溶劑。在暗紅色的油狀殘留物中添加250ml的乙酸乙酯，攪拌1小時(shí)，然后滴加250ml的乙醚，攪拌30分鐘。過濾所沉淀出的固體，用醚洗滌，然后真空干燥，得到36.3g的標(biāo)題化合物，其為亮黃色固體(產(chǎn)率88％，Z-異構(gòu)體含量91.9％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝11.3∶1.0)。
H-NMR(δ，DMSO-d6)1.53(3H×11.3/12.3，d，(Z)-CH3)，1.82(3H×1.0/12.3，d，(E)-CH3)，3.65(2H，q，C-2)，3.73(3H，s，-OCH3)，5.06-5.27(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.64-5.75(1H，m，-CH＝CH(CH3)，C-7)，6.18(1H，d，-CH＝CH(CH3))，6.94(2H，d，苯-H)，7.32(2H，d，苯-H)雖然用上述具體的實(shí)施例描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種的改進(jìn)和改變。
權(quán)利要求
1.一種用于選擇性制備式III之3-(Z)-丙烯基頭孢烯化合物的方法，其包括在堿存在下于包含乙醚的溶劑混合物中使式IV的正亞膦基頭孢烯化合物與乙醛反應(yīng) 其中R是羧基保護(hù)基，R1是氫或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羥基苯基或苯氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述溶劑混合物還包括選自于以下組中的有機(jī)溶劑乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯和乙酸甲酯。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的方法，其中，以有機(jī)溶劑的體積計(jì)，乙的量為3-1/2。
5.如權(quán)利要求1-3之一所述的方法，其中，對(duì)于每克所用的式IV正亞膦基頭孢烯化合物，有機(jī)溶劑混合物的總體積為5-30ml。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，對(duì)于每克所用的式IV正亞膦基頭孢烯化合物，有機(jī)溶劑混合物的總體積為10-20ml。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的堿是選自于以下組中的有機(jī)堿三乙胺、N-甲基嗎啉、吡咯烷、哌啶、芐胺、二乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基乙基胺、二甲基芐基胺、三乙醇胺、四甲基乙二胺、和二甲基亞乙基二胺，或者是選自于以下組中的無機(jī)堿碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、和氫氧化鉀。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述堿是三乙胺或氫氧化鈉。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述堿是有機(jī)堿或碳酸鈉，而且以式IV正亞膦基頭孢烯化合物的量計(jì)，堿的使用量在0.1-1.0當(dāng)量的范圍內(nèi)。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，而且以式IV正亞膦基頭孢烯化合物的量計(jì)，堿的使用量在0.01-1.0當(dāng)量的范圍內(nèi)。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，對(duì)所制得的3-(Z)-丙烯基頭孢烯化合物的選擇性為90％或更高。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于選擇性制備式(III)之3－(Z)－丙烯基頭孢烯化合物的方法，其包括在堿存在下于包含乙醚的溶劑混合物中使式(IV)的正亞膦基頭孢烯化合物與乙醛反應(yīng)其中R是羧基保護(hù)基，R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1529707SQ02808415
公開日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2002年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月18日
發(fā)明者李寬淳, 張永佶, 金弘先, 李在憲, 樸哲玄, 樸柯勝, 金哲慶 申請(qǐng)人:韓美藥品工業(yè)株式會(huì)社