專利名稱：2′,3′-二脫氧-2＇,3＇-二脫氫核苷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為用作抗病毒藥和化學(xué)治療藥的β-D和β-L-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧核苷(“D4”’核苷)且特別是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷(β-D-D4FC)的新合成方法。
本申請(qǐng)要求對(duì)均在2001年3月1日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/272434和60/272441的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
在1981年，人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)被鑒定為嚴(yán)重?fù)p害人免疫系統(tǒng)的疾病。在1983年，確定AIDS的病因是人免疫缺陷病毒(HIV)。逆轉(zhuǎn)錄為逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的普遍特征。病毒復(fù)制需要病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶通過病毒RNA基因組的逆轉(zhuǎn)錄，以生成病毒序列的DNA編碼。因此，逆轉(zhuǎn)錄酶為逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的化學(xué)療法的臨床相關(guān)靶標(biāo)，因?yàn)橐种撇《揪幋a的逆轉(zhuǎn)錄酶將阻斷病毒復(fù)制。
多種化合物在治療人免疫缺陷病毒(HIV)中是有效的，后者為引起人免疫系統(tǒng)進(jìn)行性損害的逆轉(zhuǎn)錄病毒，其結(jié)果是AIDS的發(fā)生。已知基于核苷的抑制劑和基于非核苷的抑制劑兩者為通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的有效治療。核苷在治療AIDS中以HIV抑制劑為依據(jù)。在1985年，報(bào)道合成的核苷3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT)抑制人免疫缺陷病毒的復(fù)制。自從那時(shí)以來，多種其它的合成的核苷，包括3’-疊氮基鳥苷(AZG)、2’，3’-二脫氧胞苷(ddC)、2’，3’-二脫氧腺苷(ddA)、3’-氟-3’-脫氧胸苷(FDDT)和2’，3’-二脫氧肌苷(ddI)已證實(shí)可有效對(duì)抗HIV。通過細(xì)胞激酶使細(xì)胞磷酸化為5’-三磷酸酯后，這些合成的核苷參與病毒DNA的生長鏈，由于缺乏3’-羥基引起鏈終止。它們也抑制病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。
各種合成的核苷在體內(nèi)或者體外抑制HIV的復(fù)制中的成功已經(jīng)導(dǎo)致許多研究者設(shè)計(jì)并試驗(yàn)3’-位上用雜原子取代碳原子的核苷。Norbeck等公開了(±)-1-[(2β，4β)-2-(羥基甲基)-4-二氧戊環(huán)基]胸腺嘧啶(稱為(±)-二氧戊環(huán)-T)對(duì)HIV呈現(xiàn)最適中的活性(在ATH8細(xì)胞內(nèi)EC5020μM)并在200μM的濃度下對(duì)未感染的對(duì)照細(xì)胞無毒性。Tetrahedron Letters30(46)，6246，(1989)。授予BioChem Pharma公司的歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0 337 713和美國專利號(hào)5041449公開了呈現(xiàn)抗病毒活性的外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊環(huán)。
也授予BioChem Pharma公司的美國專利號(hào)5047407和歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0 382 526公開了多種外消旋2-取代-5-取代-1，3-氧硫雜戊環(huán)核苷具有抗病毒活性并且具體報(bào)道2-羥基甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)(下面稱作BCH-189)的外消旋混合物對(duì)HIV與AZT具有大致相同的活性，并且?guī)缀鯖]有毒性。也發(fā)現(xiàn)BCH-189體外抑制得自用AZT治療長達(dá)36周以上患者的AZT-抗性HIV分離株的復(fù)制。BCH-189的β-異構(gòu)體的(-)-對(duì)映體稱作3TC，它對(duì)HIV高度有效并且?guī)缀醪怀尸F(xiàn)毒性，已被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)與AZT聯(lián)合治療人體內(nèi)的HIV。
已公開順式-2-羥基甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)(“FTC”)具有有效的HIV活性。Schinazi等，“順式-5-氟-1-[2-(羥基甲基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)-5-基]胞嘧啶的外消旋體和對(duì)映體對(duì)人免疫缺陷病毒的選擇性抑制作用”Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1992年11月，第2423-2431頁。也參見美國專利號(hào)5210085、美國專利號(hào)5204466、WO 91/11186和WO 92/14743。
已顯示多種2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷具有有效的抗-HIV-1活性?，F(xiàn)在由Bristol Myers Squibb以名稱司他夫定銷售的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-胸苷(“D4T”核苷，也稱作1-(2，3-二脫氧-β-D-甘油-戊-2-烯氧(eno)-呋喃糖基)胸腺嘧啶)用于治療HIV。已被試驗(yàn)的其它的D4核苷包括2’，3’-二脫氧-2’，3’二脫氫-胞苷(“D4C”’)、2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-尿苷(“D4U”)、2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-腺苷(“D4A”)、2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-肌苷(“D4I”)和2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-鳥苷(“D4G”)。
已報(bào)道其它的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫核苷對(duì)HIV和/或HBV是有效的。Starrett，Jr.等在美國專利號(hào)4904770和美國專利號(hào)5130421中和Skonezny等在美國專利號(hào)5539099中公開了制備用作抗HIV的抗病毒藥物的下式化合物的方法 其中X和Z選自N或者CH；Y選自CR2或者N；R2選自H、具有式CnH2nA的未取代的和鹵代烷基和具有式(CH2)m-CH＝CHA的鏈烯基，其中m＝0，1，2或者3且n為1，2或者3，A為H，F(xiàn)，Cl，Br，和I；和R4為NH2或者OH。
Belica等在美國專利號(hào)4900828中公開了制備下式化合物的方法， 其中R為由低級(jí)烷基、芳基或者芳烷基任選取代的或者未取代的2-乙酰氧基-2-甲基-丙?；?、2-乙酰氧基丙?；蛘?-乙酰氧基苯甲?；琑’為由鹵素、烷基、硝基或者烷氧基任選取代的或者未取代的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基，所述化合物用于制備2’，3’-二脫氧核苷例如2’，3’-二脫氧胞苷(ddC)。也參見Manchand P.S.，J.Org Chem.，1992，57，3473。
具體地說，具有以下結(jié)構(gòu)的β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷或者β-D-D4FC體外呈現(xiàn)有效的抗-HIV活性并且被證實(shí)與所有被批準(zhǔn)的抗-HIV藥無交叉耐藥性。參見Schinazi等，J.Med.Chem.1999，42，859-867。
也參見Schinazi等美國專利號(hào)5703058，后者公開了用于治療人和其它的宿主動(dòng)物的HIV和HBV感染的下式化合物的方法和組合物， 其中Y為O、S、CH2、CHF、CF2；Z為O、S或者Se；R1為H或者F；R2為H、OH、C1-C6烷基或者C(O)C1-C6烷基；和R3為H、C(O)C1-C6烷基、烷基或者一-、二-或者三-磷酸酯。
美國專利號(hào)6232300和作為WO 96/22778公開的國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US96/00965公開了采用β-D-D4FC治療HIV的方法。美國專利號(hào)5703058公開了治療HIV和HBV感染的方法，該方法包括給予與順式-2-羥基甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)、順式-2-羥基甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)、9-[4-(羥基甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-鳥嘌呤(卡波韋)、9-[(2-羥基乙氧基)甲基]鳥嘌呤(阿昔洛韋)、干擾素、3’-脫氧-3’-疊氮基-胸苷(AZT)、2’，3’-二脫氧肌苷(DDI)、2’，3’-二脫氧胞苷(DDC)、(-)-2’-氟-5-甲基-β-L-氮雜-尿苷(L-FMAU)或者2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧胸苷(D4T)組合或者可以替換的有效量的β-L-D4FC。美國專利號(hào)5905070公開了治療HIV和HBV感染的方法，該方法包括給予與順式-2-羥基甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)、順式-2-羥基甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)、9-[4-(羥基甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-鳥嘌呤(卡波韋)、9-[(2-羥基乙氧基)甲基]鳥嘌呤(阿昔洛韋)、干擾素、3’-脫氧-3’-疊氮基-胸苷(AZT)、2’，3’-二脫氧肌苷(DDI)、2’，3’-二脫氧胞苷(DDC)、(-)-2’-氟-5-甲基-β-L-氮雜-尿苷(L-FMAU)或者2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧胸苷(D4T)組合或者可以替換的有效量的β-D-D4FC。
Ajinomoto有限公司遞交的歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0 409 227 A2公開了β-D-D4FC(實(shí)施例2)及其治療乙型肝炎的用途。Stichting RegaV.Z.W.遞交的荷蘭專利號(hào)8901258一般公開了用于治療HIV和乙型肝炎(“HBV”’)的5-鹵代-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫胞苷衍生物。
由于2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷，尤其是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷(“β-D-D4FC”)作為有效的抗人免疫缺陷病毒藥的重要性，需要合成2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷尤其是β-D-D4FC的商業(yè)或者工業(yè)規(guī)模的方法。另外，天然和非天然的D4核苷可以用作制備種類繁多的其它核苷類似物的合成中間體，包括(但不限于)2’，3’-二脫氧和2’或者3’-脫氧核糖-核苷類似物以及通過隨后的官能團(tuán)處理得到的另外的衍生物。根據(jù)2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的重要性，具有合成這些化合物的便利的、有效的和常見的途徑是合乎需要的。當(dāng)存在合成2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的幾種方法時(shí)，沒有人會(huì)有能力采用嘌呤堿、嘧啶堿、雜芳族或者雜環(huán)來有效地產(chǎn)生這些化合物的兩種對(duì)映體形式。
已報(bào)道制備β-D-D4FC或其對(duì)映體β-L-D4FC的幾種合成。參見Schinazi R.F.等，J.Med.Chem.1999，42，859-867；Chen S.，Biorganic&Medicinal Chemistry Letters 8(1998)3245-3250；Doyle，T.W.等，J.Org.Chem.1997，62，3449-3452；Cheng，Y.等，J.Med Chem.1996，62，1757-1759和Lin等，美國專利號(hào)5561120。
最早合成的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷之一是已公開的制備2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-胸苷(D4T)的方法。首次報(bào)道的生產(chǎn)D4T的方法包括堿促進(jìn)的2’-脫氧核苷的3’-O-磺酸酯的消除。這種合成途徑受到嘧啶核苷的限制并且不能用于生產(chǎn)嘌呤核苷。Horwitz，J.P.等，J.Org.Chem.1966，31，205，；Horwitz，J.P.等，J.Org.Chem.1967，32，817和Horwitz，J.P.等，J.Am.Chem.Soc.1964，86，1896。
通過它們與乙酰氧基異丁酰鹵反應(yīng)，隨后用二價(jià)鉻離子還原性消除2’，3’-乙酰氧基-2’，3’-鹵代衍生物，已從相應(yīng)的核糖核苷直接得到某些2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷。美國專利號(hào)3817982(1974)；Chem.Abstr.1974，81，63942；Russell，A.F.等，J.Am.Chem.Soc.1973，95，4025；Jain，T.C.等，J.Org.Chem.1974，39，30；Classon，B.等，ActaChem.Scand.Sect B 1982，32，251；Robins，M.J.等，Tetrahedron Letters1984，25，367。在這種方法的一個(gè)變化方法中，二甲基甲酰胺中的鋅用于替代乙酸亞鉻。Robins，M.J.等，Tetrahedron Letters 1984，25，367。該反應(yīng)是困難的，并且導(dǎo)致幾種產(chǎn)物，因此不是得到2’，3’-不飽和化合物的有效途徑(Jain，T.C.等，J.Org.Chem.1974，39，30)。
Chu的美國專利號(hào)5455339描述了通過黃原酸二烷基酯中間體制備2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法，該該方法包括(i)制備下面通式的核苷衍生物
其中B為C1-C15的氮、氧或者硫雜環(huán)，Y為合適的氧保護(hù)基團(tuán)，每一個(gè)R為C(S)SR’，其中R’為C1-C15的烷基或者氰基烷基，或者兩者R’一起為＞C＝S；(ii)使2’和3’羥基活化以形成2’，3’-硫代碳酸酯；然后(iii)使核苷衍生物脫氧化為相應(yīng)的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫核苷。
美國專利號(hào)5703058、5905070和6232300及由Raymond F.Schinazi和Dennis C.Liotta作為WO 96/22778公開的國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US96/00965描述了[5-甲酰胺基或者5-氟]-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-嘧啶核苷和[5-甲酰胺基或者5-氟]-3’-修飾的嘧啶核苷?！?70專利的實(shí)施例3提供了制備2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法。專利陳述方法適于廣泛種類的堿且可以用于提供所需要的β-D或者β-L異構(gòu)體。方法闡明如下
其中MMPP為單過氧鄰苯二甲酸鎂，R為叔丁基二苯基甲硅烷基和STIPP為2，4，6-三異丙基苯基。
PCT WO 99/43691描述了用于治療病毒感染的2’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫核苷。PCT的流程9、10和11描述了制備β-L-2’-氟-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-核苷的方法。PCT公告陳述了先前通過自易于得到的核苷類似物開始的消除反應(yīng)來完成2’，3’-不飽和的L-核苷的合成，方法包括長度修飾方法。由于于偶合條件下2’，3’-不飽和糖部分在Lewis酸存在下的不穩(wěn)定性，除采用苯硫基中間體的嘧啶類似物這種情況以外，存在幾種通過直接縮合合成2’，3’-不飽和嘌呤核苷的實(shí)例(Abdel-Medied，A.W.-S.等，Synthesis，1991，313；Sujino，K.等，Tetrahedron Lett.，1996，37，6133)。與2’，3’-不飽和糖部分相反，2’-氟-2’，3’-不飽和糖(其帶有在雜環(huán)縮合期間增強(qiáng)的糖基鍵的穩(wěn)定性)更適于直接偶合反應(yīng)。如以下闡述的(其中B為嘌呤或者嘧啶堿且R為氧保護(hù)基團(tuán))，(R)-2’-氟丁烯羥酸內(nèi)酯(自L-甘油醛丙酮化合物制備)用作制備2’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷中的關(guān)鍵前體。在THF中的α-氟膦酰基乙酸三乙酯和雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉存在下，通過Horner-Emmons反應(yīng)，自丙酮化合物得到E和Z異構(gòu)體的混合物(Thenappan，A.等，J.Org.Chem.1990，55，4639；Morikawa，T.等，Chem.Pharm.Bull.，1992，40，3189；Patrich，T.B.等，J.Org.Chem.，1994，59，1210)。由于分離E和Z異構(gòu)體困難，在酸性條件下，使混合物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到所需的內(nèi)酯和未環(huán)合的二醇。把生成的混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠柰榛鶅?nèi)酯并于78℃下在CH2Cl2中經(jīng)歷與DIBAl-H的還原，得到內(nèi)半縮醛。用乙酸酐處理內(nèi)半縮醛，得到關(guān)鍵的乙酸酯中間體，后者與甲硅烷基化的6-氯嘌呤在Vorbruggen條件下縮合，得到保護(hù)的核苷的端基異構(gòu)體混合物。用在THF中的TBAF處理保護(hù)的核苷得到游離核苷的混合物，通過硅膠柱層析法可以分離它們。在鋼制反應(yīng)釜中于90℃下，通過用巰基乙醇和NaOMe處理6-氯嘌呤定(puridine)，得到腺嘌呤類似物。在相同條件下進(jìn)一步處理腺嘌呤類似物得到肌苷類似物。
以上合成β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷或其對(duì)映體β-L-D4FC的方法公開了采用有毒的和/或難以操作的試劑，線性(linear)或者連續(xù)的反應(yīng)步驟以及費(fèi)力的層析或者純化步驟的組合的合成途徑。結(jié)果，這些合成提供了β-D-D4FC的無效的合成。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供便利和有效生產(chǎn)2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧核苷，尤其是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的高產(chǎn)率方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧核苷，尤其是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的方法，該方法產(chǎn)生極少的不需要的副產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧核苷，尤其是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的方法，該方法可調(diào)整為商業(yè)生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的一個(gè)具體目的是提供制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧核苷，尤其是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的方法，該方法不需要保護(hù)嘌呤或者嘧啶堿，例如胞嘧啶或者5-氟胞嘧啶。
本發(fā)明的一個(gè)具體目的是提供制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧核苷，尤其是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的方法，該方法不需要經(jīng)過層析法純化。
本發(fā)明的一個(gè)具體目的是提供制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧核苷，尤其是β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的方法，該方法不需要使用有毒的金屬。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供產(chǎn)生用作合成中間體的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫核苷的方法，這些中間體用于制備大量其它的核苷類似物，包括(但不限于)2’，3’-二脫氧，及2’和3’-二脫氧核糖核苷類似物以及通過隨后的官能團(tuán)處理得到的另外的衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明為從可以得到的前體以及需要時(shí)任選引入官能團(tuán)有效合成2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的途徑。本發(fā)明提供有效的高產(chǎn)率的商業(yè)方法，可以以克、數(shù)克、千克或者數(shù)千克級(jí)規(guī)模進(jìn)行，并且得到穩(wěn)定的中間體。本發(fā)明還提供非層析分離以改善總產(chǎn)率。另外，本發(fā)明制備的D4化合物也可以用作制備多種其它的核苷類似物的合成中間體，包括(但不限于)2’，3’-二脫氧和2’-或者3’-二脫氧核糖-核苷類似物以及通過隨后的官能團(tuán)處理得到的另外的衍生物。
簡言之，本發(fā)明公開從合適的取代核糖核苷開始，以兩步，任選三步制備β-D和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法步驟
(1)鹵代?；琨u代乙?；?，尤其是溴代乙酰化；步驟(2)還原消除和任選步驟(3)脫保護(hù)。步驟(1)的鹵代?；梢孕纬?’-?；?3’-鹵代核苷、3’-酰基-2’-鹵代核苷或者它們的混合物。
提供制備β-D-和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法，該該方法包括a)將結(jié)構(gòu)(1)化合物， 其中B為嘧啶或者嘌呤堿，包括(但不限于)5-氟胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或者肌苷，甚至更優(yōu)選為5-氟胞嘧啶或者5-氟尿嘧啶；和Y為O、S或者CH2；用式X-C(＝O)R1、X-C(＝O)C(R1)2OC(＝O)R1或者X-C(＝O)苯基C(＝O)OR1的酰鹵活化；其中X為鹵素(F，Cl，Br或者I)，和各R1獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、烷基、芳基或者苯基；形成結(jié)構(gòu)(2)化合物， 其中R’為R1、-C(R1)2OC(＝O)R1或者-苯基C(＝O)OR1；和至少一個(gè)R為鹵素(F，Cl，Br或者I)，并且至少一個(gè)R為式-OC(＝O)R1的酰基；然后b)用還原劑使結(jié)構(gòu)(2)化合物還原以形成結(jié)構(gòu)(3)的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷； c)如果必要時(shí)任選使核苷脫保護(hù)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(3)的核苷任選進(jìn)一步衍生化，例如根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法通過堿修飾或者糖修飾，然后如果必要任選使核苷脫保護(hù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以把β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷轉(zhuǎn)變?yōu)閹в胁煌藟A(nucleobase)的β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷。例如，可以將β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟尿苷衍生化，形成β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟胞苷。類似地，β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-尿苷可以被進(jìn)一步衍化以形成β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-胞苷?；蛘?，β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷可以被還原以形成β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧和2’-或者3’-脫氧核苷類似物。例如，在乙醇中用10％披鈀炭進(jìn)行氫還原?；蛘咭膊捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)，可以修飾D4核苷以形成2’、3’或者5’-取代-核苷或者它們的組合。作為非限制性例證性說明的實(shí)例，Townsend等，Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，第1卷，Plenum PressNew York，講授了用四氧化鋨氧化2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷，得到核糖核苷。采用Kuzuhara，H.等美國專利5144018(1992)的講授，通過活化并且取代相關(guān)的羥基，通過2’或者3’羥基可以引入另外的官能團(tuán)。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的、短的和高產(chǎn)率的三步β-D-D4FC合成法，以產(chǎn)生極少的不需要的副產(chǎn)物。
本發(fā)明的合成不需要保護(hù)5-氟胞嘧啶，經(jīng)層析法純化或者采用有毒金屬。因此，本發(fā)明的方法可便利地在克、千克或者數(shù)千克商業(yè)規(guī)模上進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)例證性說明的實(shí)施方案中，提供制備式(IV)化合物的方法， 該方法包括(I)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基(C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基)；R2在每一種情況下獨(dú)立選自烷基，優(yōu)選為低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或者丙基；形成一種式(II)或(II*)化合物，或者式(II)和(II*)化合物
其中R3為X；和R4為-OC(＝O)CH2R1；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使一種式(II)或(II*)化合物，或者式(II)和(II*)化合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物； (3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
因此，本發(fā)明公開自5-氟胞苷開始，以兩步，任選三步制備β-D-D4FC的方法步驟(1)鹵代?；琨u代乙?；?，尤其是溴代乙?；?；步驟(2)還原性消除和任選步驟(3)脫保護(hù)。步驟(1)的鹵代?；梢孕纬?’-?；?3’-鹵代核苷、3’-?；?2’-鹵代核苷或者它們的混合物。本發(fā)明的方法不需要保護(hù)胞苷的伯胺基。先前的文獻(xiàn)提示保護(hù)胞苷的伯胺基需要純的和高產(chǎn)率反應(yīng)。參見Manchand等，J.Org.Chem.1992，57，3473。在步驟(1)中采用極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合可改善雜質(zhì)的狀況，使之改善反應(yīng)速度，和/或便利于中間體產(chǎn)物的處理。
或者，在另一個(gè)例證性說明的實(shí)施方案中，本發(fā)明公開制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基(C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基)；R2在每一種情況下獨(dú)立選自烷基，優(yōu)選為低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或者丙基；形成一種式(VI)化合物、一種式(VI*)化合物或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物
其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)化合物、式(VI*)化合物或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(III)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物，
和(4)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
因此，本發(fā)明公開自5-氟尿苷開始制備β-D-D4FC的方法步驟(1)鹵代?；琨u代乙?；?，尤其是溴代乙?；?；步驟(2)還原性消除；步驟(3-a，b)胞苷形成和步驟(3-c)脫保護(hù)。步驟(1)的鹵代?；梢孕纬?’-?；?3’-鹵代核苷、3’-?；?2’-鹵代核苷或者它們的混合物。
本發(fā)明的方法使工藝過程精簡，因?yàn)槊恳徊襟E之后的中間體可以直接用于隨后的反應(yīng)而不須分離或者純化。例如，在自5-氟胞苷制備β-D-D4FC中，步驟(1)作為在合適的非質(zhì)子惰性溶劑中的溶液任選進(jìn)入步驟(2)。類似地，步驟(2)的產(chǎn)物作為在合適的溶劑中的溶液任選進(jìn)入步驟(3)。在步驟(3)中使用的條件，在合適的溶劑中的催化量的堿，可以用于最終產(chǎn)物β-D-D4FC的簡單的分離。使用催化量的堿便利于產(chǎn)物的分離，因?yàn)閴A可以溶解在用于步驟(3)的合適的溶劑中。除去合適的溶劑后，自溶液沉淀和/或結(jié)晶出產(chǎn)物β-D-D4FC?？梢赃M(jìn)行第二次(重)結(jié)晶以改善β-D-D4FC的純度。
或者，在自5-氟胞苷制備β-D-D4FC中，步驟(1)作為在合適的非質(zhì)子惰性溶劑中的溶液任選進(jìn)入步驟(2)。類似地，步驟(2)和(3-a，b)的產(chǎn)物作為在合適的溶劑中的溶液任選進(jìn)入步驟(3-c)。在步驟(3-c)中使用的條件，在合適的溶液中的催化量的堿，可以用于最終產(chǎn)物β-D-D4FC的簡單的分離。使用催化量的堿便利于產(chǎn)物的分離，因?yàn)閴A可以溶解在用于步驟(3-c)的合適的溶劑中。除去合適的溶劑后，自溶液沉淀和/或結(jié)晶出產(chǎn)物β-D-D4FC。可以進(jìn)行第二次(重)結(jié)晶以改善β-D-D4FC的純度。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明為從可以得到的前體以及在需要時(shí)任選引入官能團(tuán)有效合成2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的途徑。本發(fā)明提供有效的高產(chǎn)率的商業(yè)方法，可以在克、數(shù)克、千克或者數(shù)千克級(jí)規(guī)模上進(jìn)行，并且得到穩(wěn)定的中間體。本發(fā)明還提供非層析分離以改善總產(chǎn)率。另外，本發(fā)明制備的D4化合物也可以用作制備多種其它核苷類似物的合成中間體，包括(但不限于)2’，3’-二脫氧和2’-或者3’-脫氧核糖-核苷類似物以及通過隨后的官能團(tuán)處理得到的另外的衍生物。
簡言之，本發(fā)明公開自合適的取代核糖核苷開始，以兩步，任選三步制備β-D和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法步驟(1)鹵代?；?，例如鹵代乙?；?，尤其是溴代乙?；徊襟E(2)還原性消除和任選步驟(3)脫保護(hù)。步驟(1)的鹵代?；梢孕纬?’-?；?3’-鹵代核苷、3’-?；?2’-鹵代核苷或者它們的混合物。
提供制備β-D-和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法，該該方法包括a)將結(jié)構(gòu)(1)化合物， 其中B為嘧啶或者嘌呤堿，包括(但不限于)5-氟胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或者肌苷，甚至更優(yōu)選為5-氟胞嘧啶或者5-氟尿嘧啶；和Y為O、S或者CH2；用式X-C(＝O)R1、X-C(＝O)C(R1)2OC(＝O)R1或者X-C(＝O)苯基C(＝O)OR1的酰鹵活化，
其中X為鹵素(F，Cl，Br或者I)，和每一個(gè)R1獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、烷基、芳基或者苯基，形成結(jié)構(gòu)(2)化合物， 其中R’為R1、-C(R1)2OC(＝O)R1或者-苯基C(＝O)OR1；和至少一個(gè)R為鹵素(F，Cl，Br或者I)，并且至少一個(gè)R為式-OC(＝O)R1的?；?；然后b)用還原劑使結(jié)構(gòu)(2)化合物還原以形成結(jié)構(gòu)(3)的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷， c)如果必要任選使核苷脫保護(hù)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(3)的核苷任選被進(jìn)一步衍生化，例如根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法通過堿修飾或者糖修飾，然后(如果必要)任選使核苷脫保護(hù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以把β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷轉(zhuǎn)變?yōu)閹в胁煌藟A基的β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷。例如，可以將β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟尿苷衍生化，形成β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟胞苷。類似地，β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-尿苷可以被進(jìn)一步衍生化形成β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-胞苷。或者，β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷可以被還原以形成β-D或者β-L-2’，3’-二脫氧和2’-或者3’-脫氧-核苷類似物。例如，在乙醇中用10％披鈀炭可進(jìn)行氫還原?；蛘咭膊捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)，可以把D4核苷修飾以形成2’、3’或者5’-取代-核苷或者它們的組合。作為非限制性例證性說明的實(shí)例，Townsend等，Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，第1卷，Plenum PressNewYork，講授了用四氧化鋨氧化2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷，得到核糖核苷。采用Kuzuhara，H.等美國專利5144018(1992)的講授，通過活化并且取代相關(guān)的羥基，通過2’或者3’羥基可以引入另外的官能團(tuán)。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的、簡短的和高產(chǎn)率的，產(chǎn)生極少不需要的副產(chǎn)物的三步β-D-D4FC合成法。
本發(fā)明的合成不需要保護(hù)5-氟胞苷，經(jīng)層析法純化或者采用有毒金屬。因此，本發(fā)明的方法便利于以克、千克或者數(shù)千克商業(yè)規(guī)模進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)例證性說明的實(shí)施方案中，提供制備式(IV)化合物的方法， 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物
與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基(C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基)；R2在每一種情況下獨(dú)立選自烷基，優(yōu)選為低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或者丙基，形成一種式(II)或(II*)化合物，或者式(II)和(II*)化合物 其中R3為X；和R4為-C(＝O)CH2R1；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使一種式(II)或(II*)化合物，或者式(II)和(II*)化合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物，
(3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
因此，本發(fā)明公開自5-氟胞苷開始，以兩步，任選三步制備β-D-D4FC的方法步驟(1)鹵代?；?，例如鹵代乙?；?，尤其是溴代乙酰化；步驟(2)還原性消除和任選步驟(3)脫保護(hù)。步驟(1)的鹵代?；梢孕纬?’-酰基-3’-鹵代核苷、3’-酰基-2’-鹵代核苷或者它們的混合物。本發(fā)明的方法不需要保護(hù)胞苷的伯胺基。先前的文獻(xiàn)提示保護(hù)胞苷的伯胺基需要純的和高產(chǎn)率的反應(yīng)。參見Manchand等，J.Org.Che3m.1992，57，3473。在步驟(1)中采用極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合可改善雜質(zhì)的狀況，使之用于反應(yīng)速度的改善，和/或便利于中間體產(chǎn)物的操作。
或者，在另一個(gè)例證性說明的實(shí)施方案中，本發(fā)明公開制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(I)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物
與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基(C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基)；R2在每一種情況下獨(dú)立選自烷基，優(yōu)選為低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或者丙基，形成一種式(VI)化合物、一種式(VI*)化合物，或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)化合物、式(VI*)化合物，或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(III)化合物
(3a)在胺堿存在下，使式(VII)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物， 和(4)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
因此，本發(fā)明公開自5-氟尿苷開始制備β-D-D4FC的方法步驟(1)鹵代?；?，例如鹵代乙?；绕涫卿宕阴；?；步驟(2)還原性消除；步驟(3-a，b)胞苷形成和步驟(3-c)脫保護(hù)。步驟(1)的鹵代?；梢孕纬?’-酰基-3’-鹵代核苷、3’-?；?2’-鹵代核苷或者它們的混合物。
本發(fā)明的方法使工藝過程簡化，因?yàn)槊恳徊襟E之后的中間體可以直接用于隨后的反應(yīng)而不須分離或者純化。例如，在自5-氟胞苷制備β-D-D4FC中，步驟(1)作為在合適的非質(zhì)子惰性溶劑中的溶液任選進(jìn)入步驟(2)。類似地，步驟(2)的產(chǎn)物作為在合適的溶劑中的溶液任選進(jìn)入步驟(3)。在步驟(3)中使用的條件，在合適的溶劑中的催化量的堿，可以用于最終產(chǎn)物β-D-D4FC的簡單的分離。使用催化量的堿便利于產(chǎn)物的分離，因?yàn)閴A可以溶解在用于步驟(3)的合適的溶劑中。除去合適的溶劑后，自溶液沉淀和/或結(jié)晶出產(chǎn)物β-D-D4FC?？梢赃M(jìn)行第二次(重)結(jié)晶以改善β-D-D4FC的純度。
或者，在自5-氟胞苷制備β-D-D4FC中，步驟(1)任選作為在合適的非質(zhì)子惰性溶劑中的溶液進(jìn)入步驟(2)。類似地，步驟(2)和(3-a，b)的產(chǎn)物任選作為在合適的溶劑中的溶液向前進(jìn)入步驟(3-c)。在步驟(3-c)中使用的條件，在合適的溶劑中的催化量的堿，可以用于最終產(chǎn)物β-D-D4FC的簡單的分離。使用催化量的堿便利于產(chǎn)物的分離，因?yàn)閴A可以溶解在用于步驟(3-c)的合適的溶劑中。除去合適的溶劑后，自溶液沉淀和/或結(jié)晶出產(chǎn)物β-D-D4FC?？梢赃M(jìn)行第二次(重)結(jié)晶以改善β-D-D4FC的純度。
在第一個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物
與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基，形成一種式(II)化合物、一種式(II*)化合物，或者式(II)和(II*)化合物的混合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)化合物、式(II*)化合物，或者式(II)和(II*)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物
(3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在第二個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H、CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基，形成一種式(II)化合物或者一種式(II*)化合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)化合物或者式(II*)化合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物 (3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在另一個(gè)第二基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物
與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H、CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成式(II)和(II*)化合物的混合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)和(II*)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物
(3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在第三個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物、一種式(II*-a)的化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)化合物或者式(II*-a)化合物
(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)化合物或者式(II*-a)化合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在另一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物
與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(I-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在一個(gè)具體的分實(shí)施方案中，提供以第一、第二或者第三個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，該該方法包括在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
在一個(gè)甚至更具體的細(xì)分的實(shí)施方案中，提供以第一個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括乙腈和乙酸乙酯的組合；在步驟(2)中，合適的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；和在步驟(3)中，合適的堿為甲醇鈉。
在第四個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物、一種式(II*-a)化合物、或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物、或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
在一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法
該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)化合物或者式(II*-a)化合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)化合物或者式(II*-a)化合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物
(3)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
在另一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物
(2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物在第五個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法 其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；該方法包括
(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成式(II)化合物、式(II*)化合物，或者式(II)和(II*)化合物的混合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；和(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)化合物、式(III*)化合物，或者式(III)和(II*)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物。
在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴，
2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴，2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴，或者2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；和在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚。
在第七個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III-a)化合物的方法， 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物
與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物、或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物、或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物。
在一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III-a)化合物的方法， 該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物
與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物、或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物，或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物。
在一個(gè)具體的分實(shí)施方案中，提供以第五、第六或者第七個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
在一個(gè)甚至更具體的分實(shí)施方案中，提供以第一個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括乙腈和乙酸乙酯的組合；在步驟(2)中，合適的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；和在步驟(3)中，合適的堿為甲醇鈉。
在第八個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(II)或者(II*)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；R3為Cl、Br或者I；和
R4為R1CH2C(＝O)O-。
在第九個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(II-a)或者(II*-a)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第十個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；和R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基。
在第十一個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(III-a)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第十二個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基，形成式(VI)化合物、式(VI*)化合物，或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物
其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)化合物、式(VI*)化合物，或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(III)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物，
和(4)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基，形成式(VI)和(VI*)化合物的混合物
其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(I)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物，
和(4)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在第十三個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴，2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴，2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴，或者2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；在步驟(3-a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3-a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基辛胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；在步驟(3-a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3-b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨；和在步驟(3-c)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
在第十四個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物，或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物，或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII-a)化合物與選自以下的活化劑接觸，i)芳基磺酰鹵，ii)烷基磺酰鹵，和iii)在氯化磷存在下的1，2，4-三唑；形成式(VIII-a)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；
(3b)使式(VIII-a)化合物與胺化劑接觸，形成式(III-a)化合物， 和(4)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物
(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII-a)化合物與選自以下的活化劑接觸，i)芳基磺酰鹵ii)烷基磺酰鹵，和iii)在氯化磷存在下的1，2，4-三唑；形成式(VIII-a)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII-a)化合物與胺化劑接觸，形成式(III-a)化合物，
和(4)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
在一個(gè)具體的分實(shí)施方案中，提供以第十二、第十三或者第十四個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；在步驟(3-a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3-a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、
1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；在步驟(3-a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基-磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3-b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨；和在步驟(3-c)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
在一個(gè)甚至更具體的分實(shí)施方案中，提供以第十二、第十三或者第十四個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種其為乙腈的溶劑；在步驟(2)中，還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；在步驟(3-a)中，活化劑為三唑/磷酰氯；在步驟(3-a)中，胺堿為三乙胺；在步驟(3-a)中，離去基團(tuán)LG為三唑基；在步驟(3-b)中，胺化劑為NH3；和在步驟(3-c)中，合適的堿為甲醇鈉。
在第十五個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括
(1)在乙腈中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物，或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物，或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在三乙胺存在下，使式(VII-a)化合物與1，2，4-三唑/磷酰氯接觸，形成式(VIII-a)化合物
(3b)使式(VIII-a)化合物與NH3接觸，形成式(III-a)化合物，和(4)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
在一個(gè)分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在乙腈中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物
(2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率為在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在三乙胺存在下，使式(III-a)化合物與1，2，4-三唑/磷酰氯接觸，形成式(VIII-a)化合物 (3b)使式(VIII-a)化合物與NH3接觸，形成式(III-a)化合物，和(4)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
在第十六個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法
其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成式(VI)化合物、式(VI*)化合物，或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物
其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)化合物、式(VI*)化合物，或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物。
在第十七個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法，其中
在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴，2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴，2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴，或者2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚。
在步驟(3-a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3-a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基辛基胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；在步驟(3-a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3-b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨。
在第十八個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III-a)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物、或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物、或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII-a)化合物與選自以下的活化劑接觸，i)芳基磺酰鹵，ii)烷基磺酰鹵，和iii)在氯化磷存在下的1，2，4-三唑；形成式(VIII-a)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；和(3b)使式(VIII-a)化合物與胺化劑接觸，形成式(III-a)化合物。
在一個(gè)具體的分實(shí)施方案中，提供以第十六、第十七或者第十八個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3-a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3-a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；在步驟(3-a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；和在步驟(3-b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨。
在一個(gè)甚至更具體的分實(shí)施方案中，提供以第十六、第十七或者第十八個(gè)基本實(shí)施方案制備式(IV)化合物的方法，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種其為乙腈的溶劑；在步驟(2)中，還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；在步驟(3-a)中，活化劑為三唑/磷酰氯；在步驟(3-a)中，胺堿為三乙胺；在步驟(3-a)中，離去基團(tuán)LG為三唑基；和在步驟(3-b)中，胺化劑為NH3。
在第十九個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(III-a)化合物的方法
該方法包括(1)在乙腈中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物、或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率為在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物、或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(VII-a)化合物
(3a)在三乙胺存在下，使式(III-a)化合物與1，2，4-三唑/磷酰氯接觸，形成式(VIII-a)化合物 和(3b)使式(VIII-a)化合物與NH3接觸，形成式(III-a)化合物。
在第二十個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(VI)或者(VI*)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；
R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；R3為Cl、Br或者I；和R4為R1CH2C(＝O)O-。
在第二十一個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(VI-a)或者(VI*-a)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第二十二個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(VII)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；和R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基。
在第二十三個(gè)基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(VII-a)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明用于制備用作抑制HIV生長或者復(fù)制的藥物的β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷。
本發(fā)明的方法也用于制備用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的β-D-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷。這樣的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑用于抑制來自體內(nèi)的含HIV或者預(yù)計(jì)暴露于HIV的樣品中的HIV。因此，這樣的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可以用于抑制存在于體液樣品(例如，體液或者精液樣品)中的HIV，這些樣品含HIV或者被懷疑含有或者暴露于HIV。這樣的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑也可以用作測(cè)定藥物抑制病毒復(fù)制和/或HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的分析或試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)物或者參比化合物，例如在藥物研究項(xiàng)目中。因此，這樣的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在這樣的分析中可以用作對(duì)照或者參比化合物并且作為定量控制標(biāo)準(zhǔn)。
I.立體異構(gòu)和多晶現(xiàn)象本發(fā)明的化合物具有至少兩個(gè)手性中心，并且可以以光學(xué)活性和外消旋的形式存在并被分離。某些化合物可以呈現(xiàn)多晶現(xiàn)象。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的外消旋、光學(xué)活性、多晶形、手性、非對(duì)映體或者立體異構(gòu)體形式或者它們的混合物，它們具有在此描述的有用的性質(zhì)。應(yīng)意識(shí)到本發(fā)明的某些化合物含不對(duì)稱取代的碳原子，并且可以以光學(xué)活性或者外消旋的形式被分離。例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過從光學(xué)活性起始原料合成，通過手性合成，或者通過采用手性固定相的層析分離，或者通過酶拆分，可以制備光學(xué)活性形式。打算包括結(jié)構(gòu)的所有的手性、非對(duì)映、外消旋形式和所有的幾何異構(gòu)體形式，除非具體指明具體的立體化學(xué)或者異構(gòu)體形式。
采用任何本領(lǐng)域已知的方法，包括通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過從光學(xué)活性起始原料合成，通過手性合成，或者通過采用手性固定相的層析分離，可以制備化合物的光學(xué)活性形式。
得到光學(xué)活性原料的方法的實(shí)例至少包括如下。
i)結(jié)晶的物理分離-一種借以人工分離各自對(duì)映體的粗粒結(jié)晶(macroscopic crystals)的技術(shù)。如果存在分離對(duì)映體的結(jié)晶，即物料凝聚成團(tuán)，并且視覺觀察可以區(qū)別結(jié)晶，可以采用這項(xiàng)技術(shù)；ii)同步結(jié)晶-一種自外消旋體的溶液中借以分步結(jié)晶各自對(duì)映體的技術(shù)，僅當(dāng)后者是以固體狀態(tài)存在的凝聚成團(tuán)才是可行的；iii)酶法拆分-一種根據(jù)對(duì)映體與酶之間的反應(yīng)的不同速率借以部分或者完全分離外消旋體的技術(shù)；iV)酶法不對(duì)稱合成-一種至少一步合成采用酶促反應(yīng)借以得到所需對(duì)映體的對(duì)映體純或者富集的合成前體的技術(shù)；v)化學(xué)不對(duì)稱合成-一種在產(chǎn)物上產(chǎn)生不對(duì)稱性(即手性)的條件下自手性前體借以合成所需對(duì)映體的合成技術(shù)，采用手性催化劑或者手性助劑可以得到產(chǎn)物；vi)非對(duì)映體分離-一種外消旋化合物借以與轉(zhuǎn)化各自的對(duì)映體為非對(duì)映體的對(duì)映體純?cè)噭?手性助劑)反應(yīng)的技術(shù)。然后根據(jù)它們現(xiàn)在更獨(dú)特的結(jié)構(gòu)差異通過層析法或者結(jié)晶法分離得到的非對(duì)映體，之后除去手性助劑以得到所需的對(duì)映體；vii)第一和第二批不對(duì)稱轉(zhuǎn)化-一種非對(duì)映體借以與外消旋體平衡以從所需的對(duì)映體得到在非對(duì)映體的溶液中的優(yōu)勢(shì)體的技術(shù)或者其中得自所需對(duì)映體的非對(duì)映體的優(yōu)選結(jié)晶擾亂平衡，以至于最后基本上所有的原料自所需對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶非對(duì)映體的技術(shù)。然后自非對(duì)映體中釋放所需的對(duì)映體；viii)動(dòng)力學(xué)拆分-這種技術(shù)指在動(dòng)力學(xué)條件下通過對(duì)映體與手性、非-外消旋試劑或者催化劑之間不相等的反應(yīng)速率實(shí)現(xiàn)外消旋體的部分或者完全拆分(或者已部分拆分的化合物的進(jìn)一步拆分)；ix)自非外消旋前體的對(duì)映特異性合成-一種自非手性起始原料借以得到所需對(duì)映體并且其中立體化學(xué)的完整性在合成過程中沒有或者僅受到最小損害的合成技術(shù)；x)手性液相色譜法-一種在根據(jù)它們與固定相(包括借助手性HPLC)不同的相互作用的液體流動(dòng)相中借以分離外消旋體的對(duì)映體的技術(shù)。固定相可以由手性材料制成或者流動(dòng)相可以含另外的手性材料以誘發(fā)不同的相互作用。
xi)手性氣相層析法-一種外消旋體借以揮發(fā)并且在氣體流動(dòng)相中根據(jù)它們與含固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用分離對(duì)映體的技術(shù)；xii)用手性溶劑提取-一種根據(jù)優(yōu)先把一種對(duì)映體溶入一種特殊的手性溶劑利借以分離對(duì)映體的技術(shù)；xiii)穿過手性膜的轉(zhuǎn)運(yùn)-一種借以放置外消旋體與薄膜屏障接觸的技術(shù)。屏障一般分為兩種混相流體，一種含外消旋體并且驅(qū)使力例如濃度或者壓力差異引起優(yōu)選通過膜屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。由于只允許外消旋體的一種對(duì)映體穿過膜的非-外消旋體手性性質(zhì)而發(fā)生分離。
在一個(gè)實(shí)施方案中使用了手性層析，包括模擬移動(dòng)床層析?？梢允惺郢@得各種各樣的手性固定相。
II.定義在此使用以下術(shù)語和縮寫并且定義如下。
縮寫在此使用的“rt”意指室溫，在此使用的“h”意指小時(shí)，在此使用的“DMAC”意指二甲基乙酰胺，
在此使用的“DMI”意指1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，在此使用的“DMPU”意指1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，在此使用的“DMSO”意指二甲基亞砜，在此使用的“EDTA”意指乙二胺四乙酸，在此使用的“EtOAc”意指乙酸乙酯，在此使用的“MTBE”意指甲基叔丁基醚，在此使用的“NMP”意指N-甲基吡咯烷酮，和在此使用的“THF”意欲四氫呋喃。
在此使用的術(shù)語“基本上不含有”、“基本上不存在”或“分離的”指包含至少95％，并且優(yōu)選99％-100％(重量)的這個(gè)核苷的指定對(duì)映體的核苷組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，方法產(chǎn)生基本上不含有相對(duì)構(gòu)型的對(duì)映體的化合物。
除非另外指明，在此使用的術(shù)語烷基指例如C1-C10的飽和的直、分支或環(huán)狀的伯、仲或叔烴，并且具體地說，包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。術(shù)語包括取代的和未取代的烷基兩者?？捎靡匀〈榛牟糠诌x自羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，如果需要，可以不被保護(hù)或者受到保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，如在Greene等.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中講授的，在此通過引用結(jié)合到本文之中。
除非另外指明，在此使用的術(shù)語低級(jí)烷基指C1-C4飽和的直、分支，或者如果合適的話為環(huán)狀(例如環(huán)丙基)的烷基，包括取代的和未取代的形式兩者。除非另外在本說明書中具體陳述的，當(dāng)烷基為合適的部分時(shí)，低級(jí)烷基為優(yōu)選。類似地，當(dāng)烷基或低級(jí)烷基為合適的部分時(shí)，未取代的烷基或低級(jí)烷基為優(yōu)選。
除非另外指明，在此使用的術(shù)語芳基指苯基、聯(lián)苯基或萘基。術(shù)語包括取代的和未取代的部分兩者。芳基可用一個(gè)或更多個(gè)選自以下的部分取代，包括溴、氯、氟、碘、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，如果需要，可以不被保護(hù)或者受到保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，如在Greene等.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中講授的。
除非另外指明，在此使用的術(shù)語“芳烷基”指通過如上定義的烷基連接到分子上的如上定義的芳基。除非另外指明，在此使用的術(shù)語“烷芳基”或“烷基芳基”指通過如上定義的芳基連接到分子上的如上定義的烷基。在這些基團(tuán)的每一個(gè)中，烷基可如以上描述的那樣被任選取代并且芳基可用一個(gè)或更多個(gè)選自以下的部分任選取代，包括烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、疊氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亞胺、磺酰基、硫烷基、亞硫?；?、氨磺?；Ⅴ?、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷?；㈧?、硫代酸酯、硫醚、酰鹵、酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或任何其它可行的官能團(tuán)，它們不抑制這個(gè)化合物的藥理活性，如果需要，可以未保護(hù)或者給予保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，如在Greene等.，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中講授的，在此通過引用結(jié)合到本文之中。具體地說包括在術(shù)語芳基范圍內(nèi)的有苯基、萘基、苯甲基、苯乙基、3，4，5-三羥基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基-苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-氟苯基、4-氯-1-萘基、2-甲基-1-萘甲基、2-萘甲基、4-氯苯甲基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基苯甲基等。
術(shù)語烷芳基或烷基芳基指具有芳基取代基的烷基。術(shù)語芳烷基或芳基烷基指具有烷基取代基的芳基。
術(shù)語“烷基氨基”或“芳基氨基”分別指具有一個(gè)或兩個(gè)烷基或芳基取代基的氨基。
在此使用的“烷基伯胺”打算具有有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的含義。C3-C6烷基伯胺的實(shí)例為丙胺、丁胺、戊胺和己胺，包括分支和直鏈烷基兩者。
在此使用的術(shù)語鹵代包括溴、氯、氟和碘。
在此使用的術(shù)語雜原子指氧、硫、氮和磷。
術(shù)語酰基指羧酸酯，其中酯基團(tuán)的非羰基部分選自直的、分支的或環(huán)狀的烷基或者低級(jí)烷基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳烷基包括芐基、芳氧基烷基例如苯氧基甲基、芳基包括用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任選取代的苯基、磺酸酯例如烷基或芳烷基磺?；谆酋；?、一、二或三膦酸酯、三苯甲基或單甲氧基三苯甲基、取代的芐基、三烷基甲硅烷基(例如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。在酯中的芳基最適宜包含苯基。術(shù)語“低級(jí)?；敝钙渲蟹囚驶糠譃榈图?jí)烷基的?；?br> 在此使用的術(shù)語“保護(hù)的”并且除非另外定義指被加入到氧、氮或磷原子上以防止其進(jìn)一步反應(yīng)或用于其它目的的基團(tuán)。廣泛種類的氧和氮保護(hù)基團(tuán)對(duì)有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的。
在此使用的術(shù)語“取代的”意指在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定的基團(tuán)替代，前提是不超過指定原子的正常價(jià)鍵，并且取代導(dǎo)致形成穩(wěn)定的化合物。
術(shù)語嘌呤或嘧啶堿包括(但不限于)腺嘌呤、N6-烷基-嘌呤、Nb-?；堰?其中酰基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙?；堰?、N6-?；堰?、N6-羥基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟-胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶、2-和/或4-巰基-嘧啶，尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶類、C5-芐基-嘧啶類、C5-鹵代嘧啶類、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙?；奏ぁ5-?；奏?、C5-羥基烷基嘌呤、C5-酰氨基-嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基-嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基-嘌呤類、N2-烷基-6-硫代嘌呤類、5-氮雜胞苷基、5-氮雜-尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并-吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤堿包括(但不限于)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、在6-位任選具有包括氨基或羰基的取代基的2-(Br、Fl、Cl或I)-嘌呤和在2-位任選具有包括氨基或羰基的取代基的6-(Br、Cl或I)-嘌呤。如果需要或要求，可保護(hù)在堿上官能化的氧和氮基團(tuán)。合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和?；缫阴；捅；⒓谆酋；蛯?duì)甲苯磺?；?。
可用烷基或芳族環(huán)取代這些嘌呤和嘧啶堿，它們通過單或雙鍵鍵合或者稠合于雜環(huán)系統(tǒng)。嘌呤堿和嘧啶堿可通過任何合適的原子，包括環(huán)氮和環(huán)碳(產(chǎn)生C-核苷)連接于糖部分。
貫穿本說明書的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽或前藥”用于描述化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式(例如酯、磷酸酯、酯或相關(guān)基團(tuán)的鹽)，它們?cè)诮o予患者后提供活性化合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生于藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿和酸的那些鹽。在藥學(xué)領(lǐng)域熟知的多種其它的酸中，合適的鹽包括衍生于堿金屬例如鉀和鈉、堿土金屬例如鈣和鎂的那些鹽。藥學(xué)上可接受的前藥指其在宿主體內(nèi)被代謝，例如被水解或氧化，形成本發(fā)明化合物的化合物。前藥的典型實(shí)例包括在活性化合物的官能部分具有生物學(xué)上不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)的化合物。前藥包括可被氧化、還原、胺化、脫氨基、羥基化、脫羥基、水解、脫水、烷基化、脫烷基、?；?、脫?；?、磷酸化、脫磷酸以形成活性化合物的化合物。
在其中化合物具有足夠堿性或酸性以形成穩(wěn)定的非毒性酸式或者堿式鹽的情況下，給予作為藥學(xué)上可接受的鹽的化合物可以是合適的。藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生于藥學(xué)上可接受的無機(jī)或者有機(jī)堿和酸的那些鹽。在藥學(xué)領(lǐng)域熟知的多種其它的酸中，合適的鹽包括衍生于堿金屬例如鉀和鈉、堿土金屬例如鈣和鎂的那些鹽。具體地說，藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例為與酸形成的有機(jī)酸加成鹽，后者形成生理學(xué)上可接受的陰離子，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮基戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可形成合適的無機(jī)鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過使具有足夠堿性的化合物如胺與合適的酸反應(yīng)得到生理學(xué)上可接受的陰離子，可得到藥學(xué)上可接受的鹽。也可制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
在此描述的任何核苷可作為核苷酸前藥給藥以增加核苷酸的活性、生物利用度、穩(wěn)定性或者另外改變核苷的性質(zhì)。已知多種核苷酸前藥配體。通常，核苷的一、二或三磷酸酯的烷基化、?；蚱渌挠H脂修飾將增加核苷酸的穩(wěn)定性?？商娲姿狨ゲ糠稚系囊粋€(gè)或多個(gè)氫的取代基的實(shí)例為烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物，包括糖類、1，2-二?；视秃痛?。許多被描述在R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中。任何這些取代基可用于與公開的核苷組合以達(dá)到所需的作用。
活性核苷也可作為5’-磷酸醚脂或者5’-醚脂提供，如在以下參考文獻(xiàn)中公開的那樣，其通過引用結(jié)合到本文中Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990。抑制傳染性HIV-1產(chǎn)生并誘導(dǎo)缺陷病毒形成的新的與膜相互作用的醚脂類似物.”AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F(xiàn).Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991?！靶碌拿阎塑展曹椢锏暮铣珊涂笻IV活性的評(píng)價(jià).”J.Med.Chem.341480.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk，和H.Van den Bosch.1 992。“3’-脫氧胸腺嘧啶核苷二磷酸酯二肉豆蔻酰甘油，3’-脫氧胸腺嘧啶核苷的一種前藥對(duì)CEM和HT4-6C細(xì)胞中的人免疫缺陷病毒1型復(fù)制的極大增強(qiáng)的抑制作用.”Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.Van denBosch，和D.D.Richman，1990?！隘B氮基胸腺嘧啶核苷和其它的抗病毒核苷的磷酸類脂類似物的合成和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性.”J.Biol.Chem.26561127。
公開了其優(yōu)選在核苷的5’-OH位可以共價(jià)鍵結(jié)合于核苷的合適的親脂性取代基或者親脂性制劑的U.S.專利的非限制性實(shí)例包括U.S.專利5149794號(hào)(1992年9月22日，Yatvin等.)；5194654.號(hào)(1993年3月16日，Hostetler等.)；5223263號(hào)(1993年6月29日，Hostetler等.)；5256641號(hào)(1993年10月26日，Yatvin等.)；541 1947號(hào)(1995年5月2日，Hostetler等.)；5463092號(hào)(1995年10月3 1日，Hostetler等.)；5543389號(hào)(1996年8月6日，Yatvin等.)；5543390號(hào)(1996年8月6日，Yatvin等.)；5543391號(hào)(1996年8月6日，Yatvin等.)和5554728號(hào)(1996年9月10日，Basava等.)，其全部通過引用結(jié)合到本文中。
公開了可連接于本發(fā)明的核苷的親脂性取代基或親脂性制劑的的外國專利申請(qǐng)包括WO 89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
III.方法步驟的詳細(xì)描述本發(fā)明設(shè)計(jì)至少以數(shù)克規(guī)模、千克規(guī)模、數(shù)千克規(guī)?；蚬I(yè)規(guī)模實(shí)施。在此使用的數(shù)克規(guī)模優(yōu)選為其中至少一種起始原料為以10克或者更多，更優(yōu)選至少50克或者更多，甚至更優(yōu)選至少100克或者更多存在的規(guī)模。在此使用的數(shù)千克規(guī)模打算指其中使用超過1千克的至少一種起始原料的規(guī)模。在此使用的工業(yè)規(guī)模打算指其不是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模并且充分供應(yīng)產(chǎn)物以足以用于臨床實(shí)驗(yàn)或分配給消費(fèi)者的規(guī)模。
在此要求保護(hù)的合成方法的反應(yīng)在可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員易于選擇的合適的溶劑中實(shí)施，所述合適的溶劑通常為在實(shí)施反應(yīng)的溫度下，即在溶劑的冷凍溫度-溶劑的沸騰溫度范圍內(nèi)的溫度下，與起始原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物基本上是不反應(yīng)的任何溶劑。在一種溶劑或在兩種或更多種溶劑的組合中，可實(shí)施給定的反應(yīng)。依具體的反應(yīng)步驟而定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇用于具體反應(yīng)的合適的溶劑。
合適的醚溶劑可包括，例如但不限于，四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚或者叔丁基甲基醚。
合適的酯溶劑可包括，例如但不限于，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸叔戊酯、2，2-二甲基丙基乙酸酯、2-甲基丁基乙酸酯、丙酸甲酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、異丁酸異丁酯、戊酸甲酯、戊酸乙酯、異戊酸甲酯、異戊酸乙酯、新戊酸甲酯或者新戊酸乙酯。
合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑可包括，例如但不限于，四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMPU、DMI、NMP、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或者六甲基磷酰胺。
合適的極性溶劑可包括，例如但不限于，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑、水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊基醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚、環(huán)己醇、芐基醇、苯酚或甘油。
合適的鹵代溶劑包括(但不限于)四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、鄰-二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯-四氟乙烷和六氟乙烷。
在此使用的術(shù)語“合適的還原劑”或“還原劑”指與3’-O-酰基-2’-鹵代-2’-脫氧胞苷和/或2’-O-?；?3’-鹵代-3’-脫氧胞苷反應(yīng)以除去-O-酰基-和鹵代基團(tuán)并形成所述結(jié)構(gòu)式的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧胞苷的任何試劑，其中-O-?；鶠槿缭诖硕x的-O-C(＝O)CH2R1。還原劑的實(shí)例包括(但不限于)Zn或Fe金屬或者活性金屬例如Zn-Cu。
在此使用的術(shù)語“合適的酸催化劑”或“酸催化劑”指在還原劑存在下催化3-O-?；?2’-鹵代-2’-脫氧胞苷或2-O-?；?3’-鹵代-3’-脫氧胞苷還原性消除以形成2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫核苷的任何酸性催化劑，例如礦物酸或有機(jī)酸如羧酸、烷基磺酸或芳基磺酸。礦物酸的實(shí)例包括(但不限于)氫碘酸、氫溴酸、鹽酸和硫酸。有機(jī)酸的實(shí)例包括(但不限于)甲磺酸、對(duì)-甲苯-磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、苯甲酸和己酸。
在此使用的術(shù)語“合適的堿”或“堿”指作為裂解式(III)化合物的5’-O-?；膲A，以形成式(IV)化合物的游離5’-羥基起作用的任何試劑。合適的堿的實(shí)例包括(但不限于)氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰、乙醇鋰、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化銨、C1-C6烷醇銨、C3-C6烷基伯胺和堿性樹脂。C3-C6烷基伯胺的實(shí)例包括(但不限于)丙胺、丁胺和戊胺?！皦A性樹脂”的實(shí)例包括(但不限于)Dowex1X2-200離子交換樹脂、Dowex1X2-400離子交換樹脂和Dowex1X4-50離子交換樹脂。Dowex為Dow化學(xué)公司的注冊(cè)商標(biāo)。
在此使用的術(shù)語“烷醇銨”指溶解在醇中的氨的溶液。C1-C6烷醇銨的實(shí)例包括(但不限于)甲醇銨(NH3在甲醇中)、乙醇銨(NH3在乙醇中)、丙醇銨(NH3在丙醇中)和丁醇銨(NH3在丁醇中)。
在此使用的“胺堿”指便利于從2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫尿苷化合物(VII)形成化合物(VIII)的任何含氮化合物。胺堿的實(shí)例包括(但不限于)叔胺例如三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基辛胺、1，4-二氮雜雙-環(huán)-[2.2.2]-辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]-十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]-壬-5-烯和含氮芳族化合物例如吡啶和N，N-二甲基-氨基吡啶。
在此使用的“活化劑”指能夠通過使尿苷環(huán)的4-位的氧代基團(tuán)轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)“LG”，后者依次用胺化劑取代以形成5-氟-胞苷環(huán)以使(VII)的5-氟-尿苷環(huán)轉(zhuǎn)化為5-氟-胞苷環(huán)的任何試劑。除了本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑，活化劑的實(shí)例包括(但不限于)芳基磺酰鹵、烷基磺酰鹵和于氯化磷存在下的1，2，4-三唑。
在此使用的“芳基磺酰鹵”或“烷基磺酰鹵”指含有芳基或烷基取代的磺酰基的化合物，其在胺堿存在下與2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫尿苷化合物(VII)的氧代基反應(yīng)，形成式(VIII)化合物，其中“LG”為烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。芳基磺酰鹵或烷基磺酰鹵的實(shí)例包括(但不限于)甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯和對(duì)-甲苯-磺酰氯。
在此使用的“氯化磷”指含磷的化合物，其在胺堿和1，2，4-三唑存在下形成式(VIII)化合物，其中離去基團(tuán)“LG”為三唑基。氯化磷化合物的實(shí)例包括(但不限于)磷酰氯和氯代磷酸二苯基酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解離去基團(tuán)或“LG”依在這個(gè)方法中所使用的活化劑而定。例如當(dāng)甲磺酰氯為活化劑時(shí)，那么甲磺酰氧基變?yōu)殡x去基團(tuán)。在此公開的離去基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基和1，2，4-三唑基。
在此使用的“胺化劑”指與化合物(VIII)反應(yīng)形成胞苷(IV)的任何含氮化合物。合適的胺化劑的實(shí)例包括(但不限于)NH3、氫氧化銨和碳酸銨。
取代基和/或變量的組合是容許的，僅當(dāng)如果這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)在此意指足夠穩(wěn)定以經(jīng)受得住從反應(yīng)混合物中分離有用程度的純度的化合物。
步驟1-活化物質(zhì)的制備用于這個(gè)方法的關(guān)鍵起始原料為適宜取代的β-D-或β-L-核苷(1) 其中B為嘧啶或嘌呤堿，包括(但不限于)5-氟胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或肌苷，并且甚至更優(yōu)選為5-氟胞嘧啶或5-氟尿嘧啶；和Y為O、S或CH2。
可以購買或通過任何已知的方法制備β-D-或β-L-核苷，方法包括標(biāo)準(zhǔn)糖修飾和/或偶合技術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可購買β-D-或β-L-核苷。
在適宜的溫度下，于一種合適的溶劑中，使用式X-C(＝O)R1、X-C(＝O)C(R1)2OC(＝O)R1或X-C(＝O)苯基C(＝O)OR1的酰鹵，其中X為鹵素(F、Cl、Br或I)，并且每一個(gè)R1獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、烷基、芳基或苯基，可實(shí)現(xiàn)β-D-或β-L-核苷(1)的活化，形成鹵代酰化產(chǎn)物(2)
其中R’為R1、-C(R1)2OC(＝O)R1或-苯基C(＝O)OR1；和至少一個(gè)R為鹵素(F、Cl、Br或I)，并且至少一個(gè)R為式-OC(＝O)R1的?；?。
在使反應(yīng)于不引起分解或過量的副產(chǎn)物的可接受的速率進(jìn)行的任何溫度下，可完成這個(gè)反應(yīng)。優(yōu)選的溫度為約0℃-85℃，并且甚至更優(yōu)選為約35℃-60℃。
合適的溶劑包括任何極性非質(zhì)子惰性溶劑，包括(但不限于)烷基溶劑例如己烷和環(huán)己烷、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或它們的任何組合，但優(yōu)選乙腈。步驟2-活化物質(zhì)的還原在適宜的溫度下，于一種適配的溶劑中，使用任何適宜的還原劑，任選用酸催化劑，可實(shí)現(xiàn)鹵代?；a(chǎn)物(2)的還原，形成結(jié)構(gòu)(3)的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷。
合適的還原劑包括可使鹵代?；a(chǎn)物(2)還原性脫鹵，以形成結(jié)構(gòu)(3)的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-核苷的任何試劑。還原劑的實(shí)例包括(但不限于)鋅或鐵金屬，或活性金屬例如Zn-Cu。
適宜的酸催化劑包括(但不限于)乙酸、丙酸、三氟乙酸和鹽酸，盡管最優(yōu)選為乙酸。
在使反應(yīng)以不引起分解或過量的副產(chǎn)物的可接受速率進(jìn)行的任何溫度下，可完成這個(gè)反應(yīng)。優(yōu)選的溫度為約20℃-40℃，并且甚至更優(yōu)選為約25℃-35℃。
合適的溶劑包括任何極性質(zhì)子或非質(zhì)子惰性溶劑，包括(但不限于)醇例如甲醇、乙醇和異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、或它們的任何組合，優(yōu)選為甲醇和乙酸乙酯的組合。
步驟3-堿的任選修飾和/或脫保護(hù)在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(3)的核苷被任選進(jìn)一步衍化，例如通過本領(lǐng)域已知的方法經(jīng)堿修飾或糖修飾，并且如果需要，然后任選將核苷去保護(hù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，β-D或β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷可轉(zhuǎn)化為帶有不同核堿的β-D或β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷。例如，β-D或β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟尿苷可被衍化，以形成β-D或β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟胞苷。類似地，β-D或β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-尿苷可被進(jìn)一步衍化，以形成β-D或β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-胞苷?；蛘?，β-D或β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷可被還原，以形成β-D或β-L-2’，3’-二脫氧和2’-或3’-脫氧核糖-核苷類似物。例如，用10％披鈀炭，在乙醇中可進(jìn)行氫還原。或者，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)，也可將D4核苷修飾，以形成2’、3’或5’-取代-核苷或它們的組合。作為非限定性的例證性實(shí)例，Townsend等.，Chemistry ofNucleosides andNucleotides，第1卷，Plenum PressNew York敘述用四氧化鋨氧化2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷，得到核糖核苷。使用Kuzuhara，H.，等.，U.S.專利5144018(1992)的描述，通過活化和取代相關(guān)的羥基，通過2’或3’羥基可以進(jìn)一步引入官能團(tuán)。得自5-氟胞苷的通法在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法通過舉例(但不限于此)可通過參照流程1得到更好的理解。流程1提供了用于合成式(II)-(IV)化合物的通用合成方法，其中Q為2-(R1CH2C(＝O)O)苯-1-基-、R1CH2-、或R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或I；R1為H或C1-C6烷基；R2獨(dú)立選自甲基、乙基或丙基；R3為Cl、Br或I；和R4為R1CH2C(＝O)O-。
應(yīng)該理解的是有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可按照在此描述的或舉例說明的方法制備式(I)、(II)、(II*)和(III)化合物的類似物。本發(fā)明的目的是提供合成β-D-D4FC的新的和改進(jìn)的方法，β-D-D4FC用作抑制HIV生長或復(fù)制的抗病毒藥物。
流程1 步驟(1)胞苷(I)的鹵代?；?
在此使用的術(shù)語“鹵代酰化”指酰鹵QC(＝O)X與胞苷(I)的反應(yīng)，形成3’-O-酰基-2’-鹵代-2’-脫氧胞苷(II*)和/或2’-O-?；?3’-鹵代-3’-脫氧胞苷(II)，其中-O-?；鶠?O-C(O)CH2R1。一個(gè)實(shí)例為用(AcO)(Me)2C-C(O)Br將氟代胞苷(I)溴乙?；?，形成3’-O-乙酰基-2’-溴-2’-脫氧胞苷(II*-a)和2’-O-乙?；?3’-溴-3’-脫氧胞苷(II-a)。(參見流程2)在一種或更多種合適的非質(zhì)子惰性溶劑中，通過使式(I)的胞苷與式Q(C＝O)X的酰鹵反應(yīng)，進(jìn)行步驟(1)，形成式(II)化合物、(II*)化合物或式(II)和(II*)化合物的混合物。通過通常的指導(dǎo)原則，將式(I)的胞苷加入到反應(yīng)容器中，隨后加入合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑。然后，向容器中加入式Q(C＝O)X的合適的酰鹵例如2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴。反應(yīng)完成后，把反應(yīng)物的溫度冷卻至約-10至25℃的范圍內(nèi)。然后，通過加入堿水溶液例如堿金屬氫氧化物水溶液、碳酸鹽或碳酸氫鹽溶液猝滅反應(yīng)物。在猝滅期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物的pH，以至于堿水溶液的加入完成后，pH為7-11之間。隨后，把中間體(II)和/或(II*)提取進(jìn)入有機(jī)溶劑例如鹵代烴溶劑或酯溶劑中。用于提取中間體(II)和/或(II*)的優(yōu)選的有機(jī)溶劑為酯溶劑。中間體(II)和/或(II*)可任選作為溶液連續(xù)進(jìn)入下一步驟而無須作為固體分離。
通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，并且當(dāng)化合物(I)的起始原料峰達(dá)到＜5％(面積)和/或產(chǎn)物峰達(dá)到＞70％(面積)時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完成。依所使用的酰鹵的量和反應(yīng)溫度而定，反應(yīng)時(shí)間在約4-48小時(shí)范圍內(nèi)。
合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括烷基腈、酯、鹵代烴、醚、二烷基甲酰胺或兩種或者更多種合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合。用于步驟(1)的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑優(yōu)選包括(但不限于)乙腈、乙酸乙酯和二氯甲烷。更優(yōu)選為兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選為乙酸乙酯和乙腈的組合。用于步驟(1)的乙酸乙酯和乙腈的優(yōu)選比率為20∶1-1∶1。乙酸乙酯和乙腈的更優(yōu)選比率為10∶1-2∶1。最優(yōu)選比率為4∶1(EtOAcCH3CN)。
合適的酰鹵包括(但不限于)2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氯、2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰碘、2-甲基-2-(1-氧代丙氧基)-丙酰氯、2-甲基-2-(1-氧代丙氧基)-丙酰溴、2-甲基-2-(1-氧代丙氧基)-丙酰碘、丁酸2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯、丁酸2-溴-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯、丁酸2-碘-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯、戊酸2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯、戊酸2-溴-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯、戊酸2-碘-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰氯、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰碘、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰氯、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰碘、2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰氯、2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰碘。更優(yōu)選的合適的酰鹵包括(但不限于)2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴。最優(yōu)選的合適的酰鹵為2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴。
基于一摩爾的起始原料5-氟胞苷，合適的酰鹵的優(yōu)選量為約2.0-8.0當(dāng)量。用于步驟(1)的酰鹵的更優(yōu)選量為約3.0-5.0當(dāng)量。
優(yōu)選的是于約0.5小時(shí)-4小時(shí)內(nèi)向反應(yīng)容器中加入合適的酰鹵。用于步驟(1)的酰鹵的更優(yōu)選加入時(shí)間為約0.5-3小時(shí)，并且最優(yōu)選加入時(shí)間為約1小時(shí)。
用于加入步驟(1)的合適的酰鹵的適宜溫度范圍為約0℃-60℃。用于加入步驟(1)的合適的酰鹵的優(yōu)選的適宜溫度范圍為約10℃-40℃，并且最優(yōu)選的適宜溫度范圍為約25℃-40℃。
優(yōu)選的堿水溶液為NaOH水溶液、碳酸鉀和碳酸氫鉀。
反應(yīng)的優(yōu)選pH范圍在加入堿水溶液完成后為約7.5-10。最優(yōu)選pH范圍在約8-9的范圍內(nèi)。
應(yīng)理解依具體的胞苷和酰鹵而定，四鹵代銨鹽的存在可便利于這個(gè)反應(yīng)。
應(yīng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員依溫度、酰鹵和合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑的不同可確定步驟(1)的優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間。通常，在優(yōu)選條件下，反應(yīng)時(shí)間為約15-24小時(shí)。
使用以下方法，經(jīng)HPLC監(jiān)測(cè)步驟(1)的反應(yīng)進(jìn)展HPLC條件柱 Eclipse XDB-C18，25cm X 4.6mm I.D.
流動(dòng)相AHPLC等級(jí)乙腈BHPLC等級(jí)水梯度 t＝0分鐘 97％A3％Bt＝10分鐘 97％A3％Bt＝25分鐘 50％A50％Bt＝30分鐘 50％A50％B流速 1.0mL/分鐘注射體積 5微升終止時(shí)間 30分鐘后時(shí)間5分鐘烘箱溫度 40℃檢測(cè)器UV(220nm)樣品制備將25mg樣品(干燥固體重量)溶于合適的溶劑中；把濃度調(diào)節(jié)至約1mg/ml?？烧{(diào)節(jié)樣品濃度以確保適當(dāng)?shù)亩俊?br> 相同的HPLC方法也可用于監(jiān)測(cè)步驟(2)和步驟(3)的反應(yīng)進(jìn)程。步驟(2)還原性脫鹵作用這個(gè)步驟包括任選在合適的酸催化劑存在下，向在一種或更多種合適的極性溶劑中得自步驟(1)的中間體(II)和/或(II*)中加入合適的還原劑，以形成式(III)化合物。通過通常的指導(dǎo)原則，在室溫下，在反應(yīng)容器中加入得自步驟(1)化合物(II)、化合物(II*)或化合物(II)和/或(II*)的混合物(作為溶液或作為固體)，隨后加入合適的極性溶劑。然后，向容器中加入合適的還原劑例如Zn-Cu活性金屬?？杀憷谶€原性消除的條件包括加入酸催化劑，例如礦物酸或有機(jī)酸。優(yōu)選地，在約0.5小時(shí)-1小時(shí)期間內(nèi)，將酸催化劑加入到化合物(II)和/或(II*)的溶液與還原劑的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏小?br> 通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(參見在步驟(1)中的HPLC條件)并且當(dāng)(II)和/或(II*)的起始原料峰＜5％(面積)時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完成。依所使用的還原劑和反應(yīng)溫度而定，在約0.2小時(shí)-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到反應(yīng)完成。在優(yōu)選的條件下，在約4-12小時(shí)內(nèi)完成反應(yīng)。
然后經(jīng)過濾除去過量的還原劑，例如Zn-Cu活性金屬，并且減壓除去溶劑。然后，把粗產(chǎn)物(III)溶于酯溶劑例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯中。向粗產(chǎn)物溶液中加入金屬絡(luò)合劑。金屬絡(luò)合劑與可經(jīng)過濾除去的金屬鹽形成固體。然后用水溶液例如銨水溶液和EDTA水溶液洗滌含有化合物(III)的濾液。經(jīng)除去溶劑可得到化合物2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫胞苷(III)。然后把殘余物溶于醇溶劑中，以形成在步驟(3)中使用的溶液。優(yōu)選的醇溶劑為甲醇或乙醇。最優(yōu)選的醇溶劑為甲醇。
用于步驟(2)的合適的極性溶劑為二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、醇、烷基腈、醚、酯或兩種或者更多種合適的極性溶劑的組合。優(yōu)選的合適的極性溶劑為DMF、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯或兩種或者更多種合適的極性溶劑的組合。最優(yōu)選的溶劑為由乙酸乙酯和甲醇組成的溶劑。用于步驟(2)的乙酸乙酯對(duì)甲醇的優(yōu)選比率為4∶1-1∶1。最優(yōu)選比率為4∶1-2∶1。
還原劑包括(但不限于)金屬例如Zn或Fe，或活性金屬例如Zn-Cu偶聯(lián)。用于步驟(2)的優(yōu)選的合適的還原劑為Zn和Zn-Cu偶聯(lián)。最優(yōu)選的合適的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)。當(dāng)使用Zn-Cu偶聯(lián)時(shí)，Zn和Cu的摩爾比率為99∶1-1∶1。優(yōu)選的摩爾比率為99∶1-10∶1。最優(yōu)選的比率為99∶1-25∶1。還原劑的優(yōu)選的量為1.2-20當(dāng)量。最優(yōu)選的量為1.5-3.0當(dāng)量。
用于步驟(2)的優(yōu)選的合適的酸催化劑包括(但不限于)乙酸、丙酸、三氟乙酸和鹽酸。最優(yōu)選的合適的酸為乙酸。
用于步驟(2)的合適的酸催化劑的優(yōu)選量為每摩爾化合物(II)和/或(II*)0.05-2.0當(dāng)量。合適的酸催化劑的最優(yōu)選的量為0.05-0.5當(dāng)量。
用于步驟(2)的優(yōu)選溫度為約20-40℃。最優(yōu)選溫度為25-35℃。
合適的金屬絡(luò)合劑包括碳酸鉀、碳酸鈉和硫化鈉。優(yōu)選的金屬絡(luò)合劑為碳酸鉀。
步驟3去保護(hù)。
這個(gè)步驟包括將合適的堿加入到在合適溶劑中的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷(III)中，以形成式(IV)化合物。通過通常的指導(dǎo)原則，于20-50℃下，將化合物(III)加入到在合適溶劑中的反應(yīng)容器中，隨后加入合適的堿。
通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(參見在步驟(1)中的HPLC條件)，并且當(dāng)(III)的起始原料峰達(dá)到＜5％(面積)時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完成。依所使用的堿和溶劑而定，反應(yīng)通常在約1小時(shí)-48小時(shí)內(nèi)完成。使用優(yōu)選的條件，反應(yīng)通常在約4-18小時(shí)內(nèi)完成。
用于步驟(3)的溶劑包括醇、含水醇或含水醚。用于步驟(3)的優(yōu)選溶劑包括(但不限于)甲醇、乙醇、含水甲醇、含水乙醇、含水THF、甲醇-THF、或兩種或者更多種以上溶劑的組合。最優(yōu)選的溶劑為甲醇。
通過除去溶劑，隨后使用醇溶劑例如甲醇或乙醇結(jié)晶，可得到化合物(IV)。或者，并且更優(yōu)選地，通過部分除去溶劑來沉淀或結(jié)晶得到化合物(IV)。然后，將通過過濾得到的粗產(chǎn)物，化合物(IV)在醇溶劑例如甲醇或乙醇中(重)結(jié)晶。
用于在步驟(3)中去保護(hù)的合適的堿包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇鹽、堿性樹脂、氫氧化銨、C1-C6烷醇銨和C3-C6烷基伯胺。用于步驟(3)的優(yōu)選的合適的堿包括(但不限于)氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化銨、甲醇銨、乙醇銨和丙醇銨。最優(yōu)選的堿為甲醇鈉、氫氧化銨和甲醇銨。
堿的優(yōu)選量為0.02-20當(dāng)量的式(III)化合物。更優(yōu)選的量為0.05-1.2當(dāng)量。最優(yōu)選的量為0.05當(dāng)量。
最優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約25-35℃。
應(yīng)理解的是本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)溫度、合適的堿和溶劑來確定步驟(1)的優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間。通常，在優(yōu)選的條件下，反應(yīng)時(shí)間為4-18小時(shí)。
方法表示在流程2中，其意在舉例說明本發(fā)明并不打算視為限制的本發(fā)明范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解通過本發(fā)明的反應(yīng)也可產(chǎn)生其它的次要產(chǎn)物例如(II-b)、(II*-b)和(III-b)。
流程2 得自5-氟尿苷的通法在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法通過舉例但不受限制，經(jīng)參照流程3可獲得更好的理解。流程3提供了用于合成式(II)-(IV)化合物的合成通法，其中Q為2-R1CH2C(＝O)O-苯-1-基-、R1CH2-或R1CH2C((＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或I；R1為H或C1-C6烷基；R2獨(dú)立選自甲基、乙基或丙基；R3為Cl、Br或I；和R4為R1CH2C(＝O)O-。
應(yīng)該理解的是有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可按照在此描述的或舉例說明的方法制備式(II)、(II*)、(III)和(Iv)化合物的類似物。本發(fā)明的目的是提供用于合成β-D-D4FC的新的和改進(jìn)的方法，β-D-D4FC用作抑制HIV的生長或復(fù)制的抗病毒藥物。
流程3
步驟(1)尿苷(V)的鹵代?；?br> 在此使用的術(shù)語“鹵代?；敝铬｛uQC(＝O)X與尿苷(V)的反應(yīng)，形成3’-O-?；?2’-鹵代-2’-脫氧尿苷(VI*)和/或2’-O-?；?3’-鹵代-3’-脫氧尿苷(VI)，其中-O-?；鶠?O-C(O)CH2R1。一個(gè)實(shí)例為用(AcO)(Me)2C-C(O)Br將氟代尿苷(V)溴乙?；纬?’-O-乙?；?2’-溴-2’-脫氧尿苷(VI*-a)和2’-O-乙?；?3’-溴-3’-脫氧尿苷(VI-a)。(參見流程2)在一種或更多種合適的非質(zhì)子惰性溶劑中，通過使式(V)的尿苷與式QC(＝O)X的酰鹵反應(yīng)，進(jìn)行步驟(1)，形成式(VI)化合物、(VI*)化合物或式(VI)和(VI*)化合物的混合物。通過通常的指導(dǎo)原則，將式(V)的尿苷加入到反應(yīng)容器中，隨后加入合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑。然后，向容器中加入式QC(＝O)X的合適的酰鹵例如2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴。反應(yīng)完成后，把反應(yīng)物的溫度冷卻至約-10至25℃的范圍內(nèi)。然后，通過加入堿水溶液例如堿金屬氫氧化物水溶液、碳酸鹽或碳酸氫鹽溶液猝滅反應(yīng)物。在猝滅期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物的pH，以便堿水溶液的加入完成后，pH為7-11之間。隨后，把中間體(VI)和/或(VI*)提取進(jìn)入有機(jī)溶劑例如鹵代烴溶劑或酯溶劑中。用于提取中間體(VI)和/或(VI*)的優(yōu)選的有機(jī)溶劑為酯溶劑。
通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，并且當(dāng)化合物(V)的起始原料峰達(dá)到＜5％(面積)和/或產(chǎn)物峰達(dá)到＞70％(面積)時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完成。依所使用的酰鹵的量和反應(yīng)溫度而定，反應(yīng)時(shí)間在約4-48小時(shí)范圍內(nèi)。
合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括烷基腈類、酯、鹵代烴、醚、二烷基甲酰胺類或兩種或者更多種合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合。用于步驟(1)的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑優(yōu)選包括乙腈和二氯甲烷。最優(yōu)選的溶劑為乙腈。
合適的酰鹵包括(但不限于)2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氯、2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰碘、2-甲基-2-(1-氧代丙氧基)-丙酰氯、2-甲基-2-(1-氧代丙氧基)-丙酰溴、2-甲基-2-(1-氧代丙氧基)-丙酰碘、丁酸2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙酯、丁酸2-溴-1，1-二甲基-2-氧代乙酯、丁酸2-碘-1，1-二甲基-2-氧代乙酯、戊酸2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙酯、戊酸2-溴-1，1-二甲基-2-氧代乙酯、戊酸2-碘-1，1-二甲基-2-氧代乙酯、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰氯、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰碘、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰氯、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰碘、2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰氯、2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰碘。更優(yōu)選的酰鹵包括(但不限于)2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴。最優(yōu)選的酰鹵為2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴。
基于一摩爾的起始原料5-氟尿苷，酰鹵的優(yōu)選量為約2.0-8.0當(dāng)量。用于步驟(1)的酰鹵的更優(yōu)選量為約3.0-5.0當(dāng)量。
優(yōu)選于約0.5小時(shí)-4小時(shí)內(nèi)向反應(yīng)容器中加入酰鹵。用于步驟(1)的酰鹵的更優(yōu)選加入時(shí)間為約0.5-3小時(shí)，并且最優(yōu)選加入時(shí)間為約1小時(shí)。
用于加入步驟(1)的酰鹵的適宜的溫度范圍為約0℃-60℃。用于加入步驟(1)的酰鹵的優(yōu)選的溫度范圍為約10℃-85℃，并且最優(yōu)選的溫度范圍為約35℃-60℃。
優(yōu)選的堿水溶液為NaOH、碳酸鉀或碳酸氫鉀水溶液。
反應(yīng)的優(yōu)選pH范圍在加入堿水溶液完成后為約7.5-10。最優(yōu)選pH范圍在約8-9的范圍內(nèi)。
應(yīng)理解依具體的尿苷和酰鹵而定，四鹵代銨鹽的存在可有利于這個(gè)反應(yīng)。
應(yīng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)溫度、酰鹵和合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑可確定步驟(1)的優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間。通常，在優(yōu)選條件下，反應(yīng)時(shí)間為約15-24小時(shí)。
步驟(2)還原性脫鹵作用這個(gè)步驟包括任選在酸催化劑存在下，向在一種或更多種合適的極性溶劑中的得自步驟(1)的中間體(VI)和/或(VI*)中加入還原劑，以形成式(VII)化合物。通過通常的指導(dǎo)原則，在室溫下，在反應(yīng)容器中加入得自步驟(1)化合物(VI)、化合物(VI*)或化合物(VI)和/或(VI*)的混合物(作為溶液或作為固體)，隨后加入合適的極性溶劑。然后，向容器中加入合適的還原劑例如Zn-Cu活性金屬?？杀憷谶€原性消除的條件包括加入酸催化劑，例如礦物酸或有機(jī)酸。優(yōu)選地，在約0.5小時(shí)-1小時(shí)期間內(nèi)，將酸催化劑加入到化合物(VI)和/或(VI*)的溶液與還原劑的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏小?br> 通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(參見在步驟(1)中的HPLC條件)并且當(dāng)(VI)和/或(VI*)的起始原料峰＜5％(面積)時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完成。依所使用的還原劑和反應(yīng)溫度而定，在約0.2小時(shí)-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到反應(yīng)完成。在優(yōu)選的條件下，在約4-12小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完成。
然后經(jīng)過濾除去過量的還原劑，例如Zn-Cu活性金屬，并且減壓除去溶劑。然后，把粗產(chǎn)物(VII)溶于酯溶劑例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯中。向粗產(chǎn)物溶液中加入金屬絡(luò)合劑。金屬絡(luò)合劑與可經(jīng)過濾除去的金屬鹽形成固體。然后用水溶液例如銨水溶液和EDTA水溶液洗滌含有化合物(VII)的濾液。經(jīng)除去溶劑可得到化合物2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫尿苷(VII)。
用于步驟(2)的合適的極性溶劑為二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、醇、烷基腈、醚、酯或兩種或者更多種合適的極性溶劑的組合。優(yōu)選的合適的極性溶劑為DMF、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯或兩種或者更多種合適的極性溶劑的組合。最優(yōu)選的溶劑為由乙酸乙酯和甲醇組成的溶劑。用于步驟(2)的乙酸乙酯對(duì)甲醇的優(yōu)選比率為4∶1-1∶1。最優(yōu)選比率為4∶1-2∶1。
還原劑包括(但不限于)金屬例如Zn或Fe，或活性金屬例如Zn-Cu偶聯(lián)。用于步驟(2)的優(yōu)選的還原劑為Zn和Zn-Cu偶聯(lián)。最優(yōu)選的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)。當(dāng)使用Zn-Cu偶聯(lián)時(shí)，Zn和Cu的摩爾比率可為99∶1-1∶1。優(yōu)選的摩爾比率為99∶1-10∶1。最優(yōu)選的比率為99∶1-25∶1。還原劑的優(yōu)選的量為1.2-20當(dāng)量。最優(yōu)選的量為1.5-3.0當(dāng)量。
用于步驟(2)的優(yōu)選的酸催化劑包括(但不限于)乙酸、丙酸、三氟乙酸和鹽酸。最優(yōu)選的酸為乙酸。
用于步驟(2)的酸催化劑的優(yōu)選量為每摩爾化合物(VI)和/或(VI*)0.05-2.0當(dāng)量。酸催化劑的最優(yōu)選量為0.05-0.5當(dāng)量。
用于步驟(2)的優(yōu)選室溫為約20-40℃。最優(yōu)選溫度為25-35℃。
合適的金屬絡(luò)合劑包括碳酸鉀、碳酸鈉和硫化鈉。優(yōu)選的金屬絡(luò)合劑為碳酸鉀。
步驟(3-a，b)胞苷形成在這個(gè)步驟中，將化合物(VII)的5-氟-尿苷部分4-位的氧代基團(tuán)首先轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)，步驟(3-a)，隨后進(jìn)行氨解反應(yīng)，步驟(3-b)，形成5-氟胞苷(III)。
步驟(3-a)。這個(gè)步驟包括在合適的溶劑中的合適的胺堿存在下，將得自步驟(2)的中間體(VII)加入到合適的活化劑中，形成式(VIII)化合物。通過通常的指導(dǎo)原則，在胺堿存在下，在反應(yīng)容器中的合適溶劑中，制備適宜的活化劑。應(yīng)該理解制備部分可包括處理溶液，例如濾液，之后加入化合物(VII)。將化合物(VII)加入到容器中并將反應(yīng)物老化足夠量的時(shí)間，以形成式(VIII)的中間體。把反應(yīng)物繼續(xù)進(jìn)行步驟(3-b)。
用于步驟(3-a)的合適的溶劑包括(但不限于)鹵代烴、醚或腈，其中腈為優(yōu)選，其中乙腈最優(yōu)選。
用于步驟(3-a)的合適的胺堿為叔胺，其實(shí)例包括三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基辛胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]-壬-5-烯。優(yōu)選三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]-十一碳-7-烯、四甲基乙二胺和N，N-二甲基-氨基吡啶。更優(yōu)選的胺堿為三烷基胺，其中三乙胺為優(yōu)選。
用于步驟(3-a)的合適的活化劑為芳基磺酰氯、烷基磺酰氯和含有氯化磷的1，2，4-三唑，其中含有氯化磷的1，2，4-三唑?yàn)閮?yōu)選。氯化磷包括磷酰氯、氯代磷酸二芳基酯和氯代磷酸二烷基酯。優(yōu)選的氯化磷為磷酰氯或氯代磷酸二芳基酯。最優(yōu)選的氯化磷為磷酰氯或氯代磷酸二苯基酯。
在步驟(3-a)的通用實(shí)施例中，向容器中加入于合適的溶劑中的1，2，4-三唑，并加入合適的胺堿，隨后加入氯化磷。優(yōu)選的溫度為-40至40℃；最優(yōu)選的溫度為-10至5℃。加入氯化磷后，把混合物在室溫下優(yōu)選攪拌15分鐘-4小時(shí)，最優(yōu)選為0.50-1小時(shí)，之后，過濾反應(yīng)物。過濾后，把化合物(VII)加入到濾液中并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。依所使用的氯化磷和1，2，4-三唑的量而定，反應(yīng)時(shí)間在1-48小時(shí)的范圍內(nèi)?；?摩爾的化合物(VII)，氯化磷的優(yōu)選量為2-8當(dāng)量。氯化磷的更優(yōu)選的量為3.0-5.0當(dāng)量。1，2，4-三唑和堿的量依氯化磷的量和在氯化磷中的氯的數(shù)目(n)而定?；?摩爾的氯化磷，1，2，4-三唑和堿的優(yōu)選的量為1.0-n至1.2-n當(dāng)量。1，2，4-三唑和堿的最優(yōu)選的量為1.0-n至1.05-n當(dāng)量。
步驟(3-b)。這個(gè)步驟包括將胺化劑加入到得自步驟(3-a)的溶液中，形成式(III)化合物。優(yōu)選的胺化劑為氨源，例如氨氣、氫氧化銨和銨鹽如碳酸銨，其中氨氣和氫氧化銨為更優(yōu)選。
然后，在0-40℃，優(yōu)選10-25℃的溫度下，將得自合適的氨源的氨直接加入到以上溶液中?；?摩爾的起始原料，氨的優(yōu)選量為2.0-30.0當(dāng)量。氨的最優(yōu)選量為2.0-10.0當(dāng)量。依所使用的氨的量而定，反應(yīng)時(shí)間在30分鐘-24小時(shí)的范圍內(nèi)。
將除去溶劑得到的產(chǎn)物隨后層析化或在溶劑例如酯、醚、烴、鹵代烴，優(yōu)選在酯，最優(yōu)選在乙酸乙酯中重結(jié)晶。
步驟3-c去保護(hù)。
這個(gè)步驟包括將合適的堿加入到在合適溶劑中的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷(III)中，形成式(III)化合物。通過通常的指導(dǎo)原則，于20-50℃下，將化合物(III)加入到在反應(yīng)容器中的合適溶劑中，隨后加入合適的堿。
通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(參見在步驟(1)中的HPLC條件)，并且當(dāng)(III)的起始原料峰達(dá)到＜5％(面積)時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完成。依所使用的堿和溶劑而定，反應(yīng)通常在約1小時(shí)-48小時(shí)內(nèi)完成。使用優(yōu)選的條件，反應(yīng)通常在約4-18小時(shí)內(nèi)完成。
用于步驟(3-c)的溶劑包括醇、含水醇或含水醚。用于步驟(3-c)的優(yōu)選溶劑包括(但不限于)甲醇、乙醇、含水甲醇、含水乙醇、含水THF、甲醇-THF或兩種或者更多種以上溶劑的組合。最優(yōu)選的溶劑為甲醇。
通過除去溶劑，隨后使用醇溶劑例如甲醇或乙醇結(jié)晶，可得到化合物(III)?；蛘?，并且更優(yōu)選地，通過部分除去溶劑來沉淀或結(jié)晶得到化合物(III)。然后，將通過過濾得到的粗產(chǎn)物，化合物(III)，在醇溶劑例如甲醇或乙醇中(重)結(jié)晶。
用于在步驟(3-c)中去保護(hù)的合適的堿包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇鹽、堿性樹脂、氫氧化銨、C1-C6烷醇銨和C3-C6烷基伯胺。用于步驟(3-c)的優(yōu)選合適的堿包括(但不限于)氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化銨、甲醇銨、乙醇銨和丙醇銨。最優(yōu)選的堿為甲醇鈉、氫氧化銨和甲醇銨。
堿的優(yōu)選量為0.02-20當(dāng)量的式(III)化合物。更優(yōu)選的量為0.05-1.2當(dāng)量。最優(yōu)選的量為0.05當(dāng)量。
最優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約25-35℃。
應(yīng)該理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)溫度、合適的堿和溶劑來確定步驟(3-c)的優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間。通常，在優(yōu)選的條件下，反應(yīng)時(shí)間為4-18小時(shí)。
在流程4中表示的方法意在說明本發(fā)明，并不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解其它次要的產(chǎn)物，例如(VI-b)、(VI*-b)、(VII-b)和(III-b)也可通過本發(fā)明的反應(yīng)來生成。
流程4

HPLC條件使用以下方法，通過HPLC監(jiān)測(cè)在步驟(1)、(2)、(3)和(4)中的反應(yīng)進(jìn)展柱Eclipse XDB-C18，25cm X 4.6mm I.D.
流動(dòng)相A10mMNaH2PO4pH3.6緩沖液BHPLC等級(jí)乙腈梯度 t＝0分鐘 83％A17％Bt＝23分鐘20％A80％Bt＝30分鐘83％A17％B流速 1.0mL/分鐘注射體積 5微升終止時(shí)間 30分鐘后時(shí)間5分鐘烘箱溫度 40℃檢測(cè)器UV(220nm)樣品制備將25mg的樣品(干燥固體重量)溶于合適的溶劑中；把濃度調(diào)節(jié)至約1mg/ml?？梢哉{(diào)節(jié)樣品濃度以確保適當(dāng)?shù)牧俊?br> HPLC保留時(shí)間(VI-a)/(VI*-a) 14.5分鐘 (VI-b)/(VI*-b) 10.5分鐘(VII-a) 10.0分鐘 (VII-b) 5.7分鐘(III-a) 7.9分鐘(III-b) 4.3分鐘(III-a) 2.6分鐘以下操作實(shí)施例提供對(duì)本發(fā)明方法的進(jìn)一步理解。這些實(shí)施例具有舉例說明的目的，并不打算限制本發(fā)明的范圍。等價(jià)物、類似的或適宜的溶劑、試劑或反應(yīng)條件可替代那些在此描述的具體的溶劑、試劑或反應(yīng)條件而不背離合成方法的一般范圍。
實(shí)施例熔點(diǎn)在Mel-temp II實(shí)驗(yàn)室裝置上測(cè)定并且未校正。核磁共振光譜在Bruker 250和AMX400 400MHz光譜儀上記錄，四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物；化學(xué)位移(δ)以百萬分之幾(ppm)報(bào)道，并且信號(hào)被描述為s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，bs(寬單峰)，dd(二個(gè)雙重峰)和m(多重峰)。UV光譜在Beckman DU 650光譜儀上得到。旋光性在Jasco DIP-370 Digital Polarimeter上測(cè)量。質(zhì)譜在MicromassInc.Autospec HiGH Resolution雙聚焦扇形(EBE)MS光譜儀上測(cè)量。紅外光譜在Nicolet 510 FT-IR光譜儀上記錄。經(jīng)Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA進(jìn)行元素分析。所有反應(yīng)使用在Analtech，200mm硅膠GF板上的薄層層析法監(jiān)測(cè)。經(jīng)4A分子篩干燥得到干燥的1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和THF。
實(shí)施例1使用2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴作為酰鹵和EtOAc/CH3CN作為溶劑，從5-氟胞苷制備5’-O-(α-乙酰氧基異丁?；?-3’-O-乙酰基-2’-溴-2’-脫氧-5-氟-胞苷(II*-a)和5’-O-(α-乙酰氧基-異丁?；?-2’-O-乙?；?3’-溴-3’-脫氧-5-氟胞苷(II-a)。
步驟(1)。在N2下，于室溫下，向5-氟胞苷((I)，26.1g，0.1mole)在EtOAc(200mL)和CH3CN(50mL)中的懸浮液中滴加2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴(84.4g，0.4mol)，然后把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。把混合物在冰水浴中冷卻至約4℃。加入KHCO3水溶液(～10％)，直到混合物達(dá)到約8.0的pH。分離有機(jī)層并把水層用乙酸乙酯提取一次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液。濃縮得到以12.6∶1(43.6g，88％)的比率存在的為固體的主要產(chǎn)物(II-a)和(II*-a)以及次要產(chǎn)物(II-b)和(II*-b)。
經(jīng)HPLC分離產(chǎn)物的混合物的分析樣品?；衔?II-a)和(II*-a)的混合物分離為無定形固體1H NMR(CDCL3)1.58(6H，s)，2.06(3H，s)，2.17(3H，s)，4.30-4.80(4H，m)，5.33和5.45(1H，s)，5.86和5.98(1H，s)，7.98和8.04(1H，d，J＝6.0Hz)；19F NMR(CDCl3)-76.47(s)；19F NMR(CDCl3)-76.47(s)；MS(ESI)m/z，[M+H]+，496。次要產(chǎn)物，式(II-b)和(II*-b)化合物的混合物分離為無定形固體。HPLC保留時(shí)間對(duì)(II-a)和(II*-a)為25.8分鐘和對(duì)(II-b)和(II*-b)為22.5分鐘。1H NMR(CDCl3)2.14(3H，s)，2.16(3H，s)，4.30-4.70(4H，m)，5.39和5.48(1H，s)，5.86和5.98(1H，s)，7.96和8.02(1H，d，J＝6.0Hz)；19F NMR(CDCl3)-76.47(s)；MS(ESI)m/z，[M+H]+，410。
實(shí)施例2使用2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴作為酰鹵和CH3CN作為溶劑，從5-氟-胞苷制備(II-a)和(II*-a)。
步驟(1)。在N3下，于室溫下，向5-氟胞苷((I)，5.2g，0.02mole)在CH3CN(40mL)中的懸浮液中滴加2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴(16.7g，0.08mol)，然后把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用EtOAc(80mL)稀釋混合物，然后在冰水浴中冷卻至約4℃。加入KHCO3水溶液(～10％)，直到混合物達(dá)到約8.0的pH。分離有機(jī)層并把水層用乙酸乙酯提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液。濃縮得到以8.7∶1(6.8g，69％)的比率存在的固體主要產(chǎn)物(II-a)和(II*-a)以及次要產(chǎn)物(II-b)和(II*-b)。
實(shí)施例3在Et4NBr存在下，使用2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴作為酰鹵和CH2Cl2作為溶劑，從5-氟胞苷制備(II-a)和(II*-a)。
步驟(1)。在N2下，于室溫下，向5-氟胞苷((I)，2.61g，0.01mole)和ET4NBr(6.3g，0.03mol)在CH2Cl2(20mL)中的懸浮液中滴加2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴(9.3g，0.03mol)。然后把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在冰水浴中把混合物冷卻至約4℃。加入KHCO3水溶液(～10％)，直到混合物達(dá)到約8.0的pH。分離有機(jī)層并把水層用CH2Cl2提取一次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液。濃縮得到以4.3∶1(4.17g，84％)的比率存在的為固體的主要產(chǎn)物(II-a)和(II*-a)以及次要產(chǎn)物(II-b)和(II*-b)。
實(shí)施例4在50℃下，于Et4NBr存在下，使用2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴作為酰鹵和EtOAc作為溶劑，從5-氟-胞苷制備(II-a)和(II*-a)。
步驟(1)。在N2下，于50℃下，向5-氟胞苷((I)，2.61g，0.01mole)和Et4NBr(6.3g，0.03mol)在EtOAc(20mL)中的懸浮液中滴加α-乙酰氧基-異丁酰溴(6.3g，0.03mol)。然后把生成的反應(yīng)混合物在50℃下攪拌22小時(shí)。在冰水浴中把混合物冷卻至約4℃。加入KHCO3水溶液(～10％)，直到混合物達(dá)到約8.0的pH。分離有機(jī)層并把水層用乙酸乙酯提取一次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液。濃縮得到以2.3∶1(3.43g，69％)的比率存在的為固體的主要產(chǎn)物(II-a)和(II*-a)以及次要產(chǎn)物(II-b)和(II*-b)。
實(shí)施例5在50℃下，使用2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴作為酰鹵和CH3CN作為溶劑，從5-氟-胞苷制備(II-a)和(II*-a)。
步驟(1)。在N2下，于50℃下，向5-氟胞苷((I)，2.61g，0.01mole)在CH3CN(20mL)中的懸浮液中滴加2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴(8.4g，0.04mol)。然后把生成的反應(yīng)混合物在50℃下攪拌6小時(shí)。用EtOAc(40mL)稀釋混合物并然后在冰水浴中冷卻至約4℃。加入KHCO3水溶液(～10％)，直到混合物達(dá)到約8.0的pH。分離有機(jī)層并把水層用乙酸乙酯提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液。濃縮得到以9.3∶1(3.2g，66％)的比率存在的為固體的主要產(chǎn)物(II-a)和(II*-a)以及次要產(chǎn)物(II-b)和(II*-b)。
實(shí)施例6使用2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴作為酰鹵和EtOAc/CH3CN作為溶劑，以千克規(guī)模反應(yīng)，從5-氟-胞苷制備(II-a)和(II*-a)。
步驟(1)。將一個(gè)50L的反應(yīng)容器用N2清洗10分鐘。向該反應(yīng)容器中加入5-氟胞苷((I)，1.40kg，5.36mole)、EtOAc(10.8L)和CH3CN(2.661)以形成漿狀物。把漿狀物冷卻至20℃，并在劇烈攪拌下，于1小時(shí)內(nèi)加入2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴(4.51kg，21.44mol)，以使溫度不超過35℃。加入后，把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。HPLC顯示轉(zhuǎn)化超過99％。將混合物冷卻至約4℃。加入KHCO3(3.22kg，32.2mol)在水(16.1L)中的溶液。加入后，把混合物劇烈攪拌15分鐘，然后從水層分離有機(jī)層。把水層用乙酸乙酯(5.64L)提取一次，用鹽水(7.6L)洗滌合并的有機(jī)溶液。HPLC分析提供收率為86％的溶液，產(chǎn)物(II-a)和(II*-a)與(II-b)和(II*-b)的比率為12∶1。
實(shí)施例7使用Zn-Cu作為還原劑和MeOH/EtOAc作為溶劑，制備5’-O-(α-乙酰氧基異丁酰基)-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟-胞苷(III-a)。
步驟(2)。在N2(g)氣氛下，將得自步驟(1)，實(shí)施例1的產(chǎn)物的混合物(43.6g，0.088mol)溶于乙酸乙酯(300mL)和MeOH(100mL)的混合溶劑中。加入如在以下描述的那樣制備的Zn-Cu偶聯(lián)還原劑。在劇烈攪拌下滴加乙酸(2.4mL，0.044mol)。把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外7小時(shí)。經(jīng)過濾除去過量的Zn-Cu偶聯(lián)，并減壓濃縮濾液。把殘余物溶于300mL EtOAc中。向該EtOAc溶液中加入K2CO3(18.2g，0.132mol)在20mL水中的溶液。經(jīng)過濾除去白色固體。用氨水溶液和鹽水洗滌濾液，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑得到24.4g(78％)的以20∶1的比率存在的主要產(chǎn)物(III-a)和次要產(chǎn)物，式(III-b)化合物的混合物。
Zn-Cu偶聯(lián)還原劑的制備在N2下，將鋅粉(14.3g，0.22mol)和水(100mL)加入到反應(yīng)容器中。緩慢加入CuSO4·H4O(2.84g，0.012mol)在10mL水中的溶液。加入后，把混合物在室溫下攪拌另外0.25小時(shí)。經(jīng)過濾收集Zn-Cu偶聯(lián)，隨后用水和MeOH洗滌。把濕的濾餅如以上描述的那樣直接使用。
經(jīng)HPLC分離得到為白色固體的(III-a)的分析樣品。對(duì)(III-a)的HPLC保留時(shí)間為22.0分鐘mp 247-249℃；1H NMR(CDCl3)1.50(3H，s)，1.52(3H，s)，1.98(3H，s)，4.17(1H，dd，J＝12.3和2.7 Hz)，4.51(1H，dd，J＝12.5和3.6Hz)，5.04(1H，m)，5.94(1H，m)，6.15(1H，m)，6.95(1H，m)，7.59(1H，J＝6.2Hz)，8.95(1H，br)；19F NMR(CDCl3)-167.7(s)；MS(ESI，負(fù)模式)m/z[M-H]-，354。對(duì)C15H18FN3O6的分析計(jì)算值C，50.70；H，5.116；N，11.83。實(shí)測(cè)值C，50.63；H，5.12；N，11.65。次要產(chǎn)物為無定形固體，式(III-b)化合物具有18.2分鐘的HPLC保留時(shí)間。1H NMR(CDCl3)2.20(3H，s)，4.20(1H，dd，J＝12.1和2.8Hz)，4.50(1H，dd，J＝12.1和3.4Hz)，5.08(1H，m)，5.96(1H，m)，6.12(1H，m)，6.90(1H，m)，7.48(1H，J＝6.1Hz)，8.85(1H，br)；19F NMR(CDCl3)-167.3(s)；MS(ESI，負(fù)模式)m/z[M-H]-，268。
實(shí)施例8使用Zn-Cu偶聯(lián)作為還原劑和DMF作為溶劑，制備(III-a)。
步驟(2)。在N2下，將步驟(1)的產(chǎn)物的混合物(8.9g，0.018mol)溶于DMF溶劑(100mL)中。加入以如在實(shí)施例7中描述的方法制備的Zn-Cu偶聯(lián)(6g，0.09mol)。在劇烈攪拌下滴加乙酸(0.8mL，0.015mol)。把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。經(jīng)過濾除去過量的Zn-Cu偶聯(lián)，并減壓濃縮濾液。把殘余物溶于100mL的EtOAc中。向該EtOAc溶液中加入K2CO3(4.5g，0.033mol)在5mL水中的溶液。經(jīng)過濾除去白色固體。用氨水溶液和鹽水洗滌濾液，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑得到5.3g(85％)以10∶1的比率存在的主要產(chǎn)物(III-a)和次要產(chǎn)物，式(III-b)化合物的混合物。
實(shí)施例9使用Zn-Cu偶聯(lián)作為還原劑和MeOH/EtOAc作為溶劑，制備5’-O-(α-乙酰氧基異丁酰)-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟-胞苷(III-a)。
步驟(2)。將步驟(1)的產(chǎn)物的混合物(2.79g，0.0056mol)溶于乙酸乙酯(21mL)和MeOH(7mL)的混合溶劑中。在N2下，加入以如在實(shí)施例7中描述的方法制備的Zn-Cu偶聯(lián)還原劑(1.8g，0.028mol)。在劇烈攪拌下滴加乙酸(0.31mL，0.0056mol)。把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外5小時(shí)。經(jīng)過濾除去過量的Zn-Cu偶聯(lián)，并減壓濃縮濾液。把殘余物溶于30mL的EtOAc中。向該EtOAc溶液中加入K2CO3(1.5g，0.011mol)在2mL水中的溶液。經(jīng)過濾除去白色固體。用氨水溶液和鹽水洗滌濾液，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑得到1.67g(84％)以20∶1的比率存在的主要產(chǎn)物(III-a)和次要產(chǎn)物，式(III-b)化合物的混合物。
實(shí)施例10使用Zn-Cu偶聯(lián)作為還原劑和MeOH/EtOAc作為溶劑，以千克規(guī)模制備5’-O-(α-乙酰氧基異丁酰)-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟-胞苷(III-a)。
步驟(2)。將新鮮制備的Zn-Cu偶聯(lián)加入到用N2清洗的50L反應(yīng)容器中。參見以下對(duì)Zn-Cu偶聯(lián)的制備。向容器中加入甲醇(7.4L)和得自步驟(1)，實(shí)施例6的產(chǎn)物的混合物的溶液(22L，2.61mol)。隨后在劇烈攪拌下，于25分鐘內(nèi)，向容器中加入AcOH(0.14L，2.8mol)。溫度緩慢升至31℃。加入AcOH后，在室溫下攪拌混合物，直到HPLC分析顯示起始原料消失(～3小時(shí))。經(jīng)通過硅藻土墊過濾除去過量的Zn-Cu并用3.85 L MeOH洗滌濾餅。在＜30℃的溫度下，于減壓下從濾液中除去甲醇，得到產(chǎn)物在EtOAc中的混合物(20L，＜1％v/v的MeOH)。在劇烈攪拌下，用15分鐘將K2CO3(1.16Kg，8.4mol)在1.1L水中的溶液加入EtOAc溶液中，在15分鐘攪拌期間形成白色固體。經(jīng)通過硅藻土墊過濾除去白色固體，然后用6.33L的EtOAc沖洗。然后先后用10 N NH4OH(3.33L)和鹽水(3.03L X2)洗滌濾液。在＜30℃的溫度下，減壓除去EtOAc溶劑，并且再加入MeOH以替代除去的EtOAc。產(chǎn)物溶液的最后體積為12L的MeOH，其中含有＜1％的EtOAc(體積)。HPLC分析顯示67％的溶液收率。
Zn-Cu偶聯(lián)的制備。用N2將12L容器清洗15分鐘。向該容器中加入水(6.3L)和Zn粉(0.91Kg，14.0mol)。于15分鐘內(nèi)向容器中加入CuSO4·5H2O(0.17Kg，0.79mol)在0.69L水中的溶液。把生成的黑色懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，然后經(jīng)過濾收集固體。把濾餅用總體積8.25L的水洗滌三次，然后用總體積8.25L的甲醇洗滌三次并且立即使用。
實(shí)施例11使用NaOMe作為堿，制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟-胞苷(IV)。
步驟(3)。將實(shí)施例7的產(chǎn)物(III-a)和(III-b)(24.5 g，0.069mol)溶于200mL的MeOH中。向該溶液中加入25wt％NaOMe溶液(0.8mL，0.003mol)。把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，把混合物減壓濃縮至最初體積的一半。經(jīng)過濾收集白色固體(13.0g，83％)。對(duì)(IV-a)的HPLC保留時(shí)間為8.3分鐘。1H NMR(CD3OD)3.75(2H，m)；4.85(1H，m)；5.90(1H，m)；6.32(1H，m)；6.92(1H，m)；8.14(1H，d，J＝6.6 Hz)。19F NMR(CD3OD)-168.90(d，J＝0.016)；mp 175-176℃；MS(ESI，負(fù)模式)m/z[M-H]-，226.2。對(duì)C9H10FN3O3的分析計(jì)算值C，47.58；H，4.45；N，18.50。實(shí)測(cè)值C，47.66；H，4.32；N，18.50。
實(shí)施例12使用NH3作為堿制備(IV)。
步驟(3)。將產(chǎn)物(III-a)和(III-b)(2.85g，0.008mol)溶于氨飽和的MeOH溶液中(25mL，～36％Wt.NH3在MeOH中)，把生成的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，減壓濃縮混合物并把殘余物用10mL的MeOH漿化。經(jīng)過濾收集白色固體(1.37g，75％)。
實(shí)施例13使用DowexOH離子交換樹脂作為堿制備(IV)。
步驟(3)。將產(chǎn)物(III-a)和(III-b)(4.8g，0.013mol)溶于50mL的MeOH中。向該溶液中加入如以下描述的那樣制備的DowexOH離子交換樹脂(4.8g)。把生成的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。濾出DowexOH離子交換樹脂并用MeOH徹底洗滌。然后，把MeOH溶液減壓濃縮至～20mL的體積。經(jīng)過濾收集白色固體(1.65g，54％)。
DowexOH離子交換樹脂的制備將Dowex1X2-200離子交換樹脂(20g)懸浮于20mL的50％wt NaOH溶液中并把懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)過濾收集樹脂，然后用MeOH洗滌。
實(shí)施例14使用NaOMe作為堿，以千克規(guī)模從(III-a)和(III-b)制備(IV)。
步驟(3)。向50L反應(yīng)器中加入得自步驟2，實(shí)施例10的產(chǎn)物(III-a)和(III-b)在MeOH中的溶液(24L，7.08mol)和在MeOH中的25wt％MeONa(110mL，0.48mol)。把溶液在室溫下攪拌12小時(shí)，然后在＜30℃的溫度下減壓濃縮至12L的體積。把生成的產(chǎn)物漿狀物冷卻至0℃-5℃并攪拌2小時(shí)。然后經(jīng)過濾收集產(chǎn)物(1.46Kg，91％)。
實(shí)施例15使用α-乙酰氧基異丁酰溴作為酰鹵和CH3CN作為溶劑，從5-氟尿苷制備5’-O-(α-乙酰氧基異丁酰)-3’-O-乙酰基-2’-溴-2’-脫氧-5-氟-尿苷(II*-a)和5’-O-(α-乙酰氧基-異丁酰)-2’-O-乙?；?3’-溴-3’-脫氧-5-氟尿苷(II-a)。
步驟(1)。在N2下，于室溫下，向5-氟尿苷((I)，0.5g，1.91mmol)在CH3CN(40mL)中的懸浮液中滴加α-乙酰氧基異丁酰溴(1.6g，7.64mmol)。然后，把生成的反應(yīng)混合物加熱至回流反應(yīng)1小時(shí)。在冰水浴中將混合物冷卻至約4℃。加入飽和NaHCO3溶液(40mL)。用EtOAc(20mL×3)提取混合物，用鹽水洗滌EtOAc溶液，然后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到以5∶1(780mg，83％)的比率存在的為固體的主要產(chǎn)物(II-a)和(II*-a)以及次要產(chǎn)物，(II-b)和(II*-b)。將產(chǎn)物的混合物直接用于步驟(2)。
經(jīng)HPLC分離產(chǎn)物的混合物的分析樣品?；衔?II-a)和(II*-a)的混合物分離為無定形固體1H NMR(CDCL3)1.49(6H，s)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，4.25-4.90(4H，m)，5.34和5.48(1H，s)，5.79和5.90(1H，s)，7.96和8.14(1H，d，J＝6.0 Hz)；19F NMR(CDCl3)-80.7(s)；MS(ESI)m/z，[M+H]+，497。
次要產(chǎn)物(II-b)或(II*-b)的混合物分離為無定形固體1H NMR(CDCl3)2.20(3H，s)，2.15(3H，s)，4.20-4.70(4H，m)，5.38和5.42(1H，s)，5.90和5.99(1H，s)，7.99和8.11(1H，d，J＝6.0 Hz)；19F NMR(CDCl3)-80.7(s)；MS(ESI)m/z，[M+H]+，411。
實(shí)施例16在四乙基溴化銨存在下，使用α-乙酰氧基異丁酰溴作為酰鹵和CH3CN作為溶劑，從5-氟尿苷制備(VI*-a)和(VI-a)。
步驟(1)。在N2下，于室溫下，向5-氟尿苷((V)，1.31g，5.0mmol)和四乙基溴化銨(1.05g，5.0mmol)在CH3CN(15mL)中的懸浮液中滴加α-乙酰氧基異丁酰溴(2.9mL，20mmol)。然后，把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。在冰水浴中將混合物冷卻至約4℃。加入飽和NaHCO3溶液，直到混合物的pH為～8.0。用EtOAc(20mL X3)提取混合物，用鹽水洗滌EtOAc溶液，然后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到以3.6∶1(2.36g，95.3％)的比率存在的為無定形固體的主要產(chǎn)物(VI-a)和(VI*-a)以及次要產(chǎn)物，(VI-b)和(VI*-b)。
實(shí)施例17在四乙基溴化銨存在下，使用α-乙酰氧基異丁酰溴作為酰鹵和CH3CN作為溶劑，從5-氟尿苷制備(VI*-a)和(VI-a)。
步驟(1)。在N2下，于室溫下，向5-氟尿苷((V)，1.31g，5.0mmol)和四乙基溴化銨(1.05G，5.0mmol)在CH3CN(15mL)中的懸浮液中滴加α-乙酰氧基異丁酰溴(2.9mL，20mmol)。然后，把生成的反應(yīng)混合物在45℃下加熱過夜。在冰水浴中將混合物冷卻至約4℃。加入飽和NaHCO3溶液，直到混合物的pH為～8.0。用EtOAc(20mL X3)提取混合物，用鹽水洗滌EtOAc溶液，然后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到以3.9∶1(2.34 g，94.5％)的比率存在的為無定形固體的主要產(chǎn)物(VI-a)和(VI*-a)以及次要產(chǎn)物，(VI-b)和(VI*-b)。
實(shí)施例18使用α-乙酰氧基異丁酰溴作為酰鹵和CH3CN作為溶劑，從5-氟尿苷制備(VI*-a)和(VI-a)。
步驟(1)。在N2下，于室溫下，向5-氟尿苷((V)，1.31g，5.0mmol)在CH3CN(15mL)中的懸浮液中滴加α-乙酰氧基異丁酰溴(2.9mL，20mmol)。然后，把生成的反應(yīng)混合物在45℃下加熱過夜。在冰水浴中將混合物冷卻至約4℃。加入飽和NaHCO3溶液，直到混合物的pH為～8.0。用EtOAc(20mL X3)提取混合物，用鹽水洗滌EtOAc溶液，然后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到以2.4∶1(2.4g，99％)的比率存在的為無定形固體的主要產(chǎn)物(VI-a)和(VI*-a)以及次要產(chǎn)物，(VI-b)和(VI*-b)。
實(shí)施例19使用α-乙酰氧基異丁酰溴作為酰鹵和CH3CN與EtOAc作為溶劑，從5-氟尿苷制備(VI*-a)和(VI-a)。
步驟(1)。在N2下，于室溫下，向5-氟尿苷((V)，0.67g，2.5mmol)在CH3CN(4mL)和EtOAc(4mL)中的懸浮液中滴加α-乙酰氧基異丁酰溴(1.5mL，10mmol)。然后，把生成的反應(yīng)混合物在45℃下加熱過夜。在冰水浴中將混合物冷卻至約4℃。加入飽和NaHCO3溶液，直到混合物的pH為～8.0。用EtOAc(20mL X3)提取混合物，用鹽水洗滌EtOAc溶液，然后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到以1∶1的比率存在的為無定形固體的(VI-a)、(VI*-a)和(VI-b)、(VI*-b)的混合物(1.2g，97％)。
實(shí)施例20使用Zn作為還原劑和DMF作為溶劑，制備5’-O-(α-乙酰氧基異丁酰)-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟-尿苷(VII-a)。
步驟(2)。在N2(g)氣氛下，將得自步驟(1)，實(shí)施例1的產(chǎn)物的混合物(2.5g，5.0mmol)溶于DMF(150mL)中。加入Zn(10g，154mmol)。在劇烈攪拌下滴加乙酸(2.5mL，45mmol)。把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。經(jīng)過濾除去過量的Zn，減壓濃縮濾液。將殘余物溶于50mL EtOAc中，用10M NH4OH和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到為無定形固體的產(chǎn)物(1.34g，76％)。經(jīng)從EtOAc/己烷中結(jié)晶得到分析樣品，提供白色固體；[α]D-45.5(c，0.83，CHCl3，25℃)；mp154-156℃；1H NMR(CDCl3)δ1.53(3H，s)，1.56(3H，s)，2.02(3H，s)，4.22(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)，4.54(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)，5.07(1H，m)，5.88(1H，m)，6.29(1H，m)，6.99(1H，m)，7.61(1H，J＝5.5Hz)，9.35(1H，br)；19F NMR(CDCl3)δ-163.7(s)；MS(ESI)m/z(相對(duì)強(qiáng)度％)379([M+Na]+，100。對(duì)C15H17FN2O7的分析計(jì)算值C，50.56；H，4.819；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，50.64；H，4.77；N，7.80。
實(shí)施例21使用Zn作為還原劑和EtOAc與MeOH作為溶劑，制備5’-O-(α-乙酰氧基異丁酰)-2’，3’-二脫氫-2’，3’--二脫氧-5-氟-尿苷(vII-a)。
步驟(2)。在N2(g)氣氛下，將得自步驟(1)，實(shí)施例1的產(chǎn)物的混合物(2.5g，5.0mmol)溶于EtOAc(30mL)和MeOH(10mL)中。加入Zn(0.8g，12.5mmol)。在劇烈攪拌下滴加乙酸(0.14mL，2.5mmol)。把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。經(jīng)過濾除去過量的Zn，減壓濃縮濾液。將殘余物溶于50mL EtOAc中，用10 M NH4OH和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到為無定形固體的產(chǎn)物(1.53g，87％)。
實(shí)施例225’-O-(α-乙酰氧基異丁酰)-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟-胞苷(III-a)的制備。
步驟(3-a)。在0℃下，將POCl3(0.43mL，4.62mmol)加入到1，2，4-三唑(1.06g，18.7mmol)和TEA(2.1mL，18.7mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中。加入后，把混合物在室溫下攪拌4小、時(shí)。濾除固體并把濾液與得自步驟2，實(shí)施例6的化合物(VII-a)和(VII-b)(500mg，1.4mmol)混合。把溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在冰水浴中冷卻。
步驟(3-b)。將過量的NH3(g)緩慢鼓泡通入混合物0.5小時(shí)。濃縮混合物并把殘余物在水(20mL)和CH2Cl2(30mL)之間分配，經(jīng)Na2SO4干燥CH2Cl2溶液。濃縮得到為主要產(chǎn)物的(III-a)。經(jīng)層析法分離(CH2Cl2/MeOH)得到(III-a)的分析樣品，提供白色固體(300mg，60％)mp 247-249℃；1H NMR(CDCl3)1.50(3H，s)，1.52(3H，s)，1.98(3H，s)，4.17(1H，dd，J＝12.3和2.7 Hz)，4.51(1H，dd，J＝12.5和3.6Hz)，5.04(1H，m)，5.94(1H，m)，6.15(1H，m)，6.95(1H，m)，7.59(1H，J＝6.2Hz)，8.95(1H，br)；19F NMR(CDCl3)-167.7(s)；MS(ESI，負(fù)模式)m/z[M-H]-，354。對(duì)C15H18FN3O6的分析計(jì)算值C，50.70；H，5.116；N，11.83。實(shí)測(cè)值C，50.63；H，5.12；N，11.65。
實(shí)施例23使用NaOMe作為堿，從(III-b)和(III-a)制備2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧-5-氟-胞苷(III)。
步驟(3-c)。將化合物(III-b)和(III-a)(24.5g，0.069mol)溶于200mL的MeOH中。向該溶液中加入25wt％NaOMe溶液(0.8mL，0.003mol)。把生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，把混合物減壓濃縮至最初體積的一半。經(jīng)過濾收集白色固體(13.0g，83％)mp175-176℃；1H NMR(CD3OD)3.75(2H，m)；4.85(1H，m)；5.90(1H，m)；6.32(1H，m)；6.92(1H，m)；8.14(1H，d，J＝6.6 Hz)。19F NMR(CD3OD)-168.90(d，J＝0.016)；MS(ESI，負(fù)模式)m/z[M-H]-，226.2。對(duì)C9H10FN3O3的分析計(jì)算值C，47.58；H，4.45；N，18.50。實(shí)測(cè)值C，47.66；H，4.32；N，18.50。
實(shí)施例24使用NH3作為堿，從(III-b)和(III-a)制備(III)。
步驟(3-c)。將產(chǎn)物(III-b)和(III-a)(2.85g，0.008mol)溶于氨飽和的MeOH溶液(25mL，～36％Wt.NH3在MeOH中)中，把生成的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。然后減壓濃縮混合物并把殘余物用10mL的MeOH漿化。經(jīng)過濾收集白色固體(1.37g，75％)。
實(shí)施例25使用Dowex-OH作為堿，從(III-b)和(III-a)制備(III)。
步驟(3-c)。將產(chǎn)物(III-b)和(III-a)(4.8g，0.013mol)溶于50mL的MeOH中。向該溶液中加入如以下描述的那樣制備的Dowex-OH樹脂(4.8g)。把生成的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。濾出Dowex樹脂并用MeOH徹底洗滌。然后把MeOH溶液減壓濃縮至～20mL的體積。經(jīng)過濾收集白色固體(1.65g，54％)。
Dowex-OH樹脂的制備將Dowex-Cl樹脂(20g)懸浮于20mL的50％wtNaOH溶液中并把懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)過濾收集樹脂，然后用MeOH洗滌。
盡管關(guān)于具體的實(shí)施方案本發(fā)明已經(jīng)被描述，但是實(shí)施方案的細(xì)節(jié)不構(gòu)成限制。例如，當(dāng)本公開使用β-D-D4FC作為例證性的典型反應(yīng)時(shí)，應(yīng)理解的是按照本發(fā)明可制備任何β-D或β-LD4或D2核苷，并且不局限于這個(gè)具體的實(shí)施方案?？勺鞒龆喾N等價(jià)物、變化和修飾而不背離本發(fā)明的精神和范圍，并且應(yīng)理解這樣相當(dāng)?shù)膶?shí)施方案為本發(fā)明的部分。本發(fā)明可以其它的具體形式體現(xiàn)而不背離其精神或基本性質(zhì)，因此，應(yīng)當(dāng)參考附加的權(quán)利要求書以進(jìn)一步指明本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成一種式(II)化合物、一種式(II*)化合物或者式(II)和(II*)化合物的混合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)化合物、式(II*)化合物或者式(II)和(II*)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物 (3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
3.權(quán)利要求1的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物、一種式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
4.權(quán)利要求3的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
5.權(quán)利要求4的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括乙腈和乙酸乙酯的組合；在步驟(2)中，合適的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；和在步驟(3)中，合適的堿為甲醇鈉。
6.權(quán)利要求5的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物、一種式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
7.權(quán)利要求1的方法，它用干制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H、CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成一種式(II)化合物或者一種式(II*)化合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)化合物或者式(II*)化合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物 (3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
9.權(quán)利要求7的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物或者一種式(II*-a)化合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)化合物或者式(II*-a)化合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
11.權(quán)利要求10的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括乙腈和乙酸乙酯的組合；在步驟(2)中，合適的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；和在步驟(3)中，合適的堿為甲醇鈉。
12.權(quán)利要求11的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物或者一種式(II*-a)化合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)化合物或者式(II*-a)化合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
13.權(quán)利要求1的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H、CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成式(II)和(II*)化合物的混合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)和(II*)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物 (3)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
15.權(quán)利要求13的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
17.權(quán)利要求16的方法，它用于制備式(IV)化合物其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括乙腈和乙酸乙酯的組合；在步驟(2)中，合適的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；和在步驟(3)中，合適的堿為甲醇鈉。
18.權(quán)利要求17的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物 (3)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
19.一種用于制備式(III)化合物的方法 其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者I；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成一種式(II)化合物、一種式(II*)化合物或者式(II)和(II*)化合物的混合物 其中R3為X和R4為R1CH2C(＝O)O-；和(2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II)化合物、式(II*)化合物或者式(II)和(II*)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III)化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，它用于制備式(III)化合物，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴、2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴、2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴或2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；和在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚。
21.權(quán)利要求19的方法，它用于制備式(III-a)化合物 (1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物、一種式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在合適的酸催化劑存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與合適的還原劑接觸，形成式(III-a)化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，它用于制備式(III-a)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，合適的還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；和在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚。
23.權(quán)利要求22的方法，它用于制備式(III-a)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括乙腈和乙酸乙酯的組合；在步驟(2)中，合適的還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，合適的酸催化劑為乙酸；和在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合。
24.權(quán)利要求23的方法，它用于制備式(III-a)化合物 該方法包括(1)在含乙腈和乙酸乙酯的組合的合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，其中乙腈對(duì)乙酸乙酯的比率為1∶4，使式(I)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(II-a)化合物、一種式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物 (2)在含甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(II-a)化合物、式(II*-a)化合物或者式(II-a)和(II*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(III-a)化合物。
25.一種式(II)或(II*)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；R3為C1、Br或者I；和R4為R1CH2C(＝O)O-。
26.一種式(II-a)或(II*-a)的權(quán)利要求25的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.一種式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；和R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基。
28.一種式(III-a)的權(quán)利要求27的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種用于制備式(IV)化合物的方法 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(IV)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者IV；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成一種式(VI)化合物、一種式(IV*)化合物或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物 其中R3為X；和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)化合物、式(VI*)化合物或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物， 和(4)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
30.權(quán)利要求29的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴，2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴，2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴，或者2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；在步驟(3a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基辛胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基-磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨；和在步驟(4)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
31.權(quán)利要求29的方法；它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(VI-a)化合物、一種式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII-a)化合物與選自以下的活化劑接觸i)芳基磺酰鹵，ii)烷基磺酰鹵，和iii)在氯化磷存在下的1，2，4-三唑，形成式(VIII-a)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII-a)化合物與胺化劑接觸，形成式(III-a)化合物， 和(4)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；在步驟(3a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯-磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基-磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨；和在步驟(4)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
33.權(quán)利要求32的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種為乙腈的溶劑；在步驟(2)中，還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；在步驟(3a)中，活化劑為三唑/磷酰氯；在步驟(3a)中，胺堿為三乙胺；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG為三唑基；在步驟(3b)中，胺化劑為NH3；和 、在步驟(4)中，合適的堿為甲醇鈉。
34.權(quán)利要求33的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在乙腈中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(VI-a)化合物、一種式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在含有甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在三乙胺存在下，使式(VII-a)化合物與1，2，4-三唑/磷酰氯接觸，形成式(VIII-a)化合物 (3b)使式(VIII-a)化合物與NH3接觸，形成式(III-a)化合物，和(4)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
35.權(quán)利要求29的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者IV；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成一種式(VI)和(VI*)化合物的混合物 其中R3為X；和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物， 和(4)使式(III)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
36.權(quán)利要求35的方法，它用于制備式(IV)化合物其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴，2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴，2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴，或者2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；在步驟(3a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基辛胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基-磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨；和在步驟(4)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
37.權(quán)利要求35的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII-a)化合物與選自以下的活化劑接觸i)芳基磺酰鹵，ii)烷基磺酰鹵，和iii)在氯化磷中存在下的1，2，4-三唑；形成式(VIII-a)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII-a)化合物與胺化劑接觸，形成式(III-a)化合物， 和(4)使式(III-a)化合物與合適的堿接觸，形成式(IV)化合物。
38.權(quán)利要求37的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；在步驟(3a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯-磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代磷酸酯；在步驟(3a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基-磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨；和在步驟(4)中，合適的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、C3-C6烷基伯胺、氫氧化銨和C1-C6烷醇銨。
39.權(quán)利要求38的方法，它用于制備式(IV)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種為乙腈的溶劑；在步驟(2)中，還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；在步驟(3a)中，活化劑為三唑/磷酰氯；在步驟(3a)中，胺堿為三乙胺；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG為三唑基；在步驟(3b)中，胺化劑為NH3；和在步驟(4)中，合適的堿為甲醇鈉。
40.權(quán)利要求39的方法，它用于制備式(IV)化合物 該方法包括(1)在乙腈中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在含有甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在三乙胺存在下，使式(VII-a)化合物與1，2，4-三唑/磷酰氯接觸，形成式(VIII-a)化合物 (3b)使式(VIII-a)化合物與NH3接觸，形成式(III-a)化合物，和(4)使式(III-a)化合物與甲醇鈉接觸，形成式(IV)化合物。
41.一種用于制備式(III)化合物的方法 其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與式Q-C(＝O)X的酰鹵接觸，其中Q為2-(R1CH2CO2)苯基-、R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；X為Cl、Br或者IV；R1為H或者C1-C6烷基；R2在每一種情況下獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；形成一種式(VI)化合物、一種式(IV*)化合物或者式(VI)和(IV*)化合物的混合物 其中R3為X；和R4為R1CH2C(＝O)O-；(2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI)化合物、式(VI*)化合物或者式(VI)和(VI*)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII)化合物與活化劑接觸，形成式(VIII)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；(3b)使式(VIII)化合物與胺化劑接觸，形成式(III)化合物。
42.權(quán)利要求41的方法，它用于制備式(III)化合物，其中在步驟(1)中，式Q-C(＝O)X的酰鹵包括2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴，2-(乙酰氧基)-2-甲基-丁酰溴，2-(乙酰氧基)-2-乙基-丁酰溴，或者2-(乙酰氧基)-2-甲基-戊酰溴；在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；在步驟(3a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯-磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代-磷酸酯；在步驟(3a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基辛胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基-磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；在步驟(3b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨。
43.權(quán)利要求41的方法，它用于制備式(III-a)化合物 該方法包括(1)在合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(VI-a)化合物、一種式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在合適的極性溶劑中，任選在酸催化劑存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與還原劑接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在胺堿存在下，使式(VII-a)化合物與選自以下的活化劑接觸i)芳基磺酰鹵，ii)烷基磺酰鹵，和iii)在氯化磷中存在的1，2，4-三唑，形成式(VIII-a)化合物 其中LG為衍生自活化劑的離去基團(tuán)；和(3b)使式(VIII-a)化合物與胺化劑接觸，形成式(III-a)化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，它用于制備式(III-a)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種極性非質(zhì)子惰性溶劑或者兩種或者更多種極性非質(zhì)子惰性溶劑的組合，并且選自二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；在步驟(2)中，還原劑選自Fe、Zn-Cu偶聯(lián)和Zn；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑選自乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲苯磺酸、HCl、HBr、HI和H2SO4；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括一種極性溶劑或者兩種或者更多種極性溶劑的組合，并且選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和2-甲氧基乙基醚；和在步驟(3a)中，活化劑選自甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯-磺酰氯、三唑/磷酰氯和三唑/二苯基氯代-磷酸酯；在步驟(3a)中，胺堿選自三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG選自甲磺酰氧基、三氟甲基-磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三唑基；和在步驟(3b)中，胺化劑選自NH3、氫氧化銨和碳酸銨。
45.權(quán)利要求44的方法，它用于制備式(III-a)化合物，其中在步驟(1)中，合適的極性非質(zhì)子惰性溶劑包括一種為乙腈的溶劑；在步驟(2)中，還原劑為Zn-Cu偶聯(lián)；在步驟(2)中，當(dāng)存在時(shí)，酸催化劑為乙酸；在步驟(2)中，合適的極性溶劑包括甲醇和乙酸乙酯的組合；在步驟(3a)中，活化劑為三唑/磷酰氯；在步驟(3a)中，胺堿為三乙胺；在步驟(3a)中，離去基團(tuán)LG為三唑基；和在步驟(3b)中，胺化劑為NH3。
46.權(quán)利要求45的方法，它用于制備式(III-a)化合物 該方法包括(1)在乙腈中，使式(V)化合物 與2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰溴接觸，形成一種式(VI-a)化合物、一種式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物 (2)在含有甲醇和乙酸乙酯的組合的合適的極性溶劑中，其中甲醇對(duì)乙酸乙酯的比率在1∶2-1∶4的范圍內(nèi)，任選在乙酸存在下，使式(VI-a)化合物、式(VI*-a)化合物或者式(VI-a)和(VI*-a)化合物的混合物與Zn-Cu偶聯(lián)接觸，形成式(VII-a)化合物 (3a)在三乙胺存在下，使式(VII-a)化合物與1，2，4-三唑/磷酰氯接觸，形成式(VIII-a)化合物 和(3b)使式(VIII-a)化合物與NH3接觸，形成式(III-a)化合物。
47.一種式(VI)或(VI*)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基；R3為Cl、Br或IV；和R4為R1CH2C(＝O)O-。
48.一種式(VI-a)或(VI*-a)的權(quán)利要求47的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
49.一種式(VII)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為R1CH2-或者R1CH2C(＝O)OC(R2)2-；R1為H或者C1-C6烷基；和R2獨(dú)立選自甲基、乙基和丙基。
50.一種式(VII-a)的權(quán)利要求49的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
51.一種用于制備β-D-和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷的方法，該方法包括a)將結(jié)構(gòu)(1)的化合物 其中B為嘧啶或者嘌呤堿；和Y為O、S或者CH2；用式X-C(＝O)R1、X-C(＝O)C(R1)2OC(＝O)R1或者X-C(＝O)苯基C(＝O)OR1的酰鹵活化；其中X為鹵素(F，Cl，Br或者I)，和每一R1獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、烷基、芳基或者苯基；形成結(jié)構(gòu)(2)的化合物， 其中R’為R1、-C(R1)2OC(＝O)R1或者-苯基C(＝O)OR1；和至少一個(gè)R為鹵素(F，Cl，Br或者I)，并且至少一個(gè)R為式-OC(＝O)R1的酰基；然后b)用還原劑使結(jié)構(gòu)(2)化合物還原以形成結(jié)構(gòu)(3)的2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷 c)如果必要，任選使核苷脫保護(hù)。
52.權(quán)利要求51的方法，其中B為5-氟尿嘧啶或者5-氟胞嘧啶。
53.權(quán)利要求51的方法，其中Y為O。
54.權(quán)利要求51的方法，其中β-D-和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷為D4FC。
55.權(quán)利要求51的方法，其中β-D-和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷為β-D-D4FC。
56.權(quán)利要求51的方法，其中β-D-和β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷為β-D-D4FC。
57.權(quán)利要求51的方法，該方法還包括使β-D-或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷還原為β-D-或者β-L-2’或3’-脫氧-核苷。
58.權(quán)利要求51的方法，該方法還包括使β-D-或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷帶有不同的核堿。
59.權(quán)利要求58的方法，其中β-D-或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-核苷為β-D-或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟尿苷，后者轉(zhuǎn)變?yōu)棣?D-或者β-L-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-5-氟胞苷。
全文摘要
本發(fā)明為從可得到的前體，伴隨選擇性引入所需要的官能團(tuán)，例如2’，3’－二脫氧和2’－或3’－脫氧核苷類似物以及通過隨后的官能團(tuán)處理得到的另外的衍生物制備2’，3’－二脫氧－2’，3’－二脫氫－核苷的有效合成途徑。簡言之，本發(fā)明公開用于從合適取代的核苷開始，以兩步、任選為三步，制備β－D和β－L－2’，3’－二脫氧－2’，3’－二脫氫－核苷的方法步驟(1)鹵代酰化，例如鹵代乙?；?，并且尤其是溴代乙酰化；步驟(2)還原性消除；和任選的步驟(3)去保護(hù)。步驟(1)的鹵代?；纬?’－?；?’－鹵代核苷、3’－酰基－2’－鹵代核苷或其混合物。
文檔編號(hào)A61P31/18GK1505635SQ02808914
公開日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月1日
發(fā)明者F·金, P·N·孔法羅尼, F 金, 孔法羅尼 申請(qǐng)人:法瑪塞特有限公司