專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療疼痛的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用氨基甲酸酯化合物治療疼痛的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及使用鹵化的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物治療疼痛的方法。
背景技術(shù)：
疼痛通常定義為與實(shí)際的或潛在的組織損傷相關(guān)的一種不愉快的感覺(jué)和情感經(jīng)歷(Wileman L，Advances in pain management，ScripReport，2000)。
急性疼痛是對(duì)有害的化學(xué)、熱和機(jī)械刺激的生理反應(yīng)，這些刺激可能與外科手術(shù)、創(chuàng)傷或急性疾病有關(guān)。這樣的病癥包括但不限于手術(shù)后疼痛、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)損傷、腕管綜合癥、燒傷、肌肉骨骼的扭傷和拉傷、肌腱拉傷、頸臂疼痛綜合征、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腎結(jié)石疼痛、膽囊疼痛、膽結(jié)石疼痛、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、分娩疼痛、風(fēng)濕痛或牙痛。
慢性疼痛是一種疼痛疾病狀態(tài)，不只是由傷害或疾病正常引起，還可能是炎癥或嚴(yán)重進(jìn)行性疼痛疾病階段造成。各種類(lèi)型的慢性疼痛包括但不限于頭痛；偏頭痛；三叉神經(jīng)痛；顳下頜關(guān)節(jié)綜合征；纖維肌痛綜合癥；骨關(guān)節(jié)炎；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨轉(zhuǎn)移瘤或未知原因引起的骨痛；痛風(fēng)；纖維組織炎；肌筋膜痛；胸腔出口綜合征；上背疼痛或下背疼痛(其中背疼痛是由系統(tǒng)性、局部性或原發(fā)性的脊柱病(神經(jīng)根病)導(dǎo)致)；骨盆痛；心源性胸痛；非心源性胸痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后中樞性疼痛；癌癥性疼痛；AIDS性疼痛；鐮刀細(xì)胞性疼痛或老年性疼痛。
自從1940年證明原本用來(lái)治療癲癇癥的苯妥英對(duì)三叉神經(jīng)痛有良好治療效果，抗驚厥藥已經(jīng)有效用于治療疼痛。已經(jīng)有力地證明了原本用來(lái)治療癲癇的抗驚厥藥酰胺咪嗪、氯硝西泮、丙戊酸、加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯全都可有效用于各種慢性疼痛病癥(包括三叉神經(jīng)、舌咽、喉上及帶狀皰疹后的神經(jīng)痛、脊髓癆性疼痛、幻肢疼痛)及預(yù)防偏頭痛、多發(fā)性硬化、丘腦綜合征、糖尿病神經(jīng)病以及神經(jīng)性疼痛(Swerdlow M，Anticonvulsant drugs and chronic pain，Clin.Neuropharmacol.，1984，7，51-82；Ettore B，The use of anticonvulsantsin neurological conditions other than epilepsyA review of the evidencefrom randomized controlled trials，CNS Drugs，1999，11，1，61-82；Leslie M，Nonepileptic uses of gabapentin，Epilepsia，1999，40(Suppl.)6)，S66-S72；Hansen HC，Treatment of chronic pain with antiepilepticdrugsa new era，Southern Medical Journal，1999，92，7，642-9)。抗驚厥藥通過(guò)其神經(jīng)穩(wěn)定特性削弱神經(jīng)的刺激感受性，這可能有助于它們有效用于治療疼痛，因?yàn)樘弁疵}沖從傷害感受器通過(guò)特定途徑穿過(guò)脊髓、腦干和丘腦轉(zhuǎn)遞至小腦皮質(zhì)。
Bossinger等在美國(guó)專(zhuān)利3,265,728(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下式結(jié)構(gòu)的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)靜以及放松肌肉的特性 其中R1為氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3個(gè)碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個(gè)碳的羥烷基；R3為氫或1-2個(gè)碳的烷基；X可以為鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美國(guó)專(zhuān)利3,313,692(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和肌肉放松的方法，該方法通過(guò)給予下式化合物 其中W為少于4個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)；R1為芳族基團(tuán)；R2為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少于4個(gè)碳原子的烷氧基或者為以下基團(tuán) 其中B為包括雜環(huán)基、脲基和肼基的有機(jī)胺基以及-N(R3)2，其中R3為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基。
Choi等在美國(guó)專(zhuān)利6,103,759(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了旋光純形式的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(包括抽搐、癲癇、中風(fēng)和肌肉痙攣)并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)藥以及中樞作用性肌肉弛緩藥)，其結(jié)構(gòu)式如下 其中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；其中苯環(huán)在X被選自氟、氯、溴或碘的1-5個(gè)鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對(duì)映異構(gòu)體形式和對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中在混合物中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；優(yōu)選主要的一種對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上；最優(yōu)選約98％或98％以上。
先前還沒(méi)有關(guān)于將式(I)或式(II)的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于治療疼痛的介紹。最新的臨床前研究揭示了以前未被認(rèn)知的藥理學(xué)特性，這種特性顯示式(I)或式(II)化合物可用于治療疼痛。因此，本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種使用式(I)或式(II)的化合物治療疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療疼痛的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本發(fā)明實(shí)施方案包括一種治療疼痛的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的包含選自式(I)和式(II)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備用于治療其需要患者疼痛的藥物。
所述方法的實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種治療疼痛的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括治療疼痛的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(Ib)式(IIb)對(duì)于主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本發(fā)明化合物可能存在其它結(jié)晶形式，而這樣的形式已經(jīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明化合物以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在是顯而易見(jiàn)的。選自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯對(duì)映異構(gòu)體在芐基位置含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)手性碳原子，它是與苯環(huán)相鄰的脂肪族碳(在結(jié)構(gòu)式中用星號(hào)表示)。
本發(fā)明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728號(hào)專(zhuān)利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)、Bossinger的’692號(hào)專(zhuān)利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)和Choi的’759號(hào)專(zhuān)利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹的方法制備。
對(duì)某個(gè)分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義獨(dú)立于它們?cè)谠摲肿又衅渌恢玫亩x。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選擇本發(fā)明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學(xué)穩(wěn)定并且很容易用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文闡述的方法合成的化合物。
本發(fā)明涉及一種治療其需要患者疼痛的方法。疼痛的實(shí)例包括但不限于中樞介導(dǎo)性疼痛、外周介導(dǎo)性疼痛、結(jié)構(gòu)性組織損傷引起的疼痛、軟組織損傷引起的疼痛或進(jìn)行性疾病引起的疼痛。與中樞介導(dǎo)、外周介導(dǎo)、結(jié)構(gòu)性組織損傷、軟組織損傷或進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛包括急性疼痛和慢性疼痛。
急性疼痛包括由急性損傷、創(chuàng)傷、疾病或外科手術(shù)(例如開(kāi)胸手術(shù)(包括心內(nèi)直視手術(shù)或搭橋手術(shù))引起的疼痛。急性疼痛還包括但不限于手術(shù)后疼痛、腎結(jié)石疼痛、膽囊疼痛、膽結(jié)石疼痛、分娩疼痛、風(fēng)濕痛、牙痛或者由運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)損傷、腕管綜合癥、燒傷、肌肉骨骼的扭傷和拉傷、肌腱拉傷、頸臂疼痛綜合征、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痛經(jīng)或子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛。
慢性疼痛包括由炎癥性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛或者由疾病、急性損傷或創(chuàng)傷引起的疼痛。慢性疼痛還包括但不限于上背疼痛或下背疼痛(選自由系統(tǒng)性、局部性或原發(fā)性脊柱病(選自神經(jīng)根病)導(dǎo)致的背部疼痛)、骨痛(選自由于骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨轉(zhuǎn)移瘤或未知原因引起的骨痛)、骨盆痛、脊髓損傷性疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中風(fēng)后中樞性疼痛、肌筋膜痛、癌癥性疼痛、AIDS性疼痛、鐮刀細(xì)胞性疼痛或老年性疾病疼痛或者由頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、纖維肌痛綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、纖維組織炎或胸腔出口綜合征引起的疼痛。
本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物，所述組合物中包含選自式(I)和式(II)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備治療疼痛的藥物。
本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)例包括給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物以及一種或多種可用于治療疼痛的藥物。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以通過(guò)任何常規(guī)的給藥途徑用藥，包括但不限于口服、肺部、腹膜內(nèi)(ip)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經(jīng)鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接給藥的方式可以包括但不限于使用或不使用泵裝置通過(guò)顱內(nèi)或脊柱內(nèi)探針或?qū)Ч芙?jīng)腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或近脊髓給藥。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是任何能產(chǎn)生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用于本發(fā)明。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約5mg/Kg/劑。因此，例如對(duì)于平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠囊劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量的活性成分可以為約1毫克/天至約7000毫克/天。
然而，劑量可以根據(jù)患者的需要(包括與所治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑濃度、疾病狀態(tài)的發(fā)展和給藥方式與時(shí)間)以及使用的具體式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物而變化。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調(diào)整劑量達(dá)到適當(dāng)?shù)闹委熕健？梢悦刻旖o藥也可以后周期性給藥。優(yōu)選口服或胃腸外給予用于治療疼痛的式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物。
依照本發(fā)明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物可以在療程的不同時(shí)間單獨(dú)給藥，也可以以分開(kāi)的組合物或單一的組合物形式同時(shí)給藥。選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總?cè)談┝窟B續(xù)給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明已包括所有這樣的連續(xù)、同時(shí)或交替治療的方法和方案，因此術(shù)語(yǔ)“給藥”應(yīng)據(jù)此進(jìn)行解釋。
本文所用術(shù)語(yǔ)“患者”是指成為治療、觀(guān)察或試驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類(lèi)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人體引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋找的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑量，所述反應(yīng)包括減緩所治療疾病或病癥的癥狀。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包括含有特定量特定成分的產(chǎn)品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
為了制備本發(fā)明藥用組合物，將活性成分式(I)或式(II)化合物與藥用載體按照常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)緊密混合，其中載體可以根據(jù)給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)所要?jiǎng)┬投捎酶鞣N不同的形式。合適的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域眾所周知。部分藥學(xué)上可接受的載體的說(shuō)明可以參見(jiàn)American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介紹配制藥用組合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，經(jīng)修訂增補(bǔ)的第二版，第1-3卷；主編Lieberman等；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，第1-2卷，主編Avis等；Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，主編Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
優(yōu)選藥用組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無(wú)菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器或栓劑，通過(guò)口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥?；蛘撸M合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內(nèi)注射的制劑。
在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時(shí)釋放以及緩釋的制劑)的藥用組合物時(shí)，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。
對(duì)于制備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合?？删捉赖墓腆w劑型中可以加入甜味劑和調(diào)味劑來(lái)改善口服劑型的適口性。另外，為了藥物易于識(shí)別或美觀(guān)，固體劑型中可以添加或應(yīng)用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質(zhì)一起配制以提供具有治療學(xué)釋放特征的藥用活性物質(zhì)的準(zhǔn)確且適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時(shí)，可使用任何常見(jiàn)的藥學(xué)介質(zhì)或賦形劑。由此，對(duì)于液體單位劑型，例如混懸劑(即膠體、乳劑和分散體)和溶液劑，可以使用合適的載體和添加劑，包括但不限于藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、調(diào)味劑、香味劑、防腐劑(即用于抑制微生物生長(zhǎng)等)和液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分?？梢约尤氡景l(fā)明的新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水性或油性懸浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調(diào)味乳液，也包括酏劑和類(lèi)似藥用溶媒。
生物學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例用于治療疼痛的式(I)和式(II)化合物的活性用以下試驗(yàn)實(shí)施例評(píng)價(jià)，這些實(shí)施例是用于示例性說(shuō)明本發(fā)明而非對(duì)本發(fā)明的限制。
Bennett模型(慢性收縮型損傷)Bennett模型為大鼠坐骨神經(jīng)輕度結(jié)扎(Bennett GJ和Xie YK，Aperipheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensationlike those seen in man，Pain，1988，33，87-107)。盡管自發(fā)性疼痛、保護(hù)性狀態(tài)和痛覺(jué)超敏的藥理學(xué)特征類(lèi)似于臨床神經(jīng)性疼痛相應(yīng)特征，但是在Bennett模型中對(duì)坐骨神經(jīng)的輕度慢性結(jié)扎使得熱痛覺(jué)過(guò)敏比由于炎癥機(jī)制引起的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏更為強(qiáng)烈。輕度結(jié)扎引起收縮/腫脹，接著在結(jié)扎位置引起炎癥——一種大多數(shù)情況下伴隨各種類(lèi)型疼痛的病癥。對(duì)結(jié)扎的行為反應(yīng)是痛覺(jué)過(guò)敏中一種。由此，抗痛覺(jué)過(guò)敏減少疼痛過(guò)敏性的慢性癥狀。因此，Bennett模型用于評(píng)價(jià)抗傷害感受性疼痛(Cui JG，Possible role of inflammatory mediators intactile hypersensitivity in rat models of mononeuropathy，Pain，2000，88(3)，239-248；Lovell JA，Changes in Spinal Serotonin TurnoverMediate Age-Related Differences in the Behavioral Manifestations ofPeripheral Nerve Injury，Pharmacol.Biochem.Behav.，2000，66(4)，873-878；Yasuda T，The novel analgesic compound OT-7100[5-n-butyl-7-(3，4，5-trimethoxybenzoylamino)pyrazol[1，5a]pyrimidine]attenuates mechanical nociceptive responses in animal models of acuteand p eripheral neuropathic hyperalgesia，J.Pharmacol.，1999，79(1)，65-73；Toda K，Antinociceptive effects of neurotropin in a rat model ofpainful peripheral mononeuropathy，Life Sci.，1998，62(10)，913-921；Munglani R，Neuropeptide changes persist in spinal cord despite resolvinghyperalgesia in a rat model of mononeuropathy，Brain Res.，1996，743，1(2)，102-108)。
式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體用于疼痛病癥的效能通過(guò)Bennett模型評(píng)價(jià)，使用3種劑量(10、30和100mg/kg，p.o.，n＝8只大鼠/處理組)?？雇从X(jué)過(guò)敏效果在口服用藥后30、60和90min檢測(cè)。
麻醉(戊巴比妥鈉，40mg/kg，ip)大鼠(180-220g體重)，在大腿中部切開(kāi)一個(gè)切口暴露出總左側(cè)坐骨神經(jīng)。圍繞坐骨神經(jīng)每隔1mm輕度結(jié)扎4個(gè)結(jié)。然后縫合傷口。大鼠接受50,000IU青霉素i.m.注射，并在此步驟后讓其恢復(fù)。手術(shù)后至少一周，慢性狀態(tài)完全完全建立后，對(duì)大鼠的未損害及損害的后爪連續(xù)給予熱刺激。由6個(gè)單獨(dú)的P1exiglas箱(17×13×13cm)組成的試驗(yàn)裝置(UgoBasil，參照7371)放在升高的玻璃底板上。將大鼠放入箱中，讓其適應(yīng)10min。然后將一個(gè)活動(dòng)紅外放射源(設(shè)定20)聚焦未損傷和損傷的后爪，以秒為單位自動(dòng)記錄爪縮回的反應(yīng)時(shí)間。試驗(yàn)以盲法方式進(jìn)行。處理組與對(duì)照組(只接受溶媒)相比較增加的反應(yīng)時(shí)間表達(dá)為藥物效能百分?jǐn)?shù)。采用非配對(duì)Student’s t檢驗(yàn)比較經(jīng)過(guò)處理的損傷組與對(duì)照組來(lái)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
表1試驗(yàn)結(jié)果顯示式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)熱刺激具有抗痛覺(jué)過(guò)敏作用(**表示p值＜0.01，其中百分?jǐn)?shù)變化是指式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于溶媒對(duì)照的效能)。
表1抗痛覺(jué)過(guò)敏效能(％有效性)
雖然前述說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了本發(fā)明的原理并提供了說(shuō)明性實(shí)施例，但是應(yīng)當(dāng)理解的是實(shí)施本發(fā)明包括所有常規(guī)變化、改動(dòng)和/或改進(jìn)方法，它們都屬于以下權(quán)利要求書(shū)以及其等同內(nèi)容范疇。
權(quán)利要求
1.一種治療疼痛的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為氯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
5.一種治療疼痛的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中X為氯。
7.權(quán)利要求5的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
8.權(quán)利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
9.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
10.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
11.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體為選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體 其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X為氯。
13.權(quán)利要求11的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
14.權(quán)利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
15.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
16.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
17.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體為選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體
18.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
19.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
20.權(quán)利要求1或5的方法，其中疼痛選自中樞介導(dǎo)性疼痛、外周介導(dǎo)性疼痛、結(jié)構(gòu)性組織損傷引起的疼痛、軟組織損傷引起的疼痛或進(jìn)行性疾病引起的疼痛。
21.權(quán)利要求1或5的方法，其中疼痛選自急性疼痛或慢性疼痛。
22.權(quán)利要求21的方法，其中急性疼痛選自由急性損傷、創(chuàng)傷、疾病或外科手術(shù)引起的疼痛。
23.權(quán)利要求22的方法，其中外科手術(shù)為選自心內(nèi)直視手術(shù)或搭橋手術(shù)的開(kāi)胸手術(shù)。
24.權(quán)利要求21的方法，其中急性疼痛選自手術(shù)后疼痛、腎結(jié)石疼痛、膽囊疼痛、膽結(jié)石疼痛、分娩疼痛、風(fēng)濕痛、牙痛或者由運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)損傷、腕管綜合癥、燒傷、肌肉骨骼的扭傷和拉傷、肌腱拉傷、頸臂疼痛綜合征、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痛經(jīng)或子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛。
25.權(quán)利要求21的方法，其中慢性疼痛選自由炎癥性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛或者由疾病、急性損傷或創(chuàng)傷引起的疼痛。
26.權(quán)利要求21的方法，其中慢性疼痛選自上背疼痛或下背疼痛(選自系統(tǒng)性、局部性或原發(fā)性脊柱病(選自神經(jīng)根病)導(dǎo)致的背部疼痛)、骨痛(選自由于骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨轉(zhuǎn)移瘤或未知原因引起的骨痛)、骨盆痛、脊髓損傷性疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中風(fēng)后中樞性疼痛、肌筋膜痛、癌癥性疼痛、AIDS性疼痛、鐮刀細(xì)胞性疼痛、老年性疼痛或者由頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、纖維肌痛綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、纖維組織炎或胸腔出口綜合征引起的疼痛。
27.權(quán)利要求1或5的方法，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療疼痛的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1849116SQ02808922
公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者C·R·普拉塔-薩拉曼, 趙柏羽, R·E·特伊曼 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司