專利名稱：用于預(yù)防或治療精神病的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用氨基甲酸酯化合物預(yù)防或治療精神病的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及使用鹵化的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物預(yù)防或治療精神病的方法。
背景技術(shù)：
精神病的主要特征是精神不正常。精神不正常是思維功能缺陷，使得嚴(yán)重干擾個(gè)體適應(yīng)正常生活所必需的能力。根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(American Psychiatric Association)定義，精神病是根據(jù)現(xiàn)實(shí)測(cè)試的嚴(yán)重缺陷。當(dāng)個(gè)體錯(cuò)誤評(píng)價(jià)他們的感知和想法的準(zhǔn)確性時(shí)，甚至面對(duì)相反的證據(jù)也對(duì)外界事實(shí)作出錯(cuò)誤推論時(shí)，所述測(cè)試將定義為存在嚴(yán)重缺陷。由行為混亂可以合理推斷出現(xiàn)實(shí)測(cè)試的結(jié)果將指出個(gè)體嚴(yán)重心理失常時(shí)，則術(shù)語精神病也適用于行為混亂，舉例來說，以上推斷可根據(jù)存在說話明明顯不連貫且講話人沒有清楚的意識(shí)以至所說的話不能被理解，或者可根據(jù)在苯環(huán)己哌啶性精神病患者上觀測(cè)到的激越、注意力不集中和失去方向的行為判斷。(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，American PsychiatricAssociation，Washington，DC 1994；Kaplan & Sadock′s ComprehensiveTextbook of Psychiatry，第7版，卷I，Lippincott Williams & WilkinsPhiladelphia，pp.825，2000)。
精神病包括但不限于精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共享型精神障礙、一般醫(yī)學(xué)病癥引起的精神障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)性精神病或其它未分類型精神障礙(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，Washington，DC 1994)。
精神分裂癥是通常具有以下特征的一組精神病中任何一種退縮出現(xiàn)實(shí)世界、不合邏輯的思維模式、妄想和幻覺，并且伴隨不同程度的其它情感、行為或智力障礙(Schizophrenia，DecisionResources，Inc.，2000年12月)。精神分裂癥作為一種終生慢性精神疾病具有若干特征，包括陽性癥狀和陰性癥狀、認(rèn)知障礙、在成年早期發(fā)作以及從以前的功能水平退化。陽性癥狀反映出正常功能的扭曲或過度(例如說話雜亂、妄想、幻覺)。陰性癥狀從另一方面反映出正常行為和情感范圍受限(例如冷漠、極少講話及不協(xié)調(diào)或者感情反應(yīng)冷淡)。精神分裂癥可能根據(jù)癥狀和征兆呈現(xiàn)為不同的形式。各種精神分裂癥包括妄想型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥和混合型精神分裂癥以及精神分裂癥后抑郁癥、殘余型精神分裂癥、單純型精神分裂癥和未分類型精神分裂癥。
對(duì)于精神分裂癥，逐漸形成它是一種復(fù)雜的生物學(xué)疾病的概念，基因在精神分裂癥中具有某種角色(但不是唯一的)并且腦部發(fā)育很可能變得不正常。多種異常涉及精神分裂癥的病理生理學(xué)，包括血清素功能障礙以及導(dǎo)致感覺運(yùn)動(dòng)門控受損的異常多巴胺傳遞(AghaianianGK，Marek GJ，Serotonin model of schizophreniaemerging role ofglutamate mechanisms，Brain Res.Rev.，2000，31(2-3)，302-12；Lieberman JA，Mailman RB，Duncan G，Sikich L，Chakos M，NicholsDE，Kraus JE，Serotonergic basis of antipsychotic drug effects inschizophrenia，Biol.Psychiatry，1998，44(11)，1099-117；Veenstra-Vander Weele J，Anderson GM，Cook EH，Pharmacogenetics and theserotonin systeminitial studies and future directions，Eur.J.Pharmacol.，2000，410(2-3)，165-181；Wen-Jun Gao，Leonid S.Krimer和Patricia S. Goldman-Rakic，Presynaptic regulation of recurrentexcitation by D1 receptors in prefrontal circuits，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001年1月2日；98，1，295-300；Anissa Abi-Dargham，JanineRodenhiser，David Printz，Yolanda Zea-Ponce，Roberto Gil，LawrenceS.Kegeles，Richard Weiss，Thomas B.Cooper，J.John Mann，RonaldL.Van Heertum，Jack M.Gorman and Marc Laruelle，Increased baselineoccupancy of D2receptors by dopamine in schizophrenia，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000年7月5日，97，14，8104-8109；Geyer，M.A.，Krebs-Thomson，K.，Braff，D.L.，Swerdlow，N.R.，Pharmacologicalstudies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits inschizophreniaa decade in review，Psychopharmacology(德國(guó)柏林)，2001，156，2-3，117-154)。
具有各種活性包括具有5-HT2A受體拮抗作用的化合物為有效的抗精神病藥(Carlsson A，Waters N，Carlsson ML，Neurotransmitterinteractions in schizophrenia--therapeutic implications，Biol.Psychiatry，1999，46(10)，1388-95)。舉例來說，抗精神病藥例如氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚和齊拉西酮為有效的5-HT2a受體拮抗劑(Meltzer HY，The role of serotonin in antipsychotic drug action，Neuropsychopharmacology，1999，21(2 Suppl)，106S-115S；LiebermanJA，Mailman RB，Duncan G，Sikich L，Chakos M，Nichols DE，KrausJE，Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia，Biol.Psychiatry，1998年12月1日，44(11)，1099-1117)。
DOI(1-(2，5-二甲氧基-4-碘代苯基)-2-氨基丙烷鹽酸鹽)為具有很高的親合力和選擇性的迷幻劑，作為5-HT2A/2C受體的激動(dòng)劑(DowdCS，Herrick-Davis K，Egan C，DuPre A，Smith C，Teitler M，GlennonRA，[1-[4-(3-phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes]as 5-HT(2A)partialagonists，J.Med.Chem.，2000，43(16)，3074-84；Yan QS，Activationof 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases localdopminergic transmission，Brain Res. Bull，2000，51(1)，75-81；Wettstein JG，Host M，Hitchcock JM，Selectivity of action of typical andatypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2，5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry，1999，23(3)，533-44)。在DOI-誘導(dǎo)性搖頭動(dòng)物模型上，給予DOI產(chǎn)生劑量相關(guān)性的行為影響，包括頭部搖晃?？咕癫∷幚缋嗤?、氟哌啶醇、氯氮平和奧氮平以劑量依賴性方式拮抗DOI的行為影響。整體來講，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示抗精神病藥為一類有效阻斷DOI作用的藥物，其中DOI具有選擇活性，而且非抗精神病藥物通常無活性(Wettstein JG，Host M，Hitchcock JM，Selectivity of action of typical and atypical anti-psychoticdrugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2，5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry，1999年4月，23(3)，533-44)。
前脈沖抑制(PPI)動(dòng)物模型(其中在驚愕刺激之前30-500毫秒給予微弱刺激或前脈沖，則多巴胺激活的嚙齒動(dòng)物的驚愕反應(yīng)降低)可預(yù)測(cè)在一小群多巴胺能缺乏的精神分裂癥患者上的臨床抗精神病效能(Vollenweider，F(xiàn)ranz X.和Geyer，Mark A.，A systems model of alteredconsciousnessintegrating natural and drug-induced psychoses，BrainResearch Bulletin，2001，56，5，495-507；Braff，D.L.，Geyer，M.A.和Swerdlow，N.R.，Human studies of prepulse inhibition of startlenormal subjects，patient groups，and pharmacological studies，Psychopharmacology(德國(guó)柏林)，2001，156，2-3，234-258；Geyer，M.A.，Krebs-Thomson，K.，Braff，D.L.和Swerdlow，N.R.，Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotorgating deficits in schizophreniaa decade in review，Psychopharmacology(德國(guó)柏林)，2001，156，2-3，117-154；Cilia，J.，Reavill，C.，Hagan，J.J.和Jones，D.N.C.，Long-term evaluation of isolation-rearing inducedprepulse inhibition deficits in rats，PsychOPharmacology(德國(guó)柏林)，2001，156，2-3，327-337)。
因?yàn)榫穹至寻Y是由多方面原因引起的疾病，所以用來預(yù)測(cè)抗精神病藥物效能的不同動(dòng)物模型可以說明藥物在不同的患者群具有的特定作用機(jī)制(例如作用于血清素或多巴胺能傳遞)。
Bossinger等在美國(guó)專利3,265,728(通過引用結(jié)合到本文)中介紹了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下式結(jié)構(gòu)的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)靜以及放松肌肉的特性 其中R1為氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3個(gè)碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個(gè)碳的羥烷基；R3為氫或1-2個(gè)碳的烷基；X可以為鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美國(guó)專利3,313,692(通過引用結(jié)合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和肌肉放松的方法，該方法通過給予下式化合物 其中W為少于4個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)；R1為芳族基團(tuán)；R2為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少于4個(gè)碳原子的烷氧基或者為以下基團(tuán) 其中B為包括雜環(huán)基、脲基和肼基的有機(jī)胺基以及-N(r3)2，其中R3為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基。
Choi等在美國(guó)專利6,103,759(通過引用結(jié)合到本文)中介紹了旋光純形式的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(包括抽搐、癲癇、中風(fēng)和肌肉痙攣)并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)藥以及中樞作用性肌肉弛緩藥)，其結(jié)構(gòu)式如下 其中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；其中苯環(huán)在X被選自氟、氯、溴或碘的1-5個(gè)鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對(duì)映異構(gòu)體形式和對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中在混合物中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；優(yōu)選主要的一種對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上；最優(yōu)選約98％或98％以上。
先前還沒有關(guān)于將式(I)或式(II)的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于預(yù)防或治療精神病的介紹。最新的臨床前研究揭示了以前未被認(rèn)知的藥理學(xué)特性，這種特性顯示式(I)或式(II)化合物可用于預(yù)防或治療精神病。因此，本發(fā)明的目的是公開一種使用式(I)或式(II)的化合物預(yù)防或治療精神病的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及預(yù)防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物
式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本發(fā)明實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的包含選自式(I)和式(II)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備用于預(yù)防或治療其需要患者精神病的藥物。
所述方法的實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物
式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括預(yù)防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物
式(Ib) 式(IIb)對(duì)于主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本發(fā)明化合物可能存在其它結(jié)晶形式，而這樣的形式已經(jīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明化合物以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在是顯而易見的。選自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯對(duì)映異構(gòu)體在芐基位置含有一個(gè)不對(duì)稱手性碳原子，它是與苯環(huán)相鄰的脂肪族碳(在結(jié)構(gòu)式中用星號(hào)表示)。
本發(fā)明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728號(hào)專利(通過引用結(jié)合到本文)、Bossinger的’692號(hào)專利(通過引用結(jié)合到本文)和Choi的’759號(hào)專利(通過引用結(jié)合到本文)中介紹的方法制備。
對(duì)某個(gè)分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義獨(dú)立于它們?cè)谠摲肿又衅渌恢玫亩x。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選擇本發(fā)明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學(xué)穩(wěn)定并且很容易用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文闡述的方法合成的化合物。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療其需要患者精神病的方法。精神病包括但不限于精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共享型精神障礙、一般醫(yī)學(xué)病癥引起的精神障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)性精神病或其它未分類型精神障礙。更具體地講，精神分裂癥包括但不限于妄想型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、精神分裂癥后抑郁癥、殘余型精神分裂癥、單純型精神分裂癥和未分類型精神分裂癥。
本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物，所述組合物中包含選自式(I)和式(II)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備預(yù)防或治療精神病的藥物。
本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)例包括給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物以及一種或多種可用于預(yù)防或治療精神病的藥物。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以通過任何常規(guī)的給藥途徑用藥，包括但不限于口服、肺部、腹膜內(nèi)(ip)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經(jīng)鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接給藥的方式可以包括但不限于使用或不使用泵裝置通過顱內(nèi)或脊柱內(nèi)探針或?qū)Ч芙?jīng)腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或近脊髓給藥。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是任何能產(chǎn)生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用于本發(fā)明。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01m/Kg/劑至約5m/Kg/劑。因此，例如對(duì)于平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠囊劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量的活性成分可以為約1毫克/天至約7000毫克/天。
然而，劑量可以根據(jù)患者的需要(包括與所治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑濃度、疾病狀態(tài)的發(fā)展和給藥方式與時(shí)間)以及使用的具體式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物而變化。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調(diào)整劑量達(dá)到適當(dāng)?shù)闹委熕?。可以每天給藥也可以后周期性給藥。優(yōu)選口服或胃腸外給予用于治療精神病的式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物。
依照本發(fā)明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物可以在療程的不同時(shí)間單獨(dú)給藥，也可以以分開的組合物或單一的組合物形式同時(shí)給藥。選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總?cè)談┝窟B續(xù)給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明已包括所有這樣的連續(xù)、同時(shí)或交替治療的方法和方案，因此術(shù)語“給藥”應(yīng)據(jù)此進(jìn)行解釋。
本文所用術(shù)語“患者”是指成為治療、觀察或試驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人體引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋找的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑量，所述反應(yīng)包括減緩所治療疾病或病癥的癥狀。
本文所用術(shù)語“組合物”是指包括含有特定量特定成分的產(chǎn)品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
為了制備本發(fā)明藥用組合物，將活性成分式(I)或式(II)化合物與藥用載體按照常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)緊密混合，其中載體可以根據(jù)給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)所要?jiǎng)┬投捎酶鞣N不同的形式。合適的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域眾所周知。部分藥學(xué)上可接受的載體的說明可以參見American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介紹配制藥用組合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，經(jīng)修訂增補(bǔ)的第二版，第1-3卷；主編Lieberman等；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，第1-2卷，主編Avis等；Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，主編Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
優(yōu)選藥用組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器或栓劑，通過口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥?；蛘?，組合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內(nèi)注射的制劑。
在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時(shí)釋放以及緩釋的制劑)的藥用組合物時(shí)，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。
對(duì)于制備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合?？删捉赖墓腆w劑型中可以加入甜味劑和調(diào)味劑來改善口服劑型的適口性。另外，為了藥物易于識(shí)別或美觀，固體劑型中可以添加或應(yīng)用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質(zhì)一起配制以提供具有治療學(xué)釋放特征的藥用活性物質(zhì)的準(zhǔn)確且適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時(shí)，可使用任何常見的藥學(xué)介質(zhì)或賦形劑。由此，對(duì)于液體單位劑型，例如混懸劑(即膠體、乳劑和分散體)和溶液劑，可以使用合適的載體和添加劑，包括但不限于藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、調(diào)味劑、香味劑、防腐劑(即用于抑制微生物生長(zhǎng)等)和液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分?？梢约尤氡景l(fā)明的新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水性或油性懸浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調(diào)味乳液，也包括酏劑和類似藥用溶媒。
生物學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例用于預(yù)防或治療精神病的式(I)和式(II)化合物的活性用以下試驗(yàn)實(shí)施例評(píng)價(jià)，這些實(shí)施例是用于示例性說明本發(fā)明而非對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1DOI-誘導(dǎo)性搖頭模型在治療血清素系統(tǒng)有直接或間接缺陷的某些精神病和精神分裂癥患者群時(shí)，給予DOI的嚙齒動(dòng)物用作模型評(píng)價(jià)非典型的抗精神病藥的潛在效能。
雄性NIH瑞士小鼠在購(gòu)買時(shí)體重18-21g，購(gòu)自Harlan SpragueDawley，Inc.(Prattville，AL)。將它們各自單獨(dú)養(yǎng)于金屬網(wǎng)籠中，溫度21-23℃，自動(dòng)進(jìn)行12/12小時(shí)光/黑夜循環(huán)。除了試驗(yàn)期間外，所有鼠可自由獲取5001 Rodent Chow(Purina Mills，Brentwood，MO)以及飲水。遵守實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物飼養(yǎng)原則(NIH出版號(hào)85-23，1985年修訂)。
將DOI(購(gòu)自Sigma，St.Louis，MO)溶于鹽水，中和至PH～7.4，ip注射體積為10ml/kg體重。注射在每次試驗(yàn)前30-45min制備。甲基纖維素(0.5％，Sigma)用作口服給藥溶媒。所有試驗(yàn)在當(dāng)天上午10點(diǎn)至下午4點(diǎn)之間進(jìn)行。小鼠在實(shí)驗(yàn)前一天晚上禁食。
式(Ib)、式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體或溶媒以10μg-100mg/kg的不同濃度口服給予。在給予溶媒或式(Ib)或式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體45分鐘后，給小鼠注射鹽水或DOI(ip，5mg/kg)。給予DOI后立即將小鼠放在用透明聚碳酸酯做的隔離觀察圓柱體中(直徑27cm，深55cm)。由有經(jīng)驗(yàn)的觀察者手持機(jī)械計(jì)數(shù)器記錄隨機(jī)的搖頭(或抽搐)次數(shù)。
對(duì)搖頭反應(yīng)連續(xù)計(jì)數(shù)10分鐘。
DOI-誘導(dǎo)性搖頭模型分析所有數(shù)據(jù)表達(dá)為平均值±SEM。溶媒組的平均搖頭次數(shù)表達(dá)為100％。用式(Ib)或式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體處理組的DOI-誘導(dǎo)性搖頭次數(shù)表達(dá)為相對(duì)溶媒組的抑制百分率。用Student t檢驗(yàn)完成顯著性差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
溶媒組的平均搖頭次數(shù)為7.95+0.2，在5 mg/kg DOI(ip)處理的382只小鼠獲得數(shù)據(jù)前后一致。式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體抑制DOI-誘導(dǎo)性搖頭的頻率具有劑量依賴性，在100mg/kg劑量時(shí)具有76％的最大抑制作用。在用式(IIb)對(duì)映異構(gòu)體處理的小鼠觀測(cè)到類似效果，但是效果略差，在100mg/kg劑量時(shí)對(duì)DOI-誘導(dǎo)性搖頭具有43％的最大抑制作用。
表1試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)(n為每組小鼠數(shù)量)
表1％抑制作用
實(shí)施例2前脈沖抑制作用模型式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)前脈沖抑制作用(PPI)的恢復(fù)作用與苯環(huán)己哌啶(PCP)對(duì)PPI的破壞性作用比較。PCP為一種NMDA拮抗劑，對(duì)人具有很寬范圍的擬精神病作用。PCP引起的PPI破壞可以通過某些非典型抗精神病藥恢復(fù)例如氯氮平、奧氮平和喹硫平。
Sprague-Dawley雄性大鼠分為兩組或三組飼養(yǎng)，保持在控制溫度的環(huán)境中，12h12h光線循環(huán)。除了行為測(cè)試期間，大鼠可自由進(jìn)食和飲水。在行為分析前，每天處理大鼠若干天，使其對(duì)處理壓力不敏感。
使用SR-LAB驚愕系統(tǒng)控制聽覺刺激和背景噪音水平，監(jiān)測(cè)驚愕反應(yīng)(±1毫秒)。反應(yīng)平均幅度為使用的主要依賴性可變量。根據(jù)在短暫匹配期檢測(cè)的基準(zhǔn)平均PPI，將大鼠(n＝20)分組。在藥物測(cè)試前兩天進(jìn)行的基準(zhǔn)平均PPI測(cè)試包括爆發(fā)12次118 dB[A]的噪音，時(shí)間40毫秒，接著爆發(fā)3次12 dB[A]的噪音，時(shí)間40毫秒。
大鼠預(yù)先用式(Ib)以5、15和45mg/kg(p.o.)處理，110min后用PCP(1.5mg/kg，s.c.)的鹽水溶液以1ml/kg的體積處理。將大鼠放入單獨(dú)驚嚇室10min后測(cè)試。氯氮平(7.5mg/kg)用作陽性對(duì)照。測(cè)試在有70dB[A]的背景噪音下完成，進(jìn)行一系列的驚嚇試驗(yàn)，包括以下若干條件1)爆發(fā)118dB[A]噪音40毫秒，或2)先爆發(fā)前脈沖(爆發(fā)118dB[A]的噪音20毫秒)，間隔100毫秒后爆發(fā)118dB[A]噪音40毫秒。
聯(lián)機(jī)在線同時(shí)從眾多的驚嚇室收集數(shù)據(jù)，并用Statview 5.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。此研究結(jié)果顯示用式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體(達(dá)到45mg/kg)急性處理不能顯著阻斷PCP的PPI-破壞作用。在此研究中，式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)降低驚愕程度也不具有有序的劑量依賴性。
雖然前述說明書公開了本發(fā)明的原理并提供了說明性實(shí)施例，但是應(yīng)當(dāng)理解的是實(shí)施本發(fā)明包括所有常規(guī)變化、改動(dòng)和/或改進(jìn)方法，它們都屬于以下權(quán)利要求書以及其等同內(nèi)容范疇。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為氯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
5.一種預(yù)防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中X為氯。
7.權(quán)利要求5的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
8.權(quán)利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
9.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
10.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
11.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體為選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體 式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X為氯。
13.權(quán)利要求11的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
14.權(quán)利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
15.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
16.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
17.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(IIt)的對(duì)映異構(gòu)體為選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體 式(Ib) 式(IIb)
18.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
19.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
20.權(quán)利要求1或5的方法，其中精神病選自精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共享型精神障礙、一般醫(yī)學(xué)病癥引起的精神障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)性精神障礙或其它未分類型精神障礙。
21.權(quán)利要求20的方法，其中精神分裂癥選自妄想型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、精神分裂癥后抑郁癥、殘余型精神分裂癥、單純型精神分裂癥或未分類型精神分裂癥。
22.權(quán)利要求1或5的方法，其中所述治療有效量為約0.01 mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R
文檔編號(hào)A61K31/27GK1505507SQ02808923
公開日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者C·R·普拉塔-薩拉曼, 趙柏羽, R·E·特伊曼, C R 普拉塔-薩拉曼, 特伊曼 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司