專利名稱：具有高api含量的藥物片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及具有異乎尋常高藥物負(fù)荷的藥物片劑組合物。
背景技術(shù)：
在藥物工業(yè)中使用的片劑配方通常包括混合活性藥物成分(“APT”)與賦形劑。由于賦形劑傾向于成為片劑的主要部分，所以壓縮典型地必然伴有賦形劑的選擇、提高賦形劑的性能或改進(jìn)混合或配制片劑的工藝。然而，當(dāng)需要高API的藥物負(fù)荷時(shí)，賦形劑或工藝的選擇和/或控制可能不足以充分壓縮片劑。此外，由于高的藥物負(fù)荷，所以API的機(jī)械性能(如壓實(shí)性)占主導(dǎo)。不足的壓縮沖擊可能導(dǎo)致較大尺寸的片劑，或需要患者服用比若壓縮足以獲得所需的藥物負(fù)荷時(shí)所要求的更多的片劑。
目前，存在兩種通用方法設(shè)計(jì)高藥物負(fù)荷的口服片劑，它含有低壓實(shí)性的API(參見(jiàn)Pharmaceutical Powder CompactionTechnology，1996，Ed.G.Alderborn and C.Nystrom，在此引入作為參考)。第一種方法是加入藥學(xué)上可接受的賦形劑作為壓縮助劑。第二種方法是通過(guò)機(jī)械粉碎增加API的壓實(shí)性。以下依次討論這兩種方法。
在第一種方法中，添加輔助壓實(shí)性的賦形劑不是強(qiáng)調(diào)API壓實(shí)性的缺乏，而是通過(guò)添加賦形劑作為壓縮助劑來(lái)防止這一缺點(diǎn)發(fā)生。相對(duì)于API的性能，向粉劑混合物中添加賦形劑確實(shí)改進(jìn)粉劑混合物的性能；然而，添加這種壓縮助劑會(huì)降低每一片劑的最大API藥物負(fù)荷，從而增加每單位劑量的片劑尺寸。這在商業(yè)上是不希望的。另外，由于藥物加工如?；?，會(huì)導(dǎo)致這些壓縮助劑易于降低其壓實(shí)性。因此，對(duì)于最佳的性能來(lái)說(shuō)，這些壓縮助劑應(yīng)當(dāng)與基于其機(jī)械性能的API相匹配。
在第二種方法中，通過(guò)使用機(jī)械粉碎(如碾磨)增加API的壓實(shí)性，但機(jī)械粉碎是一種麻煩的工藝且可能顯著增加藥物產(chǎn)品的完工成本。通常認(rèn)為粒度和粒子形狀(形態(tài))可對(duì)材料的壓實(shí)性具有主要影響。然而，粒度對(duì)壓縮的影響可能是正面，或可能是負(fù)面的，這取決于所研究的特定材料(參見(jiàn)，N.Kaneniwa，K.Imagawa和J-C.Ichikawa，“TheEffects of Particle Size and Crystal Hardness on theCompaction of Crystalline Drug Powders”，Powder TechnologyBulletin Japan，25(6)，381(1988)，在此引入作為參考)。另外，對(duì)使粒子彼此充分接觸，從而使片劑具有足夠強(qiáng)的內(nèi)部粘結(jié)強(qiáng)度所需要的能量來(lái)說(shuō)，晶體形態(tài)可能非常關(guān)鍵。此外，API粉劑的粉碎是多塵的且是困難的操作，即對(duì)大規(guī)模的制造來(lái)說(shuō)是不適合的。隨著通過(guò)機(jī)械方式API粒子尺寸的降低，而壓實(shí)性增加的程度是未知的，并且可能不足以提供高藥物負(fù)荷的片劑。最重要的是，機(jī)械粉碎的嚴(yán)重負(fù)面影響是在粒子內(nèi)部增加無(wú)定形含量的可能性，而這可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的穩(wěn)定性問(wèn)題。
因此，常需要生產(chǎn)具有高藥物負(fù)荷、含有強(qiáng)而穩(wěn)定API的片劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包括至少35％的活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分的結(jié)構(gòu)是 它的對(duì)映體、非對(duì)映體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥及其溶劑化物。


圖1示出了成核和生長(zhǎng)速率隨過(guò)飽和度變化的關(guān)系。圖2示出了增加API壓實(shí)性所使用的工藝。從圖3可看出，一旦碾磨API，則在碾磨API之后壓實(shí)性增加。然而，碾磨API也導(dǎo)致API結(jié)晶度的降低，這可從圖4的X-射線衍射圖案中看出。通過(guò)碾磨工藝的這種無(wú)定形化可導(dǎo)致API的化學(xué)不穩(wěn)定性。根據(jù)圖5，也可顯而易見(jiàn)地看出，粒度差別沒(méi)有導(dǎo)致體積降低程度的差別。因此，壓實(shí)性的差別不涉及體積降低的程度，因?yàn)轶w積降低的程度與粒度無(wú)關(guān)。這清楚地證明改良結(jié)晶工藝參數(shù)以實(shí)現(xiàn)API的較高壓實(shí)性是優(yōu)選的選擇。
也提供圖6-15說(shuō)明API的性能。
圖6示出了API的粒度分布。
圖7示出了與API的壓實(shí)性有關(guān)的數(shù)據(jù)。
圖8示出了API與干燥粘合劑的壓實(shí)性。
圖9示出了粒度對(duì)API壓實(shí)性的影響。
圖10示出了粒度對(duì)API的壓實(shí)程度的影響。
圖11示出了在結(jié)晶過(guò)程中晶種用量和尺寸的影響。
圖12示出了晶種尺寸/用量對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的影響。
圖13示出了用優(yōu)化的結(jié)晶條件生產(chǎn)的API的性能。
圖14示出了速度對(duì)API片劑厚度的影響。
圖15示出了速度對(duì)API片劑的斷裂力的影響。
圖16示出了API的壓縮性。
發(fā)明的說(shuō)明本發(fā)明提供一種具有異乎尋常高藥物負(fù)荷的藥物組合物。通過(guò)確立API的結(jié)晶參數(shù)與API的壓實(shí)性之間的關(guān)系，通過(guò)改進(jìn)API的壓實(shí)性來(lái)增加藥物負(fù)荷。通過(guò)確立這一關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)可在不受以上所述的常規(guī)方法的限制情況下，實(shí)現(xiàn)API壓實(shí)性的改進(jìn)。
以下列出了配制、測(cè)量和評(píng)價(jià)API、賦形劑和片劑的各種性能所使用的各種概念和技術(shù)的定義和非限制性說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“AI”是指活性成分。
術(shù)語(yǔ)“API”是指活性藥物成分。“API”也可稱為AI“材料”、“活性劑”或“MMPI”(基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)。
術(shù)語(yǔ)“原樣(asis)”(當(dāng)指“AI”、“API”、“活性劑”、“MMPI”或“材料”時(shí))是指AI、API、活性劑、MMPI或材料沒(méi)有經(jīng)歷加工如機(jī)械粉碎或碾磨。
術(shù)語(yǔ)“賦形劑”是指除AI之外的所有成分。本發(fā)明方法中所使用的賦形劑應(yīng)當(dāng)包括，但不限于在Handbook of PharmaceuticalExcipients，第2版，A.Wade和P.Weller編緝，1994，AmericanPharmaceutical Association(在此引入作為參考)中所述的那些。為了制備含一種或多種活性成分的固體劑型，常需要材料(它將被壓縮到劑型中)擁有某些物理特征，這些特征適合于以這一方式加工。特別地，待壓縮的材料必須自由流動(dòng)，必須被潤(rùn)滑，和重要的是，必須擁有充足的內(nèi)聚力，以確保固體劑型在壓縮之后保持完整。
術(shù)語(yǔ)“高活性成分含量”是指片劑內(nèi)的活性成分的量高于在沒(méi)有使用此處所述的新工藝情況下通?？蓪?shí)現(xiàn)的活性成分的量。
術(shù)語(yǔ)“片劑”是指固體劑型，它含有AI。它優(yōu)選為含有API的藥物片劑。形成片劑的通用方法對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)當(dāng)是顯而易見(jiàn)的；然而，以下是片劑的典型形成和設(shè)備、性能以及形成片劑所使用的材料的非限制性說(shuō)明。
在壓片機(jī)上，向待制片的材料施加壓力，形成片劑。壓片機(jī)包括從底部裝配到模頭內(nèi)的下部沖頭和具有相應(yīng)形狀和尺寸的上部沖頭，其中在制片材料填充模腔之后上部沖頭從頂部進(jìn)入模腔。通過(guò)在下部和上部沖頭上施加壓力，形成片劑。為了確保模頭的均勻填充和材料從材料源例如進(jìn)料斗中連續(xù)移動(dòng)，材料自由流動(dòng)到模頭內(nèi)的能力是重要的。在固體劑型的制備中，材料的潤(rùn)滑性是關(guān)鍵的，這是因?yàn)閴嚎s材料必須容易地從沖頭面中噴出。
由于大多數(shù)藥物不具有或僅具有這些性能中的一些，所以為了賦予待壓縮成固體劑型的材料這些所需的特征，已開(kāi)發(fā)出片劑的配制方法。典型地，待壓縮成固體劑型的材料包括一種或多種賦形劑，賦形劑賦予正被配制成劑型的藥物自由流動(dòng)、潤(rùn)滑和內(nèi)聚性能。
典型地添加潤(rùn)滑劑，避免被制片的材料粘著于沖頭上。常用的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。這種潤(rùn)滑劑通常以小于2重量％的用量包括在最終制片的產(chǎn)品內(nèi)。
除了潤(rùn)滑劑之外，固體劑型常含有稀釋劑。為了增加待制片的材料的容重，常添加稀釋劑，以便使片劑具有適于壓縮的粒度。在藥物劑量相對(duì)小的情況下，這常常是必須的。對(duì)于配制劑的機(jī)械性能來(lái)說(shuō)，在具有高藥物負(fù)荷的劑型中所使用的賦形劑的選擇是重要的。例如，若以大于50％的濃度使用API，則可能需要通過(guò)使用易延展的賦形劑來(lái)平衡。相反，若API是易延展的，則人們可能想到使用使配方成為速度敏感性的機(jī)率最小的賦形劑。
在固體劑型中另一類常用的賦形劑是粘合劑。粘合劑是賦予粉狀材料粘結(jié)性質(zhì)的試劑。常用的粘合劑包括淀粉和糖類如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
為了確保最終制備的壓縮的固體劑型在使用環(huán)境(如胃腸道)中具有可接受的崩解速率，常包括崩解劑。典型的崩解劑包括淀粉衍生物、羧甲基纖維素的鹽和聚乙烯吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物。
在壓縮之前，有三種通用方法制備包括在固體劑型內(nèi)的材料(1)干燥?；?；(2)直接壓縮；和(3)濕法?；?。
在成分之一，或藥物或稀釋劑具有制片用的充足粘合性能的情況下，可利用干燥?；椒āＴ摲椒òɑ旌细鞒煞?，擊壓或輥壓各成分，干燥篩分、潤(rùn)滑并最后壓縮各成分。
在直接壓縮中，直接壓縮包括在固體劑型內(nèi)的粉狀材料，而沒(méi)有改變材料本身的物理性質(zhì)。
濕法?；椒òㄔ诶鐘A壁摻混機(jī)或雙錐體摻混機(jī)中，混合將摻入到劑型內(nèi)的粉劑，之后將粘合劑溶液加入到混合粉末內(nèi)，獲得粒料。之后，例如在6目或8目的篩網(wǎng)中篩分潮濕的物質(zhì)，然后例如通過(guò)托盤式干燥，使用流化床干燥機(jī)、噴霧干燥機(jī)、射頻干燥機(jī)、微波、真空或紅外干燥機(jī)干燥。干燥篩分、潤(rùn)滑并最后壓縮干燥的粒料。
使用直接壓縮典型地限于那些情況，即在藥物或活性成分具有形成藥學(xué)上可接受的片劑所要求的必需的結(jié)晶結(jié)構(gòu)和物理特征的情況。另一方面，本領(lǐng)域公知包括一種或多種賦形劑，賦形劑使直接壓縮方法適合于不具有必需物理性能的藥物或活性成分。對(duì)于其中將以相對(duì)高劑量施用藥物本身(例如藥物本身包括大部分的總片劑重量)的固體劑型來(lái)說(shuō)，需要藥物本身具有被直接壓縮的成分用的足夠物理特征(例如粘合性)。
制造工藝的合理選擇必須基于活性成分的變形機(jī)理。例如，避免具有非常脆材料的干燥粒料，同時(shí)選擇濕法?；员憧朔椥詥?wèn)題。
然而，典型地，將賦形劑添加到制劑中，在整體上賦予待壓縮的材料良好的流動(dòng)和壓縮特征。通過(guò)預(yù)-加工步驟如濕法?；?、擊壓或輥壓、噴霧干燥、球化或結(jié)晶，將這些性能賦予這些賦形劑?？捎玫闹苯訅嚎s賦形劑特別地包括纖維素、糖類和二水合磷酸二鈣的加工形式。
加工的纖維素、微晶纖維素作為固體劑型的直接壓縮載體被廣泛用于藥物工業(yè)中。微晶纖維素以商品名EMCOCELTM商購(gòu)于EdwardMendell Co.，Inc和以AvicelTM獲自FMC Corp.。與其它的直接壓縮賦形劑相比，通常認(rèn)為微晶纖維素顯示出優(yōu)異的壓縮性和崩解性能。
商業(yè)上可行的片劑的優(yōu)選尺寸的下限側(cè)(約100mg)受到患者握持它的能力限制，和上限側(cè)(約800mg)受到吞咽的容易程度限制。這些重量假定平均密度(0.3g/ml-0.6g/ml)的制劑。理想的片劑重量范圍是200mg-400mg。優(yōu)選的制劑將擁有良好的流動(dòng)和良好的壓實(shí)性的理想性能，但同時(shí)要求最小量的賦形劑來(lái)克服API物理性能方面的任何缺陷。因此，有利地使API盡可能多地具有所需的性能。
一般地，為了形成含AI的片劑，在有限的空間內(nèi)，使給定重量的粉末層(由AI或它與賦形劑的混合物組成)經(jīng)歷壓縮壓力，如在上部和下部沖頭之間的模頭內(nèi)時(shí)，它經(jīng)歷體積下降，這導(dǎo)致固結(jié)，從而形成片劑?？捎伤闷瑒┑某叽鐪y(cè)量由于施加的壓力而出現(xiàn)的體積變化。在施加的壓力范圍內(nèi)體積變化的程度代表材料所經(jīng)歷的壓縮或體積下降的程度。類似地，相對(duì)于壓力，體積變化的斜率或應(yīng)答代表粉末的壓縮性。通過(guò)體積下降工藝(或者塑性變形或者脆性斷裂)產(chǎn)生的新鮮表面在顆粒間的粘合變得活化的間隙處緊密接觸，從而導(dǎo)致出現(xiàn)固結(jié)，這些粘合可以或者是分子間力或者是弱的分散力，這取決于接觸點(diǎn)的鄰接和在它們周圍存在的化學(xué)環(huán)境。固結(jié)的粉末層，現(xiàn)為片劑，當(dāng)經(jīng)歷機(jī)械應(yīng)力時(shí)，它自己的強(qiáng)度允許耐受斷裂或進(jìn)一步的變形。可根據(jù)拉伸試驗(yàn)方便地測(cè)量片劑的強(qiáng)度。在“拉伸試驗(yàn)”中，片劑在與它的具有最長(zhǎng)的寬/徑平面相垂直的方向上經(jīng)受應(yīng)力。根據(jù)該試驗(yàn)所測(cè)量的強(qiáng)度稱為片劑的“拉伸強(qiáng)度”。
API粉劑通常隨著壓縮壓力的增加，顯示出較大程度的固結(jié)。然而，基本上不可能生產(chǎn)不含空氣，即具有100％固體物質(zhì)的壓制品。隨著固結(jié)增加，一般地所生產(chǎn)的壓制品的拉伸強(qiáng)度增加。隨著壓縮壓力增加而強(qiáng)度增加(斜率)的測(cè)量用作材料對(duì)壓縮壓力或“壓實(shí)性”的應(yīng)答能力的測(cè)量。也可通過(guò)測(cè)量前一語(yǔ)句中所述的這一圖解(profile)曲線下的面積，來(lái)監(jiān)控壓縮的程度。
通過(guò)設(shè)計(jì)那些性能來(lái)完成本發(fā)明，所述性能提高待壓縮的API材料的壓實(shí)性?？上到y(tǒng)地研究數(shù)個(gè)結(jié)晶參數(shù)對(duì)材料壓縮壓實(shí)性的影響。這些結(jié)晶參數(shù)的實(shí)例包括，但不限于聲處理、晶種尺寸、晶種用量、反溶劑(antisolvent)的體積、結(jié)晶溫度、冷卻曲線、攪拌速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它參數(shù)。一般地，結(jié)晶過(guò)程牽涉成核和生長(zhǎng)二者。在圖1中示出了它們對(duì)過(guò)飽和的經(jīng)驗(yàn)關(guān)系，圖1是隨過(guò)飽和變化的成核(均勻，沒(méi)有晶種的；曲線A)和生長(zhǎng)速率(曲線B)的示意性代表。控制結(jié)晶過(guò)程的一種方式是控制過(guò)飽和度。例如，若需要大的粒度，則可降低過(guò)飽和度，并因此降低成核速率，并且在充當(dāng)成核劑的已有晶體上，使在溶液內(nèi)的材料結(jié)晶/沉積。另一方面，若需要小的粒度，則較高的過(guò)飽和度通常迫使成核速率增加，和因此溶液內(nèi)的材料優(yōu)先引發(fā)成核和啟動(dòng)新的晶體團(tuán)。晶體的形狀(形態(tài))或晶體的結(jié)晶習(xí)慣可能會(huì)，也可能不會(huì)因這一改變而變化，這取決于所用的材料。通過(guò)控制過(guò)飽和度，可能控制最終產(chǎn)品AI的壓實(shí)性。
改良結(jié)晶過(guò)程的另一方式是通過(guò)引入更多的晶種提高成核，或通過(guò)根本不使用晶種來(lái)阻止成核，和對(duì)于特定的過(guò)飽和度來(lái)說(shuō)，改變成核和生長(zhǎng)之間的平衡。對(duì)于具有極慢或快的成核速率的材料來(lái)說(shuō)，該方法特別有用。
例如，在成核緩慢且僅存在少量晶種的結(jié)晶體系中，過(guò)飽和度傾向于驅(qū)動(dòng)溶液內(nèi)的材料在晶種上生長(zhǎng)，而不是引發(fā)新的晶體。一旦結(jié)晶完成，結(jié)果將是較大的晶體。盡管存在可能影響粒子形態(tài)并因此影響其性能的其它因素(如不同溶劑的選擇)，但使用過(guò)量晶種肯定提供強(qiáng)有力的工具來(lái)控制粒度，并因此控制產(chǎn)品的壓實(shí)性。
提供圖2作為非限制性的輔助手段，幫助理解增加API壓實(shí)性的全面方法。正因?yàn)槿绱?，圖2示出了反饋環(huán)路，其中使用機(jī)械試驗(yàn)，如此處所述的片劑指數(shù)程序(procedure)，評(píng)價(jià)API粒子或AI與賦形劑的混合物的變形機(jī)理。此外，使用其它技術(shù)如此處所述的壓縮性和壓實(shí)性實(shí)驗(yàn)，幫助鑒定在壓縮應(yīng)力下AI是否主要是脆性還是延性。若發(fā)現(xiàn)AI是脆性的，則使用此處所述的方法改變結(jié)晶過(guò)程，以便通過(guò)改變晶體形態(tài)/尺寸/形狀/表面積/表面能，來(lái)實(shí)現(xiàn)最大的壓縮性和壓實(shí)性。若確定AI易延展，但顯示出低的拉伸強(qiáng)度，則采取改變結(jié)晶過(guò)程的路線，以實(shí)現(xiàn)最大的壓實(shí)性。然而，若拉伸強(qiáng)度沒(méi)有問(wèn)題，但粘彈性有問(wèn)題，則可在如何使晶體變得更硬的條件下(如高溫處理等)進(jìn)行結(jié)晶方法。然后通過(guò)反饋環(huán)路，再次評(píng)價(jià)改良的晶體和所得粉末的機(jī)械性能，直到實(shí)現(xiàn)所需的性能。
本發(fā)明提供一種含高活性成分含量的片劑，其中所述活性成分具有通式(I) 其中R1是C1-7烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-芳基、芳基、C1-6烷基-雜芳基、雜芳基或C1-6烷基-AR9，其中A為O、NR9或S(O)m，其中m＝0-2，和R9是H，C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基-芳基或C1-4烷基-雜芳基；若A＝NR9，則基團(tuán)R9可以相同或相異，R2是H或C1-6烷基；R3是基團(tuán)R6，其中Alk是C1-6烷基或C2-6烯基，和n為0或1；X是雜芳基或基團(tuán)CONR4R5，其中R4是H或C1-6烷基、芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、雜環(huán)(C4-6)烷基或C1-6烷基-雜環(huán)(C4-6)烷基和R5是H或C1-5烷基；NR4R5也可形成環(huán)；R7是H或基團(tuán)R10CO，其中R10是C1-4烷基、(C1-4烷基)芳基、(C1-6烷基)雜芳基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6烯基芳基、芳基或雜芳基；R8和R16相同或相異，并各自為C1-4烷基R11，R16也可以是H；R6代表AR9或(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧芳基、芐氧基芳基、芳基、雜芳基、(C1-3烷基)雜芳基、(C1-3烷基)芳基、C1-6烷基-COOR9、C1-6烷基-NHR10、CONHR10、NHCO2R10、NHSO2R10、NHCOR10、脒或胍；R11為COR13、NHCOR13或任何一個(gè)下述基團(tuán) 其中p和q各自為0或1，并且可相同或相異，但當(dāng)p＝q＝1時(shí)，y不能為H；R和S各自為CH或N，并且可相同或相異；W為O、S(O)m(其中m＝0、1或2)或NR12；Y和Z各自為H或C0-4烷基R14，其中R14為NHR2、N(R2)2(其中各R2可以相同或相異)、COOR2、CONHR2、NHCO2R2(其中R2不為H)、NHSO2R2(其中R2不為H)或NHCOR2；Z可連接到環(huán)上的任何位置；R12為H、C1-4烷基、COR9、CO2R9(其中R9不為H)、CONHR9或SO2R9(其中R9不為H)；R13為(C1-4烷基)R15；R15為N(R2)2(其中各R9可相同或相異)、CO2R9、CONHR9、CON(R9)2(其中各R9可相同或相異)或SO2R9(其中R9不為H)、鄰苯二酰亞氨基或如上所定義的下述基團(tuán)
及其鹽、溶劑化物和水合物。
典型地，高活性成分的含量是大于組合物的35％。優(yōu)選高活性成分的含量是大于50％，更優(yōu)選大于60％，甚至更優(yōu)選大于70％，仍更優(yōu)選大于80％，最優(yōu)選大于90％。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，AI是分子式I的化合物，其中X是CONR4R5；R4是H、烷基或芳基；R6不是脒或胍胺；R11不是NHCOR13或最后給定的基團(tuán)；R15不是N(R2)2或最后給定的基團(tuán)；和R16為H。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，AI是選自下述中的式I的化合物[(2S)-硫烷基(Sulfanyl)-5-[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基戊?；?L-亮氨?；?L-叔亮氨酸(tert-leucine)]N-甲基酰胺；和[(2S)-硫烷基-5-[(N-甲氨基)乙酰基]氨基戊?；?L-亮氨?；?L-叔亮氨酸]N-甲基酰胺；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，AI是選自下述中的式I的化合物[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-亮氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-(S-甲基)半胱氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-正纈氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁酰基]-L-亮氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；和
N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-正纈氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，AI是以單一對(duì)映體或非對(duì)映體或這些異構(gòu)體的混合物形式存在的式I的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，AI是式I的化合物，其中由NR4R5形成的環(huán)是吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，AI是含式I的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是如上所述的藥物組合物，其中配制所述藥物組合物，通過(guò)選自口服給藥、局部給藥、腸胃外給藥、吸入給藥和直腸給藥中的常規(guī)途徑給人類或動(dòng)物施用。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療人類或動(dòng)物與基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)的疾病或通過(guò)TNF.α或L-選擇蛋白sheddase介導(dǎo)的疾病，其中片劑包括治療有效量的式I的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自癌癥、炎癥和炎性疾病、組織退化、牙周病、眼病、皮膚病、發(fā)燒、心血管效應(yīng)、出血、凝結(jié)和急性期應(yīng)答、惡病質(zhì)和厭食癥、急性感染、HIV感染、休克狀態(tài)、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫疾病、再灌注損傷、腦膜炎和偏頭痛的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤入侵和擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移、惡性腹水和惡性腫瘤性胸腔積液的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、哮喘、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退化、阿爾茨海默動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、血管炎、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自角膜潰瘍、視網(wǎng)膜病變和外科傷口治愈的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、慢性潰瘍和大皰性表皮松解癥的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自牙周炎和牙齦炎的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、濕疹和過(guò)敏反應(yīng)的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療選自再狹窄、充血性心力衰竭、子宮內(nèi)膜異位和動(dòng)脈硬化以及endosclerosis的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑是藥物組合物，它用于治療骨關(guān)節(jié)炎。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包括至少35％具有下述結(jié)構(gòu)的活性成分 其對(duì)映體、非對(duì)映體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥和溶劑化物。已證明該化合物是有效的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPI)以及腫瘤壞死因子α(TNFα)?；|(zhì)金屬蛋白酶的實(shí)例包括膠原酶和溶基質(zhì)素(參見(jiàn)PCT國(guó)際專利公開(kāi)WO97/12902和US專利5981490，這兩篇均引入本文作為參考)。本發(fā)明可進(jìn)一步包括至少一種賦形劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分構(gòu)成組合物的至少50％。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分構(gòu)成組合物的至少60％。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分構(gòu)成組合物的至少70％。在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分構(gòu)成組合物的至少80％。在另一實(shí)施方案中，活性成分構(gòu)成組合物的至少90％。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，賦形劑選自微晶纖維素、淀粉甘醇酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分是組合物的約50-90％。
以上所述的所有組合物可進(jìn)一步包括微晶纖維素、淀粉甘醇酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分是組合物的約70-90％。
在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性成分為組合物的約80％；所述微晶纖維素為組合物的約13％；所述淀粉甘醇酸鈉為組合物的約5％；所述二氧化硅為約1.25％；和所述硬脂酸鎂為約0.75％。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物呈固體劑型。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物組合物為片劑。在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是口服片劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包括至少一種具有所需機(jī)械性能的賦形劑。如此選擇的賦形劑應(yīng)當(dāng)具有高的壓縮性、高的壓實(shí)性、高的粘合指數(shù)和低的脆性斷裂指數(shù)。本文中描述了確定這些性能的方法。優(yōu)選的賦形劑包括微晶纖維素、淀粉甘醇酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂。其它優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、麥芽糖糊精、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、磷酸鈣；崩解劑交聯(lián)甲羧纖維素鈉、Crospovidone、預(yù)凝膠化淀粉；潤(rùn)滑劑硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉；和助流劑、滑石。
實(shí)施例1高API角荷(80％)的口服片劑劑型的生產(chǎn)本發(fā)明所使用的API具有下述結(jié)構(gòu) 該API和制造該API的步驟充分公開(kāi)于美國(guó)專利5981490、WO97/12902和2001年9月24日申請(qǐng)的懸而未決的美國(guó)專利申請(qǐng)序列No.09/961932中，所有這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。該API在此處也用它的化學(xué)文摘系統(tǒng)命名法來(lái)命名，即N-[(2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨?；?N，3-二甲基-L-纈氨酰胺(化學(xué)文摘序列號(hào)259188-38-0)。
由于該API材料的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，通過(guò)單晶x-射線，觀察并分析至少4個(gè)不同組的晶體結(jié)構(gòu)(形式4、5、6、7)。發(fā)現(xiàn)正交形5和單斜晶形7(二者均是溶劑化物)具有含溶劑空腔的類似分子構(gòu)型，所述溶劑空腔可容納CHCl3、IPA、丙酮和MEK等。正交形6由一組同構(gòu)(1∶1)的溶劑化物組成，它容納溶劑如EtOAc、丙酮和MEK。在這四種晶體結(jié)構(gòu)之外的形式4(去溶劑化的三斜晶形)是在固態(tài)下唯一一種不轉(zhuǎn)化/分解成其它晶體結(jié)構(gòu)的形式，并因此選擇它用于研究。各種溶劑的可行性、多晶型物的控制和工藝的耐久性對(duì)API結(jié)晶影響的詳細(xì)研究，可得出結(jié)論所選擇的形式能一致地生產(chǎn)并在iPrOAc(或BuOAc)/庚烷(或環(huán)己烷)中保持穩(wěn)定，在它之后，發(fā)展并完成在iPrOAc/庚烷溶劑體系中可重復(fù)的結(jié)晶步驟。該步驟，與倒數(shù)第二個(gè)化合物(化學(xué)文摘系統(tǒng)命名(αS)-α-(苯甲酰硫基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁?；?L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-纈氨酰胺)的氨解一起成功地清除了非所需的副產(chǎn)物/雜質(zhì)如α，α’-二硫代雙[N-[1-[[[2，2-二甲基-1-[(甲氨基)羰基]丙基]氨基]羰基]-3-甲基丁基]-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁酰胺](它是該API的S，S’-二聚體)。表1進(jìn)一步描述了結(jié)晶步驟。
表1在iPrOAc/庚烷溶劑體系中該API的初步結(jié)晶步驟

以下說(shuō)明了如何通過(guò)控制結(jié)晶參數(shù)改進(jìn)API(N-[(2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨?；?N，3-二甲基-L-纈氨酰胺)的壓實(shí)性。
采用表1列出的步驟中所述的結(jié)晶參數(shù)和放入晶種的條件(以0.1-0.2％使用“原樣”的API)作為改性的起始點(diǎn)。通過(guò)將步驟3(表1)的溶劑/反溶劑(乙酸異丙酯/庚烷)從1.67變?yōu)?.0和將容器溫度從80℃變?yōu)?0℃，和過(guò)飽和度增加5個(gè)因子(從約3.5增加到約17.5)。由這些條件制造的材料通常是聚集體，而聚集體是通過(guò)一簇初級(jí)晶體加上將這些晶體膠在一起的連接材料形成的。
在低的過(guò)飽和度下，獲得具有大初級(jí)晶體(即大的)的大聚集體(500-1000μm)。在高的過(guò)飽和度下，該步驟生成具有較小初級(jí)晶體的小聚集體(200-300μm)。這與其它結(jié)晶體系是一致的，其中成核是速度限制的，其中高過(guò)飽和度有利于形成聚集體和中等過(guò)飽和度導(dǎo)致初級(jí)(elementary)晶體。一般地，這些聚集的材料的壓實(shí)性相當(dāng)差和難以進(jìn)行大規(guī)模的高速片劑制造。另外，聚集過(guò)程通常夾雜一定量的母液在聚集體內(nèi)，因此殘留希望通過(guò)結(jié)晶來(lái)清除的雜質(zhì)(參見(jiàn)，K.Funakoshi，H.Takiyama，和M.Matsuoka，“AgglomerationKinetics and Product Purity of Sodium Chloride Crystals inBatch Crystallization”，Journal of Chemical Engineering ofJapan，Vol.33，No.2,267-272頁(yè)，2000，在此引入作為參考)。因此，觀察到由以上所述的批料生產(chǎn)的較低純度的材料。因此不能進(jìn)一步繼續(xù)過(guò)飽和度的控制。然而，由結(jié)晶工藝獲得非常寶貴的信息-對(duì)于該API來(lái)說(shuō)，成核是結(jié)晶的速率限制步驟。這通過(guò)兩個(gè)事實(shí)來(lái)證明(1)聚集體的形成-典型地當(dāng)晶核形成處于瓶頸狀態(tài)時(shí)。
(2)結(jié)晶工藝的觀察-在步驟(4)(表1)中添加晶種后，需要花費(fèi)大于1小時(shí)的時(shí)間使反應(yīng)混合物變?yōu)榫?xì)和白色的料漿，這遠(yuǎn)比使用晶種在20分鐘之內(nèi)通常發(fā)生結(jié)晶的常規(guī)化合物慢得多。
此外，在成核速率快的其它化合物的結(jié)晶中，仍然完全可能使用過(guò)飽和的控制。
為了促進(jìn)在API結(jié)晶中的成核和防止生長(zhǎng)，人工地在成核位置引入過(guò)量的晶種。盡管目前的方法不涉及放入晶種，但晶種負(fù)荷(0.1-0.2重量％“原樣”的藥物)不足以有效降低過(guò)飽和以及維持成核與生長(zhǎng)速率之間的不平衡。因此，形成壓實(shí)性差的聚集體或較大尺寸的基本晶體。通過(guò)增加晶種負(fù)荷，來(lái)顯著改進(jìn)成核程度。
以許多方式引入更多的成核中心。
1.增加晶種負(fù)荷在100Kg的規(guī)模上，使用在1.5％的晶種負(fù)荷下的“原樣”的材料，由80％的本體藥物(bulk drug)和20％的賦形劑組成的粉劑摻混物的壓實(shí)性從代表性的1.4-1.7kPa/Mpa(具有0.1％的晶種負(fù)荷)翻倍為2.8-3.4kPa/Mpa。作為另一實(shí)例(在50g的規(guī)模上)，用5％大聚集體作為晶種的結(jié)晶，粉劑摻混物的壓實(shí)性升高到3.65kPa/Mpa。
2.晶種粒度的降低對(duì)于相同量的晶種負(fù)荷(按重量計(jì))來(lái)說(shuō)，較小的晶種顯然代表更多的成核中心。評(píng)價(jià)了數(shù)種尺寸降低的策略。通過(guò)各種粉碎方法得到的晶種的平均粒度按照以下順序降低噴氣-研磨的晶種＞從研碎的晶種批料中結(jié)晶得到的晶種＞球磨晶種＞研碎的晶種。
在使用1％研磨過(guò)的晶種重結(jié)晶50g樣品之后，產(chǎn)品的壓實(shí)性以下述相反的順序增加(即較小的晶種產(chǎn)生具有改進(jìn)壓縮的API)噴氣-研磨的晶種(4.2kPa/Mpa)＜從研碎的晶種批料中結(jié)晶得到的晶種(5.3kPa/Mpa)＜球磨晶種(5.9kPa/Mpa)＜研碎的晶種(10.5kPa/Mpa)。
3.晶種負(fù)荷和尺寸的結(jié)合50g樣品的實(shí)例是i)1.5％球磨的晶種-7.0kPa/Mpaii)4％研碎的晶種-14.4kPa/Mpa-比通過(guò)目前方法得到的材料幾乎改進(jìn)10倍iii)5％研碎的晶種-12.6kPa/Mpa除了上述促進(jìn)成核的策略之外，一系列研究進(jìn)一步證明聲處理有助于引發(fā)二次成核，因此甚至進(jìn)一步改進(jìn)產(chǎn)品的壓實(shí)性。用1％研碎的晶種結(jié)晶得到的API，在無(wú)和有聲處理的情況下，分別顯示出10.5kPa/Mpa和12.3kPa/Mpa的壓實(shí)性。
為了評(píng)價(jià)通過(guò)改良結(jié)晶工藝得到的所有API批次的壓縮性和壓實(shí)性，通過(guò)在轉(zhuǎn)鼓式混合機(jī)中混合5分鐘，制備80％API、19.5％微晶纖維素和0.5％的硬脂酸鎂的共混物。然后，在Instron(UniversalStress-Strain Analyzer)上，使用0.5英寸直徑的工具(上部和下部沖頭和模頭)，以100mm/min的速度，各以5、10、15、20和25kN的壓縮力壓縮各混合物，各自得到三塊重復(fù)的片劑。使用數(shù)字型Vernier卡尺測(cè)量片劑的尺寸，使用Erweka硬度測(cè)試機(jī)測(cè)量片劑的強(qiáng)度?？筛鶕?jù)被壓縮的混合物的真密度校正得到的片劑尺寸來(lái)計(jì)算片劑的體積。通過(guò)在各壓縮壓力下得到的片劑的固體分?jǐn)?shù)對(duì)各壓縮壓力作圖，得到壓縮性曲線。在該曲線下的面積代表體積的降低程度。對(duì)于片劑的面積，校正片劑破裂所要求的力，以獲得拉伸強(qiáng)度值。拉伸強(qiáng)度對(duì)壓縮壓力所作的曲線的斜率代表材料的壓實(shí)性，同時(shí)在拉伸強(qiáng)度對(duì)片劑的固體分?jǐn)?shù)所作的曲線下的面積代表材料的壓縮或韌性程度。
為了表征API的形變機(jī)理，評(píng)價(jià)了Hiestand的片劑指數(shù)(參見(jiàn)，E.N.Hiestand和D.P.Smith，Powder Technology，38,145-159頁(yè)(1984)，在此引入作為參考)。采用與Pharmacia and Upjohn公司的E.N.Hiestand所改進(jìn)的相同步驟，評(píng)價(jià)API的形變性能。簡(jiǎn)而言之，使用三軸釋壓Loomis Engineering壓片機(jī)，制備正方形的壓制品(1.97cm2)。該三軸壓片機(jī)在三維方向上促進(jìn)壓縮壓力降低，這與單軸壓片機(jī)中的二維方向相反。因此，它使在壓制品邊緣處產(chǎn)生的剪切應(yīng)力最小，而剪切應(yīng)力可導(dǎo)致關(guān)于壓制品拉伸強(qiáng)度的錯(cuò)誤信息。通過(guò)三軸釋壓，可能得到基本上完美的壓制品。使用如上所述的步驟壓縮API，產(chǎn)生相對(duì)密度或固體分?jǐn)?shù)為0.85的壓制品。然后在Instron應(yīng)力-應(yīng)變分析儀上，以約0.8mm/min的十字頭速度，測(cè)試壓制品的拉伸強(qiáng)度。該速度使得在峰值應(yīng)力與峰值應(yīng)力的1/e倍之間的時(shí)間不變，恒定為10秒。使用在與Instron的那些壓板垂直的平面內(nèi)，引發(fā)壓制品斷裂所需要的峰值應(yīng)力，如下所示地計(jì)算拉伸強(qiáng)度σ=2Flb]]>其中σ是所計(jì)算的拉伸強(qiáng)度，和F是在壓制品內(nèi)引發(fā)裂紋擴(kuò)散所需要的力，和l與b分別是壓制品的長(zhǎng)度與寬度。在結(jié)晶工藝過(guò)程中，用0.2％w/w晶種制備的MMPI lot#1(也稱為lot#N005B)顯示在固體分?jǐn)?shù)為0.85下制備的正方形壓制品，拉伸強(qiáng)度值為90.46N/cm2±5.33N/cm2。一旦優(yōu)化結(jié)晶條件(1.5％w/w小尺寸的晶種)，lot#2(也稱為lot#R0082)顯示出，對(duì)于在固體分?jǐn)?shù)為0.85下制備的正方形壓制品來(lái)說(shuō)，拉伸強(qiáng)度值為181.90N/cm2±9.16N/cm2。顯然，用優(yōu)化的結(jié)晶條件制造的API批次，在拉伸強(qiáng)度方面增加2倍。
類似地，使用三軸釋壓壓片機(jī)和上部沖頭(它具有在它的表面上負(fù)載直徑為1mm的沖子彈簧(spring))，測(cè)量所制備的具有放大裂紋的正方形壓制品的拉伸強(qiáng)度。該沖子促進(jìn)直徑為1mm的孔引入到壓制品的中心內(nèi)。使用帶和不帶孔的壓制品的拉伸強(qiáng)度值，如下所示評(píng)價(jià)材料的脆性斷裂指數(shù)(BFI)BFI=[σTσT0-1]÷2]]>
其中，σT是在中心處沒(méi)有孔的正方形壓制品的拉伸強(qiáng)度，和σT0是在中心處帶有1mm孔的正方形壓制品的拉伸強(qiáng)度，其中孔起應(yīng)力集中器的作用。發(fā)現(xiàn)API，Lot#1的BFI值為0.14±0.03。類似地，發(fā)現(xiàn)API，Lot#2的BFI值為0.20±0.02。API顯示出脆性斷裂指數(shù)處于整個(gè)(BFI)范圍的下限側(cè)，其范圍為0-1。數(shù)值0表明材料在應(yīng)力下具有非常小的傾向顯示出脆性斷裂，這是由于適應(yīng)因裂紋導(dǎo)致的表面應(yīng)力的塑性形變占主導(dǎo)所致。另一方面，BFI值為1表明在壓制品擴(kuò)大裂紋生長(zhǎng)過(guò)程中通過(guò)壓制品的其余部分，材料不能適應(yīng)在中心和裂紋內(nèi)的應(yīng)力集中。因此，可得出結(jié)論，因API的形變機(jī)理，所以API顯示出非常小的脆性斷裂傾向。
然后使用在Tablet Idices11中所述的擺錘式?jīng)_擊裝置，對(duì)正方形壓制品(沒(méi)有孔)進(jìn)行動(dòng)態(tài)凹痕硬度評(píng)價(jià)。記錄在擺球沖擊壓制品時(shí)的速度以及擺球從壓制品處回彈時(shí)的速度。利用促進(jìn)計(jì)算凹痕的弦半徑的表面分析儀，測(cè)量通過(guò)以上所述的步驟在壓制品表面上制造的凹痕。然后使用這些測(cè)量結(jié)果，利用以下所述的公式，計(jì)算材料的動(dòng)態(tài)凹痕硬度H=4mgrhrπa4(hihr-38)]]>其中m和r分別是硬度計(jì)球的質(zhì)量和半徑，hi與hr分別是彈入(inbound)和回彈高度，a是在壓制品表面上產(chǎn)生的凹痕的弦半徑。G是重力加速度。發(fā)現(xiàn)API，Lot#1的動(dòng)態(tài)凹痕硬度值為35.8MN/m2±6.2MN/m2。該數(shù)值比標(biāo)準(zhǔn)的可壓縮填料Avicel PH 102的數(shù)值(它的硬度為352MN/m2)低得多。這表明MMPI是一種非常韌性的材料。Lot#2的硬度值為52.9MN/m2±8.2MN/m2。得自最佳結(jié)晶工藝的材料的硬度的增加沒(méi)有足夠顯著地改變較早時(shí)得出的關(guān)于其韌性的結(jié)論。
可根據(jù)拉伸強(qiáng)度測(cè)量結(jié)果以及上述的動(dòng)態(tài)凹痕硬度測(cè)量結(jié)果，利用以下所示的公式，計(jì)算材料的粘合指數(shù)BI＝σ/H
發(fā)現(xiàn)所述API的粘合指數(shù)為0.025±0.001。當(dāng)今觀察到的最高粘合指數(shù)值是微晶纖維素Avicel PH 101的值，它為0.04。Lot#2的粘合指數(shù)為0.034±0.001。這表明所述API主要是一種韌性材料。
該實(shí)施例導(dǎo)致形成具有非常高API負(fù)荷的片劑(80％w/w)。表2列出了片劑IS的最終組成。
表2

權(quán)利要求
1.一種含高活性成分含量的片劑，其中所述活性成分具有下述通式(I) 其中R1是C1-7烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-芳基、芳基、C1-6烷基-雜芳基、雜芳基或C1-6烷基-AR9基團(tuán)，其中A為O、NR9或S(O)m，其中m＝0-2，和R9是H，C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基-芳基或C1-4烷基-雜芳基；若A＝NR9，則R9基團(tuán)可以相同或相異，R2是H或C1-6烷基；R3是R6基團(tuán)，其中Alk是C1-6烷基或C2-6烯基，和n為0或1；X是雜芳基或基團(tuán)CONR4R5，其中R4是H或C1-6烷基、芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、雜環(huán)(C4-6)烷基或C1-6烷基-雜環(huán)(C4-6)烷基和R5是H或C1-6烷基；NR4R5也可形成環(huán)；R7是H或基團(tuán)R10CO，其中R10是C1-4烷基、(C1-4烷基)芳基、(C1-6烷基)雜芳基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6烯基芳基、芳基或雜芳基；R8和R16相同或相異，并且各自為C1-4烷基R11，R16也可以是H；R6代表AR9或(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基芳基、芐氧基芳基、芳基、雜芳基、(C1-3烷基)雜芳基、(C1-3烷基)芳基、C1-6烷基-COOR9、C1-6烷基-NHR10、CONHR10、NHCO2R10、NHSO2R10、NHCOR10、脒或胍；R11為COR13、NHCOR13或任何下述基團(tuán) 其中p和q各自為0或1并且可相同或相異，但當(dāng)p＝q＝1時(shí)，Y不能為H；R和S各自為CH或N并且可相同或相異；W為O、S(O)m，其中m＝0、1或2，或NR12；Y和Z各自為H或C0-4烷基R14，其中R14為NHR2、N(R2)2(其中各R2可以相同或相異)、COOR2、CONHR2、NHCO2R2(其中R2不為H)、NHSO2R2(其中R2不為H)或NHCOR2；Z可連接到環(huán)上的任何位置；R12為H、C1-4烷基、COR9、CO2R9(其中R9不為H)、CONHR9或SO2R9(其中R9不為H)；R13為(C1-4烷基)R15；R15為N(R2)2(其中各R9可相同或相異)、CO2R9、CONHR9、CON(R9)2(其中各R9可相同或相異)或SO2R9(其中R9不為H)、鄰苯二酰亞氨基或如上所定義的下述基團(tuán) 及其鹽、溶劑化物和水合物。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中所述活性成分的含量大于組合物的35％。
3.權(quán)利要求1的片劑，其中所述活性成分的含量為約50％-90％。
4.權(quán)利要求1的片劑，其中所述活性成分是式I的化合物，其中X是CONR4R5；R4是H、烷基或芳基；R6不是脒或胍；R11不是NHCOR13或最后給出的基團(tuán)；R15不是N(R2)2或最后給出的基團(tuán)；和R16是H。
5.權(quán)利要求1的片劑，其中所述活性成分是選自下述的式I的化合物[(2S)-硫烷基-5-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠氨基戊?；?L-亮氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-硫烷基-5-[(N-甲氨基)乙酰基]氨基戊?；?L-亮氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-(S-甲基)半胱氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-正纈氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁酰基]-L-亮氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-(S-甲基)半胱氨?；?L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；和N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-正纈氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺。
6.權(quán)利要求1的片劑，其中所述活性成分是式I的藥物活性化合物，和該片劑進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
7.一種藥物組合物，它包含至少35％的具有下述結(jié)構(gòu)的活性成分、它的對(duì)映體、非對(duì)映體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥和溶劑化物
8.權(quán)利要求7的組合物，它進(jìn)一步包含至少一種賦形劑。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述活性成分占組合物的至少50％。
10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述活性成分占組合物的至少60％。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中所述活性成分占組合物的至少70％。
12.權(quán)利要求7的組合物，其中所述活性成分占組合物的至少80％。
13.權(quán)利要求8的組合物，其中所述賦形劑選自微晶纖維素、淀粉甘醇酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述活性成分占組合物的約50-90％。
15.權(quán)利要求7的組合物，其進(jìn)一步包含微晶纖維素、淀粉甘醇酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述活性成分為組合物的約70-90％。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述活性成分為組合物的約80％；所述微晶纖維素為組合物的約13％；所述淀粉甘醇酸鈉為組合物的約5％；所述二氧化硅為約1.25％；和所述硬脂酸鎂為約0.75％。
18.權(quán)利要求7的組合物，其中所述藥物組合物呈固體劑型形式。
19.權(quán)利要求7的組合物，其中所述藥物組合物是片劑。
20.權(quán)利要求7的組合物，其中所述藥物組合物是口服片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種片劑，它含有與賦形劑相比，異乎尋常高百分?jǐn)?shù)的活性成分。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1523981SQ02808994
公開(kāi)日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月26日
發(fā)明者O·L·斯普羅克爾, 賴佳仁, R·P·迪斯科迪亞, 魏正國(guó), S·H·科塔里, 金秀真, O L 斯普羅克爾, 科塔里, 迪斯科迪亞 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司