專利名稱：苯并噁噻哌衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(benzoxathiepine)衍生物，它們的制備方法和它們作為藥物的用途。
如下式的吲哚衍生物 其中，R1＝C3-C12環(huán)烷基或聚(C3-C12)環(huán)烷基；A＝(CH2)nCO，SO2，S(O)，NHCO，(CH2)nCOO，SCO，O(CH2)nCO，或HC＝CHCO；R’2＝C1-C6烷基，HC＝CH2，CCH，(CH2)n’CH＝CH2，(CH2)n’CCH，(CH2)nAr，(CH2)nOR’，(CH2)nOAr，(CH2)nCO2R’，或(CH2)nNR5R6；R9＝H，C1-C6烷基，(CH2)nCO2R’，(CH2)nOAr，(CH2)nAr，或(CH2)NR5R6；R’12＝R’13＝R’14＝鹵素；X和Y＝O、S、N、CH2、CHR12、NR12、NR12CO、CN、C＝C、CO或一個(gè)鍵；W＝0或1；n＝n’＝0-6；R5和R6＝H或C1-C6烷基；R’＝H或C1-C6烷基；Ar＝碳或芳雜環(huán)，碳或雜環(huán)，單-或多環(huán)殘基；R12＝H；
在國際申請WO 93/03721中要求權(quán)利保護(hù)，作為用于抑郁治療鞘細(xì)胞激動(dòng)素的拮抗劑。
如下式的3-氧-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌 其中；R1和R2＝H，烷基，烷氧基，OH或鹵素；R3和R4＝H，烷基，環(huán)烷基，芳烷基或雜環(huán)；X＝H，CO2H，烷基或芳基；Y＝(C＝O)或CH2OR5；m＝0-2；n＝1-6；R5＝H，C1-C6烷基，非取代的或被1到3個(gè)鹵素原子取代的苯基(C1-C6)烷基或C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或亞甲二氧基或氨基或硝基或羥基；未取代的氨基甲?；虮灰粋€(gè)C1-C4烷基取代的氨基甲?；?，未取代的苯基或被1到3個(gè)鹵素原子或C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或亞甲二氧基或氨基或硝基或羥基取代的苯基；未取代的苯基(C1-C4)烷基或被1到3個(gè)鹵素原子或C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或亞甲二氧基或氨基或硝基或羥基取代的苯基(C1-C4)烷基，在專利EP 300 088和EP 145 494和國際申請WO 85/02617中要求權(quán)利，不僅作為5-羥色胺5-HT2受體亞型拮抗劑而且是鈣通道拮抗劑。同樣的化合物在專利EP 667 156中要求權(quán)利作為用于眼科疾病治療的藥劑。
如下式的3-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌-4-腈的制備
其中R＝H，OCH3，CH3，或C1；在Chem.Pharm.Bull.，1987，35，1919和WO 85/02617中公開。
1，5-苯并噁噻哌-2-酮-4-芳基作為苯并噁噻哌類似物在Synth.Commun.，1996，26，4459和Med.Sci.Res.1996，24，589中報(bào)道。
4-羥基-1，5-苯并噁噻哌在Phosphorus Sulfur 1983，14，151和J.Heterocyclic.Chem.1994，31，1151中描述。
1，5-苯并噁噻哌-2，4-二酮在J.Heterocyclic.Chem.1982，19，1241和Rapid Commun.Mass Spectrom.1991，5，137中報(bào)道。
各種取代的2，3-二氫-1，4-苯并噁噻哌，和硫氮酮相關(guān)的，在J.Org.Chem.，1999，64，2219中描述。其它的作為舒緩激肽受體激動(dòng)劑(FR 2756 566；J.Med.Chem.2000，43，2382和2387)或神經(jīng)肽Y抑制劑(WO98/35941)或作為轉(zhuǎn)化酶抑制劑(US 5 723 457)被要求權(quán)利。
如下通式的二磷酸 其中R1和R2彼此相互獨(dú)立，其代表氫原子，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，鹵素或三氟甲基；R3代表氫原子或C1-C7烷基；X和Y彼此相互獨(dú)立，其代表硫原子或氧原子；R’1和R’2彼此相互獨(dú)立，其代表C1-C7烷氧基；n＝0或1；m和m’彼此相互獨(dú)立，＝0，1或2；n，m和m’的總合＝1，2，或3；在專利EP 481 920中作為鈣交換調(diào)節(jié)劑被要求權(quán)利。
如下式的1，5-苯并噁噻哌衍生物
在Steroids 1998，63(12)，672和1996，61(5)，296中描述并用作藥物代謝動(dòng)力學(xué)工具。
3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌衍生物從未被描述作為電壓依賴的鈉離子通道開放劑，活化劑，激動(dòng)劑，調(diào)節(jié)劑，阻斷劑，抑制劑或拮抗劑。
冠狀動(dòng)脈機(jī)能不全，其包括各種各樣的病理(例如，無癥狀心肌缺血，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，心肌梗塞等)，一直是工業(yè)化國家發(fā)病和死亡的主要原因之一。在未來幾年內(nèi)，人口的老齡化將進(jìn)一步加劇這種狀況(Nature Medecine，1998，4，1241)。在冠狀動(dòng)脈機(jī)能不全中，收縮功能的狀況是預(yù)后的主要決定因素。事實(shí)上，在收縮功能的發(fā)病僅僅能通過治療限制，阻止被缺血損害區(qū)域心肌細(xì)胞的變化。
兩個(gè)規(guī)則使延緩遭受缺血的心臟細(xì)胞的死亡成為可能并由此限制續(xù)發(fā)的功能障礙的程度-組織的快速重新給氧；-細(xì)胞中離子平衡的維持。
然而，一方面，在血栓治療和心臟外科取得的進(jìn)步形成正面沖擊，在臨床益處方面可以定量(Lancet 1994，343，311；Arch.Intern.Med.1996，156，1382)，另一方面，細(xì)胞保護(hù)劑本身所作的貢獻(xiàn)到目前為止事實(shí)上并不存在(Scrip Magazine Nov.1998，p.15)。
這是因?yàn)橛糜诠跔顒?dòng)脈機(jī)能不全的藥物(例如，β-阻斷劑，鈣抑制劑，硝基衍生物)都是間接作用，主要通過血液動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象。因而，硝基衍生物主要通過靜脈和冠狀血管擴(kuò)張起作用，β-阻斷劑降低心律并由此降低心臟做功，鈣通道抑制劑改善心臟灌注。尼可地爾不但是硝化物也是ATP依賴的鉀通道活化劑，是一個(gè)血管舒張劑并降低心臟做功(Eur.Heart J.1999，20，51；Drugs 2000，60(4)，955)。曲美他嗪具有舒張血管作用并作用于遭受缺血的細(xì)胞的能量代謝(DictionnaireVidal第47版，p.1940，1998)。
由此得出結(jié)論是，能直接保護(hù)缺血狀態(tài)(慢性或急性的)的心臟細(xì)胞并因此對保持心臟功能有貢獻(xiàn)而對血液動(dòng)力無顯著影響的藥物是非常需要的。
涉及細(xì)胞死亡的機(jī)制和在血液循環(huán)重建后對抗心臟功能的恢復(fù)機(jī)制是豐富而復(fù)雜的。這是因?yàn)樗鼈兊南嚓P(guān)作用隨時(shí)間變化并且它們的作用是疊加的。然而，已經(jīng)知道心肌缺血破壞了特別是鈉通道和Na+/K+泵的作用。后者是心臟細(xì)胞中Na+離子排出的主要機(jī)制(J.Mol.CellCardiol.1998，30，337)。這些結(jié)合的影響可能包括在缺血時(shí)觀察到的鈉離子的細(xì)胞內(nèi)聚集(Circ.Res.1999，84，1401)。這種鈉離子的細(xì)胞內(nèi)聚集通過鈉-鈣交換已經(jīng)在缺血發(fā)作時(shí)引起鈣過載并且在再灌注時(shí)這種情況進(jìn)一步加劇(Circulation 1994，90，391；J.Mol.Cell.Cardiol.2000，32，1169)。這種鈣離子在細(xì)胞內(nèi)濃度的額外上升降低了收縮性并減弱細(xì)胞支架。一次收縮能由此引發(fā)并導(dǎo)致心臟細(xì)胞的死亡。而且，一個(gè)細(xì)胞的收縮能損害鄰近的細(xì)胞并進(jìn)一步擴(kuò)大組織內(nèi)壞死的區(qū)域(Cire.Res.，1999，85，280；News Physiol.Sc.2000，15，326)。遭受的心臟細(xì)胞在收縮功能方面的有害改變通過心臟功能的有害改變?nèi)娣磻?yīng)出來。
對于在導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡的方法的最初由鈉過載所產(chǎn)生的主要影響，許多以阻止它為目標(biāo)的化合物已經(jīng)被描述(Pharmacol.Res.1999，39，169)。目前，鈉離子進(jìn)入細(xì)胞的兩個(gè)不同的路線是試圖治療介入的主題電壓依賴的鈉通道和鈉-質(zhì)子交換器，雖然后者在缺血性發(fā)作中的作用是有爭議的(J.Mol.Cell.Cardiol.，1998，30，829；Circulaion2000，102，1977；J.Mol.Cell Cardiol.，2000，32，1897)。Na+/HCO3-共同轉(zhuǎn)運(yùn)器是鈉離子進(jìn)入細(xì)胞的第三條路線但是它在缺血過程中的作用目前還未知(Am.J.Physiol.1999，276，C576)。
幾個(gè)鈉-質(zhì)子交換器抑制劑已經(jīng)有記載，例如，舉例說明，化合物FR183998和FR168888(Fujisawa)，SM-20550(Sumitomo)，KB-R9032(Organon)，MS-31-038(Mitsui)，EMD-96785(Merck KgaA)，卡立泊來德(cariporide)(Aventis)，TY-12533(Eur.J.Pharmacol.，2000，404，221)，BIIB-513(Am.J.Physiol.，2000，279，H1563)和在國際申請WO 99/43663，WO99/61414和WO 99/55690中的主題。然而，這類化合物對于冠狀疾病的臨床上效果還需要進(jìn)一步確證(Circulation2000，102，3032)。
電壓依賴的鈉通道阻斷劑，這一部分已經(jīng)成為熱點(diǎn)研究的學(xué)科好幾十年了。因此獲得了大量的化合物。根據(jù)與鈉通道相互作用的模式，后者可被分為三大主要的亞類。
第一亞類組成了I類抗心律失常藥，局部麻醉藥及一些抗驚厥藥(Trends in Pharmacological Science，1992，13，352)。這個(gè)亞類的幾個(gè)典型的藥物是臨床可用的。I類抗心律失常藥，局部麻醉藥及一些抗驚厥藥，例如，舉例來說，利多卡因，苯妥英，氟卡尼和奎尼丁，在心肌和神經(jīng)鈉通道上具有共同的作用位點(diǎn)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，9270)。然而，這些藥劑不發(fā)揮或僅僅輕微地發(fā)揮心臟細(xì)胞保護(hù)活性。另外，它們在冠狀疾病治療上的用途存在很高的副作用風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)榕R床上已經(jīng)表明化合物例如恩卡尼和氟卡尼在電生理?xiàng)l件有害作用時(shí)，例如，舉例說明，在缺血的過程中，具有很強(qiáng)的心律失常潛在性(Am.J.Cardiol.，1996，7(supp.4A)，12)。
第二亞類包括神經(jīng)鈉通道阻斷劑或調(diào)節(jié)劑，其不出現(xiàn)對心臟的電壓依賴鈉通道的顯著影響。屬于這個(gè)亞類的化合物主要聲稱用于中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和障礙的治療(Exp.Opin.Pharmacother.，1999，1，61；Brain Res.Rev.，1998，26，16；Trends in PharmacologicalScience，1995，16，309)。這個(gè)亞型結(jié)合了各種化學(xué)類別的化合物(IonChannel Modulator，1997，12，594；Annual Reports in Medicinal Chemistry1998，33，51；J.Med.Chem.，2001，44，115)，M50463(Brain Res.，1999，815，131)，NS-7(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1997，355，601)，T-477(Eur.J.Pharmacol.，2000，398(2)，209)，SUN N8075(J.Med.Chem.2000，43，3372)，某些芳基哌啶衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2999)，某些芳基哌啶丙醇衍生物(WO 99/23072)，某些哌啶醇衍生物(WO 00/61558)，某些吡嗪衍生物(WO 98/38174)，某些N，N-二芳基胍衍生物(J.Med.Chem.，1998，41，3298)，某些苯甲酰胍衍生物(EP 822182)，某些磺酰氰氨衍生物(DE19820064和DE19804251)，某些4-氨基吡啶生物(Drug Dev.Res.1998，44，8)，某些3-氨基吡咯衍生物(J.Med Chem.1998，41，63)，某些芳基(芳雜環(huán))衍生物(WO 00/57877)，某些5-萘-1-基-1，3-二氧雜環(huán)己烷衍生物(WO 98/55474)，某些苯并二氫吡喃衍生物(WO 98/47889)，某些環(huán)醚衍生物(WO 98/08842)，某些醌衍生物(WO 97/07109)，某些被二苯基取代的雜環(huán)衍生物(DE 19816880)，某些苯并嗎啡烷衍生物(DE 19740110)和某些苯并吲哚衍生物(DE 19834714)。這些衍生物作為心臟細(xì)胞保護(hù)劑的優(yōu)點(diǎn)是是有限的。
第三亞類包括的化合物作用于心臟鈉離子通道但是和第I類抗心律失常劑的機(jī)制相比是通過不同的機(jī)制。因?yàn)樗鼈冏钄嗔宋词Щ畹拟c離子通道并由此減少鈉離子流中的慢失活成分。這樣的例子是衍生物R56865，最初作為抗缺氧/抗低氧劑被開發(fā)(EP 0 184 257)，其通過電壓依賴鈉通道的心臟保護(hù)作用只是后來揭示的(J.Cardiovasc.Pharmacol.，1998，31，800)。其它衍生物，尤其是聲稱作為心臟細(xì)胞保護(hù)劑的，成為這個(gè)亞型的一部分。它們是，例如，衍生物CRE-319M2(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1998，358(supp.2)，508)，1-順-地爾硫(Eur.J.Pharmacol.，2000，391，217)，KC 12291(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1998，358，554)，CP-060S(J.Cardiovasc.Pharmacol.，1999，33，70)，ST-6(Drug Data Report，2000，22，790)，苯并呋喃酮衍生物公開于在國際申請WO 96/12718，苯并(噻/噁)嗪公開于國際申請WO 97/05134和WO 00/43391，芳基異硫脲公開于國際申請WO 00/43011。
然而，雖然屬于第三亞類的化合物表現(xiàn)出作為心臟細(xì)胞保護(hù)劑的很大潛力，但是沒有一個(gè)是完全滿意的。
-因?yàn)樗鼈儗τ谄渌妷阂蕾囯x子通道，尤其是K+和/或Ca++通道的選擇性不充分；-或因?yàn)樗鼈儗τ谏窠?jīng)和/或(骨骼和/或平滑)肌電壓依賴鈉離子通道的選擇性不充分；-或因?yàn)樗鼈儗τ阝c離子流中的快速失活成分的選擇性不充分；-或因?yàn)樗鼈兒推渌荏w和/或酶系統(tǒng)的相互作用。
屬于第三亞型但比以前的分子更有選擇性的新分子的發(fā)展因此是十分需要的。
事實(shí)上，本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，從3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌衍生的化合物能專門的對抗由缺血引起的鈉過載，通過直接并選擇性地作用于未失活的電壓依賴鈉通道。這種化合物能減輕由缺血引起的鈉過載，完全是細(xì)胞保護(hù)并因此是心臟保護(hù)的，出于這種原因，它們是潛在的能用于和鈉過載相關(guān)疾病的治療，尤其是有很大治療需求的冠狀動(dòng)脈機(jī)能不全。
本發(fā)明的主題因此是和通式(1)相符的新型化合物族 其中，R1和R2相同或不同，其代表-氫原子；-氟原子或氯原子；-羥基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-環(huán)丙基；-環(huán)丙氧基；或-當(dāng)R1和R2占據(jù)芳環(huán)的相鄰位置，則它們與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元的包括氧的雜環(huán)或含碳環(huán)；R3代表-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-羥基或甲氧基；R4代表-氫原子或甲基；和
R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；-烷基氨基；假設(shè)如果R4代表甲基，則R5代表氫原子，含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基，線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或OR4和R5基團(tuán)與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元或六元的包括至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)，并且R6如上所定義，其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋與非外消旋的混合物。
本發(fā)明更具體的主題是通式(1)所示的衍生物，其中R1和R2相同或不同，其代表-氫原子；-氟原子或氯原子；-羥基；-選自甲基，乙基，丙基和異丙基的烷基；-環(huán)丙基；-選自甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基的烷氧基；-環(huán)丙氧基；或-如果R1和R2占據(jù)芳環(huán)上的相鄰位置，則R1R2代表-CH2CH2CH2-，-OCH2CH2-，-OCH2O-或-CH2CH2O-；R3代表-選自甲基，乙基，丙基和異丙基的烷基；-羥基或甲氧基；R4代表
-氫原子或甲基；和R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-選自甲基，乙基和異丙基的烷基；-選自甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基的烷氧基；-選自甲硫基，乙硫基和異丙硫基的烷基硫代基；-選自N-甲氨基和N，N-二甲氨基的烷基氨基；或R4R5代表選自-CH2CH2-，-CH2O-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-和-CH2CH2NR4-的基團(tuán)并且R6如上所定義，其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋或非外消旋的混合物。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，通式(1)的衍生物選自3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲氧基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(n-丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-乙基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-(異丙基)苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-6-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌，其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋或非外消旋的混合物。
通式(1)的化合物可以以各種互變異構(gòu)體的形式存在。這種互變異構(gòu)體雖然沒有明確地在本申請中敘述，以簡化擴(kuò)展式子的圖解代表，但也包括在本發(fā)明的申請范圍中。
本發(fā)明的化合物在其結(jié)構(gòu)中包括兩個(gè)不對稱碳原子。出于這種原因，它們以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明不僅涉及每一種純的立體異構(gòu)體，也就是說伴有少于5％的另一種立體異構(gòu)體或另外的立體異構(gòu)體的混合物，而且涉及一種或更多種立體異構(gòu)體以各種比例的混合物。本發(fā)明的化合物因此能以純的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物參與。然而，在通式(1)所示的四種存在的立體異構(gòu)體中，其中對映異構(gòu)體其中3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌片段的C(3)不對稱碳原子有(R)絕對構(gòu)型的和其中帶有R3基團(tuán)的不對稱碳原子有(S)絕對構(gòu)型的，在各種情況下都是優(yōu)選的。
用于標(biāo)明通式(1)分子中立體源性(stereogenic)碳原子的絕對構(gòu)型的標(biāo)志R和S如Cahn-Ingold-Prelog優(yōu)先規(guī)則中所定義(E.L.Eliel and S.H.Wilen Stereochemistry of Organic Compounds，1994，John Wiley &Sons，Inc.，chap.5，104-12)。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，通式(1)的衍生物在3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌片段的C(3)不對稱碳原子上有(R)絕對構(gòu)型并且?guī)в蠷3基團(tuán)的不對稱碳原子有(S)絕對構(gòu)型。
在本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(1)所示的衍生物選自下面的立體異構(gòu)體3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲氧基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-羥基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-(S)-羥基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(n-丙基)丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；
3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-乙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2，3-二氫苯并呋喃-7-硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-一氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-異丙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-6-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋或非外消旋混合物。
本發(fā)明也涉及通式(1)的化合物與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和任選這些加成鹽的水化物。
本發(fā)明也應(yīng)用于通式(1)衍生物的制備方法。
用于通式(1)所示化合物制備的化學(xué)方法依賴于R3和R4取代基的性質(zhì)。
通式(1)的化合物能通過方法(a)、(b)或(c)的其中之一獲得，在下面的方案A[此處未示]中描述，其在附

圖1中圖解說明。
方案A根據(jù)方法(a)，當(dāng)R3基團(tuán)是除羥基以外的基團(tuán)并且R4代表甲基時(shí)通式(1)的化合物通過用通式(I)的伯胺或通式(I)的伯胺的鹽對通式(II)的醛進(jìn)行還原性胺化制備。通式(II)的醛在被用于還原性胺化反應(yīng)之前能被分離，或可以不預(yù)先分離直接用于還原性胺化反應(yīng)。所述的用于還原性胺化反應(yīng)的還原劑能是簡單的或絡(luò)合的氫硼化物，例如，舉例說明，氫硼化鈉，氫硼化鉀，氰基硼氫鈉，或三乙酰氧基氫硼化鈉。
根據(jù)方法(b)，當(dāng)R3是羥基時(shí)通式(1)化合物通過用通式(IV)的適當(dāng)芳基苯硫酚對通式(III)的環(huán)氧化物進(jìn)行區(qū)域選擇性開環(huán)制備(Synth.Commun.，1996，26(23)，4459)。通式(III)的環(huán)氧本身從3-[(1-氯-2-羥基丙基)氨基]-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌型母體得到，它們因?yàn)闆]有分離所以未在方案A中提及。這是因?yàn)楸景l(fā)明人發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中更加有利的是不分離所述的中間體，而是直接用于隨后的分子內(nèi)環(huán)化作用，并只分離純的通式(III)的環(huán)氧化物。所述的環(huán)氧化物(III)從通式(I)的伯胺和商業(yè)提供的表氯醇的反應(yīng)中產(chǎn)生，根據(jù)有機(jī)化學(xué)的常規(guī)技術(shù)(J.Org.Chem.，1990，55(9)，2920；WO00/48987)。在本發(fā)明人使用的實(shí)驗(yàn)條件下，通式(I)的胺在表氯醇上的親核進(jìn)攻不但是化學(xué)的而且是區(qū)域選擇性的。
根據(jù)方法(c)，當(dāng)R3是除羥基以外的基團(tuán)并且R4是氫原子時(shí)通式(VI)的中間體化合物從通式(I)的胺和通式(V)的醛制備，根據(jù)在方法(a)中描述的相同的方法。在接下來的化合物(VI)的酚官能團(tuán)的脫保護(hù)階段使得到所需的通式(1)的化合物成為可能(Eur.J.Org.Chem.，2000，18，3223)。
通式(I)化合物能通過一種或多種選自液相色譜技術(shù)的方法純化。如果需要它們接著能通過藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸成鹽。
通式(I)的伯胺的制備在下面的方案B中描述，其在附圖2中作圖解說明。
方案BN-Boc-(2-羥基苯基)半胱氨酸型(VIII)中間體以在國際申請WO00/20441中披露的N-Boc-(4-羥基苯基)-L-半胱氨酸的相同制備方式制備。通式(VIII)的化合物的羧酸官能團(tuán)接著轉(zhuǎn)變?yōu)椴脊倌軋F(tuán)。這個(gè)反應(yīng)可有利地通過根據(jù)有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員公知的單罐技術(shù)用簡單的或絡(luò)合的氫硼化合物原位形成的混合了醛的中間體的還原來進(jìn)行。通式(IX)的伯醇接著環(huán)化，例如，通過分子內(nèi)的Mitsunobu反應(yīng)，獲得相應(yīng)的環(huán)化合物(X)。通式(I)的伯胺通過使用質(zhì)子酸對叔丁氧基羰基進(jìn)行裂解獲得，例如，舉例說明，三氟乙酸，(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，1999，John Wiley &Sons，Inc.，3rd ed.，chap.7，518-25)。如果需要通式(I)的伯胺能成鹽并以氫氯化物或氫溴化物的形式儲(chǔ)存，它是沉淀的，在標(biāo)準(zhǔn)的溫度和光照條件下不吸濕并穩(wěn)定。
用于制備通式(II)和(V)的醛的化學(xué)方法取決于R3和R4取代基的性質(zhì)。
通式(IIa)和(Va)的醛，特別是R3是甲氧基的通式(II)和(V)的化合物能根據(jù)下面方案C描述的方法制備，其在附圖3中圖解說明。
方案C3-芳基硫代-1，2-丙二醇型(XI)中間體的伯醇官能團(tuán)，以在專利FR1064619披露的相似的方法制備，并根據(jù)與Kim描述的(J.Org.Chem.，1992，57(5)，1605)相似的方法以三苯甲基醚的形式保護(hù)。通式(XII)的化合物的仲醇官能團(tuán)，以堿金屬醇鹽的形式活化，然后用甲基鹵或硫酸二甲酯甲基化，制得相應(yīng)的通式(XIII)的化合物。通式(XIII)的化合物的伯醇官能團(tuán)隨后通過在質(zhì)子酸性介質(zhì)中的三苯甲基的水解釋放(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，1999，John Wiley & Sons，Inc.，3rd ed.，chap 2.，102-4)。
根據(jù)路線(a)，當(dāng)R4為甲基時(shí)，通式(IIa)的醛通過通式(XIV)的伯醇的氧化獲得。所述的反應(yīng)能根據(jù)有機(jī)化學(xué)家公知的常規(guī)技術(shù)用活化的二甲亞砜衍生物進(jìn)行，例如，舉例說明，被三氧化硫-吡啶絡(luò)合物活化的二甲亞砜，被草酰氯活化的二甲亞砜或被高價(jià)碘型氧化劑活化的二甲亞砜，例如，舉例說明，Dess-Martin試劑。
對于通式(XIII)的中間體，當(dāng)R基代表甲氧甲基(MOM)時(shí)，伯醇官能團(tuán)在酸性介質(zhì)中的脫三苯甲基作用通過酚官能團(tuán)上帶有的甲氧甲基(MOM)的水解來完成。在這種情況下，由此獲得的化合物是二羥衍生物(XIV，R4＝H)。所述中間體(XIV，R4＝H)的酚官能團(tuán)根據(jù)路線(b)在進(jìn)行伯醇官能團(tuán)的氧化前必須保護(hù)。這根據(jù)和J.Org.Chem.，1998，63(10)，3260中描述的相同的實(shí)驗(yàn)步驟，使用氯甲基甲醚對酚官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)選擇性烷基化實(shí)。接著以與路線(a)中醇(XIV，R4＝CH3)氧化成醛(IIa)相似的方法將伯醇(XV)氧化成通式(Va)的醛。
通式(II)和(V)的醛的制備，其中R3基代表烷基，具體而言是通式(IIb-g)和(Vb-j)的醛的制備，在下面方案D中描述，其在附圖4中圖解說明。
方案D通式(IIb-g)和(Vb-j)的醛從通式(XX)的2-烷基-3-(芳基硫代)丙-1-醇型的共同母體衍生。這個(gè)中間體通過適當(dāng)?shù)耐ㄊ?IV)的芳硫醇或從所述芳硫醇衍生的堿金屬鹽與商業(yè)提供的3-溴-2-甲基丙-1-醇或與通式(XIX)的2-烷基-3-羥基丙基p-甲苯磺酸鹽的反應(yīng)而獲得，其制備方法在下文描述。
根據(jù)Fukumoto在J.Org.Chem.，1996，61(2)，677中描述的方法制備的通式(XVI)的化合物在四氫呋喃(THF)中用氫硼化鋰還原為醇(XVII)，根據(jù)和J.Org.Chem.，1994，59(18)，5317或在Synth.Commun.，1990，20(2)，307中描述的類似的實(shí)驗(yàn)步驟。通式(XVII)的化合物的伯醇官能團(tuán)先轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?XVIII)的p-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)。然后通式(XVIII)的化合物能根據(jù)與在J.Am.chem.SOC.，1999，121(43)，9967中描述的相似方法在鈀催化劑存在的條件下通過氫解脫芐基作用，獲得預(yù)期的化合物(XIX)。
根據(jù)路線(a)，通式為(XX)的中間體，其中R4是甲基或和相鄰的R5基形成雜環(huán)，能直接氧化為通式為(II)的醛，根據(jù)和上面描述的把醇(XIV，R4＝CH3)氧化為醛(IIa)(參考，方案C，路線(a))類似的方法。然而，當(dāng)通式為(XX)的母體中帶有R3的不對稱碳原子的對映異構(gòu)體純度必須保持在通式為(1)的最終化合物中時(shí)，使用下面的限制-醇(XX)氧化成醛(II)的反應(yīng)根據(jù)由根據(jù)Evans(J.Am.Chem.Soc.，1993，115(24)，11446)改進(jìn)的Swem方法進(jìn)行；-通式(II)的醛不分離而直接用于下面的還原性胺化步驟(參考方案A，方法(a))。
根據(jù)路線(b)，通式為(XX)的化合物的酚官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽跫谆?XXIa，R＝MOM)或甲基醚(XXIb，R＝CH3)。接著，醇(XXI)氧化為醛(II)或(V)的反應(yīng)根據(jù)和將醇(XX)轉(zhuǎn)變?yōu)槿?II)相同的制備方法進(jìn)行(參考方案D，路線(a))。對醇(XX)氧化成醛(II)的反應(yīng)的限制和在下面的還原性胺化反應(yīng)中對所述醛的使用的限制也應(yīng)用于將醇(XXI)氧化成醛(II)或(V)的反應(yīng)以及它們在還原性胺化反應(yīng)中的使用。
通式(IV)的芳硫醇型化合物，其用作通式為(II)和(V)的醛制備和某些通式為(I)的伯胺制備的中間體，有商業(yè)提供或在文獻(xiàn)中描述。(也就是Heterocycles 1999，50(2)，681；J.Heterocyclic Chem.，1998，35(3)，699；JP 08143533；JP 06293640；Synth.Commun.，1994，24(1)，35；J.Org.Chem.，1994，59(16)，4618；Drug Metab.Dispos.，1992，20(5)，688；J.Org.Chem.，1990，55(9)，2736；J.Med.Chem.，1990，33(5)，1491；J.Med.Chem.，1989，32(10)，2399；EP 200 212；J.Org.Chem.，1979，44(26)，4971；J.Pharm.Sci.，1976，65(10)，1554；DE2411826；Gazz.Chim.Ital.，1969，99(11)，1095；Gazz.Chim.Ital.，1969，99(4)，397；J.Am.Chem.Soc.，1955，77，568)或根據(jù)為說明本發(fā)明而列舉的實(shí)施例中描述的步驟制備。
本發(fā)明的另一個(gè)主題面是通式(I)所示的胺 其中，R1和R2相同或不同的，其代表-氫原子；-氟原子或氯原子；-羥基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-環(huán)丙基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-環(huán)丙氧基；或-當(dāng)R1和R2占據(jù)芳環(huán)上的相鄰位置，它們與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元的包括氧的雜環(huán)或含碳環(huán)；在通式(1)的化合物的合成中作為中間體。
在本發(fā)明的特別有利的實(shí)施方案中，通式(1)所示的胺是C(3)不對稱碳原子有(R)絕對構(gòu)型的那些。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是通式(I)所示化合物的制備方法，其特征在于，如通式(VIII)所示的N-Boc-(2-羥基苯基)半胱氨酸
轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?IX)所示的伯醇 其根據(jù)單罐技術(shù)使用簡單或絡(luò)合的氫硼化物還原混有原位形成的醛的中間體來完成，然后所述的化合物(IX)環(huán)化產(chǎn)生相應(yīng)的環(huán)化合物(X) 其用質(zhì)子酸處理生成通式(I)所示的胺，如果需要可以成鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是通式(II)所示的醛 其中R3代表-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基；R4代表-氫原子或甲基；和R5和R6相同或不同的，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；
-烷基氨基；如果R4代表甲基，則R5代表氫原子，含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基，線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或OR4和R5基團(tuán)與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元或六元的包括至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)，并且R6如上所定義，用作通式為(1)的化合物的合成的中間體。
在本發(fā)明的特別的實(shí)施方案中，通式(II)的醛是那些其中帶有R3基團(tuán)的不對稱碳原子具有(S)絕對構(gòu)型。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是式(V)所示的醛 其中R3代表-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基；和R5和R6相同或不同的，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；-烷基氨基；在通式(1)的化合物的合成中用作中間體。
在本發(fā)明的有益的實(shí)施方案中，通式(V)的醛是那些其中帶有R3基團(tuán)的不對稱碳原子具有(S)絕對構(gòu)型。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是通式為(IIa)的化合物，其中R3代表甲氧基，和通式(Va)的化合物其中R3代表甲氧基的制備方法，其特征在于，3-芳基硫代-1，2-丙二醇型(XI)中間體的伯醇官能團(tuán)，
其中R代表甲基或甲氧甲基(MOM)并且R5和R6如權(quán)利要求1所定義，其以通式為(XII)的三苯甲基醚的形式被保護(hù) 以堿金屬醇鹽的形式活化然后用甲基鹵或硫酸二甲酯甲基化得到通式(XIII)化合物 其中R如上所定義，并且伯醇官能團(tuán)通過在質(zhì)子酸介質(zhì)中三苯甲基的水解釋放，并獲得如下的化合物，-當(dāng)R是甲基，為通式(XIVa1)的化合物 其伯醇被氧化并獲得通式(IIa)所示的化合物
當(dāng)R是甲氧甲基，獲得通式為(XIVa2)的化合物 其酚官能團(tuán)通過使用氯甲基甲醚的化學(xué)選擇性烷基化被保護(hù)，獲得通式(XV)的化合物 其伯醇被氧化并獲得通式(Va)所示的化合物 本發(fā)明的另一個(gè)主題是通式(II)和通式(V)的化合物，具體而言是通式(IIb-g)的化合物和通式(Vb-j)的化合物的制備方法，其中R3代表烷基，其特征在于，
-通式(XVI)的化合物 其中R3代表線型或支鏈的包括1到3個(gè)碳原子的烷基，被還原并獲得通式為(XVII)的醇， 其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ綖?XVIII)的P-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯) 其在鈀催化劑存在的條件下氫解得到化合物(XIX) 它和通式(IV)化合物反應(yīng)，任選以堿金屬鹽的形式，
其中R4代表-氫原子或甲基，和R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；-烷基氨基，如果R4代表甲基，則R5代表氫原子，含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基，線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或OR4和R5基團(tuán)與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元或六元的包括至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)，并且R6如上所定義，-或3-溴-2-甲基丙-1-醇和通式(IV)的化合物反應(yīng)，并獲得通式為(XX)的化合物 如果R4是烷基或和相鄰的R5基團(tuán)形成雜環(huán)，則通式為(XX)的化合物直接氧化為通式(IIb-g)的醛
或如果R4是氫原子，則通式(XX)的化合物的酚官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?XXI)的化合物 其中R代表甲氧甲基(XXIa，R＝MOM)或甲基(XXIb，R＝CH3)，然后醇(XXIa)氧化為醛(II) 并且醇(XXIb)氧化為醛(V) 本發(fā)明的另一個(gè)主題是藥物組合物，其包括作為活性成分的通式為(1)的衍生物的至少一種，或其加成鹽或其加成鹽水化物的一種，結(jié)合一種或多種惰性藥物載體或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑和任選的其它藥物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以是，舉例說明，口服，鼻腔，舌下，直腸或胃腸外給藥的組合物。例如可以口服給藥的組合物可以制成可服的片劑，硬膠囊，顆粒，粉末和溶液或懸浮劑。
用于選定給藥形式的適當(dāng)配方已有描述，例如在以下文獻(xiàn)中Remington，The Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，1995，Mack Publishing Compny。
本發(fā)明化合物的有效劑量可以根據(jù)多種參數(shù)變化，例如，舉例說明，選擇的給藥途徑，治療個(gè)體的體重，年齡，性別，病理的性質(zhì)和敏感性。因此，適宜的劑量應(yīng)該由相關(guān)的專家根據(jù)認(rèn)為相關(guān)的參數(shù)決定。雖然本發(fā)明化合物的有效劑量能較大的變化，每天的劑量范圍應(yīng)該在0.01mg到100mg之間，以每kg治療個(gè)體的體重計(jì)。然而本發(fā)明化合物優(yōu)選的是每天的劑量可以是每kg被治療個(gè)體體重用0.10mg到50mg。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是用于穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，心機(jī)能不全，長期的先天性QT綜合癥，心肌梗塞，心律失常的治療。
它們也能用于腦缺血，暫時(shí)缺血性休克，外傷性或缺血性的神經(jīng)病變，和癲癇的治療，和用于神經(jīng)病來源的疼痛和神經(jīng)退行性疾病的治療。
實(shí)施例下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明但不以任何方式限制本發(fā)明。
-實(shí)施例1到4說明根據(jù)方案B進(jìn)行中間體I的合成，-實(shí)施例5到6說明根據(jù)方案C進(jìn)行中間體IIa的合成，-實(shí)施例7到15說明根據(jù)方案D進(jìn)行中間體IIb-g的合成，-實(shí)施例16到17說明方案A中方法b的中間體III的合成，-實(shí)施例18到25說明根據(jù)方案D中路線c進(jìn)行中間體V的合成，-實(shí)施例26到34說明根據(jù)方案A的方法c進(jìn)行中間體VIa-j的合成，和
-參考實(shí)施例1到26說明根據(jù)方案A進(jìn)行通式為(1)的化合物的合成。
在下文的實(shí)施例和參考實(shí)施例中(i)反應(yīng)的進(jìn)程通過薄層色譜法(TLC)監(jiān)測，因此反應(yīng)時(shí)間只通過指示監(jiān)測；(ii)不同的晶型能獲得不同的熔點(diǎn)；本申請中所說的熔點(diǎn)是根據(jù)所述方法制備的產(chǎn)品的熔點(diǎn)并且未校正；(iii)根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(NMR)譜，紅外(IR)光譜和元素百分?jǐn)?shù)分析確證，最終產(chǎn)物的純度通過TLC確證，反應(yīng)中間體和最終產(chǎn)物的對映異構(gòu)純度通過手性相HPLC(chiralphase HPLC)確定。
(iv)NMR譜以指示溶劑記錄?；瘜W(xué)位移(δ)以相對于四甲基硅的百萬分之幾(ppm)表示。信號的多重性的表示S，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰；(v)單位的不同的符號有它們通常的意義μg(微克)；mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；mV(毫伏)；℃(攝氏度)；mmol(毫摩爾)；nmol(納摩爾)；cm(厘米)；nm(納米)；min(分鐘)；ms(毫秒)；Hz(赫茲)；[α](比旋光，在589nm，25℃和濃度為c時(shí)測量；在本發(fā)明中量度deg.cm2.g-1通常是可以理解的)；壓力以毫巴(mb)給出；(vi)縮寫有下面的含義M.p.(熔點(diǎn))；B.p.(沸點(diǎn))；AUC(曲線下面積)；(vii)術(shù)語“室溫”理解為從20℃到25℃的溫度。
實(shí)施例13-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)·步驟12-(R)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-羥基苯基硫代)丙-1-醇(IXa-1)74.45克(0.237mol)的N-Boc-(2-羥基苯基)-L-半胱氨酸(VIII)和300ml蒸餾過的四氫呋喃加入保持在惰性氣氛中的圓底燒瓶中。該混合物冷卻到-10℃然后滴加26ml(0.236mol)的N-甲基嗎啉。在-10℃下攪拌15分鐘后，滴加22.7ml(0.237mol)氯甲酸乙酯。該混合物在-10℃下攪拌30分鐘然后在冷條件下濾除形成的沉淀。濾液直接回收入圓底燒瓶中并且冷卻到-10℃。然后13.45g(0.35mol)氫硼化鈉溶于50ml水的溶液在混合物的溫度不超過-10℃的條件下加入。在加料的最后，混合物重新加熱到室溫并攪拌12小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，用250ml的硫酸氫鉀水溶液(2N)酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮。獲得61.41g(0.205mol)的黃色油狀的本標(biāo)題化合物(IXa-1)，其不進(jìn)行另外的純化直接用于下一步。
粗收率86％[α]＝-44.2(c＝0.371，甲醇)1H NMR(d6-DMSO)δ1.38(s，9H)；2.80(dd，1H)；3,03(dd，1H)；3,35(bs，1H)；3,49(m，2H)；4,78(m，1H)；6,74(m，3H)；7,02(m，1H)；7,23(m，1H)；9,72(bs，1H)。
·步驟2；3-(R)-叔-丁氧基羰基氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Xa-1)[空白](0.205mol)的2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-羥基苯基硫代)丙-1-醇(IXa-1)，300ml蒸餾的四氫呋喃和53.80g(0.205mol)的三苯膦加入保持在惰性氣氛中的圓底燒瓶中。該混合物冷卻到0℃然后滴加31.9ml(0.205mol)的偶氮二羧酸乙酯。該混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。四氫呋喃減壓蒸發(fā)然后殘余物在乙醚中吸收。形成的沉淀過濾除去并且濾液減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法(flash chromatorgraphy)純化(洗脫液二氯甲烷/環(huán)己烷＝80∶20)?；厥?8g(0.170mol)粉紅色油狀的本標(biāo)題化合物(Xa-1)。
收率83％[α]＝+15.2(c＝0.493，甲醇)1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)；2.93(dd，1H)；3.07(dd，1H)；3.95(d，1H)；4.27(bs，1H)；4,34(d，1H)；5.64(bd，1H)；7,00(m，2H)；7，18(td，1H)；7,41(d，1H)。
HPLC(手性O(shè)D(chiracel OD)，己烷/異丙醇＝(92∶8)，0.5ml/min)化合物(Xa-1)；保留時(shí)間＝12.71min；化合物(Xa-2)；保留時(shí)間＝14.05min；AUCs的比率(Xa-1)/(Xa-2)＝98∶2。
·步驟33-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)48g(0.170mol)的3-(R)-叔-丁氧基羰基氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Xa-1)和120ml溶于乙醇的氫氯酸(2N)加入裝有回流冷凝器的圓底燒瓶中。該混合物升溫到80℃保持2到3小時(shí)。該混合物冷卻，減壓濃縮然后用乙醚稀釋。形成的沉淀濾除，用乙醚洗滌并抽干。獲得19g(0.087mol)白色固體狀的本標(biāo)題化合物的氫氯化物(Ia-1)。
收率50％M.P.235℃[α]＝+48.9(c＝0.350，甲醇)元素分析C9H12ClNOS計(jì)算％C 49.65 H 5.56 N 6.43實(shí)測 C 49.59 H 5.63 N 6.321H NMR(d6-DMSO)δ3.12(dd，1H)；3.21(dd，1H)；3.81(m，1H)；4.21(dd，1H)；4.31(dd，1H)；7.09(m，2H)；7.28(td，1H)；7.45(dd，1H)；8.64(bs，可交換)。
HPLC(手性包裝的AD(chiralpack AD)，己烷/乙醇/二乙胺(95∶4.95∶0.05)，1ml/min)化合物(Ia-1)，保留時(shí)間＝25.26min；化合物(Ia-2)，保留時(shí)間＝23.48min；AUCs比率(Ia-1)/(Ia-2)＝98∶2.
實(shí)施例23-(S)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-2)本標(biāo)題化合物的氫氯化物(Ia-2)的制備依據(jù)的反應(yīng)順序和3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)合成所使用的相同，但是用N-Boc-(2-羥基苯基)-D-半胱氨酸代替N-Boc-(2-羥基苯基)-L-半胱氨酸為起始原料。
M.P.210℃(升華)[α]＝-44.8(c＝0.402，甲醇)元素分析C9H12ClNOS計(jì)算％ C 49.65 H 5.56 N 6.43實(shí)測C 49.68 H 5.57 N 6.501H NMR(d6-DMSO)δ3.12(dd，1H)；3.21(dd，1H)；3.80(bs，1H)；4.20(d，1H)；4.31(dd，1H)；7.09(m，2H)；7.28(m，1H)；7.45(d，1H)；8.63(bs，可交換)。
HPLC(手性包裝的AD，己烷/乙醇/二乙胺(95∶4.95∶0.05)，1ml/min)化合物(Ia-2)，保留時(shí)間＝23.07min；化合物(Ia-1)，保留時(shí)間＝24.99min；AUC比率(Ia-2)/(Ia-1)＝96∶4。
實(shí)施例33-(R)-氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ib)本標(biāo)題化合物(Ib)的制備依據(jù)的反應(yīng)順序和3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)合成所使用的相同，但是用2-羥基-5-甲基苯硫酚(IVb)代替2-羥基苯硫酚為起始原料。本標(biāo)題化合物(Ib)以黃色的油狀形式獲得。
收率60％[α]＝+46(c＝0.106，甲醇)1H NMR(CDCl3)δ1.65(bs，可交換H)；2.26(s，3H)；2.76(dd，1H)；3.15(dd，1H)；3.42(m，1H)；4.05(m，2H)；6.92(m，2H)；7.19(d，1H)。
實(shí)施例43-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)·步驟12-羥基-6-甲基苯硫酚(IVc)5.3g(0.077mol)的亞硝酸鈉溶于12ml水的溶液滴加入包括14g冰，14ml 36％的氫氯酸和8.62g(0.07mol)的2-氨基-m-甲酚的圓底燒瓶中。該混合物保持在0℃，接著緩慢傾入保持在40℃的15g(0.093mol)乙基黃原酸鉀溶于20ml水的溶液中。移去加熱浴并且該混合物攪拌3小時(shí)然后用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/二氯甲烷＝65∶35)。獲得的油狀物在20ml乙醇中吸收并且混合物加熱到100℃。20ml的氫氧化鉀的乙醇溶液(7N)然后滴加進(jìn)去。在100℃保持4小時(shí)后，混合物冷卻，減壓濃縮，用氫氯酸(2N)酸化然后用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮獲得黃色的油狀物，其不經(jīng)過分離直接用于下一步。
·步驟23-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)本標(biāo)題化合物(Ic)的氫氯化物的制備依據(jù)的反應(yīng)順序和合成3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)所使用的類似，但是用2-羥基-6-甲基苯硫酚(IVc)代替2-羥基苯硫酚作為起始原料。
M.P.＞250℃[α]＝+101.4(c＝0.313，甲醇)元素分析C10H14ClNOS計(jì)算％ C51.83 H6.09 N6.04實(shí)測C51.64 H6.12 N5.891H NMR(d6-DMSO)δ2.37(s，3H)；3.16(m，2H)；3.79(m，1H)；4.20(1d，1H)；4.30(dd，1H)；6.94(d，1H)；7.03(d，1H)；7.14(m，1H)；8.59(bs，3可交換H)。
實(shí)施例52-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIa-1)·步驟11-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-羥基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XII-1)19.3g(0.09mol)的1-(3-羥基-2-(S)-羥基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XI-1)，150ml的乙腈，11ml(0.136mol)的吡啶和27.5g(0.098mol)的三苯基氯甲烷加入到惰性氣氛下的圓底燒瓶中。該溶液在室溫下攪拌5小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮并且殘余的吡啶通過和甲苯共沸蒸鎦除去。殘余物用水吸收并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/二氯甲烷＝30∶70)?；厥?4.8g(0.076mol)黃色油狀的本標(biāo)題化合物(XII-1)。
收率85％[α]＝-7.1(c＝0.225，甲醇)1H NMR(CDCl3)δ2.80(d，1H)；2.93(dd，1H)；3.14(dd，1H)；3.23(d，2H)；3.77(m，1H)；3.87(s，3H)；6.88(m，2H)；7.25(m，10H)；7.34(dd，1H)；7.41(d，6H)。
·步驟21-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-甲氧基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XIII-1)34.8g(0.076mol)的1-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-羥基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XII-1)溶于50ml蒸餾過的四氫呋喃中的溶液，滴加入保持在惰性氣氛下，包括3.5g氫化鈉(0.087mol)在30ml蒸餾過的四氫呋喃的懸浮液的圓底燒瓶中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后加入5.1ml(0.082mol)的甲基碘。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物減壓濃縮然后殘余物用二氯甲烷吸收。獲得的溶液冷卻而后用冰水稀釋。相分離并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/環(huán)己烷＝70∶30)。得到35.8g(0.076mol)油狀的本標(biāo)題化合物(VIII-1)。
收率100％1H NMR(CDCl3)δ3.01(dd，1H)；3.16(dd，1H)；3.25(dd，2H)；3.36(s，3H)；3.43(m，1H)；3.85(s，3H)；6.86(m，2H)；7.41(m，10H)，7.35(m，1H)，7.43(d，6H)。
·步驟32-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XIV-1)35.8g(0.076mol)的1-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-甲氧基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XIII-1)和150ml的氫氯酸在乙醇中的溶液(2.5N)加入到在惰性氣氛下的圓底燒瓶中。該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。形成的白色沉淀過濾除去并且濾液減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯＝90∶10)。得到13.4g(0.058mol)橙色油狀的本標(biāo)題化合物(XIV-1)。
收率77％[α]＝-15.5(C＝0.0780，甲醇)1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，1H)；2.97(dd，1H)；3.15(dd，1H)；3.42(s，3H)；3.44(m，1H)；3.65(m，1H)；3.83(m，1H)；3.90(s，3H)；6.87(d，1H)；6.93(t，1H)；7.23(td，1H)；7.35(dd，1H)。
·步驟42-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIa-1)4g(0.017mol)的2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XIV-1)，100ml的二氯甲烷和11.13g(0.026mol)的Dess-Martin試劑加入到在惰性氣氛下的圓底燒瓶中。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。隨后加入190ml飽和的硫代硫酸鈉水溶液，接著加入190ml的飽和碳酸氫鈉水溶液，該混合物用二氯甲烷萃取。結(jié)合的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯＝95∶5)。得到1.2g(0.005mol)黃色油狀的本標(biāo)題化合物(IIa-1)。
收率31％1H NMR(CDCl3)δ3.13(dd，1H)；3.23(dd，1H)；3.47(s，3H)；3.70(m，1H)；3.90(s，3H)；6.88(dd，1H)；6.92(td，1H)；7.26(td，1H)；7.38(dd，1H)；9.68(d，1H)。
實(shí)施例62-(R)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIa-2)本標(biāo)題化合物(IIa-2)的獲得通過如同實(shí)施例5的制備方法實(shí)現(xiàn)，但在步驟1中1-(3-羥基-2-(S)-羥基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XI-1)替換為1-(3-羥基-2-(R)-羥基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XI-2)收率90％1H NMR(CDCl3)δ3.12(dd，1H)；3.23(dd，1H)；3.47(s，3H)；3.70(m，1H)；3.90(s，3H)；6.89(m，2H)；7.26(m，1H)；7.38(dd，1H)；9.67(d，1H)。
實(shí)施例72-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIb-1)·步驟12-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)2.2ml(0.021mol)的3-溴-2-(S)-甲基-1-丙醇加入惰性氣氛下的圓底燒瓶中。滴加20ml的氫氧化鈉水溶液(1N)，接著加入2.3ml(0.019mol)的2-甲氧基苯硫酚。該混合物升到90℃維持4小時(shí)，然后冷卻到室溫。然后加入50ml的水并且此混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)?；厥盏玫?g(0.019mol)無色油狀的本標(biāo)題化合物(XXb-1)。
收率100％[α]＝+22.2(c＝0.982，甲醇)1H NMR(d6-DMSO)δ0.95(d，3H)；1.74(m，1H)；2.61(dd，1H)；3.01(dd，1H)；3.34(m，2H)；3.80(s，3H)；4.61(t，1可交換H)；6.94(m，2H)；7.14(td，1H)；7.23(dd，1H)。
·步驟22-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIb-1)
0.61ml(0.007mol)的草酰氯和20ml的二氯甲烷加入在惰性氣氛下的圓底燒瓶中。該混合物冷卻到-78℃然后加入1ml(0.014mol)的二甲亞砜。在-78℃攪拌15分鐘后，滴加1.5g(0.007mol)的2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)溶于15ml的二氯甲烷所得的溶液。該混合物在在-78℃攪拌1小時(shí)然后加入2ml(0.014mol)的三乙胺。在-78℃保持15分鐘后，該混合物重新加熱到-10℃并在這個(gè)溫度下攪拌45分鐘。這個(gè)步驟中醛不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例82-(R)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIb-2)本標(biāo)題化合物(IIb-2)的獲得通過如同實(shí)施例7的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中使用3-溴-2-(R)-甲基-1-丙醇代替3-溴-2-(S)-甲基-1-丙醇。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IIb-1)一樣不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例92-(S)-甲基-3-(2，3-二氫苯并呋喃-7-硫代)-丙醛(IIc)·步驟12，3-二氫苯并呋喃-7-硫醇(IVd)3ml(0.026mol)的2，3-二氫苯并呋喃和50ml的乙醚加入惰性的氣氛中。該混合物冷卻到0℃然后滴加11.5ml(0.029mol)的n-叔丁鋰在己烷中的溶液(2.5M)。在此滴加的最后，混合物進(jìn)行回流24小時(shí)然后在分批加入0.92g(0.029mol)的升華硫前冷卻到0℃?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)并在加入6ml的氫氯酸(10N)前重新冷卻到0℃。相分離并且水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用氫氯酸水溶液和水洗滌然后用氫氧化鈉水溶液(1N)萃取。合并的堿液相用乙醚洗滌，酸化并用乙醚萃取。合并的醚相在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/醚＝90∶10)制得0.4g(0.0026mol)的本標(biāo)題化合物(IVd)。
收率10％1H NMR(d6-DMSO)δ3.20(t，2H)；4.55(m，2H)；4.79(bs，1可交換H)；6.72(m，1H)；7.01(m，2H)。
·步驟22-(S)-甲基-3-(2，3-二氫苯并呋喃-7-硫代)-丙醛(IIc)本標(biāo)題化合物(IIc)的獲得通過如同實(shí)施例7的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，使用2，3-二氫苯并呋喃-7-硫醇(IVd)代替2-甲氧基苯硫酚。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IIb-1)一樣不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例102-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IId-1)·步驟12-(R)-乙基-3-芐氧基-丙-1-醇(XVIId-1)3.08g(0.0084mol)的4-(R)-芐基-3-(2-(R)-(芐氧基甲基丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-1)，70ml的乙醚和0.17ml(0.0092mol)的水加入保持在惰性氣氛下的圓底燒瓶中。該混合物冷卻到0℃然后滴加4.6ml(0.0092mol)溶于四氫呋喃的氫硼化鋰(2N)。該混合物在0℃攪拌1小時(shí)然后氫氧化鈉水溶液(1N)足量加入使相變澄清。相分離并且水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝70∶30)。回收得到1.34g(0.0069mol)無色油狀的本標(biāo)題化合物(XVIId-1)。
收率82％[α]＝+21(c＝0.634，CDCl3)1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)；1.31(m，2H)；1.80(m，1H)；2.59(m，1H)；3.48(t，1H)；3.63(m，2H)；3.73(m，1H)；4.52(s，1H)；4.53(s，1H)；7.32(m，5H)。
·步驟22-(S)-乙基-3-芐氧基丙基p-甲苯-磺酸鹽(XVIIId-1)1.34g(0.0069mol)的2-(R)-乙基-3-芐氧基-丙-1-醇(XVIId-1)，12ml的二氯甲烷，1.31g(0.0069mol)的甲苯磺酰氯和0.084g(0.0007mol)的4-二甲氨基吡啶加入保持在惰性氣氛中的圓底燒瓶中。該混合物冷卻到0℃然后滴加0.89ml(0.011mol)的吡啶。在冰箱中放置過夜，該混合物用10％的檸檬酸水溶液水解。相分離并且水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/環(huán)己烷＝750∶25)。獲得1.54g(0.0044mol)的本標(biāo)題化合物(XVIIId-1)。
收率64％[α]＝+4(c＝0.326，CDCl3)1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)；1.37(m，2H)；1.84(m，1H)；2.41(s，3H)；3.38(m，2H)；4.07(s，1H)；4.08(s，1H)；4.38(s，2H)；7.28(m，7H)；7.78(d，2H)。
·步驟32-(S)-乙基-3-羥基丙基p-甲苯-磺酸鹽(XIXd-1)1.5g(0.0043mol)的2-(S)-乙基-3-芐氧基丙基p-甲苯-磺酸鹽(XVIIId-1)，12ml的乙醇和0.29g的20％的氫氧化鈀加入100ml的圓底燒瓶中。該混合物在室溫下在輕微氫壓下劇烈攪拌。反應(yīng)一個(gè)小時(shí)后，混合物通過C鹽過濾并且固體用乙醇洗滌。濾液減壓濃縮，并且殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/環(huán)己烷＝80∶20)?；厥盏玫?.02g(0.0039mol)的無色油狀的本標(biāo)題化合物(XIXd-1)。
收率92％[α]＝-6.2(c＝0.423，CDCl3)1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)；1.33(m，2H)；1.52(t，1H)；1.74(m，1H)；2.45(s，3H)；3.57(m，1H)；3.65(m，1H)；4.05(dd，1H)；4.12(dd，1H)；7.35(d，2H)；7.80(d，2H)。
·步驟42-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXd-1)0.47ml(0.0038mol)的2-甲氧基苯硫酚溶于5ml的二甲基甲酰胺所得的溶液滴加到保持在惰性氣氛下，包括冷卻到0℃的0.19g(0.0047mol)的氫化鈉懸浮于10ml的二甲基甲酰胺所形成的懸浮液的圓底燒瓶中。該混合物重新加熱到室溫并攪拌1小時(shí)，然后加入0.99g(0.0038mol)的2-(S)-乙基-3-羥基丙基p-甲苯-磺酸(XIXd-1)，溶于10ml的二甲基甲酰胺，。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在高真空下二甲基甲酰胺蒸發(fā)除去并且殘余物用二氯甲烷處理。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)?；厥盏?.87g(0.0038mol)的油狀本標(biāo)題化合物(XXd-1)。
收率100％
1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)；1.49(m，2H)；1.74(m，1H)；1.80(m，1H)；2.98(m，2H)；3.68(m，1H)；3.76(m，1H)；3.90(s，3H)；6.86(d，1H)；6.93(td，1H)；7.19(td，1H)；7.32(dd，1H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/異丙醇(90∶10)，1ml/min)化合物(XXd-1)，保留時(shí)間＝11.44min；化合物(XXd-2)，保留時(shí)間＝13.23min；AUC比率(XXd-1)/(XXd-2)＝99.9∶0.1.
·步驟52-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IId-1)本標(biāo)題化合物(IId-1)的獲得通過如同實(shí)施例7的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟2中2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)替換為2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXd-1)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IIb-1)，不分離而直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例112-(R)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IId-2)本標(biāo)題化合物(IId-2)的獲得通過如同實(shí)施例10的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，4-(R)-芐基-3-(2-(R)-(芐氧基)丁?；?噁唑烷-2-酮(XVId-1)替換為4-(S)-芐基-3-(2-(S)-(芐氧基甲基)丁?；?噁唑烷-2-酮(XVId-2)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IId-1)，不分離而直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例122-(S)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIe-1)本標(biāo)題化合物(IIe-1)的獲得通過如同實(shí)施例10的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用4-(R)-芐基-3-(2-(R)-(芐氧基甲基)-戊氧基(pentanoyl))噁唑烷-2-酮(XVIe-1)代替4-(R)-芐基-3-(2-(R)-(芐氧基甲基)丁?；?噁唑烷-2-酮(XVId-1)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IId-1)，不分離而直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例132-(R)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIe-2)本標(biāo)題化合物(IIe-2)的獲得通過如同實(shí)施例10的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用4-(S)-芐基-3-(2-(S)-(芐氧基甲基)-戊氧基)噁唑烷-2-酮(XVIe-2)代替4-(R)-芐基-3-(2-(R)-(芐氧基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-1)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IId-1)，不分離而直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例142-(S)-異丙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIf)本標(biāo)題化合物(IIf)的獲得通過如同實(shí)施例10的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用4-(R)-芐基-3-(2-(R)-芐氧基甲基-3-甲基丁?；?噁唑烷-2-酮(XVIf)代替4-(R)-芐基-3-(2-(R)-(芐氧基甲基)丁?；?噁唑烷-2-酮(XVId-1)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IId-1)，不分離而直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例152-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIg)·步驟12-巰基-6-甲氧基苯酚(IVg)化合物(IVg)根據(jù)Tanabe報(bào)道(Heterocycles，1999，50(2)，681)的方法從愈創(chuàng)木酚制備。粗反應(yīng)產(chǎn)物在四氫呋喃/水(1∶1)的混合物中吸收并用1當(dāng)量的三苯膦在60℃處理2到3小時(shí)然后用氫氧化鈉水溶液(1N)處理。混合物用戊烷再用二氯甲烷洗滌。水相用氫氯酸水溶液(1N)酸化并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到黃色油狀物，不進(jìn)行另外的純化直接用于下一步。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.77(s，3H)；4.58(s，1H)；6.67(m，1H)；6.74(dd，1H)；6.81(dd，1H)；9.12(s，1H)。
·步驟22-(S)-甲基-3-(2-羥基-3-甲氧基-苯基硫代)丙-1-醇(XXg)0.57g 2-巰基-6-甲氧基苯酚(IVg)溶于5ml的二甲基甲酰胺所形成的溶液滴加到保持在惰性氣氛下，包括0.13g(0.0032mol)的氫化鈉和5ml的二甲基甲酰胺的圓底燒瓶中。30分鐘后，加入0.34ml(0.0033mol)的溴-2-(S)-甲基-1-丙醇，該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，在氫氯酸水溶液(1N)中吸收并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷)。回收得0.615g(0.0027mol)的黃色油狀的本標(biāo)題化合物(XXg)。
收率84％
1H NMR(d6-DMSO)δ0.93(d，3H)；1.69(m，1H)；2.58(dd，1H)；2.97(dd，1H)；3.32(m，2H)；3.78(s，3H)；4.58(bs，1H)；6.77(m，3H)；8.87(bs，1H)。
·步驟32-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXIb)0.43g(0.0019mol)的2-(S)-甲基-3-(2-羥基-3-甲氧基苯基硫代)丙-1-醇(XXg)，10ml的丙酮和0.26g(0.0019mol)的碳酸鉀加入保持在惰性氣氛的圓底燒瓶中。15分鐘后，加入0.12ml(0.0019mol)的甲基碘并且該混合物在60℃加熱8小時(shí)。混合物減壓濃縮。殘余物用水吸收并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。獲得的殘余物不進(jìn)行另外的純化用于下一步。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.95(d，3H)；1.75(m，1H)；2.62(dd，1H)；3.02(dd，1H)；3.37(m，2H)；3.70(s，3H)；3.79(s，3H)；4.63(t，1H)；6.85(m，2H)；7.04(m，1H)。
·步驟42-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIg)本標(biāo)題化合物(IIg)的獲得通過如同實(shí)施例7的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟2中，使用2-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXIb)代替2-(S)-甲基-3-(2-二甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IIb-1)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。實(shí)施例163-(R)-([(S)-3，4環(huán)氧丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)0.85g(0.0047mole)的3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)，15ml的2-丙醇和0.41ml(0.0052mol)的(S)-表氯醇加入保持在惰性氣氛的圓底燒瓶中。該混合物加熱到60℃保持12小時(shí)然后冷卻到室溫。然后加入0.37g(0.0066mol)研磨的氫氧化鉀，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷吸收。獲得的溶液用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。獲得的本標(biāo)題化合物為0.69g(0.0029mol)。
收率62％＝+22.1(c＝0.227，甲醇)1H NMR(d6-DMSO)δ2.17(bs，1H)；2.56(dd，1H)；2.65(m，2H)；2.84(m，2H)，3.00(m，1H)；3.11(m，1H)；3.17(bs，1H)；3.93(dd，1H)；4.16(dd，1H)；6.98(m，2H)；7.18(td，1H)；7.34(d，1H)。
HPLC(手性包裝的AD，己烷/乙醇(90∶10)，1ml/min)化合物(III-1)，保留時(shí)間＝24.04min；化合物(111-2)，保留時(shí)間＝29.81min；AUCs比率(III-1)/(III-2)＝97∶3。
實(shí)施例173-(R)-([(R)-3，4-環(huán)氧丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-2)白色油狀本標(biāo)題化合物(III-2)的獲得通過和實(shí)施例16類似的制備方法實(shí)現(xiàn)，但(S)-表氯醇被(R)-表氯醇代替。
收率55％。＝+56(c＝0.256，甲醇)1H NMR(CDCl3)δ2.08(bs，1H)；2.65(m，1H)；2.75(dd，1H)；2.80(m，1H)；2.97(dd，1H)；3.05(dd，1H)；3.12(m，2H)；3.28(m，1H)；4.09(dd，1H)；4.29(dd，1H)；6.96(m，2H)；7.14(td，1H)；7.35(dd，1H)。
實(shí)施例182-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙醛(Vb)·步驟12-(S)-甲基-3-(2-羥基苯基硫代)-丙-1-醇(XXh)本標(biāo)題的化合物(XXh)的獲得通過與實(shí)施例7中相似的制備方法實(shí)現(xiàn)，但在步驟1中，用2-甲氧基苯硫酚用2-羥基苯硫酚代替。
收率100％1H NMR(d6-DMSO)δ0.94(d，3H)；1.71(m，1H)，2.58(dd，1H)；2.98(dd，1H)；3.34(m，2H)；4.59(bs，1可交換H)；6.77(m，2H)；7.00(m，1H)；7.18(m，1H)；9.68(bs，1可交換H)。
·步驟22-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙-1-醇(XXIa)2.47g(0.012mol)的2-(S)-甲基-3-(2-羥基苯基硫代)-丙-1-醇(XXh)，25ml的二氯甲烷，12.5ml(0.024mol)的氫氧化鈉水溶液(2N)，0.55ml(0.0012mol)的Aliquat 336和0.9ml(0.012mol)的氯甲基甲醚加入100ml的圓底燒瓶中。該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)然后相分離。有機(jī)相用氫氯酸水溶液(1N)，氫氧化鈉水溶液(1N)，水和鹽水連續(xù)洗滌然后用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/丙酮＝96∶4)?；厥?.1g(0.0045mol)白色油狀的本標(biāo)題化合物(XXIa)。
收率38％1H NMR(d6-DMSO)δ0.96(d，3H)；1.74(m，1H)；2.63(dd，1H)；3.04(dd，1H)；3.36(t，2H)，3.40(s，3H)；4.62(t，1可交換H)；5.23(s，2H)；6.98(td，1H)；7.05(dd，1H)；7.12(td，1H)；7.25(dd，1H)。
·步驟32-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙醛(Vb)本標(biāo)題化合物(Vb)的獲得通過如同實(shí)施例7的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟2中，使用2-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙-1-醇(XXIa)代替2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(IIb-1)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例192-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Vc)本標(biāo)題化合物(Vc)的獲得通過如同實(shí)施例18的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用2-羥基-3-甲基苯硫酚(IVa)代替2-羥基苯硫酚。本標(biāo)題的化合物，如同醛(Vb)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例202-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基-苯基硫代)-丙醛(Vd)本標(biāo)題化合物(Vd)的獲得通過如同實(shí)施例18的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用2-羥基-3-乙基苯硫酚(IVe)代替2-羥基苯硫酚。本標(biāo)題的化合物，如同醛(Vb)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例212-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Ve)·步驟12-(S)-乙基-3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-丙-1-醇(XXj)0.78g(0.0034mol)橙色油狀的本標(biāo)題化合物(XXj)通過如同實(shí)施例10的制備方法獲得，但是在步驟4中，2-甲氧基苯硫酚被2-羥基-3-甲基苯硫酚代替(IVa)。
收率79％
1H NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，3H)；1.40(m，2H)；1.51(m，1H)；2.16(s，3H)；2.71(dd，1H)；2.86(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.46(dd，1H)；4.55(bs，1可交換H)；6.73(t，1H)；6.96(d，1H)；7.10(d，1H)；8.48(bs，1可交換H)。
·步驟22-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Ve)本標(biāo)題化合物(Ve)的獲得通過如同實(shí)施例18的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟2中，用2-(S)-乙基-3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-丙-1-醇(XXj)代替2-(S)-甲基-3-(2-羥基苯基硫代)-丙-1-醇(XXh)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(Vb)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例222-(S)-異丙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Vf)本標(biāo)題化合物(Vf)的獲得通過如同實(shí)施例21的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用2-(S)-異丙基-3-羥基丙基p-甲苯磺酸鹽(XIXf)代替2-(S)-乙基-3-羥基丙基p-甲苯磺酸鹽(XIXd-1)。本標(biāo)題的化合物，如同醛(Vb)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例232-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(Vg)本標(biāo)題化合物(Vg)的獲得通過如同實(shí)施例18的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用2-巰基-6-甲氧基苯酚(IVg)代替2-羥基苯硫酚。本標(biāo)題的化合物，如同醛(Vb)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例242-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-(異丙基)-苯基硫代)-丙醛(Vh)·步驟12-羥基-3-(異丙基)苯硫酚(IVh)黃色油狀的本標(biāo)題化合物(IVh)的獲得通過如實(shí)施例15的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用2-異丙基苯酚代替愈創(chuàng)木酚。本標(biāo)題的化合物，以粗產(chǎn)物形式用于下面的S-烷基化步驟，得到中間體(XXh)1H NMR(d6-DMSO)δ1.14(d，6H)；3.27(m，1H)；4.64(bs，1H)；6.73(m，1H)；6.96(m，1H)；7.10(m，1H)；8.54(bs，1H)。
·步驟22-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-(異丙基)-苯基硫代)-丙醛(Vh)本標(biāo)題化合物(Vh)的獲得通過如同實(shí)施例18的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用2-羥基-3-(異丙基)苯硫酚(IVh)代替2-羥基苯硫酚。本標(biāo)題的化合物，如同醛(Vb)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例252-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基-苯基硫代)-丙醛(Vj)本標(biāo)題化合物(Vj)的獲得通過如同實(shí)施例18的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是在步驟1中，用2-羥基-6-甲基苯酚(IVc)代替2-羥基苯硫酚。本標(biāo)題的化合物，如同醛(Vb)，不分離直接用于下面的還原性胺化反應(yīng)。
實(shí)施例263-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIa)通式(I)的胺和在還原性胺化反應(yīng)中使用的還原劑的量以通式為(XXI)的醇變成通式(V)的醛的定量氧化反應(yīng)為基準(zhǔn)計(jì)算。0.43g(0.0024mol)的3-(R)-氨基基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)溶于5ml的二氯甲烷中的溶液，加入到保持在-10℃的，理論值為0.0023mol的，包括來自醇(XXIj)氧化成醛(Ve)的反應(yīng)介質(zhì)的醛(Ve)的溶液中。在-10℃攪拌10分鐘后，加入0.75g(0.0035mol)的三乙酰氧基氫硼化鈉，該混合物在-10℃攪拌1小時(shí)30分鐘然后用10％的碳酸鈉溶液水解。相分離并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液＝環(huán)己烷/乙酸乙酯＝70∶30)。回收得到0.42g(0.0097mol)油狀的本標(biāo)題化合物(VIa)。
收率41％1H NMR(d6-DMSO)δ0.88(t，3H)；1.45(m，2H)，1.60(m，1H)；1.98(m，1H)；2.24(s，3H)；2.64(bs，2H)；2.84(m，2H)；3.05(m，3H)；3.53(s，3H)；3.93(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.99(s，2H)；7.00(m，4H)；7.18(m，2H)；7.46(d，1H)。
實(shí)施例273-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)
本標(biāo)題化合物(VIb)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Vc)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。
收率70％1H NMR(d6-DMSO)δ1.00(d，3H)；1.76(m，1H)；2.02(bs，1可交換H)；2.24(s，3H)；2.60(m，2H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.53(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.99(s，2H)；7.00(m，4H)；7.17(m，2H)；7.33(d，1H)。
實(shí)施例283-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIc)本標(biāo)題化合物(VIc)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-異丙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Vf)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。本標(biāo)題的化合物不需要另外的純化直接用于下面步驟。
收率18％實(shí)施例293-(R)-[3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VId)本標(biāo)題化合物(VId)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙醛(Vb)代替2-(S)-乙基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。
收率77％1H NMR(d6-DMSO)δ1.01(d，3H)；1.77(m，1H)；2.02(bs，1可交換H)；2.60(m，2H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.10(m，3H)；3.40(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.16(dd，1H)；5.23(s，2H)；7.10(m，6H)；7.32(m，2H)。
實(shí)施例303-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIe)本標(biāo)題化合物(VIe)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基苯基硫代)-丙醛(Vd)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。
收率23％1H NMR(CDCl3)δ1.09(d，3H)；1.22(t，3H)；1.83(bs，1H)；1.93(m，1H)；2.72(m，5H)；2.95(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.64(s，3H)；5.08(s，2H)；4.06(dd，1H)；4.25(dd，1H)；6.99(m，4H)；7.14(m，2H)；7.35(dd，1H)。
實(shí)施例313-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-(異丙基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIh)本標(biāo)題化合物(VIh)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-(異丙基)苯基硫代)-丙醛(Vh)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。
收率30％1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，3H)；1.21(d，6H)；1.70(bs，1H)；1.92(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.77(m，2H)；2.94(dd，1H)；3.10(m，3H)；3.42(m，1H)；3.64(s，3H)；4.06(dd，1H)；4.24(dd，1H)；5.07(s，2H)；6.96(m，2H)；7.11(m，4H)；7.35(d，1H)。
實(shí)施例323-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIg)本標(biāo)題化合物(VIg)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Vc)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)并用3-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)代替3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)收率52％1H NMR(d6-DMSO)δ1.00(d，3H)；1.78(bs，1H)；2.24(s，3H)；2.31(s，3H)；2.55(bs，1H)；2.69(m，2H)；2.86(bs，1H)；3.10(m，3H)；3.53(s，3H)；3.94(bs，1H)；4.18(bd，1H)；4.99(s，2H)；6.81(d，1H)；6.92(d，1H)；7.03(m，3H)；7.18(m，1H)。
實(shí)施例333-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIi)本標(biāo)題化合物(VIi)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基苯基硫代)-丙醛(Vg)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)收率76％1H NMR(d6-DMSO)δ1.00(d，3H)；1.77(m，1H)；2.02(m，1H)；2.55(m，1H)；2.64(m，1H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.54(s，3H)；3.77(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.16(dd，1H)；5.05(s，2H)；6.96(m，5H)；7.17(m，1H)；7.33(d，1H)。
實(shí)施例343-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIj)本標(biāo)題化合物(VIj)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯基硫代)-丙醛(Vj)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)收率74％1H NMR(d6-DMSO)δ0.96(d，3H)；1.56(m，1H)；1.88(bs，1H)；2.45(s，3H)；2.59(m，3H)；2.75(dd，1H)；2.89(m，3H)；3.42(s，3H)；3.86(dd，1H)；4.09(dd，1H)；5.24(s，2H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.33(dd，1H)。
參考實(shí)施例13-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲氧基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-1) 1.43g(0.0063mol)的2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)丙醛(IIa-1)和5ml的1，2-二氯乙烷加入保持在惰性氣氛下的圓底燒瓶中。滴加0.60g(0.0063mol)的3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)溶于5ml的1，2-二氯乙烷形成的溶液。該混合物冷卻到0℃然后加入1g(0.0047mol)的三乙酰氧基氫硼化鈉。該溶液在室溫下攪拌5小時(shí)然后用10％的碳酸氫鈉水溶液水解。相分離并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯＝90∶10)?；厥盏玫?.88g(0.0022mol)的黃色油狀本標(biāo)題化合物(1-1)。
收率36％1H NMR(CDCl3)δ1.96(bs，1可交換H)；2.81(dd，1H)；2.98(m，2H)；3.12(m，4H)；3.41(s，3H)；3.49(m，1H)；3.90(s，3H)；4.16(m，2H)；6.86(d，1H)；6.94(m，3H)；7.12(t，1H)；7.20(t，1H)；7.35(m，2H)。
0.88g(0.0022mol)的產(chǎn)物(1-1)溶于3ml的甲醇然后加入0.23g(0.0020mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.90g(0.0018mol)化合物(1-1)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.122℃[α]＝-15.3(c＝0.300，甲醇)元素分析C24H2NO7S2計(jì)算％C 56.79 H 5.76 N 2.76實(shí)測C 56.42 H 5.81 N 2.961H NMR(d6-DMSO)δ3.22(m，8H)；3.36(s，3H)；3.78(bs，1H)；3.84(s，3H)；4.30(bd，1H)；4.46(bd，1H)；6.04(s，2H)；7.00(m，4H)；7.24(m，2H)；7.38(m，2H)，8.90(bs，2可交換H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/異丙醇(90∶10)，1ml/min)化合物(1-1)，保留時(shí)間＝25.40min；化合物(1-2)，保留時(shí)間＝21.99min；AUCs比率(1-1)/(1-2)＝95∶5。
參考實(shí)施例23-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-甲氧基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-2)
化合物(1-2)的獲得通過如同參考實(shí)施例1的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-(R)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)丙醛(IIa-2)代替2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)丙醛(IIa-1)。
收率33％1H NMR(CDCl3)δ1.95(bs，1可交換H)；3.03(m，7H)；3.41(s，3H)；3.50(m，1H)；3.90(s，3H)；4.16(m，2H)；6.86(d，1H)；6.93(m，3H)；7.12(td，1H)；7.21(td，1H)；7.34(m，2H)。
0.79g(0.002mol)的產(chǎn)物(1-2)溶于3ml的甲醇然后加入0.21g(0.0018mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.90g(0.0018mol)化合物(1-2)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.116℃[α]＝+60.5(c＝0.228，甲醇)元素分析C24H29NO7S2計(jì)算％C 56.79 H 5.76 N 2.76實(shí)測 C 56.55 H 5.69 N 2.921H NMR(d6-DMSO)δ3.21(m，8H)；3.36(s，3H)；3.81(bs，1H)；3.84(s，3H)；4.26(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；7.03(m，4H)；7.24(m，2H)；7.35(d，1H)；7.42(d，1H)；8.83(bs，2可交換H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/異丙醇(90∶10)，1ml/min)化合物(1-2)，保留時(shí)間＝20.75min；化合物(1-1)，保留時(shí)間＝25.47min；AUCs比率，(1-2)/(1-1)＝86∶14。
參考實(shí)施例33-(R)-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-(S)-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-3)
0.5g(0.0021mol)的3-(R)-([(S)-3，4-環(huán)氧丙基]氨基)-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)和15ml的乙醇加入保持在惰性氣氛下的圓底燒瓶中。接著滴加0.22ml(0.0021mol)的2-羥基苯硫酚，在室溫下攪拌15分鐘后加入0.45g(0.0042mol)的碳酸鈉。該混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)然后減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷吸收獲得的溶液用水洗滌然后硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液＝二氯甲烷/甲醇＝96∶4)。回收得到0.58g(0.0016mol)淺黃色油狀的化合物(1-3)。
收率76％1H NMR(d6-DMSO)δ2.60(m，1H)；2.93(m，6H)；3.63(m，1H)；3.97(dd，1H)；4.12(dd，1H)；6.78(m，2H)；7.00(m，3H)；7.17(td，1H)；7.25(dd，1H)；7.33(dd，1H)。
0.57g(0.0016mol)的產(chǎn)物(1-3)溶于3ml的甲醇然后加入0.13g(0.0014mol)的草酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。得到0.52g(0.0011mol)化合物(1-3)的草酸鹽白色固體。
M.P.176-7℃[α]＝-5.2(c＝0.309，甲醇)元素分析C20H23NO7S2計(jì)算％C 52.96 H 5.11 N 3.09實(shí)測 C 52.90 H 5.15 N 3.261H NMR(d6-DMSO)δ2.97(m，3H)；3.22(m，3H)；3.72(bs，1H)；3.91(m，1H)；4.35(m，2H)；6.79(td，1H)；6.85(dd，1H)；7.06(m，3H)7.24(m，2H)；7.40(dd，1H)。
HPLC(手性包裝的AD，己烷/乙醇(50∶50)，1ml/min)化合物(1-3)，保留時(shí)間＝23.08min；化合物(1-4)，保留時(shí)間＝19.40min；AUCs比率，(1-3)/(1-4)＝99∶1。
參考實(shí)施例43-(R)-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-(R)-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-4) 化合物(1-4)的獲得通過如同參考實(shí)施例3的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用3-(R)-([(R)-3，4-環(huán)氧丙基]氨基)-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-2)代替3-(R)-([(S)-3，4-環(huán)氧丙基]氨基)-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)。
收率95％1H NMR(d6-DMSO)δ2.68(m，2H)；2.89(m，3H)；3.10(m，2H)；3.63(m，1H)，3.93(dd，1H)；4.12(dd，1H)；6.79(m，2H)；7.00(m，3H)；7.17(td，1H)；7.25(dd，1H)；7.34(dd，1H)。
0.50g(0.0014mol)的產(chǎn)物(1-4)溶于3ml的甲醇然后加入0.12g(0.0013mol)的草酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.53g(0.0011mol)化合物(1-4)的草酸鹽白色固體。
M.P.135℃[α]＝+60.48(c＝0.248，甲醇)元素分析C20H23NO7S2Calc.％C 52.96 H 5.11 N 3.09實(shí)測 C 53.33 H 5.12 N 3.151H NMR(d6-DMSO)δ2.96(m，3H)；3.23(m，3H)；3.68(bs，1H)；3.90(m，1H)；4.46(m，2H)；6.79(t，1H)；6.85(d，1H)；7.05(m，3H)；7.25(m，2H)；7.40(dd，1H)。
HPLC(手性包裝的AD，己烷/乙醇(50∶50)，1ml/min)化合物(1-4)，保留時(shí)間＝18.70min；化合物(1-3)，保留時(shí)間＝22.71min；AUCs比率，(1-4)/(1-3)＝96∶4。
參考實(shí)施例53-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-5) 化合物(1-5)的獲得通過如同參考實(shí)施例3的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用2-甲氧基苯硫酚代替2-羥基苯硫酚。
收率38％1H NMR(d6-DMSO)δ2.12(bs，1可交換H)；2.64(m，1H)；2.81(m，2H)；2.89(dd，1H)；3.06(m，3H)；3.65(m，1H)；3.81(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.13(dd，1H)；5.07(d，1可交換H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.31(m，2H)。
0.20g(0.0005mol)的產(chǎn)物(1-5)溶于3ml的甲醇然后加入0.06g(0.0005mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.14g(0.0003mol)化合物(1-5)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.133-5℃[α]＝-3.2(c＝0.436，甲醇)元素分析C23H27NO7S2Calc.％C 55.97 H 5.51 N 2.84實(shí)測 C 55.83 H 5.40 N 2.931H NMR(d6-DMSO)δ3.03(m，3H)；3.25(d，2H)；3.30(bs，1H)；3.83(s，3H)；3.86(bs，1H)；3.99(bs，1H)；4.32(bd，1H)；4.47(bd，1H)；5.85(bs，1H)；6.03(s，2H)；7.00(m，4H)；7.22(m，2H)；7.32(dd，1H)；7.41(dd，1H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/乙醇(80∶20)，1ml/min)化合物(1-5)，保留時(shí)間＝20.04min；化合物(1-6)，保留時(shí)間＝16.29min；AUCs比率，(1-5)/(1-6)＝95∶5。
參考實(shí)施例63-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-6) 化合物(1-6)的獲得通過如同參考實(shí)施例5的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是用3-(R)-([(R)-3，4-環(huán)氧丙基]氨基)-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-2)代替3-(R)-([(S)-3，4-環(huán)氧丙基]氨基)-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)。
收率70％1H NMR(d6-DMSO)δ2.13(bs，1可交換H)；2.68(m，2H)；2.88(m，2H)；2.99(dd，1H)；3.10(m，2H)；3.65(m，1H)；3.81(s，3H)；3.93(dd，1H)；4.12(dd，1H)；5.07(d，1可交換H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.31(m，2H)。
0.52g(0.0014mol)的產(chǎn)物(1-6)溶于3ml的甲醇然后加入0.15g(0.0013mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。得到0.59g(0.0012mol)化合物(1-6)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.136-8℃[α]＝+60.3(c＝0.745，甲醇)元素分析C23H27NO7S2計(jì)算％C 55.97 H 5.51 N 2.84實(shí)測 C 55.99 H 5.59 N 2.961H NMR(d6-DMSO)δ3.03(m，3H)；3.26(d，2H)；3.30(bs，1H)；3.83(s，3H)；3.86(bs，1H)；4.00(bs，1H)；4.26(bd，1H)；4.44(bd，1H)；5.85(bs，1H)；6.03(s，2H)；7.04(m，4H)；7.22(m，2H)；7.33(dd，1H)；7.43(dd，1H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/乙醇(80∶20)，1ml/min)化合物(1-6)，保留時(shí)間＝16.29min；化合物(1-5)，保留時(shí)間＝20.04min；AUCs比率，(1-6)/(1-5)＝97∶3。
參考實(shí)施例73-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-7) 化合物(1-7)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率58％1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，3H)；1.68(bs，1可交換H)；1.91(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.78(m，2H)；2.93(dd，1H)；3.10(m，3H)；3.90(s，3H)；4.07(dd，1H)；4.23(dd，1H)；6.84(d，1H)；6.91(m，3H)；7.14(m，2H)；7.33(m，2H)。
2.85g(0.0076mol)的產(chǎn)物(1-7)溶于5ml的甲醇然后加入0.84g(0.0072mol)的反丁烯二酸溶于3ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入異丙醚。形成的沉淀濾出，用異丙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得3.36g(0.0068mol)化合物(1-7)的反丁烯二酸鹽白色固體。
M.P.＝133-4℃[α]＝-1.2(c＝0.446，甲醇)元素分析C24H29NO6S2計(jì)算％C 58.63 H 5.95 N 2.85實(shí)測 C 58.53 H 5.89 N 2.741H NMR(d6-DMSO)δ1.01(d，3H)；1.80(m，1H)；2.59(dd，1H)；2.69(m，2H)；2.87(dd，1H)；3.11(m，3H)；3.81(s，3H)；3.98(dd，1H)；4.19(dd，1H)；6.61(s，2H)；6.96(m，4H)；7.16(m，2H)；7.27(d，1H)；7.34(d，1H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/異丙醇(80∶20)，1ml/min化合物(1-7)，保留時(shí)間＝13.09min；化合物(1-8)，保留時(shí)間＝9.15min；AUCs比率，(1-7)/(1-8)＝99∶1。
參考實(shí)施例83-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-8) 化合物(1-8)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(R)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-2)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率58％1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，3H)；1.68(bs，1可交換H)；1.91(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.78(m，2H)；2.93(dd，1H)；3.10(m，3H)；3.90(s，3H)；4.07(dd，1H)；4.23(dd，1H)；6.84(d，1H)；6.91(m，3H)；7.14(m，2H)；7.33(m，2H)。
0.60g(0.0016mol)的產(chǎn)物(1-8)溶于3ml的甲醇然后加入0.18g(0.0015mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.72g(0.0014mol)化合物(1-8)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.＝140℃[α]＝+52.4(c＝0.254.甲醇)元素分析C24H29NO6S2計(jì)算％C 58.63 H 5.95 N 2.85實(shí)測 C 58.48 H 5.99 N 3.13
1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(d，3H)；2.13(m，1H)；2.83(dd，1H)；2.98(m，1H)；3.06(dd，1H)；3.24(m，4H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.44(bd，1H)；6.03(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。
HPLC(手性包裝的AS，甲醇，1ml/min)化合物(1-7)，保留時(shí)間＝10.67min；化合物(1-8)，保留時(shí)間＝8.81min；AUCs比率，(1-8)/(1-7)＝87∶13。
參考實(shí)施例93-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-9) 化合物(1-9)的獲得通過如實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IId-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率93％1H NMR(d6-DMSO)δ0.87(t，3H)；1.44(m，2H)；1.59(m，1H)；1.98(bs，1H)；2.64(m，2H)；2.82(m，2H)；3.04(m，3H)；3.80(s，3H)；3.93(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.96(m，4H)；7.15(m，2H)；7.28(dd，1H)；7.33(dd，1H)。
1.1g(0.0028mol)的產(chǎn)物(1-9)溶于5ml的甲醇然后加入0.29g(0.0025mol)的反丁烯二酸溶于3ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入戊烷。形成的沉淀濾出，用戊烷洗滌并在50℃真空干燥。獲得1.19g(0.0023mol)化合物(1-9)的反丁烯二酸鹽白色固體。
M.P.86-8℃[α]＝-8(c＝0.512，甲醇)元素分析C25H31NO6S2Calc.％ C 59.38 H 6.18 N 2.77實(shí)測 C 59.32 H 6.18 N 2.98
1H NMR(d6-DMSO)δ0.87(t，3H)；1.44(m，2H)；1.63(m，1H)；2.68(m，2H)；2.85(m，2H)；3.02(dd，1H)；3.11(m，2H)；3.80(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.16(dd，1H)；6.61(s，2H)；6.96(m，4H)；7.16(m，2H)；7.29(dd，1H)；7.34(m，1H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/異丙醇(95∶5)，1ml/min)化合物(1-9)，保留時(shí)間＝16.62min；化合物(1-10)，保留時(shí)間＝14.69min；AUCs比率，(1-9)/(1-10)＝97∶3。
參考實(shí)施例103-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-10) 化合物(1-10)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(R)-乙基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IId-2)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率49％1H NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，3H)；1.43(m，2H)；1.56(m，1H)；2.89(m，7H)；3.80(s，3H)；3.91(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.95(m，4H)；7.24(m，4H)。
0.17g(0.0044mol)的產(chǎn)物(1-10)溶于3ml的甲醇然后加入0.05g(0.0043mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.15g(0.0030mol)化合物(1-10)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.140℃[α]＝+71.7(c＝0.318，甲醇)元素分析C25H31NO6S2計(jì)算％C 59.38 H 6.18 N 2.77實(shí)測 C 59.20 H 6.07 N 2.93
1H NMR(d6-DMSO)δ0.90(t，3H)；1.52(m，2H)；1.99(m，1H)；3.16(m，7H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.44(m，1H)；6.04(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。
HPLC(手性O(shè)D，己烷/異丙醇(95∶5)，1ml/min)化合物(1-10)，保留時(shí)間＝14.01min；化合物(1-9)，保留時(shí)間＝16.47min；AUCs比率，(1-10)/(1-9)＝98∶2。
參考實(shí)施例113-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(n-丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-11) 化合物(1-11)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIe-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率80％1H NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，3H)；1.33(m，4H)；1.65(m，1H)；1.96(m，1H)；2.63(m，2H)；2.82(m，2H)；3.03(m，3H)；3.80(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.28(d，1H)；7.34(d，1H)。
0.31g(0.0077mol)的產(chǎn)物(1-11)溶于3ml的甲醇然后加入0.08g(0.0070mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.31g(0.0060mol)化合物(1-11)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.132-3℃[α]＝-12.7(c＝0.434，甲醇)元素分析C26H33NO6S2計(jì)算％C 60.09 H 6.40 N 2.70
實(shí)測C 60.13 H 6.29 N 2.871H NMR(d6-DMSO)δ0.87(t，3H)；1.32(m，2H)；1.45(m，2H)；2.05(bs，1H)；3.13(m，8H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。
HPLC(手性包裝的AD，己烷/乙醇(97∶3)，1ml/min)化合物(1-11)，保留時(shí)間＝8.65min；化合物(1-12)，保留時(shí)間＝9.16min；AUCs比率，(1-11)/(1-12)＝93∶7。
參考實(shí)施例123-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-(n-丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-12) 化合物(1-12)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(R)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIe-2)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率47％1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)；1.37(m，2H)；1.46(m，2H)；1.81(m，1H)；2.74(m，2H)；3.03(m，5H)；3.90(s，3H)；4.08(dd，1H)；4.20(dd，1H)；6.84(d，1H)；6.94(m，3H)；7.14(m，2H)；7.34(m，2H)。
0.16g(0.0039mol)的產(chǎn)物(1-12)溶于3ml的甲醇然后加入0.04g(0.0034mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.12g(0.0023mol)化合物(1-12)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.131-3℃[α]＝+63.3(c＝0.216，甲醇)元素分析C26H33NO682計(jì)算％C 60.09 H 6.40 N 2.70
實(shí)測C 60.15 H 6.56 N 2.791H NMR(d6-DMSO)δ0.87(t，3H)；1.32(m，2H)；1.46(m，2H)；2.05(bs，1H)；3.16(m，8H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.43(bs，1H)；6.04(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。
HPLC(手性包裝的AD，己烷/乙醇(97∶3)，1ml/min)化合物(1-12)，保留時(shí)間＝9.15min；化合物(1-11)，保留時(shí)間＝8.66min；AUCs比率(1-12)/(1-11)＝94∶6。
參考實(shí)施例133-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-13) 化合物(1-13)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-異丙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIf)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率70％1H NMR(d6-DMSO)δ0.88(d，3H)；0.90(d，3H)；1.46(m，1H)；1.92(m，2H)；2.65(m，2H)；2.82(dd，1H)；2.91(m，2H)；3.08(m，2H)；3.80(s，3H)；3.94(dd，1H)；4.13(dd，1H)；6.95(m，4H)；7.15(m，2H)；7.32(m，2H)。
0.31g(0.0077mol)的產(chǎn)物(1-13)溶于3ml的甲醇然后加入0.08g(0.0069mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.32g(0.0061mol)化合物(1-13)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.114-5℃[α]＝-29.6(c＝0.361，甲醇)元素分析C26H33NO6S2計(jì)算％C 60.09 H 6.40 N 2.70
實(shí)測C 60.03 H 6.61 N 2.831H NMR(d6-DMSO)δ0.89(d，3H)；0.93(d，3H)；1.90(bs，1H)；2.02(m，1H)；2.94(dd，1H)；3.06(m，3H)；3.30(m，3H)；3.81(s，3H)，4.32(bd，1H)；4.44(bs，1H)；6.04(s，3H)；6.97(m，2H)；7.08(m，2H)；7.22(m，2H)；7.31(dd，1H)；7.41(dd，1H)。
參考實(shí)施例143-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-14) 化合物(1-14)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)以及用3-(R)-氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ib)代替3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)的反應(yīng)混合物開始。
收率36％1HNMR(CDCl3)δ1.10(d，3H)；1.68(bs，1H)；1.91(m，1H)；2.25(s，3H)；2.62(dd，1H)；2.77(m，2H)；2.92(dd，1H)；3.08(m，3H)；3.90(s，3H)；4.00(dd，1H)；4.20(dd，1H)；6.88(m，4H)；7.15(m，2H)；7.31(dd，1H)。
0.22g(0.0056mol)的產(chǎn)物(1-14)溶于3ml的甲醇然后加入0.065g(0.0056mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮并形成白色沉淀，將其濾出并在50℃真空干燥。獲得0.25g(0.0049mol)化合物(1-14)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.148℃[α]＝-12.2(c＝0.302，甲醇)元素分析C25H31NO6S2計(jì)算％C 59.38 H 6.18 N 2.77
實(shí)測C 59.63 H 6.20 N2.951H NMR(d6-DMSO)δ1.10(d，3H)；2.13(m，1H)；2.23(s，3H)；2.81(dd，1H)；2.97(m，1H)；3.09(dd，1H)；3.25(m，4H)；3.78(bs，1H)；3.82(s，3H)；4.24(bd，1H)；4.41(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.99(m，4H)；7.19(m，2H)；7.28(d，1H)。
參考實(shí)施例153-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-15) 無色油狀的化合物(1-15)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)以及用3-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)代替3-(R)-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)的反應(yīng)混合物開始。
收率23％1H NMR(d6-DMSO)δ1.00(d，3H)；1.75(m，1H)；1.99(bs，1H)；2.31(s，3H)；2.53(m，1H)；2.66(m，2H)；2.84(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.80(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.17(bd，1H)；6.81(d，1H)；6.94(m，3H)；7.02(t，1H)；7.15(td，1H)；7.27(d，1H)。
0.10g(0.0026mol)的產(chǎn)物(1-15)溶于3ml的甲醇然后加入0.03g(0.0026mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.11g(0.0022mol)化合物(1-15)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.111-3℃[α]＝+16.3(C＝0.214，甲醇)元素分析C25H31NO6S2計(jì)算％C 59.38 H 6.18 N 2.77
實(shí)測C 58.74 H 6.20 N 3.011H NMR(d6-DMSO)δ1.10(d，3H)；2.12(bs，1H)；2.33(s，3H)；2.81(dd，1H)；2.99(bs，1H)；3.09(dd，1H)；3.28(bm，5H)；3.82(s，3H)；4.39(bm，2H)；6.04(s，2H)；6.90(d，1H)；6.97(m，3H)；7.10(t，1H)；7.20(td，1H)；7.28(dd，1H)。
參考實(shí)施例163-(R)-[3-(2，3二氫苯并呋喃-7-硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-16) 無色油狀的化合物(1-16)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-甲基-3-(2，3-二氫苯并呋喃-7-硫代)-丙醛(IIc)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率40％1H NMR(d6-DMSO)δ0.96(d，3H)；1.70(m，1H)；1.97(bs，1H)；2.67(m，4H)；3.07(m，3H)；3.19(t，2H)；3.32(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.14(bd，1H)；4.54(t，2H)，6.79(t，1H)；6.97(m，2H)；7.08(m，2H)；7.17(m，1H)；7.33(d，1H)。
0.20g(0.0005mol)的產(chǎn)物(1-16)溶于3ml的甲醇然后加入0.055g(0.0005mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.15g(0.0003mol)化合物(1-16)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.116-8℃[α]＝+8.2(c＝0.291，甲醇)元素分析C25H29NO6S2計(jì)算％C 59.62H 5.80 N 2.78實(shí)測 C 59.51H 5.70 N 3.06
1H NMR(d6-DMSO)δ1.07(d，3H)； 2.06(bs，1H)；2.83(m，1H)；2.95(bs，1H)；3.08(m，2H)；3.21(t，2H)；3.25(m，2H)；3.79(bs，1H)；4.33(bd，1H)；4.42(bs，1H)；4.56(t，2H)；6.04(s，2H)；6.82(t，1H)；7.09(m，4H)；7.24(td，1H)；7.40(d，1H)。
參考實(shí)施例173-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-17) 0.69g(0.0016mol)的3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)，10ml的甲醇和3ml的氫氯酸(5N)加入100ml的圓底燒瓶。該混合物升溫到50℃維持12小時(shí)。甲醇減壓蒸發(fā)，然后加入3ml的氫氧化鈉水溶液(5N)并且該混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)。回收得到0.31g(0.0008mol)無色油狀的化合物(1-17)。
收率37％1H NMR(d6-DMSO)δ0.98(d，3H)；1.73(m，1H)；2.16(s，3H)；2.61(m，3H)；2.81(dd，1H)；2.96(dd，1H)；3.07(m，2H)；3.92(dd，1H)；4.15(dd，1H)；6.72(t，1H)；6.98(m，3H)；7.16(m，2H)；7.34(d，1H)。
0.31g(0.0008mol)的產(chǎn)物(1-17)溶于3ml的甲醇然后加入0.09g(0.0008mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.25g(0.0005mol)化合物(1-17)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.124-6℃[α]＝-1.2(c＝0.255，甲醇)元素分析C24H29NO6S2計(jì)算％C 59.63 H 5.94 N 2.85
實(shí)測C 59.23 H 5.78 N 2.801H NMR(d6-DMSO)δ1.09(d，3H)；2.07(bs，1H)；2.17(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.98(m，2H)；3.16(bs，1H)；3.26(m，2H)；3.80(bs，1H)；4.35(bd，1H)；4.45(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；7.00(d，1H)；7.06(m，2H)；7.16(d，1H)；7.25(td，1H)；7.39(dd，1H)。
參考實(shí)施例183-(R)-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-18) 淺黃色油狀的化合物(1-18)的獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基)苯基硫代]-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VId)代替。
收率95％1H NMR(d6-DMSO)δ0.99(d，3H)；1.73(m，1H)；2.59(m，3H)；2.80(m，1H)；3.05(m，3H)；3.91(dd，1H)；4.15(bd，1H)；6.78(m，2H)；6.99(m，3H)；7.19(m，2H)；7.33(m，1H)。
1.2g(0.0033mol)的產(chǎn)物(1-18)溶于5ml的甲醇然后加入0.3g(0.0026mol)的馬來酸溶于3ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.88g(0.0018mol)化合物(1-18)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.119-21℃[α]＝15.3(c＝0.416，甲醇)元素分析C23H27NO6S2計(jì)算％C 57.84 H 5.70 N 2.93實(shí)測 C 57.51 H 5.82 N 2.80
1H NMR(d6-DMSO)δ1.09(d，3H)；2.1(m，1H)；2.79(dd，1H)；2.95(m，1H)；3.05(dd，1H)；3.18(m，1H)；3.29(m，3H)；3.81(bs，1H)；4.35(bd，1H)；4.45(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.82(m，2H)；7.06(m，3H)；7.24(m，2H)；7.39(dd，1H)。
參考實(shí)施例193-(R)-[3-(2-羥基-3-乙基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-19) 無色油狀的化合物(1-19)的獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIe)代替。
收率33％1H NMR(CDCl3)δ1.04(d，3H)；1.22(t，3H)；1.91(m，1H)；2.67(q，2H)；2.79(m，4H)；3.05(m，2H)；3.15(m，1H)；4.02(dd，1H)；4.34(dd，1H)；6.77(t，1H)；6.98(m，2H)；7.13(m，2H)；7.32(dd，1H)；7.37(dd，1H)。
0.11g(0.0003mol)的產(chǎn)物(1-19)溶于3ml的甲醇然后加入0.033g(0.00028mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.075g(0.0015mol)化合物(1-19)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.120℃[α]＝+1.4(c＝0.280，甲醇)元素分析C25H31NO6S2計(jì)算％C 59.38 H 6.18 N 2.77實(shí)測 C 59.18 H 6.28 N 2.68
1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(m，6H)；2.07(bs，1H)；2.58(q，2H)；2.74(dd，1H)；2.99(m，2H)；3.21(m，3H)；3.79(bs，1H)；4.34(bd，1H)；4.42(bs，1H)；6.04(s，2H)；6.80(t，1H)；7.05(m，3H)；7.17(d，1H)；7.24(td，1H)；7.39(d，1H)；8.56(bs，1可交換H)。
參考實(shí)施例203-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-20) 無色油狀的化合物(1-20)的獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIa)代替。
收率91％1H NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，3H)；1.42(m，2H)；1.57(m，1H)；2.16(s，3H)；2.66(m，2H)；2.85(m，3H)；3.07(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.72(t，1H)；6.98(m，3H)；7.17(m，2H)；7.34(d，1H)。
0.32g(0.0008mol)的產(chǎn)物(1-20)溶于3ml的甲醇然后加入0.09g(0.0008mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.31g(0.0006mol)化合物(1-20)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.111-2℃[α]＝-7.8(c＝0.332，甲醇)元素分析C25H31NO6S2計(jì)算％C 59.38 H 6.18 N 2.77實(shí)測 C 59.04 H 6.28 N 2.84
1H NMR(d6-DMSO)δ0.87(t，3H)；1.52(m，2H)；1.94(bs，1H)；2.17(s，3H)；3.07(m，6H)；3.81(bs，1H)；4.34(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；7.00(d，1H)；7.06(m，2H)；7.16(d，1H)；7.25(td，1H)；7.40(d，1H)；8.64(bs，可交換H)。
參考實(shí)施例213-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-21) 化合物(1-21)在這步不需純化，直接成鹽，其獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIc)代替。
粗收率84％0.083g(0.0002mol)的產(chǎn)物(1-21)溶于3ml的甲醇然后加入0.024g(0.0002mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.08g(0.00015mol)化合物(1-21)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.127℃[α]＝-29.4(c＝0.211，甲醇)元素分析C26H33NO6S2計(jì)算％C 60.09 H 6.40 N 2.70實(shí)測 C 59.85 H 6.43 N 2.771H NMR(d6-DMSO)δ0.85(d，3H)；0.90(d，3H)；1.85(bs，1H)；2.01(bs，1H)；2.17(s，3H)；2.86(dd，1H)；2.96(dd，1H)；3.10(bs，1H)；3.29(bs，3H)；3.83(bs，1H)；4.34(d，1H)；4.44(bs，1H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；7.00(d，1H)；7.07(m，2H)；7.17(d，1H)；7.25(t，1H)；7.40(d，1H)；8.65(bs，可交換H)。
參考實(shí)施例223-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-22) 無色油狀化合物(1-22)的獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIg)代替。
收率95％1H NMR(d6-DMSO)δ0.98(d，3H)；1.74(m，1H)；2.16(s，3H)；2.31(s，3H)；2.55(m，1H)；2.41(m，2H)；2.86(m，1H)；2.96(dd，1H)；3.11(m，2H)；3.94(bs，1H)；4.17(bd，1H)；6.72(t，1H)；6.81(d，1H)；6.92(d，1H)；6.97(d，1H)；7.03(t，1H)；7.14(d，1H)。
0.315g(0.0008mol)的產(chǎn)物(1-22)溶于3ml的甲醇然后加入0.084g(0.0007mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.35g(0.0007mol)化合物(1-22)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.108-9℃[a]＝+13.4(c＝0.209，甲醇)元素分析C25H31NO6S2計(jì)算％C 59.38 H 6.18 N 2.77實(shí)測 C 59.38 H 6.26 N 3.001H NMR(d6-DMSO)δ1.09(d，3H)；2.06(m，1H)；2.17(s，3H)；2.33(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.99(m，2H)；3.16(bs，1H)；3.27(m，3H)；3.79(bs，1H)；4.39(m，2H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；6.90(d，1H)；7.00(m，2H)；7.10(t，1H)；7.16(d，1H)。
參考實(shí)施例233-(R)-[3-(2-羥基-3-甲氧基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-23) 化合物(1-23)在這步不需純化，直接成鹽，其獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIi)代替。
粗收率73％0.13g(0.0003mol)的產(chǎn)物(1-23)溶于3ml的甲醇然后0.035g(0.0003mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.103g(0.0002mol)化合物(1-23)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.137-9℃[α]＝-11.6(c＝0.268，甲醇)元素分析C24H29NO7S2計(jì)算％C 56.78 H 5.76 N 2.76實(shí)測 C 56.82 H 5.85 N 2.891H NMR(d6-DMSO)δ1.08(d，3H)；2.07(m，1H)；2.79(dd，1H)；2.96(m，1H)；3.04(dd，1H)；3.17(m，1H)；3.27(m，3H)；3.79(s，3H)；4.35(bd，1H)；4.44(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.77(m，1H)；6.86(m，2H)；7.06(m，2H)；7.24(m，1H)；7.39(d，1H)；8.79(bs，可交換)；9.02(bs，可交換)。
參考實(shí)施例243-(R)-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-24) 化合物(1-24)的獲得通過如同實(shí)施例26的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是從包括2-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIg)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反應(yīng)混合物開始。
收率37％1H NMR(CDCl3)δ1.00(d，3H)；1.78(m，1H)；2.02(bs，1H)；2.62(m，3H)；2.81(dd，1H)；3.08(m，3H)；3.70(s，3H)；3.78(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.17(dd，1H)；6.86(m，2H)；7.01(m，3H)；7.17(m，1H)；7.33(d，1H)。
0.22g(0.0005mol)的產(chǎn)物(1-24)溶于3ml的甲醇然后加入0.057g(0.0005mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.175g(0.0003mol)化合物(1-24)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.117-9℃[α]＝+1(c＝0.270，甲醇)元素分析C25H31NO7S2計(jì)算％C 57.56 H 5.99 N 2.68實(shí)測 C 57.16 H 5.82 N 2.921H NMR(d6-DMSO)δ1.11(d，3H)；2.14(bs，1H)；2.82(dd，1H)；2.98(bs，1H)；3.11(dd，1H)；3.17(bs，1H)；3.30(m，3H)；3.72(s，3H)；3.79(s，3H)；4.34(bd，1H)；4.40(bs，1H)；6.89(m，2H)；7.06(m，3H)；7.25(m，1H)；7.40(dd，1H)；8.78(bs，可交換H)。
參考實(shí)施例253-(R)-[3-(2-羥基-3-(異丙基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-25)
無色油狀的化合物(1-25)的獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-(異丙基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIh)代替。
收率68％1H NMR(CDCl3)δ1.05(d，3H)；1.23(d，6H)；1.55(bs，可交換H)；1.91(m，1H)；2.76(m，3H)；2.86(dd，1H)；3.04(m，2H)；3.14(bs，1H)；3.32(m，1H)；4.02(dd，1H)；4.33(dd，1H)；6.80(m，1H)；6.97(m，2H)；7.15(m，2H)；7.34(m，2H)。
0.124g(0.0003mol)的產(chǎn)物(1-25)溶于3ml的甲醇然后加入0.036g(0.0003mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.155g(0.0003mol)化合物(1-25)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.126℃[α]＝+4.1(c＝0.245，甲醇)元素分析C26H33NO6S2計(jì)算％C 60.09 H 6.40 N 2.69實(shí)測 C 59.70 H 6.33 N 2.721H NMR(d6-DMSO)δ1.09(d，3H)；1.15(d，6H)；2.08(m，1H)；2.75(dd，1H)；2.98(m，2H)；3.16(bs，1H)；3.27(m，4H)；3.78(bs，1H)；4.34(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.84(t，1H)；7.06(m，3H)；7.18(d，1H)；7.24(t，1H)；7.39(d，1H)；8.52(bs，可交換)；8.76(bs，可交換)。
參考實(shí)施例263-(R)-[3-(2-羥基-6-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-26) 無色油狀的化合物(1-26)的獲得通過如同參考實(shí)施例17的制備方法實(shí)現(xiàn)，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIj)代替。
收率88％1H NMR(d6-DMSO)δ0.95(d，3H)；1.61(m，1H)；2.40(s，3H)；2.60(m，2H)；2.77(dd，1H)；2.88(dd，1H)；3.00(m，2H)；3.88(dd，1H)；4.11(dd，1H)；6.71(m，2H)；6.99(m，3H)；7.17(m，1H)；7.33(dd，1H)。
0.39g(0.001mol)的產(chǎn)物(1-26)溶于3ml的甲醇然后加入0.105g(0.0009mol)的馬來酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。獲得的溶液濃縮然后加入乙醚。形成的沉淀濾出，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。獲得0.37g(0.0007mol)化合物(1-26)的馬來酸鹽白色固體。
M.P.153-4℃[α]＝0(c＝0.2，甲醇)元素分析C24H29NO6S2計(jì)算％C 58.63 H 5.95 N 2.85實(shí)測 C 58.53 H 5.97 N 3.041H NMR(d6-DMSO)δ1.06(d，3H)；1.96(m，1H)；2.42(s，3H)；2.71(dd，1H)；2.91(dd，2H)；3.15(m，1H)；3.24(bs，2H)；3.76(bs，1H)；4.36(m，2H)；6.04(s，2H)；6.74(d，2H)；7.05(m，3H)；7.24(m，1H)；7.39(dd，1H)。
通式(1)的化合物及其治療學(xué)上可接受的鹽顯示出有利的藥理學(xué)特性，尤其是在心肌細(xì)胞保護(hù)方面的特性。
這是因?yàn)樗鼈兺ㄟ^抑制由藜蘆堿誘導(dǎo)的大鼠分離左心房的收縮而被認(rèn)為對心肌細(xì)胞有活性，并且由于認(rèn)為藜蘆堿減慢鈉離子通道的失活，并且產(chǎn)生再現(xiàn)在缺血期間發(fā)現(xiàn)的鈉過載的持續(xù)久的鈉流。此藥理測試根據(jù)Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1993，348，184中所述的技術(shù)進(jìn)行操作，具體如下所述。
選用的是400-450克的雄性Wistar大鼠(OFA，Iffa Credo，F(xiàn)rance)。在應(yīng)用于試驗(yàn)之前，這些動(dòng)物被隔離4-8天，它們可自由獲得標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物。測試開始前24小時(shí)，它們被單獨(dú)隔離。通過一個(gè)0.22um的濾器過濾的水隨意地可從一個(gè)自動(dòng)分配器處獲得。隔離的區(qū)域和實(shí)驗(yàn)室都具有空調(diào)裝置(溫度20±3℃；相對濕度55±5％)，并且在上午七點(diǎn)至晚上七點(diǎn)間給予照明。所有的大鼠都被根據(jù)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的道德規(guī)范進(jìn)行對待(實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物保護(hù)和應(yīng)用指導(dǎo)，美國農(nóng)業(yè)部門，公共衛(wèi)生保健，國家衛(wèi)生出版機(jī)構(gòu)，第85-23，1985年修訂(Guide for the Careand the Use of Laboratory Animals，U.S.Department of Agriculture，Public Health Service，National Institutes of Health Publication No.85-23，Revised 1985))并依據(jù)地方研究動(dòng)物道德規(guī)范委員會(huì)的建議執(zhí)行(第31號)議定書。
這些動(dòng)物以腹膜內(nèi)給藥使用致死劑量的苯巴比妥鈉(50mg/kg)致死。打開胸腔，迅速切除并放置好左心房，讓其處于垂直位置，并放置入包含20ml克雷布斯(krebs)液體的器官容器中(氯化鈉，119mmol；氯化鉀，5.6mmol；硫酸鎂，1.17mmol；氯化鈣，2.1mmol；磷酸二氫鈉，1mmol；碳酸氫鈉，25mmol；葡萄糖，10mmol；PH＝7.4)。該浴保持34℃的恒溫條件，同時(shí)持續(xù)鼓泡通入氧氣/二氧化碳(95∶5)的混合物。通過應(yīng)用兩個(gè)電極(Campden，刺激器915，Phymep，巴黎，法國)給予心房頻率為4赫茲(脈沖持續(xù)時(shí)間1毫秒)的電流刺激。應(yīng)用傳感器(Statham；UC2)測量收縮力。放大器連接到MP100的界面上(Biopac系統(tǒng)，Goleta，CA，USA)，類似的信號被同時(shí)進(jìn)行數(shù)字化處理并分析(Acknowledge III，Biopac系統(tǒng))。在回到平衡狀態(tài)30分鐘后，測試產(chǎn)品或賦形劑的濃縮物加入器官容器中。在加入測試產(chǎn)品或賦形劑十五分鐘后，加入藜蘆堿(100μg/ml)。在加入產(chǎn)品或賦形劑之前和在馬上要加入藜蘆堿之前測定收縮時(shí)的張力變化，如此檢測測試產(chǎn)物或賦形劑任何負(fù)面或正面的增強(qiáng)收縮力影響。由藜蘆堿誘導(dǎo)的最大收縮幅度測定為不隨時(shí)間而變。測試產(chǎn)品足量溶解于DMSO以獲得濃度等于10mmol的母液。母液隨后由克雷布斯液體稀釋至測試產(chǎn)品的所需濃度。最后DMSO的最高濃度是0.1％。
組間結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(產(chǎn)物對賦形劑)進(jìn)行方差A(yù)NOVA分析和隨后的Dunett檢驗(yàn)。
本發(fā)明化合物的細(xì)胞保護(hù)活性同樣在麻醉動(dòng)物的阻斷-再灌注模型上得到體內(nèi)論證。
因此，本發(fā)明的化合物能夠使接著會(huì)產(chǎn)生再灌注的局部缺血導(dǎo)致的心電圖電紊亂趨于正常，其實(shí)現(xiàn)沒有對血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)產(chǎn)生顯著影響。所述的測試根據(jù)J.Cardiovasc.Pharmacol.，1995，25，126中描述的技術(shù)進(jìn)行，具體如下所述。
選用的是2.2-2.7公斤的雄性新西蘭兔子(Elevage des Dombes，Romans，Chatillon-sur-Chalaronne，法國)。這些動(dòng)物被隔離4-8天，在應(yīng)用于試驗(yàn)之前它們可自由獲得標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物。它們被單獨(dú)隔離。通過一個(gè)0.22um的濾器過濾的水可從一個(gè)自動(dòng)分配器處隨意獲得。隔離的區(qū)域和實(shí)驗(yàn)室都具有空調(diào)裝置(溫度20±3℃；相對濕度55±5％)，并且在上午七點(diǎn)至晚上七點(diǎn)間給予照明。所有的動(dòng)物都被按照實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的道德規(guī)范進(jìn)行對待(實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物保護(hù)和應(yīng)用指導(dǎo)，美國農(nóng)業(yè)部門，公共衛(wèi)生保健，國家衛(wèi)生出版機(jī)構(gòu)，第85-23，1985年修訂)并根據(jù)地方實(shí)驗(yàn)動(dòng)物道德規(guī)范委員會(huì)的建議執(zhí)行議定書(第28號)。這些動(dòng)物用苯巴比妥鈉(60mg/kg)通過放置在耳靜脈的導(dǎo)管進(jìn)行靜脈給藥(i.v.)麻醉。動(dòng)物配備呼吸輔助裝置(683嚙齒動(dòng)物/小動(dòng)物呼吸機(jī)，Havard Apparatus，Les Ulis，F(xiàn)rance)。吸入的氣體混合物富集氧氣。調(diào)節(jié)呼吸的節(jié)奏，流量體積和氣體混合物中氧氣的百分?jǐn)?shù)使血液中的氣體在生理限度內(nèi)。聚乙烯導(dǎo)管插入頸動(dòng)脈，用于動(dòng)脈壓的測量和取樣用于血液氣體的分析(ABL 510，Radiometer，Copenhagen，Denmark)。麻醉通過根據(jù)需要注射苯巴比妥鈉來維持。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)的過程中使用加熱毯(Homothermic Blanket，Havard Apparatus)使動(dòng)物的體溫保持在38-39℃。各種導(dǎo)管用包括肝素(150U.I./ml)的無菌鹽水(0.9％)沖洗。記錄ECG(DII衍生)以測量心律(RR間隔)和ST部分振幅的變化。把動(dòng)脈壓力數(shù)字化并同時(shí)分析(Dataflow，CrystalBiotech，Northboro，MA)。從第四肋間隙打開胸廓，并切開心包以暴露左冠狀動(dòng)脈。結(jié)扎線(Vicryl，5/0，Ethicon，法國，巴黎)從此動(dòng)脈下穿過。在進(jìn)行心電圖檢查以期發(fā)現(xiàn)任何心肌損傷(高于0.25mv ST段持續(xù)抬高)的信號后，系統(tǒng)觀察持續(xù)30分鐘的穩(wěn)定期。任何有可能心肌損傷的動(dòng)物都被排除出此項(xiàng)研究。測試化合物或賦形劑，以1％的甲基纖維素溶液，以1ml/kg的比例通過撓性橡膠制成的胃管口服給藥(P.O.)。麻醉在測試化合物或賦形劑給藥60分鐘后進(jìn)行。然后主冠狀動(dòng)脈結(jié)扎10分鐘，即麻醉后60分鐘，結(jié)扎線接著完全松弛10分鐘，然后在操作最后復(fù)原。心臟被切除并用甲醛溶液(10％)灌注。沒有被甲醛固定的表面被認(rèn)為是有危險(xiǎn)的表面。
實(shí)驗(yàn)中測量的參數(shù)是-收縮舒和張時(shí)的動(dòng)脈壓；-心律(通過RR間隔測量)；-ST部分的振幅。
所有上面的參數(shù)在阻塞前，阻塞后5min和10min和再灌注后5min，10min和20min測量。
如以非限制性實(shí)施例給出的獲得的通式(I)的化合物的一些結(jié)果，以及選來作為參考產(chǎn)品的衍生的R56865(非失活的鈉通道阻斷劑)，阿替洛爾(β-阻斷劑)和硫氮酮(鈣離子通道阻斷劑)的結(jié)果，在下表中報(bào)告
因此測試化合物的結(jié)果表明通式(1)的化合物；-對抗由藜蘆堿引起的持續(xù)性鈉離子流；
-使接著為再灌注的局部缺血引起的ECG中的電紊亂趨向正常化。
這些本發(fā)明化合物的體外活性與在本試驗(yàn)中無活性的產(chǎn)品R56865，阿替洛爾和硫氮酮有同樣的數(shù)量級。
本發(fā)明的這些化合物的體內(nèi)活性高于所有對照物(R56865，阿替洛爾和硫氮酮)的活性。此外，應(yīng)當(dāng)指出，通過口服途徑以2.5mg/kg的劑量給藥時(shí)，本發(fā)明的這些產(chǎn)品和在此模型中有活性的對照產(chǎn)品相比，能有效的抑制ST部分的上升而不顯著改變心律和動(dòng)脈壓。
本發(fā)明的分子因而通過專門和未失活的鈉離子通道的相互作用來對抗鈉離子過載。它們不存在血液動(dòng)力學(xué)影響的情況下具有體內(nèi)的心臟保護(hù)活性。
因此，本發(fā)明的化合物及其治療學(xué)上可接受的鹽具有潛在的作為藥物的用途，具體而言是在心臟病學(xué)領(lǐng)域，尤其是在治療某些心血管疾病方面，例如，舉例說明，心臟缺血，穩(wěn)定型絞痛，不穩(wěn)定絞痛，心機(jī)能不全，心肌梗塞，心律失常或長期的先天性QT綜合癥。
本發(fā)明的化合物也具有足夠的活性調(diào)節(jié)神經(jīng)鈉通道和適宜的藥物動(dòng)力學(xué)性能，對中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)有活性。因此，本發(fā)明的某些化合物也被認(rèn)為能用于疾病或障礙的治療，例如，腦缺血，暫時(shí)缺血性休克，外傷性或缺血性的神經(jīng)病變，神經(jīng)退行性疾病(Trends inPharmacological Science 1995，16，309；Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000，27(8)，569)，神經(jīng)病來源的癲癇和疼痛(Brain Res.2000，871(1)，98)。
本發(fā)明的化合物能口服，鼻腔，舌下，直腸或胃腸外給藥。本發(fā)明化合物的兩種制備方法在下文以非限制的配方實(shí)施例給出。治療學(xué)上可接受的成分和其它東西能以其它比例引入而不改變本發(fā)明的范圍。在下文用于配方實(shí)施例中的術(shù)語“活性成份”指的是通式(1)的化合物或其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物。
配方實(shí)施例1片劑活性成分100g乳糖570g玉米淀粉200g十二烷基硫酸鈉 5g聚乙烯吡咯烷酮 10g微晶纖維素 100g飽和植物油 15g即10000片，每片包括10mg的活性成份。
配方實(shí)施例2注射溶液活性成份10mg乙酸20mg乙酸鈉 5.9mg無菌蒸餾水 q.s.2ml無菌的瓶或管。
權(quán)利要求
1.通式(1)所示的3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氫-2H-1，5-芳基-噁噻哌衍生物 其中，R1和R2相同或不同，其代表-氫原子；-氟原子或氯原子；-羥基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-環(huán)丙基；-環(huán)丙氧基；或-當(dāng)R1和R2占據(jù)芳環(huán)的相鄰位置，則它們與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元的包括氧的雜環(huán)或含碳環(huán)；R3代表-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-羥基或甲氧基；R4代表-氫原子或甲基；和R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；-烷基氨基；假設(shè)如果R4代表甲基，則R5代表氫原子，含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基，線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或OR4和R5基團(tuán)與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元或六元的包括至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)，并且R6如上所定義，其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋與非外消旋的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1和R2相同或不同，其代表-氫原子；-氟原子或氯原子；-羥基；-選自甲基，乙基，丙基和異丙基的烷基；-環(huán)丙基；-選自甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基的烷氧基；-環(huán)丙氧基；或-如果R1和R2占據(jù)芳環(huán)上的相鄰位置，則R1R2代表-CH2CH2CH2-，-OCH2CH2-，-OCH2O-或-CH2CH2O-；R3代表-選自甲基，乙基，丙基和異丙基的烷基；-羥基或甲氧基；R4代表-氫原子或甲基；和R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-選自甲基，乙基和異丙基的烷基；-選自甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基的烷氧基；-選自甲硫基，乙硫基和異丙硫基的烷基硫代基；-選自N-甲氨基和N，N-二甲氨基的烷基氨基；或R4R5代表選自-CH2CH2-，-CH2O-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-和-CH2CH2NR4-的基團(tuán)并且R6如上所定義，其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋或非外消旋的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于其選自如下化合物3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲氧基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-羥基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(n-丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-乙基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-乙基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(異丙基)丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-3-(異丙基)苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-[3-(2-羥基-6-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌，其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋或非外消旋的混合物。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的通式(1)所示的化合物的方法，其中R3代表線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基，并且R4代表甲基，其特征在于如通式(I)所示的胺 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，或其鹽的一種，和通式(II)所示的醛反應(yīng) 其中R3代表線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基，R4代表甲基并且R5和R6如權(quán)利要求1所定義，在還原劑存在的條件下并且在-20℃到+25℃的溫度下，得到通式(1)所示的化合物。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的通式(1)所示化合物的方法，其中R3代表線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基，并且R4代表氫原子，其特征在于通式(I)所示的胺 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，或其鹽的一種，和通式(V)所示的化合物反應(yīng) 其中R3代表線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基，并且R5和R6如權(quán)利要求1所定義，在還原劑存在的條件下以及在-20℃到25℃的溫度下，得到式(VI)所示的化合物 其水解得到通式(1)所示的化合物 其中R3代表線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基并且R4代表氫原子。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1和2中所述的通式(1)所示的化合物的方法，其中R3是羥基，其特征在于通式(III)所示的環(huán)氧化物 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，與通式(IV)所示的芳基硫醇反應(yīng) 其中R4，R5和R6如權(quán)利要求1所定義，在質(zhì)子溶劑中，在無機(jī)堿存在的條件下并且在20℃到70℃的溫度下，得到通式(1)所示的化合物 其中R1，R2，R4，R5和R6如權(quán)利要求1所定義并且R3是羥基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)所述的通式(1)所示的衍生物，其特征在于，在3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌片段的C(3)不對稱碳原子上具有(R)絕對構(gòu)型，而帶有R3基團(tuán)的不對稱碳原子為(S)絕對構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式(1)的衍生物，其特征在于，其選自如下立體異構(gòu)體3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲氧基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-羥基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-(S)-羥基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(n-丙基)丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-乙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2，3-二氫苯并呋喃-7-硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-(異丙基)丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-3-異丙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；3-(R)-[3-(2-羥基-6-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻哌；其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽和這些加成鹽的水化物，和其互變異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，和立體異構(gòu)體，純的或外消旋或非外消旋混合物。
9.通式(I)所示的胺 其中，R1和R2相同或不同，其代表-氫原子；-氟原子或氯原子；-羥基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-環(huán)丙基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-環(huán)丙氧基；或-當(dāng)R1和R2占據(jù)芳環(huán)上的相鄰位置，它們與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元的包括氧的雜環(huán)或含碳環(huán)；在通式(1)的化合物的合成中作為中間體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的胺，其中所述C(3)不對稱碳原子具有(R)絕對構(gòu)型。11.制備根據(jù)權(quán)利要求9和10任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物的方法，其特征在于通式(VIII)所示的N-Boc-(2-羥基苯基)半胱氨酸 轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?IX)所示的伯醇 其根據(jù)單罐技術(shù)使用簡單或絡(luò)合的氫硼化物還原混有原位形成的醛的中間體來完成，然后所述的化合物(IX)環(huán)化產(chǎn)生相應(yīng)的環(huán)化合物(X) 其用質(zhì)子酸處理生成通式(I)所示的胺，如果需要可以成鹽。12.通式(II)所示的醛 其中R3代表-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基；R4代表-氫原子或甲基；和R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；-烷基氨基；如果R4代表甲基，則R5代表氫原子，含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基，線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或OR4和R5基團(tuán)與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元或六元的包括至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)，并且R6如上所定義，用作合成通式為(1)的化合物的中間體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醛，其中所述帶有R3基團(tuán)的不對稱碳原子具有(S)絕對構(gòu)型。
14.通式(V)所示的醛 其中R3代表-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基或甲氧基；和R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；-烷基氨基；在通式(1)的化合物的合成中用作中間體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醛，其中所述帶有R3基團(tuán)的不對稱碳原子具有(S)絕對構(gòu)型。
16.制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的通式為(IIa)的化合物，其中R3代表甲氧基，和根據(jù)權(quán)利要求13所述的通式為(Va)的化合物，其中R3代表甲氧基的方法，其特征在于，3-芳基硫代-1，2-丙二醇型(XI)中間體的伯醇官能團(tuán)， 其中R代表甲基或甲氧甲基并且R5和R6如權(quán)利要求1所定義，其以通式為(XII)的三苯甲基醚的形式被保護(hù) 以堿金屬醇鹽的形式活化然后用甲基鹵或硫酸二甲酯甲基化得到通式(XIII)的化合物 其中R如上所定義，并且伯醇官能團(tuán)通過在質(zhì)子酸介質(zhì)中三苯甲基的水解釋放，并獲得如下的化合物，-當(dāng)R是甲基，為通式(XIVa1)的化合物 其伯醇被氧化并獲得通式(IIa)所示的化合物 -當(dāng)R是甲氧甲基，獲得通式為(XIVa2)的化合物 其酚官能團(tuán)通過使用氯甲基甲醚的化學(xué)選擇性烷基化被保護(hù)，獲得通式(XV)的化合物 其伯醇被氧化并獲得通式(Va)所示的化合物。
17.制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的通式為(II)的化合物，和根據(jù)權(quán)利要求13所述的通式為(V)的化合物，其中R3代表烷基的方法，其特征在于，-通式為(XVI)的化合物 其中R3代表線型或支鏈的包括1到3個(gè)碳原子的烷基，被還原并獲得通式為(XVII)的醇， 其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ綖?XVIII)的P-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯) 其在鈀催化劑存在的條件下氫解得到化合物(XIX) 它和通式為(IV)的化合物反應(yīng)，任選以堿金屬鹽的形式， 其中R4代表-氫原子或甲基，和R5和R6相同或不同，其代表-氫原子；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基；-線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基；-烷基氨基，如果R4代表甲基，則R5代表氫原子，含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基，線型或支鏈的含有1到3個(gè)碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或OR4和R5基團(tuán)與帶有它們的碳原子形成非芳環(huán)的五元或六元的包括至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)，并且R6如上所定義，-或3-溴-2-甲基丙-1-醇和通式(IV)的化合物反應(yīng)，并獲得通式為(XX)的化合物 如果R4是烷基或和相鄰的R5基團(tuán)形成雜環(huán)，則通式為(XX)的化合物直接氧化為通式(II)的醛 如果R4是氫原子，則通式為(XX)的化合物的酚官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ綖?XXI)的化合物 其中R代表甲氧甲基(XXIa，R＝MOM)或甲基(XXIb，R＝CH3)，然后醇(XXIa)氧化為醛(II) 并且醇(XXIb)氧化為醛(V)
18.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3，7和8中的一項(xiàng)所述的化合物，其作為藥物。
19.一種藥物組合物，其特征在于其包括，作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1，2，3，7和8中的一項(xiàng)所述的化合物的至少一種結(jié)合惰性藥物載體或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑和任選的其它藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其在穩(wěn)定型絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，心機(jī)能不全，長期的先天性QT綜合癥，心肌梗塞，心律失常的治療中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其在腦缺血，暫時(shí)缺血性休克，外傷性或缺血性的神經(jīng)病變，和癲癇的治療中的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其在神經(jīng)病來源的疼痛和神經(jīng)退行性疾病的治療中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)所示的3－芳基硫代－丙基－氨基－3，4－二氫－2H－1，5－芳基噁噻哌衍生物，其中，R
文檔編號A61P25/28GK1505623SQ02809145
公開日2004年6月16日 申請日期2002年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月22日
發(fā)明者B·瓦謝, F·卡斯坦蒂－屈西阿特, G·約翰, B·勒格朗, B 瓦謝, 固溝 屈西阿特, 窶 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司