專利名稱：經(jīng)皮膚吸收型貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有助于有效治療的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，能提高以鹽形式存在的抗炎制劑經(jīng)皮膚吸收的能力。
背景技術(shù)：
很早就開(kāi)始了抗炎制劑經(jīng)皮膚給藥的治療方法，市售的有乳膏劑、軟膏劑、液劑、糊劑、硬膏劑等多種。另外，為了開(kāi)發(fā)具有更好治療效果的制劑，進(jìn)行了更為廣泛的研究。但是因?yàn)槠つw具有防止其他物體進(jìn)入體內(nèi)的屏障功能，不容易使有效數(shù)的藥物到達(dá)發(fā)炎部位，而且僅限于使用游離體容易被皮膚吸收的藥物。可是大部分抗炎制劑都是以鹽的形式存在的，因?yàn)槠つw發(fā)揮對(duì)鹽類抗炎制劑強(qiáng)有力的屏障功能，藥物的透過(guò)率低，達(dá)不到預(yù)期的藥效。為此進(jìn)行了多種如何提高經(jīng)皮膚吸收性的研究。例如在特公平7-47535號(hào)公報(bào)中提出了加入比酸性藥物地酸性還強(qiáng)的有機(jī)酸，制得藥物游離體，提高經(jīng)皮膚吸收性地技術(shù)方案。但是把藥物制成游離體后存在著穩(wěn)定性下降、加入的有機(jī)酸對(duì)皮膚的刺激性、基劑的物理性能下降等問(wèn)題。另外，在特開(kāi)平5-155762號(hào)公報(bào)中提出了一種含有在三甘醇中溶解度較高的NSAIDS(非類固醇類消炎鎮(zhèn)痛劑)和三甘醇、萜烯類吸收促進(jìn)劑的貼劑?？墒禽葡╊悓?duì)于以鹽形式存在的抗炎制劑的吸收促進(jìn)作用很低，得不到預(yù)期的藥效。
另外，在特公平3-67043號(hào)公報(bào)中提出了一種含有醋酸金屬鹽等來(lái)提高分子內(nèi)有羧基金屬鹽的藥物的溶解性的貼劑，提高了制劑的穩(wěn)定性，但是沒(méi)有取得顯著的經(jīng)皮膚吸收的治療效果。
另一方面進(jìn)行了使用吸收促進(jìn)劑來(lái)提高經(jīng)皮膚吸收性的研究。例如，在特開(kāi)平9-48739號(hào)公報(bào)中提出了一種抗炎制劑的外用貼劑，采用含有不飽和脂肪烴基的非離子表面活性劑作為吸收促進(jìn)劑?？墒菦](méi)發(fā)現(xiàn)它對(duì)于以鹽形式存在的抗炎制劑有吸收促進(jìn)效果。
在特表平10-512245號(hào)公報(bào)中提出了一種利用脂肪酸功能性衍生物的酸不穩(wěn)定性藥物的經(jīng)皮膚吸收促進(jìn)組合物，這里所說(shuō)的酸不穩(wěn)定性藥物是含有α，β-不飽和酮的化合物。
在國(guó)際公開(kāi)公報(bào)WO01/05381中提出了通過(guò)配合堿性物質(zhì)的附加鹽類化合物來(lái)提高以鹽形式存在的酸性藥物的經(jīng)皮膚吸收性的經(jīng)皮膚吸收制劑?？墒沁@種制劑對(duì)以鹽形式存在的酸性藥物的經(jīng)皮膚吸收性并不充分，長(zhǎng)時(shí)間的保存后出現(xiàn)藥物的結(jié)晶化而存在著經(jīng)皮膚吸收性降低等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題而提出的，其目的是提供一種穩(wěn)定性更高的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，提高以鹽形式存在的抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性。


圖1表示對(duì)于實(shí)施例9、實(shí)施例25以及比較例1～3的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，利用無(wú)毛老鼠進(jìn)行皮膚滲透實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
圖2表示對(duì)于實(shí)施例3、實(shí)施例4、比較例4及比較例5的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，利用無(wú)毛老鼠進(jìn)行皮膚滲透實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式為了解決上述問(wèn)題，專心研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在含有以鹽形式存在的抗炎制劑的粘著性基劑層中，配合銨化合物的鹽類、吸收促進(jìn)劑和/或溶解劑，可以顯著地提高鹽形式存在的抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性，可以得到長(zhǎng)時(shí)間保存后藥物也不會(huì)析出結(jié)晶的穩(wěn)定性提高的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮膚吸收型貼劑，含有由以鹽形式存在的抗炎制劑、銨化合物的鹽類、吸收促進(jìn)劑和/或溶解劑組成的粘著基劑層。
以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
本發(fā)明涉及的以鹽形式存在的抗炎制劑，只要是作為醫(yī)藥品允許的物質(zhì)，并沒(méi)有特別的限制。作為抗炎制劑中的鹽，可以例舉堿金屬鹽、堿土金屬鹽、鋁鹽、氨基丁三醇鹽等，作為具體的藥物可以例舉水楊酸鈉、安乃近、氨非鈉、二氯苯胺苯乙酸鈉、二氯苯胺苯乙酸鉀、洛索洛芬鈉、甲苯酰吡咯乙酸鈉、氯苯扎利二鈉、酮咯酸氨基丁三醇、苯酮苯丙酸鈉、異丁苯丙酸鈉、聯(lián)苯乙酸鈉、氟比洛芬鈉、吲哚美辛鈉、苯酰吡酸鈉、氟滅酸鋁、苯氧苯丙酸鈣、溴芬酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松磷酸鈉、地塞米松磷酸鈉、地塞米松間磺基苯甲酸鈉、倍他米松磷酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍磷酸鈉、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、普拉睪酮硫酸鈉等。
這些以鹽形式存在的抗炎制劑可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上并用。這些以鹽形式存在的抗炎制劑在經(jīng)皮膚吸收型貼劑上的配合量，只要是能發(fā)揮藥效的量，并沒(méi)有特別的限制，一般在0.1～40質(zhì)量％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5～30質(zhì)量％的范圍。
本發(fā)明中的銨化合物鹽類，可以是在銨化合物中添加其他物質(zhì)形成鹽的化合物，作為銨化合物優(yōu)選路易斯堿。優(yōu)選在路易斯堿的電子過(guò)剩部分添加路易斯酸等缺電子物質(zhì)或鹵化物等可形成缺電子狀態(tài)的物質(zhì)，形成由陽(yáng)離子和陰離子組成的鹽。作為形成的鹽的陰離子部分，可以是羧酸、磺酸等有機(jī)物，也可以是鹵素離子、磷酸、碳酸、硫酸根離子等無(wú)機(jī)物，只要醫(yī)藥品方面允許，并沒(méi)有特別的限制。另外，本發(fā)明的銨化合物的鹽類，優(yōu)選水溶性物質(zhì)，但并不限于水溶性物質(zhì)。
本發(fā)明優(yōu)選的銨化合物的鹽類，可以是鹵化銨等無(wú)機(jī)物，也可以是一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)胺鹽等有機(jī)物。作為優(yōu)選的銨化合物的鹽類，可以例舉氨、二甲胺、二乙胺、三甲基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等水溶性鹽，一級(jí)、二級(jí)或三級(jí)烷基胺或烷醇胺的水溶性鹽，水溶性四級(jí)胺鹽，含吡啶鎓基的水溶性鹽、含吡啶基的水溶性鹽等。更具體的說(shuō)，可以例舉氯化銨、二甲胺鹽酸鹽、二乙胺鹽酸鹽、2-乙基己胺鹽酸鹽、正十二烷基三甲基氯化銨、苯扎氯銨、四甲基氯化銨、正十六烷基氯化吡啶、三乙醇胺鹽酸鹽、芐甲乙氧銨、溴化杜滅芬、壬胺鹽酸鹽、膽堿鹽酸鹽、膽堿磷酸鹽、十六烷基氯化吡啶、氯化甲基玫瑰苯胺、精氨酸鹽酸鹽、賴氨酸鹽酸鹽、氨基甲酰膽堿、羥基喹啉硫酸鹽等。
這些銨化合物的鹽類可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上并用。這些銨化合物的鹽類在經(jīng)皮膚吸收型貼劑上的配合量并沒(méi)有特別的限制，一般相對(duì)以鹽形式存在的抗炎制劑優(yōu)選0.5倍摩爾至7倍摩爾的范圍。通過(guò)在該范圍內(nèi)配合，可以得到經(jīng)皮膚吸收性好的抗炎制劑。如果低于0.5倍摩爾，則抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性低，得不到充分的藥效。如果高于7倍摩爾，抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性良好，但銨化合物的鹽類在基劑中的溶解度降低，導(dǎo)致制劑的物理性能降低。
作為在本發(fā)明中使用的吸收促進(jìn)劑，只要對(duì)以鹽形式存在的抗炎制劑有吸收促進(jìn)作用，并沒(méi)有特別的限制，但優(yōu)選不飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸的衍生物。
作為不飽和脂肪酸，可以例舉月桂烯酸、油酸、巖芹酸、甘碳烯酸、芥酸、亞油酸、亞麻酸等，其中特別優(yōu)選油酸。
作為不飽和脂肪酸的衍生物，優(yōu)選油酸的衍生物，例如油醇、油酸乙酯、聚氧乙烯油醚、油酸酰胺，其中特別優(yōu)選油醇、油酸乙酯。
這些吸收促進(jìn)劑可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上并用。這些吸收促進(jìn)劑在經(jīng)皮膚吸收型貼劑上的配合量，只要是對(duì)以鹽形式存在的抗炎制劑有吸收促進(jìn)作用的量，并沒(méi)有特別的限制，一般在0.5～15質(zhì)量％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.7～10質(zhì)量％的范圍。通過(guò)在該范圍內(nèi)配合，可以得到抗炎制劑的良好的經(jīng)皮膚吸收性。如果低于0.5質(zhì)量％，則抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性低，得不到充分的藥效。如果高于15質(zhì)量％，則抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性良好，但吸收促進(jìn)劑在基劑中的溶解度降低，導(dǎo)致藥劑的物理性能降低。
作為在本發(fā)明中使用的溶解劑，只要對(duì)于以鹽形式存在的抗炎制劑有溶解作用并沒(méi)有特別的限制，但優(yōu)選多元醇、非離子表面活性劑、克羅米通等。
作為多元醇，可以例舉乙二醇、丙二醇、二甘醇、二丙二醇、三甘醇、1，3-丁二醇、己二醇、戊二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、1，2，6-己三醇、季戊四醇等，其中優(yōu)選二丙二醇、三甘醇、聚乙二醇等為好。
作為非離子表面活性劑，可以例舉聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯月桂醚、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯癸基四癸醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯等，其中優(yōu)選聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯。
這些溶解劑可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上并用。這些溶解劑在經(jīng)皮膚吸收型貼劑中的配合量，只要對(duì)于以鹽形式存在的抗炎制劑有溶解作用，并沒(méi)有特別的限制，一般在0.5～20質(zhì)量％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.7～15質(zhì)量％的范圍。通過(guò)在該范圍內(nèi)配合，可以在經(jīng)皮膚吸收型貼劑中高濃度配合以鹽形式存在的抗炎制劑，可以長(zhǎng)時(shí)間維持高的經(jīng)皮膚吸收性好。如果配合量低于0.5質(zhì)量％，則以鹽形式存在的抗炎制劑在經(jīng)皮膚吸收貼劑中的溶解度降低，長(zhǎng)期保存的情況下，會(huì)析出藥物的結(jié)晶，導(dǎo)致經(jīng)皮膚吸收性低下。如果高于20質(zhì)量％，則以鹽形式存在的抗炎制劑的溶解度變高，但是溶解劑在基劑中的溶解度不好，制劑的物理性能降低，經(jīng)皮膚吸收性也降低。
在本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑中以鹽形式存在的抗炎制劑、銨化合物的鹽類以及吸收促進(jìn)劑、溶解劑的最佳配合比率，以相對(duì)以鹽形式存在的抗炎制劑1的質(zhì)量比，銨化合物的鹽類為0.08～5，吸收促進(jìn)劑為0.03～10、溶解劑為0.1～10。另外，在吸收促進(jìn)劑和溶解劑并用的時(shí)候，溶解劑的最佳配合比率是以相對(duì)吸收促進(jìn)劑1的質(zhì)量比為0.05～15。這種配合比率可制得對(duì)皮膚的附著性好，抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性高，穩(wěn)定性良好的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
作為在本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑中使用的粘著基劑，可以例舉選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和丙烯酸類粘著劑的一種以上聚合物。
作為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的具體例，有カリフレツクスTR-1107、TR-1111、TR-1112、TR-1117(商品名，ジエル化學(xué)(株))クインタツク3530、3570C、3421(商品名，日本ゼオン(株))JSR SIS-5000或5002(日本合成橡膠(株))ソルプレン428(商品名，フイリツプペトロリアム(株))等。其配合量是經(jīng)皮膚吸收型貼劑的10～40質(zhì)量％，優(yōu)選15～35質(zhì)量％，這樣其粘著性、對(duì)皮膚的長(zhǎng)時(shí)間附著性、藥物的經(jīng)皮膚吸收性、剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損等課題得到很大改善。這些配合量低于10質(zhì)量％時(shí)，凝聚力和定型性下降。配合量高于40質(zhì)量％時(shí)，基劑的凝聚力增加，粘著性下降，會(huì)導(dǎo)致膏體不均。
作為聚異丁烯的具體例，可以例舉オパノ一ルB-3、B-10、B-15、B-50、B-100、B-200(商品名，BASF)，ビスタネツクス LM-MS、LM-MH、MML-80、LLM-100、LLM-120、LLM-140(商品名，エクソン化學(xué)(株))，テトラツクス3T、4T、5T、6T(商品名，日本石油化學(xué)(株))等。其配合量是經(jīng)皮膚吸收型貼劑的6～40質(zhì)量％，優(yōu)選7～20質(zhì)量％，這樣其粘著性、對(duì)皮膚的長(zhǎng)時(shí)間附著性、藥物的經(jīng)皮膚吸收性、剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損等可以得到很大改善。這些配合量低于6質(zhì)量％時(shí)，粘著性、對(duì)皮膚長(zhǎng)時(shí)間的附著性下降，剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損增加。高于40質(zhì)量％時(shí)，定型性下降，發(fā)粘性等增加。
作為丙烯酸類粘著劑，由選自丙烯酸丁酯、2-乙基丙烯酸己酯、醋酸乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、甲氧基丙烯酸乙酯以及丙烯酸等的至少兩種共聚物組成，具體的說(shuō)是DURO-TAK 87-2097、87-2194、87-2196、87-2287、87-2516、87-2852(商品名，ナシヨナル·スタ一チ·アンド·ケミカル·コ一ポレ一シヨン)、ニツセツKP-77、AS-370(商品名，日本カ一バイト工業(yè)(株))。其配合量是經(jīng)皮膚吸收型貼劑的5～99質(zhì)量％，優(yōu)選10～90質(zhì)量％，這樣其粘著性、對(duì)皮膚長(zhǎng)時(shí)間的附著性、藥物的經(jīng)皮膚吸收性、剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損等可以得到很大改善。這些配合量低于5質(zhì)量％時(shí)，粘著性、對(duì)皮膚長(zhǎng)時(shí)間的附著性下降，剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損增加。
另外，本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑根據(jù)需要可以添加1種以上的粘著附加劑、增塑劑。
作為粘著附加劑，可以使用松香酯、氫化松香酯、馬來(lái)酸化松香、脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂、萜烯酚等，具體的說(shuō)可以例舉エスタルガムA、AA-G、H或HP(商品名、荒川化學(xué)工業(yè)(株))、ハリエスタ一L、S或P(商品名、荒川化學(xué)工業(yè)(株))、パインクリスタルKE-100(商品名、荒川化學(xué)工業(yè)(株))、KE-311(商品名、荒川化學(xué)工業(yè)(株))、ハ一コリンD(商品名，理化ハ一キユレス(株))、フオ-ラル85或105(商品名，理化ハ一キユレス(株))、ステベライトエステル7或10(商品名，理化ハ一キユレス(株))、ペンタリン4820或4740(商品名，理化ハ一キユレス(株))、アルコンP-85或P-100(商品名、荒川化學(xué)工業(yè)(株))等。其配合量是經(jīng)皮膚吸收型貼劑的5～50質(zhì)量％，優(yōu)選10～40質(zhì)量％，這樣其粘著性、對(duì)皮膚長(zhǎng)時(shí)間的附著性、藥物的經(jīng)皮膚吸收性、剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損等可以得到很大改善。這些配合量低于5質(zhì)量％時(shí)，粘著性、對(duì)皮膚長(zhǎng)時(shí)間的附著性下降。另外，高于50質(zhì)量％時(shí)，藥物的經(jīng)皮膚吸收性、定型性下降，剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損、發(fā)粘性等增加。
作為增塑劑，可以例舉石油系油(如液體石蠟、石蠟系加工油、環(huán)烷烴系加工油、芳香族系加工油等)、角鯊?fù)椤⒔酋徬⒅参锵导庸び?例如橄欖油、山茶油、蓖麻油、塔羅油、花生油)、二元酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液態(tài)橡膠(例如液態(tài)聚丁烯、液態(tài)異戊二烯等橡膠)、肉豆蔻酸異丙酯等。其中特別優(yōu)選液態(tài)石蠟、液態(tài)聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯。其配合量是經(jīng)皮膚吸收型貼劑的10～70質(zhì)量％，優(yōu)選15～60質(zhì)量％，這樣其粘著性、對(duì)皮膚長(zhǎng)時(shí)間的附著性、剝離時(shí)的痛感、皮膚的破損等可以得到很大改善。這些配合量低于10質(zhì)量％時(shí)，剝離時(shí)的痛感增加，皮膚會(huì)破損。另外，配合量高于70質(zhì)量％時(shí)凝聚力、定型性下降，發(fā)粘性等增加。
本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，根據(jù)需要可以添加抗氧化劑(例如抗壞血酸、沒(méi)食子酸丙酯、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯(BHT)、正二羥愈瘡酸、維生素E、醋酸維生素E等)、紫外線吸收劑(例如對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)氨基苯甲酸酯、對(duì)二甲基氨基苯甲酸戊酯、水楊酸酯、鄰氨苯甲酸甲酯、7-羥基香豆素、七葉苷、桂皮酸芐酯、對(duì)甲氧肉桂酸乙氧乙酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、咪唑丙烯酸、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、辛苯酮、二羥苯酮、二羥基二甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、安息香樹(shù)脂醇、二甲基對(duì)氨基苯甲酸辛酯、乙基己基對(duì)甲氧肉桂酸酯等)、抗菌劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯、安息香酸、安息香酸鹽、山梨酸、山梨酸鹽、脫氫醋酸鹽、4-異丙基-3-甲基苯酚、2-異丙基-5-甲基苯酚、檜醇、甲酚、2，4，4-三氯-2‘-羥基二苯醚、3，4，4’-三氯均二苯脲、氯丁醇等)、填充劑(例如氫氧化鋁、含水硅酸鋁、陶土、氧化鈦、滑石粉、氧化鋅、含水二氧化硅、碳酸鎂、磷酸氫鈣、硅酸鎂、硅藻土、無(wú)水硅酸、膨潤(rùn)土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、肉豆蔻酸鎂、月桂酸鋅、十一碳烯酸鋅等)、抗組胺劑(例如氯代異戊烷、鹽酸苯海拉明、鹽酸美克洛嗪、鹽酸二苯拉林、鹽酸賽庚啶、鹽酸三甲哌吡啶、鹽酸異丙嗪、高氯環(huán)嗪、酒石酸異丁嗪、鞣酸苯海拉明、哌海茶堿、富馬酸氯馬斯汀、馬來(lái)酸氯苯那敏、馬來(lái)酸二甲吡茚、美喹他嗪等)、清涼劑、香料等物質(zhì)。
作為在本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收貼劑中使用的支撐體，優(yōu)選要不影響藥物的釋放及穩(wěn)定性的物質(zhì)，可用伸縮性或非伸縮性物質(zhì)。例如選用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酯、尼龍、聚氨基甲酸乙酯等的薄膜以及薄片或它們的層壓體、多孔質(zhì)體、發(fā)泡體、紙、布以及無(wú)紡布等。
作為在本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收貼劑中使用的剝離紙，只要不影響藥物的釋放性及穩(wěn)定性，并沒(méi)有特別的限制，可以從實(shí)施剝離處理的紙、玻璃紙、聚乙烯、聚丙烯、聚酯等中適當(dāng)選擇。
實(shí)施例以下是根據(jù)實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。在實(shí)施例和比較例中的份是指質(zhì)量份。
實(shí)施例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份
(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟39.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂20.0份(商品名アルコン P-100)二氯苯胺苯乙酸鈉4.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份油醇5.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟43.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂20.0份(商品名アルコン P-85)二氯苯胺苯乙酸鈉1.0份二乙胺鹽酸鹽1.0份油酸5.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟31.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂40.0份(商品名アルコン P-100)
洛索洛芬鈉3.0份氯化銨1.0份油酸 5.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟 52.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂 15.0份(商品名アルコン P-85)酮咯酸氨基丁三醇 3.0份正十二烷基三甲基氯化銨2.0份油醇 3.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例5丙烯酸類粘著劑66.0份(商品名DURO-TAK 87-2194)洛索洛芬鈉20.0份二乙胺鹽酸鹽 4.0份油醇 10.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散其他成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例6丙烯酸類粘著劑38.0份(商品名DURO-TAK 87-2194)肉豆蔻酸異丙酯30.0份洛索洛芬鈉20.0份氯化銨2.0份油酸 10.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散其他成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例7苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份(商品名クインタツク3530)液態(tài)石蠟 43.0份松香樹(shù)脂 10.0份(商品名ステベライトエステル 10)聚異丁烯 20.0份(商品名オパノ一ル B-100)酮咯酸氨基丁三醇 5.0份氯化銨3.0份聚氧乙烯(2)油醚 4.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為150μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.0份(商品名クインタツク3421)液態(tài)石蠟 37.0份松香樹(shù)脂20.0份(商品名ステベライトエステル7)聚異丁烯15.0份(商品名オパノ一ル B-200)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份油酸1.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例9苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟39.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ル B-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份油醇4.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例10苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟42.8份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル 85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ル B-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份油醇0.2份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例11苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟18.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル 85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ル B-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份油醇25.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例12苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクス TR-1111)液態(tài)石蠟31.0份松香樹(shù)脂20.0份(商品名KE-100)聚異丁烯15.0份(商品名ビスタネツクスMML-80)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份油酸7.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例13苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物35.0份(商品名クインタツク3570)丙烯酸類粘著劑 47.0份(商品名DURO-TAK 87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉10.0份氯化銨 3.0份油醇5.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散其他成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例14苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物35.0份(商品名JSR SIS-5000)丙烯酸類粘著劑 47.0份(商品名DURO-TAK 87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉10.0份氯化銨 3.0份油酸5.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散其他成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例15聚異丁烯20.0份(商品名ビスタネツクス M-MS)丙烯酸類粘著劑 65.5份(商品名DURO-TAK 87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉10.0份二乙胺鹽酸鹽4.0份油酸0.5份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸鈉、油酸以及二乙胺鹽酸鹽，其中加入溶有聚異丁烯的甲苯溶液，攪拌均勻后在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例16聚異丁烯20.0份(商品名テトラツクス 4T)丙烯酸類粘著劑 65.5份(商品名DURO-TAK 87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉10.0份二乙胺鹽酸鹽4.0份油醇0.5份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸鈉、油酸以及二乙胺鹽酸鹽，其中加入溶有聚異丁烯的甲苯溶液，攪拌均勻后在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例17苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟40.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル 85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ル B-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份二丙二醇3.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例18苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟42.8份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份二丙二醇0.2份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例19苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液態(tài)石蠟13.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオオ-ラル85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ル B-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份二丙二醇30.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例20苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟34.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂10.0份(商品名アルコンP-85)聚異丁烯15.0份(商品名オパノ一ル B-100)二氯苯胺苯乙酸鈉3.0份氯化銨 1.0份三甘醇 7.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例21苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟36.0份松香樹(shù)脂10.0份(商品名KE-311)聚異丁烯15.0份(商品名オパノ一ル B-100)二氯苯胺苯乙酸鈉3.0份二乙胺鹽酸鹽1.0份聚乙二醇400 5.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例22苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟10.0份丙烯酸類粘著劑 46.0份(商品名DURO-TAK 87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉3.0份氯化銨 1.0份聚氧乙烯月桂醚 10.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散其他成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例23
聚異丁烯 15.0份(商品名テトラツクス 4T)肉豆蔻酸異丙酯20.0份丙烯酸類粘著劑46.0份(商品名DURO-TAK87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉 3.0份二乙胺鹽酸鹽 1.0份聚氧乙烯山梨醇單油酸酯15.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸鈉、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯以及二乙胺鹽酸鹽，其中加入溶有聚異丁烯的甲苯溶液，攪拌均勻后在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例24苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 30.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟 30.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂 20.0份(商品名アルコンP-100)聚異丁烯 15.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉 3.0份氯化銨1.0份克羅米通 1.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例25苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份
(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟35.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル 85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份油醇5.0份二丙二醇3.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例26苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟29.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂15.0份(商品名アルコン P-85)聚異丁烯15.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉3.0份二乙胺鹽酸鹽1.0份油酸5.0份三甘醇 7.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例27苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟31.0份松香樹(shù)脂20.0份(商品名フオ-ラル105)聚異丁烯15.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉3.0份氯化銨 1.0份油酸5.0份聚乙二醇400 5.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例28苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟21.0份丙烯酸類粘著劑 50.0份(商品名DURO-TAK 87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉3.0份氯化銨 1.0份油醇5.0份聚氧乙烯月桂醚 10.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散其他成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例29聚異丁烯 16.0份(商品名テトラツクス 4T)肉豆蔻酸異丙酯30.0份丙烯酸類粘著劑30.0份(商品名DURO-TAK 87-2516)二氯苯胺苯乙酸鈉 3.0份二乙胺鹽酸鹽 1.0份油醇 5.0份聚氧乙烯山梨醇單油酸酯15.0份在丙烯酸貼劑溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸鈉、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯以及二乙胺鹽酸鹽，其中加入溶有聚異丁烯的甲苯溶液，攪拌均勻后在剝離紙上涂成干燥后厚度約為50μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
實(shí)施例30苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 30.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟 30.0份松香樹(shù)脂 10.0份(商品名フオ-ル85)脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂 10.0份(商品名アルコンP-85)聚異丁烯 10.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉 3.0份氯化銨1.0份油醇 5.0份克羅米通 1.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
比較例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟45.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
比較例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟43.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份二乙胺鹽酸鹽2.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
比較例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液態(tài)石蠟41.0份松香樹(shù)脂15.0份(商品名フオ-ラル 85)聚異丁烯10.0份(商品名オパノ一ルB-100)二氯苯胺苯乙酸鈉5.0份油醇4.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
比較例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液態(tài)石蠟36.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂40.0份(商品名アルコンP-85)洛索洛芬鈉 3.0份氯化銨 1.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
比較例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクス TR-1107)液態(tài)石蠟55.0份脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂15.0份(商品名アルコンP-85)酮咯酸氨基丁三醇3.0份正十二烷基三甲基氯化銨 2.0份把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘著基劑成分，在剝離紙上涂成干燥后厚度約為100μm的膏。干燥后貼到聚酯支撐體上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑。
試驗(yàn)例1(體外皮膚滲透實(shí)驗(yàn))取出無(wú)毛老鼠(8周，雌性)的背部皮膚后，小心地去掉真皮側(cè)的脂肪，裝入在受體層外部循環(huán)37℃水的溶出度測(cè)定儀中，使真皮側(cè)成為受體。在角質(zhì)層側(cè)貼上實(shí)施例和比較例的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，在受體層上用pH7.4的磷酸緩沖溶液以1mL/小時(shí)的速度，在24小時(shí)內(nèi)每隔4小時(shí)采樣。對(duì)各時(shí)間段得到的溶液，正確測(cè)定流量，由高效液相色譜法測(cè)定藥物濃度，算出4小時(shí)內(nèi)的滲透速度，根據(jù)下式確定正常狀態(tài)的皮膚滲透速度。
皮膚滲透速度(μg/cm2/hr)＝[樣品濃度(μg/ml)×流量(ml)]/藥劑的適用面積(cm2)×4hr結(jié)果列于圖1和圖2。
在圖1中，-◇-表示實(shí)施例9的、-■-表示實(shí)施例25的、-▲-表示比較例1的、-×-表示比較例2的、-□-表示比較例3的經(jīng)皮膚吸收型貼劑的結(jié)果。
在圖2中，-◇-表示實(shí)施例3的、-■-表示實(shí)施例4的、-▲-表示比較例4的、-×-表示比較例5的經(jīng)皮膚吸收型貼劑的結(jié)果。
由圖1和圖2可以看出，本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑中，實(shí)施例3、4、9和25的經(jīng)皮膚吸收型貼劑顯示出高于比較例1～5的經(jīng)皮膚吸收型貼劑的經(jīng)皮膚吸收性。
試驗(yàn)例2(粘著力試驗(yàn))把預(yù)先放置在25℃恒溫室30分鐘以上的試樣竊取試料支撐環(huán)大小，剝開(kāi)襯墊把粘著面朝下貼到試料支撐環(huán)上，并放在試樣臺(tái)上。接著，以一定速度提升探測(cè)軸，使試樣粘著面和直徑5mm的電木制的探測(cè)器以100g/cm2的壓力負(fù)荷接觸1秒鐘。然后再以0.5cm/秒的速度降下探測(cè)軸，把探測(cè)器從粘著面上拉開(kāi)。這時(shí)所需的力就是粘著力。測(cè)定各檢測(cè)樣本在剛制作后的粘著力和在40℃下保存1個(gè)月后的粘著力，評(píng)價(jià)其初期粘著力和粘著力的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性。結(jié)果列于表1。
表1粘著力實(shí)驗(yàn)

試驗(yàn)例3(觀察結(jié)晶化)把試樣在40℃-75％的恒溫恒濕器中保存1個(gè)月后，觀察基劑中有無(wú)結(jié)晶化現(xiàn)象。結(jié)果列于表2。
表2

由表2可以看出，在粘著性基劑層中不含溶解劑的比較例2和比較例5的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，在保存1個(gè)月后在基劑中有結(jié)晶析出，但粘著基劑層中含有溶解劑的實(shí)施例17、20、21、25、26的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，完全沒(méi)有結(jié)晶析出。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明的通過(guò)在含有以鹽形式存在的抗炎制劑的粘著基劑層中配合銨化合物的鹽類和吸收促進(jìn)劑和/或溶解劑，可以得到能顯著提高以鹽形式存在的抗炎制劑的經(jīng)皮膚吸收性，而且長(zhǎng)時(shí)間地保存后也不會(huì)析出藥物的結(jié)晶，且穩(wěn)定性提高的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，這在提供前所未有的有用的醫(yī)藥制劑方面具有顯著效果。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮膚吸收型貼劑，含有由以鹽形式存在的抗炎制劑、銨類化合物的鹽、吸收促進(jìn)劑和/或溶解劑組成的粘著基劑層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，銨化合物的鹽類，相對(duì)以鹽形式存在的抗炎制劑配合成0.5倍摩爾至7倍摩爾的范圍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，吸收促進(jìn)劑為不飽和脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，吸收促進(jìn)劑的配合量為0.5～15質(zhì)量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，吸收促進(jìn)劑為油酸和/或油醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，溶解劑的配合量為0.5％～20質(zhì)量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，溶解劑為多元醇和/或非離子表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，溶解劑為克羅米通。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，粘著基劑為選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和丙烯酸類粘著劑的一種以上聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，抗炎制劑為酸性藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～9的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，以鹽形式存在的抗炎制劑為二氯苯胺苯乙酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～9的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，以鹽形式存在的抗炎制劑為二氯苯胺苯乙酸鈉或二氯苯胺苯乙酸鉀。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，銨化合物的鹽類為氯化銨或二乙胺鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的經(jīng)皮膚吸收型貼劑，能夠提高以鹽形式存在的抗炎制劑經(jīng)皮膚吸收的能力。本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收型貼劑含有由以鹽形式存在的抗炎制劑、銨類化合物的鹽、吸收促進(jìn)劑和/或溶解劑組成的粘著基劑層。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1511027SQ0281035
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月31日
發(fā)明者高田恭憲, 田中幸司, 栗田智則, 池浦康弘, 則, 司, 弘 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社