專利名稱：靶向的氧化治療制劑在動脈硬化中的應(yīng)用的制作方法
背景及概述本發(fā)明涉及一種含過氧化物或者氧化產(chǎn)物的組合物，及其制備方法及應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及一種兩組分系統(tǒng)的藥物制劑，它含有過氧化物或者由一種烯烴化合物在液體狀態(tài)或溶液中被一種含氧的氧化劑氧化形成的反應(yīng)產(chǎn)物；一種滲透溶劑；一種含螯合金屬的染料；以及一種芳香族氧化還原化合物。本發(fā)明還涉及這種藥物制劑的制備及其在治療冠狀動脈硬化中的應(yīng)用。
臭氧是一種三原子的氣體分子和氧氣的同素異形體。它可以通過放電或者強紫外線照射純氧產(chǎn)生。自1840年克里斯蒂安·弗雷德里克·斯康貝發(fā)現(xiàn)臭氧以后的60多年里沒有人對它的醫(yī)療應(yīng)用感興趣。在第一次世界大戰(zhàn)初期，阿爾伯特烏爾夫首次將這種氣體用于感染傷口的局部治療。但是由于十九世紀二十年代抗生素藥物(如磺胺類和青霉素)的發(fā)現(xiàn)，同時由于人們對臭氧作為藥物在體內(nèi)應(yīng)用持懷疑態(tài)度，推遲了它在醫(yī)療中的應(yīng)用。在60多年中，臭氧的臨床研究局限在歐洲的私人實踐中，以不在公開雜志中發(fā)表的軼事類形式出現(xiàn)。而且，流行的錯誤概念將臭氧看作是一種嚴重的污染物，疾病的“自由基”理論，以及抗氧化物添加劑的市場都順理成章地對它在醫(yī)療中的正統(tǒng)應(yīng)用起了誤導(dǎo)作用。
臭氧治療是一個誤稱。臭氧是一種反應(yīng)活性很高而且不穩(wěn)定的氣體，其作用機理與它通過與細胞質(zhì)及細胞膜中的有機化合物選擇性相互作用產(chǎn)生的副產(chǎn)物直接相關(guān)。臭氧與不飽和烯烴的選擇性反應(yīng)發(fā)生在碳-碳雙鍵，生成臭氧化物。臭氧本身是有毒的，而且它的反應(yīng)產(chǎn)物——臭氧化物不穩(wěn)定，而且它們自身不能用于治療。
1918年發(fā)現(xiàn)的過氧化氫(H2O2)在自然界中以痕量存在。過氧化氫不穩(wěn)定，而且當直接與有機膜及特殊物質(zhì)接觸時，會劇烈分解(起泡)。光、攪動、熱和鐵都都可以加速過氧化氫在溶液中的分解速率。
通過直接接觸過氧化氫在體外可以殺死過氧化物破壞酶-過氧化氫酶水平低的微生物。例如，當過氧化氫注入到被過氧化物敏感的大腸桿菌感染的兔子血液中時，沒有殺菌的效果。而且，在體外增加含大腸桿菌的兔或人血液中的過氧化物濃度也不能產(chǎn)生直接的殺菌作用。高濃度過氧化氫的無效與過氧化氫破壞酶——過氧化氫酶的存在直接相關(guān)。為了達到效果，高濃度過氧化氫必須與細菌接觸相當長的時間。大量的過氧化氫破壞酶，例如過氧化氫酶普遍存在于血液中，使得過氧化氫不可能在血液中存在超過幾秒鐘。因此一定可以得出這樣的結(jié)論，即通過注射或輸注到血流中的過氧化氫不能直接作為血液或細胞外液體的細胞外殺菌劑。
但是，過氧化氫的確在活化的巨噬細胞中參與殺菌的過程。細胞內(nèi)過氧化的最重要的標準是過氧化載體分子僅對病態(tài)的巨噬細胞選擇性的遞送、吸收和激活，它們被認為是缺乏升級的過氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶活性。輸注的過氧化氫是一種全身性的有毒物質(zhì)，而靶向的細胞內(nèi)過氧化則是一種選擇性的治療工具。
授予De Villez的美國專利號4,451,480教導(dǎo)了一種用于治療粉刺的組合物和方法。該方法包括用一種來自各種不揮發(fā)油脂、不飽和酯、醇、醚及脂肪酸臭氧化的臭氧化物質(zhì)局部治療被感染的部位。
授予De Villez的美國專利號4,591,602介紹了一種用于控制微生物感染的加州希蒙得木(Jojoba)的臭氧化物。
授予Herman的美國專利號4,983,637公開了一種通過使用藥學(xué)上可接受的載體中萜烯的臭氧化物的方法，注射治療局部及全身病毒感染。
授予Herman的美國專利號5,086,076公開了一種抗病毒組合物，含有一種載體及一種萜烯的臭氧化物。該組合物適合于全身給藥或局部給藥。
授予Herman的美國專利號5,126,376描述了一種在哺乳動物中使用載體中的萜烯臭氧化物的方法，用于局部治療病毒感染。
授予Herman的美國專利號5,190,977公開了一種抗病毒組合物，含有一種非液體載體和一種適于全身注射的萜烯的臭氧化物。
授予Herman的美國專利號5,190,979描述了一種用載體中的萜烯臭氧化物注射治療哺乳動物疾病的方法。
授予Herman的美國專利號5,260,342教導(dǎo)了一種用載體中的萜烯臭氧化物注射治療哺乳動物病毒感染的方法。
授予Herman的美國專利號5,270,344介紹了一種將三氧烷或不飽和烴的雙過氧化物衍生物應(yīng)用到哺乳動物的小腸來治療哺乳動物全身性疾病的方法，該衍生物通過將溶于非極性溶劑中的不飽和烴進行臭氧化而制備。
授予Herman的美國專利號5,364,879公開了一種用于治療哺乳動物疾病的組合物，這種組合物含有非萜烯不飽和烴的雙過氧化物或三氧烷衍生物，該衍生物通過在35℃以下將載體中不飽和烴進行臭氧化而制備。
盡管有關(guān)于萜烯臭氧化物在不同醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥中應(yīng)用的報道，萜烯臭氧化物存在許多缺陷。例如，單萜烯如月桂烯和檸檬烯的臭氧化物在實驗室中會燃燒，相應(yīng)的，它們在配制或貯存中都十分危險。
而且，香葉醇(一種線性單萜烯醇)的臭氧化物，在水或二甲亞砜中，對三例病毒性水痘-帶狀皰疹(帶狀皰疹)及兩例單純皰疹病毒性皮炎沒有顯示出任何臨床療效。
冠心病(CHD)是美國人的第一殺手，它影響大約1200萬美國人。在每5例死亡中就有1例，相當于每年共有大約50萬人的死亡是由該病所致。這鐘疾病是由大動脈狹窄引起，這是由血脂如膽固醇、平滑肌細胞、膠原及其它蛋白質(zhì)甚至于鈣的沉積形成的斑塊引起的，動脈狹窄進一步妨礙心肌的血液供應(yīng)。CHD可以導(dǎo)致心絞痛，包括由于心肌血流及氧氣供應(yīng)減少導(dǎo)致的間歇性胸痛。大約630萬美國人患有心絞痛。CHD可以導(dǎo)致心肌梗塞，即一般所謂的心臟病發(fā)作，這是由于血液供應(yīng)不足導(dǎo)致的心臟部分組織死亡引起的。當冠狀動脈中的一根完全被阻塞時就會出現(xiàn)這種情況。每年大約100萬美國人心臟病發(fā)作。當心肌受損時，泵血的效率就會出現(xiàn)問題，從而導(dǎo)致充血性心臟病，這大約影響560萬美國人。而且，還有大約430萬美國人患有心臟節(jié)律紊亂，即所謂心率不齊。
因此，對于這些疾病的新治療方法的需求是很迫切的。
詳細說明本發(fā)明涉及組合物，包括由不飽和有機化合物在液體狀態(tài)下或溶液中被一種含氧的氧化劑氧化得到的過氧化物或其反應(yīng)產(chǎn)物；一種滲透溶劑；一種螯合染料；以及一種芳香族氧化還原化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，必需的組分包括由一種不飽和醇臭氧解形成的過氧化產(chǎn)物、一種穩(wěn)定溶劑、金屬卟啉及苯醌。
本發(fā)明的不飽和有機化合物，或不飽和烯烴，可以是一種不含羥基基團的烯烴，或者是一種含有羥基的烯烴。這樣，不含羥基基團的烯烴可以是一種開鏈不飽和烴，一種單環(huán)不飽和烴或一種雙環(huán)不飽和烴。含羥基的烯烴可以是一種開鏈不飽和醇，一種單環(huán)不飽和醇或一種雙環(huán)不飽和醇。
這種不飽和有機化合物可以是線性的、分支的、環(huán)狀的、旋光的或在其構(gòu)型中與其它分子復(fù)合。這種不飽和有機化合物在與“活化氧”結(jié)合之前可以以一種氣態(tài)液體或固態(tài)形式的形式自然存在。
開鏈不飽和烴可以是CnH2n，一個雙鍵，n＝2-20；CnH2n-2，兩個雙鍵，n＝4-20；CnH2n-4，三個雙鍵，n＝6-20；CnH2n-6，四個雙鍵，n＝8-20；C25H40，二倍半萜烯烴(sesterterpene hydrocarbon)；或C30H48，三萜烯烴。
單環(huán)不飽和烷烴可以是CnH2n-2，一個雙鍵+一個環(huán)，n＝3-20；CnH2n-4，兩個雙鍵+一個環(huán)，n＝5-20；CnH2n-6，三個雙鍵+一個環(huán)，n＝7-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
雙環(huán)不飽和烴可以是CnH2n-4，一個雙鍵+兩個環(huán)，n＝4-20；CnH2n-6，兩個雙鍵+兩個環(huán)，n＝6-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
開鏈不飽和醇可以是CnH2nOm，一個雙鍵，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-20m，兩個雙鍵，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，三個雙鍵，n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，四個雙鍵，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
單環(huán)不飽和醇可以是CnH22n-2Om，一個雙鍵+一個環(huán)，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，兩個雙鍵+一個環(huán)，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，三個雙鍵+一個環(huán)，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
雙環(huán)不飽和醇可以是CnH22n-4Om，一個雙鍵+兩個環(huán)，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，兩個雙鍵+兩個環(huán)，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
不穩(wěn)定的不飽和烯烴可以是非取代的、取代的、環(huán)狀的或復(fù)合烯烴、肼、類異戊二烯、類固醇、奎林、類胡蘿卜素、維生素E、異戊二烯化的蛋白質(zhì)或不飽和脂肪。用于本發(fā)明的優(yōu)選的不飽和烴是烯烴及類異戊二烯。本發(fā)明更優(yōu)選的不飽和烴是線性類異戊二烯醇，它們在一個線性鏈中含有2-4個重復(fù)的異戊二烯基團，例如香葉醇、尨牛兒基尨牛兒醇(geranylgeraniol)、橙華醇或沉香醇。
類異戊二烯作為香精油的成分主要存在于植物中，盡管許多類異戊二烯為烴，含氧的類異戊二烯也以如醇、醛和酮的形式存在。正式地說，盡管已知異戊二烯本身是類異戊二烯生物合成的終產(chǎn)物，而不是中間體，類異戊二烯烴的組成成分可以想象為是異戊二烯烴，CH2＝C(CH3)-CH＝CH2。類異戊二烯烴是按照它們含有的異戊二烯(C5H8)單位的數(shù)量分類的。也就是說，單萜烯有2個，倍半萜烯有3個，二萜烯有4個，二倍半萜烯有5個，三萜烯有6個，以及四萜烯有8個異戊二烯單位。四萜烯的更常見的名字是類胡蘿卜素。
單萜烯的例子有檸檬烯和蒎烯。倍半萜烯的例子有法尼醇和橙花叔醇，二萜烯醇的例子有維生素A1和葉綠醇，三萜烯的例子有角鯊烯。維生素原A1即胡蘿卜素，是四萜烯的例子。香葉醇，一種單萜烯醇，無論是結(jié)合氧及正常狀態(tài)下均為液體，它對活細胞是安全的。
根據(jù)藥物制劑的總重量，烯烴的含量可以從大約0.001％到大約30％之間變化，優(yōu)選的是從大約0.1％至5.0％，更優(yōu)選的是從大約0.5％到大約3.0％。
用于與不飽和烷烴反應(yīng)的含氧的氧化劑可以是單純態(tài)的氧、氧的三重態(tài)、超氧化物陰離子、臭氧、高碘酸鹽、羥基自由基、過氧化氫、烷基過氧化物、氨甲?；^氧化物、苯甲酰過氧化物、或與過渡元素如鉬結(jié)合的氧(例如MoO5)。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的含氧的氧化劑包括臭氧、單純態(tài)氧及過氧化物陰離子。臭氧是最優(yōu)選的用于與不飽和烴結(jié)合的含氧的氧化劑。它是由純氧制備得到的。
我們發(fā)現(xiàn)“活化氧”與天然香葉醇結(jié)合的最好方法是在黑暗中于0-20℃中在沒有水或極性溶劑的條件下進行。這種香葉醇的“臭氧化物”隨后被溶解并穩(wěn)定在處于黑暗中的100％的二甲亞砜(DMSO)中，以防止產(chǎn)物的提前降解。盡管不希望受任何理論的約束，我們相信香葉醇臭氧化的四氧烷過氧化二聚體副產(chǎn)物(不是臭氧化物)的催化降解，是在有超氧化物陰離子存在下在細胞內(nèi)發(fā)生的。最終產(chǎn)生的反應(yīng)性的治療物質(zhì)是過氧化氫和乙酸。
盡管不希望受任何理論的約束，我們相信，一般而言，在這一應(yīng)用中烯烴和臭氧間的反應(yīng)是按照Criegee機制進行的。根據(jù)這一機制，反應(yīng)的最初步驟是對烯烴的1，3偶極的環(huán)狀加成臭氧得到初級臭氧化物(1，2，3-三氧烷)。該初級臭氧化物不穩(wěn)定并與羰基化合物進行1，3-環(huán)狀反轉(zhuǎn)，得到“正?！钡某粞趸铩?，2，4-三氧烷。
圖解1在副反應(yīng)中，羰基氧化物可能進行二聚體化而形成一個過氧化物二聚體——1，2，4，5-四氧烷。
圖解2羰基過氧化物是一種強的親電試劑，在親核物質(zhì)(如醇或水)的存在下，它可以容易地進行親核加成而形成1-烷氧基羥基過氧化物。在一定的條件下，1-烷氧基羥基過氧化物可以進一步反應(yīng)生成羧酸衍生物。
圖解3再一次地，不想被理論約束，我們認為本發(fā)明的含醇烯烴在臭氧解中，有理由預(yù)期存在三種主要類型的過氧化物——正常的臭氧化物、羰基四氧烷二聚體和1-烷氧基羥基過氧化物。在有水存在時，這些過氧化物中的一部分也可以導(dǎo)致粗產(chǎn)品混合物中存在有機過酸。
本發(fā)明涉及使用二甲亞砜來“穩(wěn)定”臭氧解的最初產(chǎn)物。類似地，不想受理論的約束，我們相信穩(wěn)定化最可能是簡單的溶劑化現(xiàn)象。但是，已知二甲亞砜本身就是一種親核試劑，它作為一種穩(wěn)定反應(yīng)性物質(zhì)(例如，作為二甲亞砜鹽)的親核反應(yīng)參與者也是可能的。
用于結(jié)合氧的不飽和烴的滲透溶劑可以是潤滑劑、液體、膜、微膠粒、乳漿或蒸汽。
可使用的滲透溶劑有水、脂肪、甾醇、卵磷脂、磷脂、pH-緩沖的鹽水、乙醇、丙二醇、二甲亞砜、甲硫酰甲烷，和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的滲透溶劑包括二甲亞砜、聚乙烯吡咯烷酮以及pH-緩沖的鹽水。最優(yōu)選的滲透溶劑包括二甲亞砜。
根據(jù)藥物制劑的總重量，滲透溶劑可以從大約50％至99％之間變化，優(yōu)選的是從大約90％到98％之間，更優(yōu)選的是從大約95％到大約98％之間。
“穩(wěn)定化的”過氧化物分子及它的滲透溶劑是由食品藥品管理局(”FDA”)管制的目前可用于生產(chǎn)的成分制造的。這些成分是藥物主文件或藥物專論的主題，可以在USP/NF(美國藥典/國家處方)中找到，或者它們“通常被認為是安全的”(”GRAS”)。產(chǎn)生超氧化物的染料以及永久貯存劑(perpetuating agent)，也是生物學(xué)相容的，有可能方便地形成分子復(fù)合物。
該藥物制劑的其它成分可以包括金屬卟啉及苯醌。關(guān)于金屬卟啉在光化學(xué)激發(fā)下使氧敏化的傾向如同鐵卟啉和銅卟啉與含氧的系統(tǒng)結(jié)合一樣，都有大量文獻進行闡述。
光動態(tài)治療的研究人員知道超氧化物染料及永久貯存物(perpetuator)選擇性地吸收到被感染的或發(fā)育不良的細胞中。意外的是，這些生病的細胞都是過氧化氫酶缺陷的。染料和永久貯存物的電子激活只需要一個毫伏級的交流脈沖。這個必需的脈沖可以方便地由跳動的心臟提供。而且，正常的細胞不會受到傷害。
可用的染料包括天然或合成染料，具體的例子包括卟啉、玫瑰紅、葉綠素、氯高鐵血紅素、卟吩、咕啉、texaphrins、亞甲藍、蘇木精、伊紅、藻紅、類黃素(flavinoids)、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅及熒光素。
對于本發(fā)明中，優(yōu)選的染料可以是任何天然或合成的卟啉、血卟啉、葉綠素、玫瑰紅，它們各自的同類物，或其組合。最優(yōu)選的染料是天然存在的卟啉，例如血卟啉，以及玫瑰紅。
根據(jù)藥物制劑或組合物的總重量，染料可以從大約0.1％到大約30％變化；優(yōu)選的是從大約0.5％到大約5％，最優(yōu)選的是從大約0.8％到大約1.5％。
該染料可能對光子、激光、電離輻射、聲子、電子心臟電穿孔、磁或等離子脈沖、或連續(xù)流激發(fā)有響應(yīng)。
芳香族氧化還原化合物包括任何取代的或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌。優(yōu)選的芳香族氧化還原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌及甲基萘醌。最優(yōu)選的芳香族氧化還原化合物包括取代或非取代的苯醌和萘醌。
根據(jù)藥物制劑的總重量，芳香族氧化還原化合物可以從大約0.01％到大約20.0％變化，優(yōu)選的是從大約0.1％到大約10％，更優(yōu)選的是從大約0.1％到大約0.5％。
本發(fā)明中有用的電子供體包括等離子、電流、抗壞血酸鹽及倍半氧化鍺。優(yōu)選的電子供體包括抗壞血酸鹽和倍半氧化鍺。最優(yōu)選的電子供體是以任何鹽的形式存在的抗壞血酸鹽。
根據(jù)藥物制劑的總重量，電子供體可以從大約0.01％到大約20％變化，優(yōu)選的是從大約1％到大約10％，更優(yōu)選的是從大約1％到大約5％。
為了達到體內(nèi)的生物學(xué)作用，需要注入萜烯醇經(jīng)臭氧解后的過氧化四氧烷產(chǎn)物，而不是臭氧化物，與此同時注入一種產(chǎn)生超氧化物的金屬卟啉染料和一種芳香族醌。
盡管不想受任何理論的約束，假定優(yōu)選的藥物制劑是在感染的或發(fā)育不良的巨噬細胞中誘導(dǎo)再循環(huán)的自體催化氧化的生化物質(zhì)的組合。再循環(huán)的自體催化氧化通過過氧化來刺激靶向的細胞調(diào)亡(細胞自殺)。
實施例3B中描述的本發(fā)明的藥物制劑(Terphorone)被用來治療患有冠狀動脈疾病的病人。在病人研究中，劑量是根據(jù)病例而特定的。一般來說，劑量為每70kg體重1.0 cc Terphorone。療程可以是前6個月內(nèi)每個月輸注2次，然后的2年中的每三個月輸注2次。給藥途徑是靜脈給藥，盡管其他的給藥途徑也是可能的。
實施例1烯烴的臭氧解可以在溶劑中或純凈態(tài)中進行，在任何一種情形下，反應(yīng)混合物的冷卻對于避免反應(yīng)的過氧化物產(chǎn)物的爆炸分解是十分重要的。
以下的一般性方法是典型的液體烯烴的臭氧解。
在有磁力攪拌子的1升的燒瓶中加入2摩爾的烯烴，將裝置稱重。燒瓶周圍進行冷浴(冰水或冰鹽)。當內(nèi)容物冷卻到5℃以下時開始攪拌，然后將干燥氧氣中的臭氧(通常為3％的臭氧)通過該混合物。比較好的是將臭氧化的氧氣從一個玻璃陶瓷閥分散通過，但這對于攪拌的溶液則不是必需的。定期停止氣流，對反應(yīng)燒瓶稱重，或從反應(yīng)混合物中取樣，然后重新開始通氣。
一旦反應(yīng)瓶的質(zhì)量增加足夠多時，或一旦反應(yīng)混合物的質(zhì)子核磁共振(”H1NMR”)譜顯示烯烴質(zhì)子共振強度降低到到理想的程度時(通常約50％)，就使氣流停止。
臭氧解可按上述方法進行，用烯烴溶液替代烯烴，溶劑為一種與臭氧不反應(yīng)的物質(zhì)例如飽和烴或氯代烴。
臭氧解可以按照上述方法進行，有或沒有溶劑均可，以烯醇代替烯烴，而對反應(yīng)沒有顯著的影響。
反應(yīng)混合物隨后緩慢倒入冷卻的滲透溶劑中。
實施例2本發(fā)明的一個優(yōu)選的藥物制劑按下列方法制備(1)將120mg/L的臭氧/純氧氣體混合物以1升/小時的速度通過一種二烯烴醇-3，7-二甲基-2，6-八烯-1-醇(香葉醇)；(2)保持反應(yīng)的溫度在5℃左右；(3)每1小時取出反應(yīng)的小量樣品用H1NMR檢測過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物的生成。
(4)當超過大約50％的不飽和鍵已經(jīng)反應(yīng)時，終止反應(yīng)；(5)用二甲亞砜(1∶10)稀釋產(chǎn)物混合物，得到溶液或分散體；和(6)在用于目標生物體之前，向溶液或分散體中加入足量的血卟啉、玫瑰紅和甲基萘醌的干粉混合物，使得在通過鹽水靜脈滴注到目標生物體時其中每個成分的濃度達到20微摩爾?？蛇x地，可以在使用前向制劑中加入抗壞血酸。
實施例3兩個優(yōu)選的制劑配方如下A.
重量％成分
*采用質(zhì)譜測定
B.
重量％ 成分
*采用質(zhì)譜測定實施例4本發(fā)明的藥物制劑可以合并到一個預(yù)混的溶媒中，該制劑非常穩(wěn)定，在貯存一年多以后仍保持相同的最小毒性譜和臨床療效。而且，為了完全避免穩(wěn)定性問題的出現(xiàn)，該制劑可以用2-瓶系統(tǒng)包裝。更具體的，包裝中含有一個小盒子，其中含有(1)裝有液體的瓶子，包含(a)烯烴在液態(tài)或在溶液中被氧化劑氧化形成的過氧化物質(zhì)或反應(yīng)產(chǎn)物；及(b)滲透溶劑。
(2)裝有相對干燥的固體、相對干燥的固相的瓶子，包含(a)一種含二價或三價金屬的染料；及(b)一種芳香族氧化還原化合物。
(3)一支可選擇的混合用針頭。
(4)一份可選擇的包裝說明書。
將液相加入到固相瓶中，振蕩使之混勻。這樣可以在病人身邊將本發(fā)明的藥物制劑進行調(diào)配，這使得制劑的穩(wěn)定性大大提高。
實施例5一名63歲的高加索女性，病史為在1996年做了雙脈管冠狀動脈旁路移植(”CABG”)，后來在2000年3月做了乳房動脈移植，在第二次手術(shù)時因為她的血管太小而不能進行分流或擴張，因此沒有發(fā)現(xiàn)她的左側(cè)主冠狀動脈狹窄。在乳腺動脈移植后的六周內(nèi)，病人被告知移植血管在“結(jié)痂形成”后又重新堵塞。為了控制結(jié)痂形成，病人被安排做了冠狀移植的內(nèi)部及外部X-射線照射。該病人是瘢痕疙瘩樣的結(jié)痂形成者。靜脈移植的供體部位的左前臂從腕部到肘部已經(jīng)形成了大量的瘢痕疙瘩，大約10.5cm×1.5cm。病人選擇了生物氧化的非侵害性的治療。在Terphorone滴注之前，病人每周服用多達30片舌下硝酸甘油(“NTG”)。她平均每2-3周就要到急診室一次，進行靜脈滴注硝酸甘油以治療心絞痛。每次治療都要在I.C.U.中隨訪3-4天。在大約8個月之前，病人接受了6個劑量的Terphorone，劑量為1ccTerphorone稀釋到100cc無菌生理鹽水中，滴注20分鐘。她的心絞痛舌下硝酸甘油治療下降到每周一次，大部分星期根本不需要服用硝酸甘油。自從她第一次接受實施例3B中介紹的優(yōu)選配方的滴注后，她再也沒有到醫(yī)院做抗心絞痛的靜脈硝酸甘油滴注。
實施例6
一名62歲的高加索男性，病史為1994年做過兩次多脈管冠狀動脈旁路移植(“CABG”)，1999年10月因為越來越多的心絞痛接受治療。病人要求每天用一個硝酸甘油貼(0.4毫克/小時)，來緩解穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的心絞痛。那時他的身體活動被限制到接近為零。病人的心臟病醫(yī)生當時建議他重做一次旁路移植。從1999年10月起，該病人開始接受20個劑量的靜脈注射0.5cc Terphorone治療，制劑的配方如實施例3B中所述。劑量從0.5cc按每次0.1cc的增量逐步增加到1.0cc，使用時用100cc無菌生理鹽水稀釋，在20多分鐘內(nèi)注入。病人在休息和正?；顒訒r的心絞痛完全消退了。他不再需要硝酸甘油貼片?，F(xiàn)在他每周打高爾夫球并且每周在球場步行4-6次。病人在接受氧化治療中唯一的一次退步是2000年初當他的心臟病醫(yī)生對他的新增動脈纖維顫動進行檢查時出現(xiàn)的。心臟病病醫(yī)生給病人服用了芐丙酮香豆素鈉(抗凝劑)。由于Terphorone與芐丙酮香豆素鈉的治療存在禁忌，因此就暫時將治療中斷。當動脈纖維顫動檢查完成后，病人停止了芐丙酮香豆素鈉，然后繼續(xù)服用Terphorone。這時病人的癥狀消失了，心臟功能恢復(fù)了正常。
實施例7一名50歲的高加索男性最早在1996年到急診室就醫(yī)，心電圖顯示出非特異性的ST-T波的改變。病人被安排用血管成形術(shù)做冠脈血管造影，但是他拒絕了該方案。病人的主觀感受主要是在用力的時候胸口痛。他的工作需要他爬梯子到三層樓檢查空調(diào)設(shè)備，病人說當爬到樓的頂層時胸痛得厲害，以致不得不以仰臥的姿勢休息很長時間才得以緩解。11個月以前，他開始接受6個劑量的靜脈注射Terphorone治療，劑量從0.5cc以0.1cc的增量逐步上升到1.0cc，使用時用無菌生理鹽水稀釋到100cc，在20多分鐘內(nèi)輸入。即使在非常用力的時候，心絞痛也完全消退，病人現(xiàn)在可以連續(xù)完成他在治療前做的相同工作而沒有問題。他在接受Terphorone治療后就不再服用舌下的硝酸甘油。
實施例8一名47歲的高加索男性，病史為有多次心肌梗塞(M.I.s)。他報告說在5年中每6個月到1年出現(xiàn)一次心肌梗塞，這使他在1996年做了冠狀動脈旁路移植(CABG，×4)。病人由于心臟病導(dǎo)致的完全喪失勞動能力使他被軍隊解雇。病人做CABG手術(shù)前和術(shù)后在性生活時都需要在胸口貼硝酸甘油。在本試驗的檢查前，他的心臟病醫(yī)生建議他做心臟移植。在他參加本臨床試驗前一年內(nèi)他做了5或6次鉈應(yīng)激試驗。所有這些試驗均表明多種血管疾病為陽性。大約1.5年前，病人接受了8個劑量的Terphorone，劑量從0.5cc以0.1cc的增量逐步上升到1.0cc，使用時用100cc生理鹽水稀釋，20多分鐘內(nèi)輸入。他在性生活中不再需要硝酸甘油貼，他現(xiàn)在可以從事體力勞動例如修建草坪而不再胸痛。他的心臟病醫(yī)生仍堅持說他需要做心臟移植。病人目前唯一的藥物治療就是每日一次的長效血管舒張藥以及每天服用低劑量的ACE抑制劑。
實施例9一名89歲的高加索男性，有短暫的缺血性心臟病病史。他患有右側(cè)頸動脈血管硬化，直接造影顯示有85％的堵塞。該病人出現(xiàn)心房纖維顫動大約已經(jīng)有一年，并正在服用Rhythmol。他還說幾乎每天出現(xiàn)嚴重的嗜睡。他說有時會出現(xiàn)定向障礙并曾摔過跤。血管外科醫(yī)生建議他立即做頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)。病人選擇了替代的非創(chuàng)傷性治療，2000年9月開始，他接受了4個劑量的Terphorone，劑量從0.5cc以0.1cc增量逐步增加到1.0cc，使用時用生理鹽水稀釋到100cc，20多分鐘內(nèi)輸入。按照他的保健員的說法，他的總的精力大概至少增加了50％。病人在前兩個Terphorone輸注后在24小時Holter監(jiān)測器上監(jiān)測了兩周。他的動脈纖維顫動已經(jīng)消除，盡管他停止服用Rhythmol，動脈纖維顫動再沒有出現(xiàn)。病人自從開始Terphorone治療后再沒有出現(xiàn)短暫的缺血性心臟病。2000年1月初，他和他的家人一起完成了7天的漫游，沒有出現(xiàn)任何問題。
實施例10臭氧以120微克/毫升的濃度、1/8升/分鐘的速度通過5℃的100毫升月桂烯液體，汽化物進入到空氣中?；瘜W(xué)家發(fā)出的靜電可以使汽化物爆炸。
臭氧化的檸檬烯也采用類似的方法制得，并要小心避免產(chǎn)生火花。將臭氧化產(chǎn)物室溫下貯存在柜子中的密封褐色瓶子中，第二天早晨化學(xué)家和藥劑師會發(fā)現(xiàn)細的玻璃碎片和糖漿樣的化學(xué)物質(zhì)濺在柜子中。
實施例11將臭氧(120微克/毫升)以氣泡的方式連續(xù)48小時通過5℃下的1升純的香葉醇。反應(yīng)產(chǎn)物用二甲亞砜以1∶9稀釋得到產(chǎn)物的混合物。
將該混合物以3％的濃度在連續(xù)3天中每天靜脈注射到患有帶狀皰疹(水痘)的病人體內(nèi)。沒有可觀察到的效果或?qū)Σ∪说膸畎捳?水痘)沒有起改善作用。
本發(fā)明可以在不脫離其基本精神和特點的情況下以其它特殊的形式體現(xiàn)。因此現(xiàn)有的具體實例對于所有的方面而言僅僅是提示性的而非限制性的。本發(fā)明的范圍是由附加的權(quán)利要求而不是前面的描述所闡明的。而且因此在與權(quán)利要求相當?shù)暮x和范圍內(nèi)所做的所有改變都被認為包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)的物品，包括含有液相的第一個容器，該液相含有過氧化物質(zhì)或由烯烴被臭氧和氧氣的混合物氧化得到的反應(yīng)產(chǎn)物，其中烯烴少于35個碳；一種滲透溶劑；和含有固相的第二個容器，該固相含有一種含有螯合的二價或三價金屬的染料；和一種芳香族氧化還原化合物。
2.權(quán)利要求1的物品，其中的烯烴包括一種開鏈不飽和烴，一種單環(huán)不飽和烴，或一種雙環(huán)不飽和烴。
3.權(quán)利要求1的物品，其中的烯烴包括一種開鏈不飽和烴，一種單環(huán)不飽和烴，或一種雙環(huán)不飽和烴。
4.權(quán)利要求1的物品，其中的烯烴包括一種開鏈不飽和醇，一種單環(huán)不飽和醇，或一種雙環(huán)不飽和醇。
5.權(quán)利要求1的物品，其中的烯烴是一種含羥基的烯烴。
6.權(quán)利要求1的物品，其中的烯烴在液體形式中，在溶液中或在分散體中。
7.權(quán)利要求1的物品，其中的烯烴包括類異戊二烯。
8.權(quán)利要求6的物品，其中的類異戊二烯包括-松油醇，香茅醇，橙華醇，葉綠醇，薄荷醇，沉香醇，香葉醇，尨牛兒基尨牛兒醇，或法尼醇。
9.權(quán)利要求6的物品，其中的類異戊二烯包括楊梅烯(myricene)，柑橘烯(citrillene)，檸檬醛，蒎烯，或檸檬烯。
10.權(quán)利要求1的物品，其中的烯烴包括含有不揮發(fā)油、酯、脂肪酸、或含醚的烯烴。
11.權(quán)利要求1的物品，其中含氧的氧化劑包括純態(tài)氧，三重態(tài)的氧，超氧化物陰離子，高碘酸鹽，羥基自由基，或與過渡元素結(jié)合的氧。
12.權(quán)利要求1的物品，其中的含氧的氧化劑包括臭氧。
13.權(quán)利要求1的物品，其中的滲透溶劑是液體，微膠粒膜，潤滑劑，乳漿，或汽化物。
14.權(quán)利要求1的物品，其中的滲透溶劑是二甲亞砜。
15.權(quán)利要求1的物品，其中的滲透溶劑是聚乙烯吡咯烷酮或一種pH-緩沖的鹽水。
16.權(quán)利要求1的物品，其中的滲透溶劑是液體溶液、脂肪、甾醇、卵磷脂、磷化物、乙醇、丙二醇、或甲硫酰甲烷。
17.權(quán)利要求1的物品，其中的染料可以被能量活化。
18.權(quán)利要求1的物品，其中的染料包括卟啉或玫瑰紅。
19.權(quán)利要求1的物品，其中的染料包括葉綠素、氯高鐵血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲藍、蘇木精、伊紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、或熒光素。
20.權(quán)利要求16的物品，其中的能量包括光子或電穿孔脈沖。
21.權(quán)利要求13的物品，其中的能量包括激光、電離輻射、聲子、電脈沖、磁場、等離子脈沖、引力脈沖或連續(xù)流激發(fā)。
22.權(quán)利要求1的物品，其中的金屬包括鐵。
23.權(quán)利要求1的物品，其中的金屬包括銅、錳、錫、鎂、或鍶。
24.權(quán)利要求1的物品，其中的芳香族氧化還原化合物包括苯醌或萘醌。
25.權(quán)利要求1的物品，還包括一種電子供體。
26.權(quán)利要求24的物品，其中的電子供體包括抗壞血酸或其藥物鹽。
27.權(quán)利要求24的物品，其中的電子供體包括等離子，電流或倍半氧化鍺。
28.一種生產(chǎn)物品，包括含有液相的第一個容器中，該液相含有過氧化物或由含羥基的烯烴被臭氧和氧氣氧化所形成的反應(yīng)產(chǎn)物，其中含羥基的烯烴包括-松油醇，香茅醇，橙華醇，沉香醇，葉綠醇，香葉醇，紫蘇乙醇，薄荷醇，尨牛兒基尨牛兒醇，或法尼醇被臭氧和氧氣氧化所形成的反應(yīng)產(chǎn)物；和一種滲透溶劑，其中的滲透溶劑包括二甲亞砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇，或甲硫酰甲烷；和含有固相的第二個容器，該固相含有含有螯合的二價或三價金屬的染料，其中的染料包括卟啉、玫瑰紅，葉綠素，氯化高鐵血紅素，咕啉，texaphrin，亞甲藍、蘇木精、伊紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、或熒光素；和一種芳香族氧化還原化合物，其中的氧化還原化合物包括苯醌或萘醌。
29.權(quán)利要求27的生產(chǎn)物品，還包括一種電子供體。
30.權(quán)利要求28的生產(chǎn)物品，其中的電子供體包括抗壞血酸或其藥物鹽。
31.一種治療冠狀動脈硬化病人的方法，包括給病人服用有效量的一種藥物制劑，含有過氧化物或一種烯烴被含氧的氧化劑氧化的反應(yīng)產(chǎn)物，其中的烯烴少于35個碳；一種滲透溶劑；一種含螯合的二價或三價金屬的染料；和一種芳香族氧化還原化合物。
32.權(quán)利要求30的方法，其中的烯烴包括一種開鏈不飽和烴，一種單環(huán)不飽和烴，或一種雙環(huán)不飽和烴。
33.權(quán)利要求30的方法，其中的烯烴包括一種開鏈不飽和醇，一種單環(huán)不飽和醇，或一種雙環(huán)不飽和醇。
34.權(quán)利要求30的方法，其中的烯烴是一種含羥基的烯烴。
35.權(quán)利要求30的方法，其中的烯烴在液體形式中，在溶液中，或在分散體中。
36.權(quán)利要求30的方法，其中的烯烴包括一種類異戊二烯。
37.權(quán)利要求35的方法，其中的類異戊二烯包括-松油醇、香茅醇、橙華醇、葉綠醇、紫蘇乙醇、薄荷醇、沉香醇、尨牛兒基尨牛兒醇、香葉醇、或法尼醇。
38.權(quán)利要求35的方法，其中的類異戊二烯包括楊梅烯、柑橘烯、檸檬醛(citrala)、蒎烯、或檸檬烯。
39.權(quán)利要求30的方法，其中的烯烴包括含有不揮發(fā)油、酯、脂肪酸、或醚的烯烴。
40.權(quán)利要求30的方法，其中含氧的氧化劑包括純態(tài)氧、三重態(tài)的氧、超氧化物陰離子、高碘酸鹽、羥基自由基、過氧化氫、或其與過渡元素結(jié)合的氧。
41.權(quán)利要求30的方法，其中的含氧的氧化劑包括臭氧。
42.權(quán)利要求30的方法，其中的滲透溶劑是液體，微膠粒膜，潤滑劑，乳漿，或汽化物。
43.權(quán)利要求30的方法，其中的滲透溶劑是二甲亞砜。
44.權(quán)利要求30的方法，其中的滲透溶劑是聚乙烯吡咯烷酮或一種pH-緩沖的鹽水。
45.權(quán)利要求30的方法，其中的滲透溶劑是液體溶液、脂肪、甾醇、卵磷脂、磷化物、乙醇、丙二醇、或甲硫酰甲烷。
46.權(quán)利要求30的方法，其中的染料包括卟啉或玫瑰紅。
47.權(quán)利要求30的方法，其中的染料包括葉綠素、氯高鐵血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲藍、蘇木精、伊紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、或熒光素。
48.權(quán)利要求30的方法，其中的金屬包括鐵。
49.權(quán)利要求30的方法，其中的金屬包括銅、錳、錫、鎂、或鍶。
50.權(quán)利要求30的方法，其中的芳香族氧化還原化合物包括苯醌或萘醌。
51.權(quán)利要求30的方法，還包括一種電子供體。
52.權(quán)利要求30的方法，其中的電子供體包括抗壞血酸或其藥用鹽。
53.一種治療冠狀動脈硬化病人的方法，包括給病人服用有效量的一種藥物制劑，包括過氧化物或一種含羥基的烯烴被臭氧和氧氣的混合物氧化的反應(yīng)產(chǎn)物，其中含羥基的烯烴包括-松油醇，香茅醇，橙華醇，沉香醇，葉綠醇，香葉醇，紫蘇乙醇，薄荷醇，尨牛兒基尨牛兒醇，或法尼醇臭氧和氧氣的混合物氧化的反應(yīng)產(chǎn)物；一種滲透溶劑，其中的滲透包括二甲亞砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇，或甲硫酰甲烷；一種含有螯合的二價或三價金屬的染料，其中的染料包括卟啉、玫瑰紅，葉綠素，氯化高鐵血紅素，咕啉，texaphrin，亞甲藍、蘇木精、伊紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、或熒光素；和一種芳香族氧化還原化合物，其中的氧化還原化合物包括苯醌或萘醌。
54.權(quán)利要求52的方法，另外還包括一種電子供體。
55.權(quán)利要求53的方法，其中的電子供體包括抗壞血酸或其藥物鹽。
全文摘要
一種藥物制劑在治療冠狀動脈硬化中的應(yīng)用，以及一種兩組分的藥物制劑。該藥物制劑含有過氧化物，或一種由烯烴(例如香葉醇)被一種含氧的氧化劑(例如臭氧)氧化所得到的反應(yīng)產(chǎn)物；一種滲透溶劑，例如二甲亞砜；一種含有螯合金屬的染料，例如血卟啉；一種芳香族氧化還原化合物，例如苯醌。
文檔編號A61K33/40GK1635879SQ02810607
公開日2005年7月6日 申請日期2002年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者羅伯特·H·卡朋特 申請人:羅伯特·F·霍夫曼