專利名稱：用于吸入遞送的氣溶膠的形成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吸入遞送的含有小顆粒的氣溶膠。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法。
背景技術(shù)：
目前，有大量批準(zhǔn)的用于吸入遞送藥物的設(shè)備，包括干粉吸入器、噴霧器和加壓計(jì)量的劑量吸入器。然而，由這些設(shè)備產(chǎn)生的氣溶膠通常含有賦形劑。
希望提供一種在沒(méi)有賦形劑的情況下可以產(chǎn)生氣溶膠的方法。提供這種設(shè)備是本發(fā)明的目的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及吸入遞送的含小顆粒的氣溶膠。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法。
在本發(fā)明方法的一個(gè)方面，提供了一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法。該方法包括以下步驟(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片以大于1000℃/s的速度加熱，由此形成一蒸汽；和，(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。優(yōu)選，該基片以大于2,000℃/s、5,000℃/s、7,500℃/s或10,000℃/s的速度加熱。
在某些情況下，該基片以約2,000℃/s的速度加熱。
典型地，該組合物以厚度小于10μ的薄膜涂布到該基片上。優(yōu)選，薄膜厚度小于5μ、4μ、3μ、2μ或1μ。
典型地，組合物以厚度在10μ-10nm之間的薄膜涂布到基片上。優(yōu)選，薄膜厚度在5μ-10nm，4μ-10nm，3μ-10nm，2μ-10nm，或者1μ-10nm之間。
典型地，大于0.1mg的該組合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。優(yōu)選，0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg的該組合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。更優(yōu)選，上面所列相同量的組合物從加熱開始在小于75微秒、50微秒、25微秒或10微秒內(nèi)蒸發(fā)。
典型地，形成的氣溶膠比藥物重量重10％。優(yōu)選，比藥物重量重20％。更優(yōu)選，比藥物重量重30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或97％。
典型地，形成的氣溶膠含有小于10％重量的藥物分解產(chǎn)物。優(yōu)選，它含有小于5％重量的藥物分解產(chǎn)物。更優(yōu)選，它含有小于3％、2％或1％重量的藥物分解產(chǎn)物。
典型地，該藥物具有小于0.15的分解指數(shù)。優(yōu)選，該藥物具有小于0.10的分解指數(shù)。更優(yōu)選，該藥物具有小于0.05的分解指數(shù)。
典型地，組合物中的藥物是以下分類中的一種抗生素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗組胺藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、用于勃起機(jī)能障礙的藥、用于偏頭痛的藥、治療酒精中毒的藥、治療成癮的藥、骨骼肌松弛藥、非甾類消炎藥、阿片樣物質(zhì)、其它止痛藥和興奮劑。
典型地，其中藥物是抗生素，它選自以下化合物中的一種頭孢美唑；頭孢唑啉；頭孢氨芐；頭孢西??；頭孢乙腈；頭孢來(lái)星；頭孢噻啶；頭孢菌素類，例如頭孢菌素C；頭孢噻吩；頭霉素類，例如頭霉素A、頭霉素B和頭霉素C；頭孢匹林；頭孢拉定；氨芐青霉素；阿莫西林；海他西林；卡非西林；卡印西林；羧芐青霉素；戊青霉素；疊氮西林；芐青霉素；氯甲西林；氯唑西林；環(huán)青霉素；甲氧西林；萘夫西林；2-戊烯青霉素；青霉素類，例如青霉素N、青霉素O、青霉素S、青霉素V；氯丁青霉素；雙氯西林；聯(lián)苯青霉素；庚青霉素；和美坦西林。
典型地，其中藥物是抗驚厥藥，它選自以下化合物中的一種加巴噴丁、硫加賓和氨己烯酸。
典型地，其中藥物是抗抑郁藥，它選自以下化合物中的一種阿米替林、阿莫沙平、苯莫辛、布替林、氯丙米嗪、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、酮色林、洛非帕明、美地沙明、米安色林、馬普替林、米氮平、去甲替林、普羅替林、曲丙米嗪、維洛沙秦、西酞普蘭、可替寧、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、尼索西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林、噻萘普汀、醋奮乃靜、苯奈達(dá)林、溴法羅明、西立氯胺、氯伏胺、異丙煙肼、異卡波肼、嗎氯貝胺、苯肼、苯乙肼、司來(lái)吉蘭、西布曲明、反苯環(huán)丙胺、腺苷蛋氨酸、阿屈非尼、安麥角、氨磺必利、安哌齊特、苯乃靜、安非他酮、卡羅沙酮、吉哌隆、咪唑克生、美曲吲哚、米那普侖、苯噠嗎啉、奈法唑酮、諾米芬新、利坦色林、羅克吲哚、S-腺苷蛋氨酸、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、文拉法辛和扎螺酮。
典型地，其中藥物是止吐藥，它選自以下化合物中的一種阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、溴必利、安其敏、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、塞克利嗪、苯海拉明、地芬尼多、多拉斯瓊甲磺酸鹽、氟哌利多、格拉司瓊、東莨菪堿(hyoscine)、勞拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、昂丹司瓊、奮乃靜、普魯米近、丙氯拉嗪、東莨菪堿(scopolamine)、三乙基吡拉嗪、三氟吡拉嗪、三氟普馬嗪、曲美芐胺、托烷司瓊、多潘立酮和帕洛諾司瓊。
典型地，其中藥物是抗組胺藥，它選自以下化合物中的一種阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、塞庚啶、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、羥嗪、西替立嗪、非索非那定、氯雷他定和普魯米近。
典型地，其中藥物是抗震顫麻痹藥、它選自以下化合物中的一種金剛烷胺、巴氯芬、比哌立登、苯托品、奧芬那君、普環(huán)啶、三己芬迪、左旋多巴、卡比多巴、司來(lái)吉蘭、芐甲炔胺、andropinirole、阿樸嗎啡、芐絲肼、溴隱亭、布地品、卡麥角林、二氫麥角隱亭、依利羅地、依斯的明、麥角林普拉克索、加蘭他敏、拉扎貝胺、麥角乙脲、馬吲哚、美金剛、莫非吉蘭、培高利特、普拉克索、丙戊茶堿、雷沙吉蘭、remacemide、spheramine、特麥角脲、恩他卡朋和托卡朋。
典型地，其中藥物是抗精神病藥，它選自以下化合物中的一種醋奮乃靜、阿立必利、安哌齊特、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、丙酰奮乃靜、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻噸、氯卡帕明、氯馬克侖、氯哌噻噸、氯螺旋嗪、氯噻平、氰美馬嗪、氟哌利多、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、美索噠嗪、美托奮乃酯、嗎茚酮、五氟利多、哌氰嗪、奮乃靜、匹莫齊特、匹哌馬嗪、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙氯拉嗪、普馬嗪、瑞莫必利、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利噠嗪、替沃噻噸、三氟哌多、三氟普馬嗪、三氟吡拉嗪、齊拉西酮、佐替平、珠氯噻醇、氨磺必利、布他拉莫、氯氮平、美哌隆、奧氮平、喹硫平和利培酮。
典型地，其中藥物是抗焦慮藥，它選自以下化合物中的一種甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑侖、利眠寧、氯苯西泮、氟西泮、勞拉西泮、氯普唑侖、咪達(dá)唑侖、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎環(huán)醇、溴異戊酰脲、丁螺環(huán)酮、N-氨甲酰基天冬氨酸鈣、卡普托胺、卡普脲、卡波氯醛、卡波麻、氯醛甜菜堿、恩西拉嗪、氟辛克生、伊沙匹隆、來(lái)索吡瓊、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮、普萘洛爾、坦度螺酮、曲唑酮、佐匹克隆和唑吡坦。
典型地，其中藥物是用于勃起機(jī)能障礙的藥物，它選自以下化合物中的一種cialis(IC351)、西地那非、vardenafil、阿樸嗎啡、二醋酸阿樸嗎啡、酚妥拉明和育亨賓。
典型地，其中藥物是用于偏頭痛的藥物，它選自以下化合物中的一種almotriptan、阿吡必利、可待因、二氫麥角胺、麥角胺、依來(lái)曲普坦、frovatriptan、異美汀、利多卡因、麥角乙脲、甲氧氯普胺、那拉曲坦、氧可酮、丙氧芬、利扎曲普坦、舒馬普坦、托芬那酸、zolmitriptan、阿米替林、阿替洛爾、可樂(lè)定、塞庚啶、地爾硫、多塞平、氟西汀、賴諾普利、美西麥角、美托洛爾、納多洛爾、去甲替林、帕羅西汀、苯噻啶(pizotifen)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛爾、普羅替林、舍曲林、噻嗎洛爾、和維拉帕米。
典型地，其中藥物是用于治療酒精中毒的藥物，它選自以下化合物中的一種納洛酮、納曲酮和雙硫侖。
典型地，其中藥物是用于治療成癮的藥物，它是丁丙諾啡。
典型地，其中藥物是骨骼肌松弛藥，它選自以下化合物中的一種巴氯芬、環(huán)苯扎林、奧芬那君、奎寧和替扎尼定。
典型地，其中藥物是非甾類消炎藥，它選自以下化合物中的一種醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、苯洛芬、溴芬酸、丁苯羥酸、卡洛芬、膽堿、水楊酸鹽、辛可芬、桂美辛、氯吡酸、氯美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚洛芬、馬潑尼酮、甲氯芬那酸鹽、吡羅昔康、吡洛芬和托芬那酸鹽。
典型地，其中藥物是阿片樣物質(zhì)，它選自以下化合物中的一種阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苯甲基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡比芬、西拉馬朵、氯尼他秦、可待因、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、地芬諾酯、地匹哌酮、芬太尼、氫嗎啡酮、L-α乙?；郎惩⒙宸姨?、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、美普他酚、美托酮、嗎啡、納布啡、納洛芬、氧可酮、阿片全堿、哌替啶、噴他佐辛、非那佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲馬朵。
典型地，其中藥物是其它止痛藥，它選自以下化合物中的一種阿扎丙宗、芐哌立隆、芐達(dá)明、咖啡因、氯尼辛、依索庚嗪、氟吡汀、奈福泮、奧芬那君、丙帕他莫和丙氧芬。
典型地，其中藥物是興奮劑，它選自以下化合物中的一種苯丙胺、布魯辛、咖啡因、右芬氟拉明、右苯丙胺、麻黃堿、芬氟拉明、馬吲哚、哌甲酯、匹莫林、芬特明和西布曲明。
在本發(fā)明的另一方法方面，提供了一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法。該方法涉及以下步驟(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片加熱形成蒸汽，其中涂布組合物是小于10μ厚的薄膜的形式；和，(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，它可用于吸入治療。優(yōu)選，該薄膜厚度小于5μ、4μ、3μ、2μ或1μ。
典型地，將該組合物以厚度在10μ-10nm之間的薄膜涂布到基片上。優(yōu)選，薄膜厚度在5μ-10nm，4μ-10nm，3μ-10nm，2μ-10nm或者1μ-10nm之間。
典型地，大于0.1mg的該組合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。優(yōu)選，0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg的該組合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。更優(yōu)選，上面所列的相同數(shù)量的組合物從加熱開始在小于75微秒、50微秒、25微秒、或者10微秒內(nèi)蒸發(fā)。
典型地，形成的氣溶膠大于藥物重量的10％。優(yōu)選，它大于藥物重量的20％。更優(yōu)選，它大于藥物重量的30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或97％。
典型地，形成的氣溶膠含有小于10％重量的藥物分解產(chǎn)物。優(yōu)選，它含有小于5％重量的藥物分解產(chǎn)物。更優(yōu)選，它含有小于3％、2％或1％重量的藥物分解產(chǎn)物。
典型地，藥物具有小于0.15的分解指數(shù)。優(yōu)選，藥物具有小于0.10的分解指數(shù).更優(yōu)選，藥物具有小于0.05的分解指數(shù)。
典型地，組合物中的藥物是以下類型之一抗生素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗組胺藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、用于勃起機(jī)能障礙的藥、用于偏頭痛的藥、用于治療酒精中毒的藥、治療成癮的藥、骨骼肌松弛藥、非甾類消炎藥、阿片樣物質(zhì)、其它止痛藥和興奮劑。
典型地，其中藥物是抗生素，它選自以下化合物中的一種頭孢美唑；頭孢唑啉；頭孢氨芐；頭孢西??；頭孢乙腈；頭孢來(lái)星；頭孢噻啶；頭孢菌素類，例如頭孢菌素C；頭孢噻吩；頭霉素類，例如頭霉素A、頭霉素B和頭霉素C；頭孢匹林；頭孢拉定；氨芐青霉素；阿莫西林；海他西林；卡非西林；卡印西林；羧芐青霉素；戊青霉素；疊氮西林；芐青霉素；氯甲西林；氯唑西林；環(huán)青霉素；甲氧西林；萘夫西林；2-戊烯青霉素；青霉素類，例如青霉素N、青霉素O、青霉素S、青霉素V；氯丁青霉素；雙氯西林；聯(lián)苯青霉素；庚青霉素；和美坦西林。
典型地，其中藥物是抗驚厥藥，它選自以下化合物中的一種加巴噴丁、硫加賓和氨己烯酸。
典型地，其中藥物是抗抑郁藥，它選自以下化合物中的一種阿米替林、阿莫沙平、苯莫辛、布替林、氯丙米嗪、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、酮色林、洛非帕明、美地沙明、米安色林、馬普替林、米氮平、去甲替林、普羅替林、曲丙米嗪、維洛沙秦、西酞普蘭、可替寧、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、尼索西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林、噻萘普汀、醋奮乃靜、苯奈達(dá)林、溴法羅明、西立氯胺、氯伏胺、異丙煙肼、異卡波肼、嗎氯貝胺、苯肼、苯乙肼、司來(lái)吉蘭、西布曲明、反苯環(huán)丙胺、腺苷蛋氨酸、阿屈非尼、安麥角、氨磺必利、安哌齊特、苯乃靜、安非他酮、卡羅沙酮、吉哌隆、咪唑克生、美曲吲哚、米那普侖、苯噠嗎啉、奈法唑酮、諾米芬新、利坦色林、羅克吲哚、S-腺苷蛋氨酸、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、文拉法辛和扎螺酮。
典型地，其中藥物是止吐藥，它選自以下化合物中的一種阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、溴必利、安其敏、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、塞克利嗪、苯海拉明、地芬尼多、多拉司瓊甲磺酸鹽、氟哌利多、格拉司瓊、東莨菪堿、勞拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、昂丹司瓊、奮乃靜、普魯米近、丙氯拉嗪、東莨菪堿、三乙基吡拉嗪、三氟吡拉嗪、三氟普馬嗪、曲美芐胺、托烷司瓊、多潘立酮和帕洛諾司瓊。
典型地，其中藥物是抗組胺藥，它選自以下化合物中的一種阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、塞庚啶、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、羥嗪、西替立嗪、非索非那定、氯雷他定和普魯米近。
典型地，其中藥物是抗震顫麻痹藥、它選自以下化合物中的一種金剛烷胺、巴氯芬、比哌立登、苯托品、奧芬那君、普環(huán)啶、三己芬迪、左旋多巴、卡比多巴、司來(lái)吉蘭、芐甲炔胺、andropinirole、阿樸嗎啡、芐絲肼、溴隱亭、布地品、卡麥角林、二氫麥角隱亭、依利羅地、依斯的明、麥角林普拉克索、加蘭他敏、拉扎貝胺、麥角乙脲、馬吲哚、美金剛、莫非吉蘭、培高利特、普拉克索、丙戊茶堿、雷沙吉蘭、remacemide、spheramine、特麥角脲、恩他卡朋和托卡朋。
典型地，其中藥物是抗精神病藥，它選自以下化合物中的一種醋奮乃靜、阿立必利、安哌齊特、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、丙酰奮乃靜、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻噸、氯卡帕明、氯馬克侖、氯哌噻噸、氯螺旋嗪、氯噻平、氰美馬嗪、氟哌利多、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、美索噠嗪、美托奮乃酯、嗎茚酮、五氟利多、哌氰嗪、奮乃靜、匹莫齊特、匹哌馬嗪、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙氯拉嗪、普馬嗪、瑞莫必利、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利噠嗪、替沃噻噸、三氟哌多、三氟普馬嗪、三氟吡拉嗪、齊拉西酮、佐替平、珠氯噻醇、氨磺必利、布他拉莫、氯氮平、美哌隆、奧氮平、喹硫平和利培酮。
典型地，其中藥物是抗焦慮藥，它選自以下化合物中的一種甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑侖、利眠寧、氯苯西泮、氟西泮、勞拉西泮、氯普唑侖、咪達(dá)唑侖、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎環(huán)醇、溴異戊酰脲、丁螺環(huán)酮、N-氨甲?；於彼徕}、卡普托胺、卡普脲、卡波氯醛、卡波麻、氯醛甜菜堿、恩西拉嗪、氟辛克生、伊沙匹隆、來(lái)索吡瓊、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮、普萘洛爾、坦度螺酮、曲唑酮、佐匹克隆和唑吡坦。
典型地，其中藥物是用于勃起機(jī)能障礙的藥物，它選自以下化合物中的一種cialis(IC351)、西地那非、vardenafil、阿樸嗎啡、二醋酸阿樸嗎啡、酚妥拉明和育亨賓。
典型地，其中藥物是用于偏頭痛的藥物，它選自以下化合物中的一種almotriptan、阿吡必利、可待因、二氫麥角胺、麥角胺、依來(lái)曲普坦、frovatriptan、異美汀、利多卡因、麥角乙脲、甲氧氯普胺、那拉曲坦、氧可酮、丙氧芬、利扎曲普坦、舒馬普坦、托芬那酸、zolmitriptan、阿米替林、阿替洛爾、可樂(lè)定、塞庚啶、地爾硫、多塞平、氟西汀、賴諾普利、美西麥角、美托洛爾、納多洛爾、去甲替林、帕羅西汀、苯噻啶、苯噻啶、普萘洛爾、普羅替林、舍曲林、噻嗎洛爾、和維拉帕米。
典型地，其中藥物是用于治療酒精中毒的藥物，它選自以下化合物中的一種納洛酮、納曲酮和雙硫侖。
典型地，其中藥物是用于治療成癮的藥物，它是丁丙諾啡。
典型地，其中藥物是骨骼肌松弛藥，它選自以下化合物中的一種巴氯芬、環(huán)苯扎林、奧芬那君、奎寧和替扎尼定。
典型地，其中藥物是非甾類消炎藥，它選自以下化合物中的一種醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、苯洛芬、溴芬酸、丁苯羥酸、卡洛芬、膽堿、水楊酸鹽、辛可芬、桂美辛、氯吡酸、氯美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚洛芬、馬潑尼酮、甲氯芬那酸鹽、吡羅昔康、吡洛芬和托芬那酸鹽。
典型地，其中藥物是阿片樣物質(zhì)，它選自以下化合物中的一種阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苯甲基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡比芬、西拉馬朵、氯尼他秦、可待因、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、地芬諾酯、地匹哌酮、芬太尼、氫嗎啡酮、L-α乙?；郎惩?、洛芬太尼、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、美普他酚、美托酮、嗎啡、納布啡、納洛芬、氧可酮、阿片全堿、哌替啶、噴他佐辛、非那佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲馬朵。
典型地，其中藥物是其它止痛藥它選自以下化合物中的一種阿扎丙宗、芐哌立隆、芐達(dá)明、咖啡因、氯尼辛、依索庚嗪、氟吡汀、奈福泮、奧芬那君、丙帕他莫和丙氧芬。
典型地，其中藥物是興奮劑，它選自以下化合物中的一種苯丙胺、布魯辛、咖啡因、右芬氟拉明、右苯丙胺、麻黃堿、芬氟拉明、馬吲哚、哌甲酯、匹莫林、芬特明和西布曲明。
在本發(fā)明的另一方法方面，提供了一種用于吸入治療的含藥物的氣溶膠的形成方法。該方法涉及以下步驟(a)在小于100微秒的時(shí)間內(nèi)將涂布有包含藥物的組合物的基片加熱形成蒸汽，其中該蒸汽具有大于0.1mg的質(zhì)量；和，(b)使該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。優(yōu)選，0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg的該組合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。更優(yōu)選，上面所列相同量的組合物從加熱開始在小于75微秒、50微秒、25微秒或10微秒內(nèi)蒸發(fā)。
典型地，形成的氣溶膠大于藥物重量的10％。優(yōu)選，它大于藥物重量的20％。更優(yōu)選，它大于藥物重量的30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或97％重量。
典型地，形成的氣溶膠含有小于10％重量的藥物分解產(chǎn)物。優(yōu)選，它含有小于5％重量的藥物分解產(chǎn)物。更優(yōu)選，它含有小于3％、2％或1％重量的藥物分解產(chǎn)物。
典型地，該藥物具有小于0.15的分解指數(shù)。優(yōu)選，該藥物具有小于0.10的分解指數(shù)。更優(yōu)選，該藥物具有小于0.05的分解指數(shù)。
典型地，組合物中的藥物是下面類型之一抗生素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗組胺藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、用于勃起機(jī)能障礙的藥、用于偏頭痛的藥、用于治療酒精中毒的藥、治療成癮的藥、骨骼肌松弛藥、非甾類消炎藥、阿片樣物質(zhì)、其它止痛藥和興奮劑。
典型地，其中藥物是抗生素，它選自以下化合物中的一種頭孢美唑；頭孢唑啉；頭孢氨芐；頭孢西??；頭孢乙腈；頭孢來(lái)星；頭孢噻啶；頭孢菌素類，例如頭孢菌素C；頭孢噻吩；頭霉素類，例如頭霉素A、頭霉素B和頭霉素C；頭孢匹林；頭孢拉定；氨芐青霉素；阿莫西林；海他西林；卡非西林；卡印西林；羧芐青霉素；戊青霉素；疊氮西林；芐青霉素；氯甲西林；氯唑西林；環(huán)青霉素；甲氧西林；萘夫西林；2-戊烯青霉素；青霉素類，例如青霉素N、青霉素O、青霉素S、青霉素V；氯丁青霉素；雙氯西林；聯(lián)苯青霉素；庚青霉素；和美坦西林。
典型地，其中藥物是抗驚厥藥，它選自以下化合物中的一種加巴噴丁、硫加賓和氨己烯酸。
典型地，其中藥物是抗抑郁藥，它選自以下化合物中的一種阿米替林、阿莫沙平、苯莫辛、布替林、氯丙米嗪、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、酮色林、洛非帕明、美地沙明、米安色林、馬普替林、米氮平、去甲替林、普羅替林、曲丙米嗪、維洛沙秦、西酞普蘭、可替寧、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、尼索西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林、噻萘普汀、醋奮乃靜、苯奈達(dá)林、溴法羅明、西立氯胺、氯伏胺、異丙煙肼、異卡波肼、嗎氯貝胺、苯肼、苯乙肼、司來(lái)吉蘭、西布曲明、反苯環(huán)丙胺、腺苷蛋氨酸、阿屈非尼、安麥角、氨磺必利、安哌齊特、苯乃靜、安非他酮、卡羅沙酮、吉哌隆、咪唑克生、美曲吲哚、米那普侖、苯噠嗎啉、奈法唑酮、諾米芬新、利坦色林、羅克吲哚、S-腺苷蛋氨酸、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、文拉法辛、和扎螺酮。
典型地，其中藥物是止吐藥，它選自以下化合物中的一種阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、溴必利、安其敏、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、塞克利嗪、苯海拉明、地芬尼多、多拉司瓊甲磺酸鹽、氟哌利多、格拉司瓊、東莨菪堿、勞拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、昂丹司瓊、奮乃靜、普魯米近、丙氯拉嗪、東莨菪堿、三乙基吡拉嗪、三氟吡拉嗪、三氟普馬嗪、曲美芐胺、托烷司瓊、多潘立酮和帕洛諾司瓊。
典型地，其中藥物是抗組胺藥，它選自以下化合物中的一種阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、塞庚啶、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、羥嗪、西替立嗪、非索非那定、氯雷他定和普魯米近。
典型地，其中藥物是抗震顫麻痹藥、它選自以下化合物中的一種金剛烷胺、巴氯芬、比哌立登、苯托品、奧芬那君、普環(huán)啶、三己芬迪、左旋多巴、卡比多巴、司來(lái)吉蘭、芐甲炔胺、andropinirole、阿樸嗎啡、芐絲肼、溴隱亭、布地品，.卡麥角林、二氫麥角隱亭、依利羅地、依斯的明、麥角林普拉克索、加蘭他敏、拉扎貝胺、麥角乙脲、馬吲哚、美金剛、莫非吉蘭、培高利特、普拉克索、丙戊茶堿、雷沙吉蘭、remacemide、spheramine、特麥角脲、恩他卡朋和托卡朋。
典型地，其中藥物是抗精神病藥，它選自以下化合物中的一種醋奮乃靜、阿立必利、安哌齊特、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、丙酰奮乃靜、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻噸、氯卡帕明、氯馬克侖、氯哌噻噸、氯螺旋嗪、氯噻平、氰美馬嗪、氟哌利多、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、美索噠嗪、美托奮乃酯、嗎茚酮、五氟利多、哌氰嗪、奮乃靜、匹莫齊特、匹哌馬嗪、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙氯拉嗪、普馬嗪、瑞莫必利、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利噠嗪、替沃噻噸、三氟哌多、三氟普馬嗪、三氟吡拉嗪、齊拉西酮、佐替平、珠氯噻醇、氨磺必利、布他拉莫、氯氮平、美哌隆、奧氮平、喹硫平和利培酮。
典型地，其中藥物是抗焦慮藥，它選自以下化合物中的一種甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑侖、利眠寧、氯苯西泮、氟西泮、勞拉西泮、氯普唑侖、咪達(dá)唑侖、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎環(huán)醇、溴異戊酰脲、丁螺環(huán)酮、N-氨甲?；於彼徕}、卡普托胺、卡普脲、卡波氯醛、卡波麻、氯醛甜菜堿、恩西拉嗪、氟辛克生、伊沙匹隆、來(lái)索吡瓊、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮、普萘洛爾、坦度螺酮、曲唑酮、佐匹克隆和唑吡坦。
典型地，其中藥物是用于勃起機(jī)能障礙的藥物，它選自以下化合物中的一種cialis(IC351)、西地那非、vardenafil、阿樸嗎啡、二醋酸阿樸嗎啡、酚妥拉明和育亨賓。
典型地，其中藥物是用于偏頭痛的藥物，它選自以下化合物中的一種almotriptan、阿吡必利、可待因、二氫麥角胺、麥角胺、依來(lái)曲普坦、frovatriptan、異美汀、利多卡因、麥角乙脲、甲氧氯普胺、那拉曲坦、氧可酮、丙氧芬、利扎曲普坦、舒馬普坦、托芬那酸、zolmitriptan、阿米替林、阿替洛爾、可樂(lè)定、塞庚啶、地爾硫、多塞平、氟西汀、賴諾普利、美西麥角、美托洛爾、納多洛爾、去甲替林、帕羅西汀、苯噻啶、苯噻啶、普萘洛爾、普羅替林、舍曲林、噻嗎洛爾、和維拉帕米。
典型地，其中藥物是用于治療酒精中毒的藥物，它選自以下化合物中的一種納洛酮、納曲酮和雙硫侖。
典型地，其中藥物是用于治療成癮的藥物，它是丁丙諾啡。
典型地，其中藥物是骨骼肌松弛藥，它選自以下化合物中的一種巴氯芬、環(huán)苯扎林、奧芬那君、奎寧和替扎尼定。
典型地，其中藥物是非甾類消炎藥。它選自以下化合物中的一種醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、苯洛芬、溴芬酸、丁苯羥酸、卡洛芬、膽堿、水楊酸鹽、辛可芬、桂美辛、氯吡酸、氯美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚洛芬、馬潑尼酮、甲氯芬那酸鹽、吡羅昔康、吡洛芬和托芬那酸鹽。
典型地，其中藥物是阿片樣物質(zhì)，它選自以下化合物中的一種阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苯甲基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡比芬、西拉馬朵、氯尼他秦、可待因、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、地芬諾酯、地匹哌酮、芬太尼、氫嗎啡酮、L-α乙?；郎惩?、洛芬太尼、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、美普他酚、美托酮、嗎啡、納布啡、納洛芬、氧可酮、阿片全堿、哌替啶、噴他佐辛、非那佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲馬朵。
典型地，其中藥物是其它止痛藥它選自以下化合物中的一種阿扎丙宗、芐哌立隆、芐達(dá)明、咖啡因、氯尼辛、依索庚嗪、氟吡汀、奈福泮、奧芬那君、丙帕他莫和丙氧芬。
典型地，其中藥物是興奮劑，它選自以下化合物中的一種苯丙胺、布魯辛、咖啡因、右芬氟拉明、右苯丙胺、麻黃堿、芬氟拉明、馬吲哚、哌甲酯、匹莫林、芬特明和西布曲明。
附圖簡(jiǎn)述正如附圖中所述的，通過(guò)以下本發(fā)明的不同實(shí)施例的描述，其它特征和益處將變得顯而易見，其中

圖1是使用本發(fā)明設(shè)備的實(shí)驗(yàn)室實(shí)例進(jìn)行試驗(yàn)的整個(gè)系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖；圖2是圖1所示的實(shí)例的頂視圖、右端視圖和正視圖；圖3是圖2所示實(shí)例的的部分橫截面和部分側(cè)視的簡(jiǎn)圖；圖4是圖2所示實(shí)例的部分橫截面和部分端視的簡(jiǎn)圖；圖5是圖2所示實(shí)例的部分橫截面和部分頂視的簡(jiǎn)圖；圖6是使用報(bào)警設(shè)備的本發(fā)明設(shè)備的另一實(shí)例的橫截面?zhèn)纫暫?jiǎn)圖；圖7是顯示含有化合物的可拆卸部件安裝在滑道內(nèi)的圖2所示的實(shí)例的可拆卸部件和可移動(dòng)滑道的頂視圖、左端視圖和正視圖；圖8是顯示電驅(qū)動(dòng)電路的圖2所示的實(shí)例的加熱元件的簡(jiǎn)圖；圖9是使用文丘里管的本發(fā)明第二個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖10是使用涂布有該化合物的薄壁管的本發(fā)明第四個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖11是圖10所示的實(shí)例的側(cè)端簡(jiǎn)圖；圖12是顯示產(chǎn)生交變磁場(chǎng)的感應(yīng)加熱器系統(tǒng)的圖10所示的實(shí)例的側(cè)端簡(jiǎn)圖；圖13是在薄壁管內(nèi)使用流動(dòng)限定器的圖10所示的另一實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖14是對(duì)該化合物使用可膨脹容器的本發(fā)明第五個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖15是在惰性環(huán)境中對(duì)該化合物使用一容器的本發(fā)明第六個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖16是在化合物的表面上使用惰性環(huán)境的循環(huán)的圖15所示的實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖17是使用含有涂布該化合物的顆粒的管的本發(fā)明第七個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖18是使用加熱系統(tǒng)加熱在涂布顆粒上通過(guò)的氣體的圖17所示的實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖19是本文稱之為”爐設(shè)備”的本發(fā)明第八個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖20是使用梯度加熱的本發(fā)明第九個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖21是使用涂布有該化合物的細(xì)目篩的本發(fā)明第十個(gè)實(shí)例的側(cè)視簡(jiǎn)圖；圖22是圖21所示的實(shí)例的頂視、右端和正視簡(jiǎn)圖；圖23是小顆粒聚集成較大顆粒的速度的圖；圖24是凝結(jié)系數(shù)(K)相對(duì)化合物的粒徑的圖；圖25是不同化合物，例如二苯醚、十六烷、香葉草基甲酸酯和己酸的蒸汽壓力相對(duì)溫度的圖；圖26是在試驗(yàn)期間使用圖1所示的系統(tǒng)給予不同狗的IV劑量和吸入劑量的血液水平的圖；圖27是計(jì)算和試驗(yàn)質(zhì)量中值直徑(MMD)相對(duì)在10-310μg的范圍內(nèi)的化合物質(zhì)量的圖；圖28是計(jì)算和試驗(yàn)MMD相對(duì)在10-310μg的范圍內(nèi)的化合物質(zhì)量的圖；和圖29是氣溶膠的理論粒徑(直徑)作為蒸發(fā)化合物與混合氣體的體積之比的函數(shù)的圖。
詳述定義給定顆粒的“空氣動(dòng)力直徑”是指具有與給定顆粒相同的沉降速度且密度為1g/mL(水的密度)的球形小滴的直徑。
氣溶膠”是指固體或液體顆粒在氣體中的懸浮物。
“分解指數(shù)”是指由實(shí)施例9中所述的試驗(yàn)得到的數(shù)值。該數(shù)值是通過(guò)從1減去產(chǎn)生的氣溶膠的百分比純度確定的。
“藥物”是指用于預(yù)防、診斷、治療或治愈疾病、減輕疼痛、或者控制或改善人或動(dòng)物內(nèi)任何生理或病理紊亂的任何化學(xué)化合物。這些化合物時(shí)常列在the Physician’s Desk Reference(MedicalEconomics Company，Inc.at Montvale，NJ，第56版，2002)，將其加入本文作為參考。
例證藥物包括如下來(lái)自大麻的cannabanoid、THC、酮咯酸、芬太尼、嗎啡、睪酮、布洛芬、可待因、煙堿、維生素A、醋酸維生素E、維生素E、甘油三硝酸酯、毛果蕓香堿、墨斯卡林、庚酸睪酮、薄荷醇、phencaramkde、甲琥胺、依斯的明、普魯米近、普魯卡因、瑞叮醇、利多卡因、阿利馬嗪、異山梨醇二硝酸酯、噻嗎洛爾、甲普里隆、依他茶堿、丙氧芬、沙美特羅、維生素E琥珀酸酯、美沙酮、氧烯洛爾、異丙腎上腺素二酒石酸酯、依他喹酮、維生素D3、乙胺丁醇、利托君、奧莫康唑、可卡因、羅氮芥、氯胺酮、酮洛芬、西拉普利、普萘洛爾、舒芬太尼、奧西那林、prentoxapylline、睪酮丙酸酯、丙戊酸、醋丁洛爾、特布他林、地西泮、托吡酯、戊巴比妥、阿芬太尼HCl、罌粟堿、尼麥角林、氟康唑、扎魯司特、睪酮醋酸酯、氟哌利多、阿替洛爾、甲氧氯普胺、依那普利、沙丁胺醇、酮替芬、異丙腎上腺素、胺碘酮HCl、齊留通、咪達(dá)唑侖、氧可酮、西洛他唑、丙泊酚、大麻隆、加巴噴丁、法莫替丁、勞拉西泮、納曲酮、撲熱息痛、舒馬普坦、比托特羅、硝苯地平、苯巴比妥、酚妥拉明、13-順式視黃酸、氫普拉明HCl、氨氯地平、咖啡因、佐匹克隆、曲馬朵HCl、吡布特羅、納洛酮、哌替啶HCl、曲美芐胺、那美芬、東莨菪堿、西地那非、卡馬西平、丙卡特羅HCl、美西麥角、谷胱甘肽、奧氮平、唑吡坦、左嗎啡、丁螺環(huán)酮及其混合物。
典型地，組合物中的藥物是以下類型之一抗生素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗組胺藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、用于勃起機(jī)能障礙的藥、用于偏頭痛的藥、用于治療酒精中毒的藥、治療成癮的藥、骨骼肌松弛藥、非甾類消炎藥、阿片樣物質(zhì)、其它止痛藥、cannabanoid和興奮劑。
典型地，其中藥物是抗生素，它選自以下化合物中的一種頭孢美唑；頭孢唑啉；頭孢氨芐；頭孢西丁；頭孢乙腈；頭孢來(lái)星；頭孢噻啶；頭孢菌素類，例如頭孢菌素C；頭孢噻吩；頭霉素類，例如頭霉素A、頭霉素B和頭霉素C；頭孢匹林；頭孢拉定；氨芐青霉素；阿莫西林；海他西林；卡非西林；卡印西林；羧芐青霉素；戊青霉素；疊氮西林；芐青霉素；氯甲西林；氯唑西林；環(huán)青霉素；甲氧西林；萘夫西林；2-戊烯青霉素；青霉素類，例如青霉素N、青霉素O、青霉素S、青霉素V；氯丁青霉素；雙氯西林；聯(lián)苯青霉素；庚青霉素；和美坦西林。
典型地，其中藥物是抗驚厥藥，它選自以下化合物中的一種加巴噴丁、硫加賓和氨己烯酸。
典型地，其中藥物是抗抑郁藥，它選自以下化合物中的一種阿米替林、阿莫沙平、苯莫辛、布替林、氯丙米嗪、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、酮色林、洛非帕明、美地沙明、米安色林、馬普替林、米氮平、去甲替林、普羅替林、曲丙米嗪、維洛沙秦、西酞普蘭、可替寧、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、尼索西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林、噻萘普汀、醋奮乃靜、苯奈達(dá)林、溴法羅明、西立氯胺、氯伏胺、異丙煙肼、異卡波肼、嗎氯貝胺、苯肼、苯乙肼、司來(lái)吉蘭、西布曲明、反苯環(huán)丙胺、腺苷蛋氨酸、阿屈非尼、安麥角、氨磺必利、安哌齊特、苯乃靜、安非他酮、卡羅沙酮、吉哌隆、咪唑克生、美曲吲哚、米那普侖、苯噠嗎啉、奈法唑酮、諾米芬新、利坦色林、羅克吲哚、S-腺苷蛋氨酸、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、文拉法辛、和扎螺酮。
典型地，其中藥物是止吐藥，它選自以下化合物中的一種阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、溴必利、安其敏、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、塞克利嗪、苯海拉明、地芬尼多、多拉司瓊甲磺酸鹽、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司瓊、東莨菪堿、勞拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、昂丹司瓊、奮乃靜、普魯米近、丙氯拉嗪、東莨菪堿、三乙基吡拉嗪、三氟吡拉嗪、三氟普馬嗪、曲美芐胺、托烷司瓊、多潘立酮和帕洛諾司瓊。
典型地，其中藥物是抗組胺藥，它選自以下化合物中的一種阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、塞庚啶、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、羥嗪、西替立嗪、非索非那定、氯雷他定和普魯米近。
典型地，其中藥物是抗震顫麻痹藥、它選自以下化合物中的一種金剛烷胺、巴氯芬、比哌立登、苯托品、奧芬那君、普環(huán)啶、三己芬迪、左旋多巴、卡比多巴、司來(lái)吉蘭、芐甲炔胺、andropinirole、阿樸嗎啡、芐絲肼、溴隱亭、布地品、卡麥角林、二氫麥角隱亭、依利羅地、依斯的明、麥角林普拉克索、加蘭他敏、拉扎貝胺、麥角乙脲、馬吲哚、美金剛、莫非吉蘭、培高利特、普拉克索、丙戊茶堿、雷沙吉蘭、remacemide、spheramine、特麥角脲、恩他卡朋和托卡朋。
典型地，其中藥物是抗精神病藥，它選自以下化合物中的一種醋奮乃靜、阿立必利、安哌齊特、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、丙酰奮乃靜、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻噸、氯卡帕明、氯馬克侖、氯哌噻噸、氯螺旋嗪、氯噻平、氰美馬嗪、氟哌利多、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、美索噠嗪、美托奮乃酯、嗎茚酮、五氟利多、哌氰嗪、奮乃靜、匹莫齊特、匹哌馬嗪、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙氯拉嗪、普馬嗪、瑞莫必利、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利噠嗪、替沃噻噸、三氟哌多、三氟普馬嗪、三氟吡拉嗪、齊拉西酮、佐替平、珠氯噻醇、氨磺必利、布他拉莫、氯氮平、美哌隆、奧氮平、喹硫平和利培酮。
典型地，其中藥物是抗焦慮藥，它選自以下化合物中的一種甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑侖、利眠寧、氯苯西泮、氟西泮、勞拉西泮、氯普唑侖、咪達(dá)唑侖、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎環(huán)醇、溴異戊酰脲、丁螺環(huán)酮、氨甲?；於彼徕}、卡普托胺、卡普脲、卡波氯醛、卡波麻、氯醛甜菜堿、恩西拉嗪、氟辛克生、伊沙匹隆、來(lái)索吡瓊、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮、普萘洛爾、坦度螺酮、曲唑酮、佐匹克隆和唑吡坦。
典型地，其中藥物是用于勃起機(jī)能障礙的藥物，它選自以下化合物中的一種cialis(IC351)、西地那非、vardenafil、阿樸嗎啡、二醋酸阿樸嗎啡、酚妥拉明和育亨賓。
典型地，其中藥物是用于偏頭痛的藥物，它選自以下化合物中的一種almotriptan、阿吡必利、可待因、二氫麥角胺、麥角胺、依來(lái)曲普坦、frovatriptan、異美汀、利多卡因、麥角乙脲、甲氧氯普胺、那拉曲坦、氧可酮、丙氧芬、利扎曲普坦、舒馬普坦、托芬那酸、zolmitriptan、阿米替林、阿替洛爾、可樂(lè)定、塞庚啶、地爾硫、多塞平、氟西汀、賴諾普利、美西麥角、美托洛爾、納多洛爾、去甲替林、帕羅西汀、苯噻啶、苯噻啶、普萘洛爾、普羅替林、舍曲林、噻嗎洛爾、和維拉帕米。
典型地，其中藥物是用于治療酒精中毒的藥物，它選自以下化合物中的一種納洛酮、納曲酮和雙硫侖。
典型地，其中藥物是用于治療成癮的藥物，它是丁丙諾啡。
典型地，其中藥物是骨骼肌松弛藥，它選自以下化合物中的一種巴氯芬、環(huán)苯扎林、奧芬那君、奎寧和替扎尼定。
典型地，其中藥物是非甾類消炎藥，它選自以下化合物中的一種醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、苯洛芬、溴芬酸、丁苯羥酸、卡洛芬、膽堿、水楊酸鹽、辛可芬、桂美辛、氯吡酸、氯美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚洛芬、馬潑尼酮、甲氯芬那酸鹽、吡羅昔康、吡洛芬和托芬那酸鹽。
典型地，其中藥物是阿片樣物質(zhì)，它選自以下化合物中的一種阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苯甲基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡比芬、西拉馬朵、氯尼他秦、可待因、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、地芬諾酯、地匹哌酮、芬太尼、氫嗎啡酮、L-α乙?；郎惩⒙宸姨?、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、美普他酚、美托酮、嗎啡、納布啡、納洛芬、氧可酮、阿片全堿、哌替啶、噴他佐辛、非那佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲馬朵。
典型地，其中藥物是其它止痛藥它選自以下化合物中的一種阿扎丙宗、芐哌立隆、芐達(dá)明、咖啡因、氯尼辛、依索庚嗪、氟吡汀、奈福泮、奧芬那君、丙帕他莫和丙氧芬。
典型地，其中藥物是cannabanoid，它是四氫大麻酚(例如，δ-8或δ-9)。
典型地，其中藥物是興奮劑，它選自以下化合物中的一種苯丙胺、布魯辛、咖啡因、右芬氟拉明、右苯丙胺、麻黃堿、芬氟拉明、馬吲哚、哌甲酯、匹莫林、芬特明、和西布曲明。
“藥物降解產(chǎn)物”是指因藥物化學(xué)改性得到的化合物。該改性，例如，可以是熱或光化學(xué)感應(yīng)反應(yīng)的結(jié)果。這些反應(yīng)包括，但不限于，氧化和水解。
氣溶膠的“質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑”或“MMAD”是指氣溶膠的一半微粒質(zhì)量歸因于空氣動(dòng)力直徑大于MMAD的顆粒，一半歸因于空氣動(dòng)力直徑小于MMAD的顆粒的空氣動(dòng)力直徑。
“穩(wěn)定的氣溶膠”是指氣溶膠的構(gòu)成顆粒的MMAD在一段時(shí)間內(nèi)變化不超過(guò)50％的氣溶膠。例如，MMAD為100nm的氣溶膠在1秒鐘內(nèi)是穩(wěn)定的，如果在1秒鐘之后，它具有50nm-150nm的MMAD。優(yōu)選，在一定時(shí)間內(nèi)該MMAD變化不超過(guò)25％。更優(yōu)選，在一定時(shí)間內(nèi)MMAD變化不超過(guò)20％、15％、10％或5％。
氣溶膠化設(shè)備實(shí)施例1是根據(jù)狗體內(nèi)試驗(yàn)描述的。然而，主要通過(guò)增加穿過(guò)其的氣流就可以將該實(shí)施例容易地改進(jìn)以適合人吸入。
參照?qǐng)D1-8，將描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第一個(gè)實(shí)施例(1)。如圖1所示的設(shè)備1可操作地與流量計(jì)4(例如，TSI 4100流量計(jì))相連。將流量計(jì)4的讀數(shù)送入圖2所示的底盤8內(nèi)的電子儀器。流量計(jì)4示于圖1，在描述外殼10的虛線內(nèi)。設(shè)備控制器20包括具有驅(qū)動(dòng)開關(guān)22的Chembook N30W型便攜式計(jì)算機(jī)(圖3)和NationalInstruments I/O板(SC2345型)(未顯示)，它與計(jì)算機(jī)20相連控制設(shè)備1并控制試驗(yàn)期間收集的所有數(shù)據(jù)的記錄。使用NationalInstruments’Labview軟件程序開發(fā)執(zhí)行這些功能的軟件程序。
設(shè)備1和I/O板之間的連接是用電纜(例如，DB25，未顯示)完成的。標(biāo)準(zhǔn)電源(例如，Condor F15-15-A+未顯示)給設(shè)備1供電。使用吸入控制器30控制通過(guò)設(shè)備1經(jīng)氣管內(nèi)管34吸入被麻醉的狗內(nèi)的速度和體積。控制器30具有可編程的屏息延遲，它結(jié)束時(shí)，排氣管線42中的排氣閥40打開，使狗能夠呼氣。管線42內(nèi)的過(guò)濾器50測(cè)定排氣量及其組成，以監(jiān)控任何呼出的藥物。通過(guò)入口管線54、入口閥58、流量計(jì)4和入口管口59的源氣體來(lái)自壓縮空氣鋼筒(未顯示)。
現(xiàn)在參照?qǐng)D3-5和7，將一劑量的化合物60沉積在不銹鋼薄箔64上，以便化合物60的厚度小于10微米。在大多數(shù)情況下，化合物60是通過(guò)用有機(jī)溶劑制備該化合物溶液沉積的。然后用自動(dòng)化泵系統(tǒng)將該混合物涂敷到箔基片上。如所示，整個(gè)薄箔64(例如，厚度為0.004英寸的302或304合金)的尺寸是0.7×2.9英寸，并且沉積化合物60的面積是0.35×1.6英寸。可以使用其它薄箔材料，但是不銹鋼與類似鋁的其它材料相比具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗哂械偷枚嗟膶?dǎo)熱性值，同時(shí)熱量增加不明顯。由于薄箔64內(nèi)產(chǎn)生的熱量應(yīng)保持在感興趣的區(qū)域(即，加熱/蒸發(fā)區(qū)70)，因此導(dǎo)熱性低是有幫助的。薄箔64應(yīng)具有恒定的橫截面，否則因?yàn)榧訜崞鞲袘?yīng)的電流將不均勻。薄箔64保持在框架68內(nèi)，這樣使薄箔64的后緣在可移動(dòng)滑道78上沒(méi)有口緣，并且這樣化合物60，一旦與空氣混合，在如圖3的箭頭127所示的下游方向是不存在(free)的?？蚣?8典型地由非導(dǎo)熱材料制成，從而能夠經(jīng)受適當(dāng)熱量(例如，200℃)以及與該化合物的非化學(xué)反應(yīng)(例如，DELRIN AF，一種乙縮醛與TEFLON的共聚物)。
圖7中所示的部件80，由其中安裝有涂布化合物(60)的薄箔64的框架68組成。通過(guò)固定框架68的每個(gè)下游錐形端，從而與從每個(gè)滑道78的下游端突出的小桿86相貼，以將部件80固定在可移動(dòng)滑道78內(nèi)，如圖7所示?；?8由步進(jìn)電機(jī)88驅(qū)動(dòng)，如圖3所示，這樣沿實(shí)施例1的縱軸移動(dòng)含有化合物60的部件80。這樣依次移動(dòng)不銹鋼薄箔64通過(guò)交變磁場(chǎng)。(優(yōu)選磁場(chǎng)限制在加熱/蒸發(fā)區(qū)70，如圖5所示，如本實(shí)驗(yàn)室實(shí)施例中)。使用鐵氧體環(huán)90指導(dǎo)磁場(chǎng)并將其放在薄箔64下(例如，約0.05英寸下面)。如圖5所示，受熱區(qū)70大致是0.15×0.4英寸，從左至右運(yùn)行的方向(即，從設(shè)備1的上游到下游端)具有較小的尺寸，并且穿過(guò)運(yùn)行的方向(即，設(shè)備1的寬度)具有大的直徑。
薄箔64起遞送藥物到受試者的基片和用于蒸發(fā)藥物的加熱元件的作用。加熱元件64主要通過(guò)交變磁場(chǎng)感應(yīng)的渦電流受熱。交變磁場(chǎng)是在具有狹縫94(例如，0.10英寸寬)的鐵氧體環(huán)90(例如，來(lái)自Fair-Rite公司)產(chǎn)生的，鐵氧體環(huán)90用銅磁線的線圈98纏繞。當(dāng)將交流電流通過(guò)線圈98時(shí)，在鐵氧體環(huán)90內(nèi)產(chǎn)生交變磁場(chǎng)。磁場(chǎng)填充由狹縫94形成的縫隙和從環(huán)90延伸出的磁場(chǎng)邊緣線100，如圖5和6所示。磁場(chǎng)線邊緣線100貫穿加熱元件64。當(dāng)使用鐵氧體磁心時(shí)，磁場(chǎng)交變的頻率限制在小于1MHz。在本設(shè)備中，通常使用100-300kHz的頻率。
渦電流的位置和幾何學(xué)決定了薄箔64將受熱的位置。由于磁場(chǎng)邊緣線100穿過(guò)薄箔64兩次，一次離開鐵氧體環(huán)90，一次回來(lái)，產(chǎn)生兩個(gè)電流環(huán)，并且方向相反。其中一個(gè)環(huán)圍繞磁場(chǎng)線100(離開環(huán)90的)形成，另一個(gè)環(huán)圍繞磁場(chǎng)線100(返回環(huán)90的)形成。電流環(huán)直接重疊在狹縫94的中心。由于它們方向相反，因此它們合在一起。因此在狹縫94的中心產(chǎn)生最大加熱效果。
滑道78及其內(nèi)容物位于風(fēng)道102(由上風(fēng)道段104和下風(fēng)道段108構(gòu)成)，如圖3所示。上風(fēng)道段104是可拆卸的并且能夠插入可移動(dòng)滑道78、部件80和薄箔64。下風(fēng)道段108安裝在底盤8(裝有電子儀器(未顯示)、磁場(chǎng)發(fā)生器110、步進(jìn)電機(jī)88和位置傳感器(未顯示))的上面。再次參照?qǐng)D1，在上風(fēng)道段104安裝有上游通道120以及將上風(fēng)道段104與流量計(jì)4相連的入口管口59。將來(lái)自流量計(jì)4的讀數(shù)輸入安裝在底盤8中的電子儀器。另外，在風(fēng)道通道102的下游端，將出口124與鉗口墊片126相連。在將化合物60給予狗期間，當(dāng)與該系統(tǒng)相連時(shí)，空氣被迫通過(guò)入口管線54、流量計(jì)4、風(fēng)道102和出口124進(jìn)入狗體內(nèi)。
另外，在TC2線130端的高溫計(jì)位于風(fēng)道102內(nèi)并用于測(cè)定薄箔64的溫度。由于圖1-7中所示實(shí)例的特定幾何學(xué)，因此在加熱區(qū)70之后獲取薄箔64的溫度讀數(shù)。需要校正加熱區(qū)70和測(cè)定區(qū)域之間的熱衰減。收集溫度數(shù)據(jù)并將其用于定量控制和驗(yàn)證并且不用于控制任何加熱參數(shù)。第二個(gè)溫度傳感器位于出口124的TC1線132的末端，并用于監(jiān)測(cè)遞送到狗的空氣的溫度。
在該試驗(yàn)設(shè)備的優(yōu)選實(shí)例中，可拆卸塊140位于上風(fēng)道段104，限制風(fēng)道102的橫截面積并在其中提供特定的混合幾何學(xué)。在該優(yōu)選實(shí)例中，相對(duì)薄箔64，風(fēng)道140使上風(fēng)道段104的頂蓋降低(例如，至0.04英寸以內(nèi))。另外，塊140含有擋板(例如，直徑為0.04英寸的31根鋼桿，未顯示)。這些桿與薄箔垂直地取向并從上風(fēng)道段104的上面延伸到小距離的薄箔內(nèi)(例如，0.004英寸)。這些桿以交錯(cuò)圖案放置并且具有尖的方形端，這樣當(dāng)空氣通過(guò)它們時(shí)引起紊流。該紊流確保了蒸發(fā)的化合物與通過(guò)該設(shè)備的空氣充分混合。
將參照?qǐng)D9描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第二個(gè)實(shí)例(150)，其中橫截面積沿氣體/蒸汽混合區(qū)受到限制。在該實(shí)例中，具有入口154、出口156的外殼10內(nèi)的文丘里管152包括在入口154和出口156之間的喉道158，它用于限制通過(guò)文丘里管152的氣體流量。此外，控制器160經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)以控制通過(guò)閥164的空氣的流量(以空氣溫度的熱電偶168的讀數(shù)為基礎(chǔ)，它可以通過(guò)加熱器166控制)。
塊140直接位于加熱區(qū)70上并產(chǎn)生加熱/蒸發(fā)/混合區(qū)。在開始產(chǎn)生氣溶膠之前，滑道78位于下游位置?；?8及其內(nèi)容物，然后被拉向上游進(jìn)入該加熱/蒸發(fā)/混合區(qū)70，同時(shí)通過(guò)下面詳細(xì)描述的感應(yīng)加熱器系統(tǒng)向薄箔64施加能量。
本發(fā)明的設(shè)備任選配備有報(bào)警設(shè)備。報(bào)警設(shè)備的許多功能之一是警報(bào)設(shè)備的操作者化合物未蒸發(fā)或者不適當(dāng)?shù)卣舭l(fā)。該報(bào)警設(shè)備也可用于警報(bào)操作者氣體流速超出所需范圍。圖6是描述本發(fā)明的手持氣溶膠化設(shè)備180的第三個(gè)實(shí)例的簡(jiǎn)圖。正如所顯示的，設(shè)備180包括上面討論的設(shè)備150的許多構(gòu)件，此外還包括報(bào)警設(shè)備170。在使用設(shè)備180期間，其中患者的吸入速率控制氣流速率，來(lái)自報(bào)警設(shè)備170的信號(hào)將警報(bào)患者將吸入速度調(diào)整至所需范圍。在這種情況下，控制器160將與報(bào)警設(shè)備170相連以發(fā)送流速不在所需范圍內(nèi)的所需信號(hào)。
圖8所示的感應(yīng)驅(qū)動(dòng)電路190用于驅(qū)動(dòng)設(shè)備1的感應(yīng)-加熱元件。電路190的目的是在圍繞鐵氧體磁心90纏繞的驅(qū)動(dòng)線圈98內(nèi)產(chǎn)生交流電。電路190由兩個(gè)P-通道晶體管200和兩個(gè)N-通道MOSFET晶體管202以橋構(gòu)型排列組成。與鐘脈沖發(fā)生器219相連的MOSFET晶體管200和202通過(guò)D-型觸發(fā)器208經(jīng)MOSFET晶體管驅(qū)動(dòng)電路210成對(duì)地打開和關(guān)閉。D-型觸發(fā)器208以金屬絲捆扎以使該觸發(fā)器的Q出口隨鐘發(fā)生信號(hào)的上升邊交變地改變狀態(tài)。一對(duì)MOSFET晶體管200與D-型觸發(fā)器208上的Q出口相連并且另一對(duì)202與觸發(fā)器208的非Q-出口相連。當(dāng)Q高(5伏特)時(shí)，在該直流電源(未顯示)和驅(qū)動(dòng)線圈98與電容器的串聯(lián)組合之間通過(guò)Q出口控制的這對(duì)MOSFET晶體管200產(chǎn)生一低的阻抗連接。當(dāng)D-型觸發(fā)器208改變狀態(tài)并且非Q高時(shí)，從該電源到驅(qū)動(dòng)線圈98和電容器220的串聯(lián)組合的低阻抗連接顛倒過(guò)來(lái)。由于觸發(fā)器208在鐘發(fā)生信號(hào)的上升邊改變狀態(tài)，感應(yīng)-加熱元件的一個(gè)完整驅(qū)動(dòng)循環(huán)需要兩個(gè)觸發(fā)器變化。該鐘發(fā)生信號(hào)典型地調(diào)整為驅(qū)動(dòng)線圈90和電容器220的串聯(lián)組合的共振頻率的兩倍。鐘信號(hào)頻率可以人工或自動(dòng)調(diào)整。
參照?qǐng)D9描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第二個(gè)實(shí)例(150)，其中其橫截面積沿氣體/蒸汽混合區(qū)也受到限制。在該實(shí)例中使用在外殼10內(nèi)且具有入口154、出口156和入口154與出口156之間的喉道158的文丘里管152限制穿過(guò)文丘里管152的氣體流量?？刂破?60經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)以控制通過(guò)閥164的氣體流量(以加熱器166所致的來(lái)自氣體溫度的熱電偶168的讀數(shù)為基礎(chǔ))。
參照?qǐng)D10和11描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第四個(gè)實(shí)例(300)。將氣流通入在里面具有化合物60的涂層(310)的薄壁管302。氣流的流速通過(guò)閥314控制。實(shí)例300以及其它的設(shè)備，能夠使用電阻加熱系統(tǒng)(320)快速加熱，同時(shí)控制蒸發(fā)的化合物的流動(dòng)方向。在用驅(qū)動(dòng)器330啟動(dòng)加熱系統(tǒng)320之后，沿管302在加熱/蒸發(fā)區(qū)340內(nèi)通過(guò)電流，同時(shí)載體氣(例如，空氣、N2等)通過(guò)管302并與所得蒸汽混合。
圖12顯示了第四個(gè)實(shí)例所用的加熱系統(tǒng)320的交變加熱系統(tǒng)。在這種情況下，感應(yīng)加熱器系統(tǒng)350由多個(gè)鐵氧體360組成用于傳導(dǎo)磁通量以蒸發(fā)化合物310。
圖13顯示第四個(gè)實(shí)例的變體，其中流量限制器370通過(guò)外殼(未顯示)內(nèi)的支撐體374安裝在薄壁管302內(nèi)以增加混合氣體通過(guò)化合物310的表面的流量。
參照?qǐng)D14描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的實(shí)例400。就該實(shí)例而言，化合物60放置在可膨脹的容器402(例如，薄箔袋)內(nèi)并通過(guò)電阻加熱器406加熱，它是由圖14中所示的促動(dòng)器410啟動(dòng)的。產(chǎn)生的蒸發(fā)化合物被迫進(jìn)入容器420通過(guò)出口通道440并與流過(guò)管404的氣體混合。當(dāng)需要時(shí)，采用其它步驟阻止或延遲化合物60分解。這樣的一個(gè)步驟是在加熱期間除去或減少圍繞60的氧。這可以通過(guò)例如在惰性環(huán)境中密封小容器外殼來(lái)實(shí)現(xiàn)。
參照?qǐng)D15描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第六個(gè)實(shí)例500。在惰性環(huán)境或真空下將化合物60放置在外殼10內(nèi)的容器502中并通過(guò)電阻加熱器504(通過(guò)圖15中所示的促動(dòng)器508啟動(dòng))加熱。一旦化合物60蒸發(fā)，然后可以將其通過(guò)出口通道510排放到經(jīng)過(guò)管520的氣流中。
圖16顯示了設(shè)備500的變體，其中風(fēng)扇530循環(huán)化合物60表面上的惰性氣體。來(lái)自壓縮氣體鋼筒(未顯示)的惰性氣體通過(guò)入口540和單向閥550進(jìn)入并通過(guò)出口通道510離開到管502內(nèi)。
參照?qǐng)D17描述本發(fā)明的第七個(gè)實(shí)例(600)?；衔?未顯示)，例如上面討論的化合物60，以離散顆粒602(例如，氧化鋁(礬土)、二氧化硅、涂布的二氧化硅、碳、石墨、硅藻土和其它常用于氣相色譜的填充材料)沉積在基片上。將這些涂布的顆粒放置在第一個(gè)管604內(nèi)，夾在過(guò)濾器606和608之間并通過(guò)電阻加熱器610(通過(guò)驅(qū)動(dòng)器620啟動(dòng))加熱。由管604所得的蒸汽與通過(guò)第二個(gè)管625的空氣或其它氣體混合。
圖18顯示了設(shè)備600的變體，其中電阻加熱器630加熱空氣，之后通過(guò)第一管604并在離散顆粒602上。
參照?qǐng)D19描述了本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第九個(gè)實(shí)例700?；衔?0沉積在室710內(nèi)并通過(guò)電阻加熱器715(通過(guò)促動(dòng)器720啟動(dòng))加熱。加熱時(shí)，通過(guò)將進(jìn)入外殼10的惰性氣體經(jīng)惰性氣體入口725和閥728經(jīng)化合物的表面將一些化合物60蒸發(fā)并從室710排放。惰性氣體和蒸發(fā)的化合物的混合物通過(guò)通道730，然后與穿過(guò)管735的氣體混合。
參照?qǐng)D20描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第九個(gè)實(shí)例800。熱感應(yīng)基片802通過(guò)電阻加熱器810在管820的上游端加熱，并使熱能能夠沿基片802前進(jìn)。當(dāng)在特定位置觀察時(shí)，這產(chǎn)生一加熱速率(它是由熱感應(yīng)基片的特征確定的)。通過(guò)改變材料及其橫截面積，可以控制加熱速率。在一端將電阻加熱器埋入基片802中。然而，可以將其埋入兩端或者沿基片的許多位置，并且仍然能夠使溫度梯度沿載體和/或基片移動(dòng)。
參照?qǐng)D21和22描述本發(fā)明的氣溶膠化設(shè)備的第十個(gè)實(shí)例900。將空氣引導(dǎo)通過(guò)沉積有藥物的細(xì)網(wǎng)眼金屬篩902。篩902橫穿風(fēng)道通道910放置(例如，由18mm玻璃管構(gòu)造)。篩的兩邊與帶電的電容器920通過(guò)硅控整流器(SCR)922電連接構(gòu)成一個(gè)電路。電容器的電荷經(jīng)過(guò)計(jì)算并調(diào)整在這樣的一個(gè)值，當(dāng)驅(qū)動(dòng)器930關(guān)閉SCR 922時(shí)，來(lái)自電容器920的能量轉(zhuǎn)變成在篩902內(nèi)上升的所需溫度。
常規(guī)考慮本發(fā)明的設(shè)備利用穿過(guò)化合物(60)表面的氣流(例如空氣)清掃掉蒸發(fā)的分子。與冷凝相反，該過(guò)程驅(qū)動(dòng)蒸發(fā)，因此能夠在相對(duì)適中的溫度下形成氣溶膠。煙堿(1mg，bp 247℃/745mm)，例如，在本發(fā)明的設(shè)備內(nèi)在約130℃下在不到2秒鐘內(nèi)蒸發(fā)。類似地，芬太尼(bp＞300℃/760mm)在約190℃下以高達(dá)2mg的量蒸發(fā)。
使用本發(fā)明的設(shè)備產(chǎn)生的氣溶膠的純度是通過(guò)限制化合物(60)與高溫接觸的時(shí)間提高的。這是通過(guò)快速加熱化合物的薄膜以蒸發(fā)它來(lái)實(shí)現(xiàn)的。然后在進(jìn)入載體氣流之后立即將該蒸汽冷卻。
典型地，化合物60經(jīng)受至少1,000℃/秒鐘的溫度升高。在某些情況下，化合物經(jīng)受至少2,000℃/秒、5,000℃/秒、7,500℃或10,000℃/秒的溫度升高。當(dāng)涂布有薄膜(例如，厚度小于10μ、5μ、4μ、3μ、2μ或1μ)時(shí)，易于在化合物內(nèi)快速升高溫度?；衔飼r(shí)常涂布有厚度在10μ-10nm、5μ-10nm、4μ-10nm、3μ-10nm、2μ-10nm、或者甚至1μ-10nm的薄膜。
快速升溫和薄涂層確保了化合物基本上在短時(shí)間內(nèi)蒸發(fā)。典型地，大于0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg的化合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。時(shí)常地，相同量的化合物從加熱開始在小于75微秒、50微秒、25微秒、或10微秒內(nèi)蒸發(fā)。
在本發(fā)明的設(shè)備中因快速加熱獲益的化合物的實(shí)例包括親脂物質(zhì)#87和芬太尼。親脂物質(zhì)#87當(dāng)在425℃下加熱5分鐘時(shí)90％以上都分解，但是溫度低于350℃時(shí)僅20％分解。當(dāng)加熱時(shí)間降至30秒鐘時(shí)物質(zhì)的分解進(jìn)一步降低至約12％，并且在10-50微秒時(shí)物質(zhì)的分解降低至小于2％。芬太尼樣品當(dāng)加熱至200℃持續(xù)30秒時(shí)完全分解，并且當(dāng)加熱持續(xù)10微秒時(shí)僅有15-30％分解。在設(shè)備1中蒸發(fā)芬太尼只有小于0.1％分解。
圖23是由數(shù)學(xué)模型計(jì)算的理論數(shù)據(jù)的圖。參見“AerosolTechnology”W.C.Hinds，第二版1999，Wiley，New York。它顯示了作為顆粒濃度的函數(shù)的該數(shù)量濃度的氣溶膠聚集至其最初值的一半花費(fèi)的時(shí)間(以秒計(jì))。例如，1.0mg蒸發(fā)劑量的化合物(分子量為200，混入1升空氣)在這一升中具有約3×1018個(gè)分子(顆粒)。這使得數(shù)量濃度是3×1016/cc。從圖23外推，可以看到在該實(shí)例中顆粒數(shù)量減半時(shí)需要小于10微秒。因此，為了確保蒸發(fā)的化合物均勻混合，混合必須在非常短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。圖23還顯示了當(dāng)混合物的數(shù)量濃度達(dá)到約109個(gè)顆粒/cc時(shí)，為了通過(guò)吸入遞送藥物的目的，粒徑是“穩(wěn)定”的。
圖23是針對(duì)凝結(jié)系數(shù)(K)為5×10-16m3/秒的氣溶膠。該K值相當(dāng)于粒徑為200nm。隨著粒徑變化，其K值也可以變化。下表1給出了不同粒徑的K值。當(dāng)K增加時(shí)，氣溶膠從特定粒徑聚集到較大粒徑所需的時(shí)間減少。從表1和圖24可以看到，當(dāng)顆粒在10nm-100nm的范圍內(nèi)時(shí)，改變K的效果趨于加速朝100nm粒徑的聚集過(guò)程。
表1
在產(chǎn)生特定粒徑的氣溶膠時(shí)，蒸發(fā)的化合物的質(zhì)量與混合氣體的體積之比是該控制條件。通過(guò)改變?cè)摫嚷?，可以操作該粒?參見圖29)。然而，不是所有化合物和所有的氣體，用相同的比率獲得相同的粒徑分布(PSD)。必須了解其它因素才能精確地預(yù)測(cè)最終粒徑。化合物的密度、極性和溫度是這些因素中的一些例子。此外，化合物是否親水或疏水將影響最終粒徑，這是由于通過(guò)從周圍環(huán)境吸水因而該因素影響氣溶膠的生長(zhǎng)趨勢(shì)。
為了簡(jiǎn)化用于預(yù)測(cè)最終粒徑的方法，進(jìn)行以下假設(shè)1.化合物為非極性的(或者具有弱極性)。
2.化合物與干燥的混合氣體一起為疏水或親水。
3.最終氣溶膠在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下或者接近標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力。
4.凝結(jié)系數(shù)在該粒徑范圍內(nèi)是恒定的，因此預(yù)測(cè)粒徑穩(wěn)定性的數(shù)量濃度是恒定的。
因此，在預(yù)測(cè)最終粒徑時(shí)考慮以下變量1.化合物的蒸發(fā)量(以克計(jì))。
2.混合到蒸發(fā)化合物中的氣體體積(以cc計(jì))。
3.以顆粒數(shù)/cc計(jì)的“穩(wěn)定的”數(shù)量濃度。
4.氣溶膠的幾何學(xué)標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)。
當(dāng)GSD是1時(shí)，所有粒徑是相同大小，因此粒徑的計(jì)算成為將化合物的質(zhì)量除以通過(guò)數(shù)量濃度給出的顆粒的數(shù)量并使用化合物的密度計(jì)算粒徑。盡管如果GSD不是1，那么該問(wèn)題變得不同。當(dāng)氣溶膠從GSD為1變?yōu)镚SD為1.35時(shí)，質(zhì)量中值直徑(MMD)將增加。MMD是在較小粒徑的顆粒中和較大粒徑的顆粒中存在相同量的物料的平衡點(diǎn)。由于當(dāng)GSD變化時(shí)總量不變，并且由于存在大顆粒和小顆粒，因此當(dāng)GSD增加時(shí)，由于顆粒的質(zhì)量隨著其直徑的立方而增加，因此該MMD必定變大。因此較大顆粒實(shí)際上載有較大重量，并且該MMD變得較大而不能使質(zhì)量平衡。
為了測(cè)定GSD變化的影響，可以用具有已知MMD、GSD、密度和數(shù)量濃度的氣溶膠的單位體積的質(zhì)量的公式。該公式來(lái)自Finlay的“TheMechanics of inhaled Pharmaceutical Aerosols”(2001，Academic出版社)。公式2.39描述了氣溶膠的單位體積的質(zhì)量是M＝(pNπ/6)(MMD)3exp[-9/2(lnσg)2]其中ρ＝密度(以gm/cc計(jì))N＝數(shù)量濃度(以顆粒/cc計(jì))MMD＝質(zhì)量中值直徑(以cm計(jì))σg＝GSDM＝氣溶膠的單位體積的質(zhì)量(以gms/cc計(jì))當(dāng)氣溶膠從一個(gè)GSD變?yōu)榱硪籊SD，同時(shí)密度、數(shù)量濃度和質(zhì)量保持不變時(shí)，如果考慮NMD變化，那么可以建立以下等式ρNπ/6(MMD1)3exp[-9/2(lnσg1)2]＝ρNπ/6(MMD2)3exp[-9/2(lnσg2)2]簡(jiǎn)化為(MMD1)3exp[-9/2(lnσg1)2]＝(MMD2)3exp[-9/2lnσg2)2]或者(MMD1)3/(MMD2)3＝exp[-9/2(lnσg2)2]/exp[-9/2(lnσg1)2]如果設(shè)定第一種情況的GSD是1.0，那么exp[-9/2(lnσg1)2＝l并且因此(MMD1/MMD2)3＝exp[-9/2(lnσg2)2]或者M(jìn)MD1/MMD2＝exp[-3/2(lnσg2)2]計(jì)算GSD變化時(shí)的NMD變化是有益的。解決MMD2為MMD1的函數(shù)并獲得新的GSD2MMD2＝MMD1/exp[-3/2(lnσg2)2]，其中σg1＝l為了計(jì)算MMD1，將化合物的質(zhì)量除以顆粒的數(shù)量，然后使用化合物的密度計(jì)算其直徑。
MMD1＝(6C/ρNV)1/3，其中氣溶膠的GSD是1其中C＝化合物的質(zhì)量(以gm計(jì))ρ＝密度(以gm/cc計(jì))(如前述)N＝數(shù)量濃度(以顆粒/cc計(jì))(如前述)V＝混合氣體的體積(以cc計(jì))將MMD1插入上面的等式中得到MMD2＝(6C/ρNVπ)1/3[exp[-3/2(lnσg2)2]，以厘米計(jì)。
可以由數(shù)量濃度、化合物的質(zhì)量、化合物密度、混合氣體的體積和氣溶膠的GSD計(jì)算最終MMD。
所需的蒸發(fā)速率取決于所需獲得的粒徑。如果粒徑在10nm-100nm的范圍內(nèi)，那么化合物，一旦蒸發(fā)，在大多數(shù)情況下必須混合到最大可能體積的空氣中。該空氣的體積是由肺生理機(jī)能決定的并且可以假定具有2升的合理上限。如果空氣的體積限定小于2升(例如，500cc)，那么將獲得太大的顆粒，除非劑量極小(例如，小于50μg)。
在10nm-100nm的范圍內(nèi)，劑量可以是1-2mg。如果該劑量混入2升空氣中，它將在1-2秒內(nèi)吸入，所需且所希望的蒸發(fā)速率是在約0.5-約2mg/秒的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)例示于圖1并且是上面引證的原理在實(shí)驗(yàn)室已得到證明的基本設(shè)備。在實(shí)施例中詳細(xì)描述了該設(shè)備。
在圖9中所示的本發(fā)明第二個(gè)實(shí)例中，使用橫截面減少的風(fēng)道將通過(guò)化合物表面的空氣的速度增加至約10米/秒。如果在1微秒內(nèi)發(fā)生充分混合，那么氣體與蒸發(fā)混合物必須經(jīng)過(guò)以實(shí)現(xiàn)充分混合的距離必須不大于10毫米。然而，在化合物聚集到較大粒徑之前發(fā)生充分混合是較理想的，這樣所需的混合距離通常是約1毫米或更小。
在圖10-13中所示的本發(fā)明第四個(gè)實(shí)例中，在加熱過(guò)程中通過(guò)將空氣在化合物的薄膜上清掃產(chǎn)生具有MMAD在10nm-100nm的范圍內(nèi)的氣溶膠。由于在薄膜表面附近的化合物的部分壓力降低，使得化合物在較低溫度下蒸發(fā)。
圖14所示的第五個(gè)實(shí)例、圖15和16所示的第六個(gè)實(shí)例以及圖19所示的第八個(gè)實(shí)例克服了在高溫下某些化合物與氧快速反應(yīng)的問(wèn)題。為了解決該問(wèn)題，將該化合物在可膨脹的容器內(nèi)(第四個(gè)實(shí)例)、小容器外殼于真空下或含有少量，例如，約1-約10ml的惰性氣體(第五個(gè)實(shí)例)中加熱。一旦化合物蒸發(fā)并與惰性氣體混合，同時(shí)該氣態(tài)混合物保持在足夠保持化合物在蒸發(fā)狀態(tài)的溫度下，然后將該氣態(tài)混合物注入氣流中。該體積的惰性氣體也可以在受熱化合物的表面上循環(huán)以有助于其蒸發(fā)，如圖16所示。在第七個(gè)實(shí)例中，化合物以純蒸汽加入到氣體中。這涉及在爐或其它容器中將化合物蒸發(fā)，然后通過(guò)一個(gè)或多個(gè)混合噴嘴將蒸汽注入到空氣或其它氣流中。
在圖17-18所示的第六個(gè)實(shí)例中，氣體通過(guò)第一個(gè)管并在離散基片顆粒(具有大的表面積與質(zhì)量比，并且涂布有該化合物)上。如圖17所示，將這些顆粒加熱以將化合物蒸發(fā)，或者將氣體加熱并且受熱的氣體蒸發(fā)該化合物，如圖18所示。來(lái)自第一個(gè)管的氣態(tài)混合物與通過(guò)第二個(gè)管的氣體混合以將該混合物快速冷卻，然后將其給予患者。
圖20所示的第八個(gè)實(shí)例是與用于實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的設(shè)備1類似的熱梯度設(shè)備。該實(shí)例也具有一個(gè)移動(dòng)加熱區(qū)，但是沒(méi)有任何移動(dòng)部分，它是通過(guò)建立一個(gè)隨時(shí)間從設(shè)備的一端到另一端橫向的加熱梯度實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)加熱區(qū)移動(dòng)時(shí)，化合物的暴露部分連續(xù)受熱并蒸發(fā)。以這種方式可以長(zhǎng)時(shí)間地將蒸發(fā)化合物加入到氣流中。
圖21-22所示的第九個(gè)實(shí)例是篩設(shè)備并優(yōu)選產(chǎn)生含有MMAD大于100nm的顆粒的氣溶膠。在該實(shí)例中，氣體導(dǎo)向細(xì)網(wǎng)眼篩，由此將待給予患者的藥物沉積。
上面的實(shí)例可以產(chǎn)生藥物沒(méi)有顯著分解的氣溶膠。實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的同時(shí)，通過(guò)使用短時(shí)間的加熱循環(huán)在控制粒徑下保持了所需的蒸發(fā)速率。在化合物表面上的氣流是這樣建立的，當(dāng)化合物受熱并達(dá)到首先可以蒸發(fā)的溫度時(shí)，所得化合物蒸汽將立即在空氣中冷卻。在這些優(yōu)選實(shí)例中，這是在大于加熱區(qū)的區(qū)域內(nèi)延伸增加的速度和混合區(qū)實(shí)現(xiàn)的。結(jié)果，由于達(dá)到化合物蒸發(fā)溫度的瞬間化合物蒸發(fā)，因此不需要精確控制溫度。此外由于在蒸發(fā)點(diǎn)也存在混合，因此在蒸發(fā)的同時(shí)快速地實(shí)現(xiàn)冷卻。
本發(fā)明用于人吸入藥物遞送必須適應(yīng)人體和呼吸生理機(jī)能的限制。在公共衛(wèi)生、環(huán)境、毒理學(xué)和輻射安全性的領(lǐng)域中已進(jìn)行了許多顆粒沉積在肺中的研究。從這些研究中收集的大多數(shù)模型和體內(nèi)數(shù)據(jù)，涉及人們暴露于它們呼吸的空氣中均勻分布的氣溶膠，其中受試者不主動(dòng)地做任何事情，從而使肺中沉積的顆粒最小化或最大化。國(guó)際放射防護(hù)委員會(huì)(ICRP)模型是這樣的實(shí)例。(參見James AC，StahlhofenW、Rudolph G、Egan MJ、Nixon W、Gehr P、Briant JK、The respiratorytract deposition model proposed by the ICRP Task Group，Radiation Protection Dosimetry，1991；第38卷第157-168頁(yè))。
然而，在氣溶膠藥物遞送領(lǐng)域，使患者以藥物在肺中最大化沉積的方式進(jìn)行呼吸。這種呼吸通常包括完全呼氣，然后深吸入，有時(shí)以在規(guī)定吸入流速范圍內(nèi)，例如，約10-約150升/分鐘，接著呼氣持續(xù)幾秒鐘。此外，理想地，氣溶膠不均勻地分布在吸入空氣中時(shí)，但是以氣溶膠丸劑載入前面部分的呼吸，接著是一定體積的清新空氣，這樣氣溶膠被吸入肺中，并通過(guò)該體積的清新空氣沖洗傳導(dǎo)性氣管、支氣管和氣管。通常成年人深呼吸體積為約2-5升。為了確保在整個(gè)成年患者群中恒定遞送，藥物丸劑的遞送應(yīng)在吸入空氣的頭1-1.5升左右完成。
作為人吸入藥物遞送的限制的結(jié)果，化合物應(yīng)以最小的時(shí)間蒸發(fā)，優(yōu)選不大于1-2秒鐘。正如前面討論的，將蒸發(fā)溫度保持最小也是有益的。為了在保持最小的溫度下在2秒鐘或更少的時(shí)間內(nèi)蒸發(fā)化合物，快速空氣移動(dòng)，在約10-約120升/分鐘的范圍內(nèi)，應(yīng)流過(guò)化合物的表面。
由于人肺的生理學(xué)、顆粒生長(zhǎng)的物理學(xué)以及所需化合物的物理化學(xué)，在使用本發(fā)明的設(shè)備時(shí)以下參數(shù)是最佳的(1)化合物應(yīng)在約1-2秒內(nèi)蒸發(fā)以產(chǎn)生超細(xì)范圍的顆粒。
(2)應(yīng)將化合物盡可能快地升高至蒸發(fā)溫度。
(3)一旦蒸發(fā)，化合物應(yīng)盡可能快地冷卻。
(4)化合物應(yīng)升高至最大溫度持續(xù)最小時(shí)間以使分解最小化。
(5)空氣或其它氣體應(yīng)快速通過(guò)化合物的表面以獲得最大蒸發(fā)速率。
(6)空氣或其它氣體的加熱應(yīng)保持最小，即溫度的增加不超過(guò)室溫15℃。
(7)化合物應(yīng)以恒定速率與空氣或其它氣體混合以具有恒定且可重復(fù)的粒徑。
(8)氣體速度增加當(dāng)超過(guò)蒸發(fā)的化合物時(shí)，通過(guò)該設(shè)備的橫截面積應(yīng)降低。而且，當(dāng)化合物的表面積增加時(shí)，氣體的加熱增加。
為圖2-5、7和8所示的實(shí)例之一設(shè)計(jì)的參數(shù)是滿足和平衡上面所列競(jìng)爭(zhēng)參數(shù)的結(jié)果。含有MMAD在10nm-100nm之間的顆粒的氣溶膠的一個(gè)特別重要要求是化合物，在需要在至少1秒鐘的時(shí)間內(nèi)蒸發(fā)的同時(shí)，也需要使每一部分的化合物經(jīng)受盡可能短的加熱時(shí)間。在本實(shí)施例中，化合物沉積在薄箔基片上并且沿加熱該基片的薄箔基片掃過(guò)交變磁場(chǎng)，這樣化合物在不超過(guò)約1秒鐘的時(shí)間內(nèi)相繼蒸發(fā)。由于磁場(chǎng)的清掃作用，每一段化合物具有遠(yuǎn)低于1秒鐘的加熱時(shí)間。
在上面直接提到的實(shí)例中，化合物放在金屬薄箔上。在下面所述的一個(gè)實(shí)施例中，使用不銹鋼(302、304或316合金)，其中表面經(jīng)過(guò)處理以產(chǎn)生粗糙質(zhì)地?？梢允褂闷渌〔牧?，但是材料的表面和質(zhì)地是重要的，這樣當(dāng)化合物為其液相時(shí)通過(guò)該化合物將其“濕潤(rùn)”，否則對(duì)液體化合物而言可以“滾成球”(將破壞設(shè)備的結(jié)構(gòu)并顯著改變揮發(fā)參數(shù))。如果液體化合物“滾成球”，可以將化合物吹入并通過(guò)氣流拾起，即使沒(méi)有蒸發(fā)。這樣導(dǎo)致遞送沒(méi)有控制和不希望的粒徑。
由于不銹鋼具有較低的導(dǎo)熱值，熱量沒(méi)有顯著增加，因此它與類似鋁的材料相比具有益處。由于該方法產(chǎn)生的熱量需要保持在感興趣的直接區(qū)域，因此低的導(dǎo)熱性是有幫助的。
實(shí)施例下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明的方法和各種實(shí)例。這些實(shí)施例是描述的目的，并不意味著以任何方式限制權(quán)利要求書的范圍。
實(shí)施例1使用實(shí)例1的體內(nèi)結(jié)果在該實(shí)施例，實(shí)施例1中，設(shè)計(jì)將20μg-500μg之間的試驗(yàn)劑量的芬太尼，以超細(xì)粒徑的范圍內(nèi)，以約800cc的空氣遞送給10kg的狗。試驗(yàn)時(shí)每只狗的肺體積約為600-700cc，并且該設(shè)備經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)以將化合物以吸入的頭一半遞送到肺。由于這些參數(shù)值，該試驗(yàn)中的設(shè)備1可以認(rèn)為是一個(gè)向人給予劑量的1/4等級(jí)設(shè)備。據(jù)信測(cè)量設(shè)備對(duì)人受試者的工作包括主要增加通過(guò)該設(shè)備的氣流。將化合物加入到加熱/蒸發(fā)/混合區(qū)的時(shí)間段經(jīng)過(guò)調(diào)整，使得化合物蒸發(fā)到一定體積的空氣中(該體積適用于狗肺解剖學(xué)所需的體積(600-700cc)和控制化合物與空氣之比所需的體積。
以下是每一操作期間發(fā)生的事件的順序1.在運(yùn)行開始時(shí)，操作者觸發(fā)吸入控制器30開始監(jiān)控來(lái)自壓力傳感器240和輸入流量計(jì)4的讀數(shù)。
2.控制器30發(fā)信號(hào)到控制器20開始實(shí)例1并開始收集來(lái)自兩個(gè)溫度傳感器和流量計(jì)4的數(shù)據(jù)。
3.在預(yù)編程的延遲之后，實(shí)例1開始產(chǎn)生氣溶膠。(注在控制器30開始和氣溶膠開始產(chǎn)生之間存在約0.4秒鐘的延遲)。
4.在獨(dú)立的預(yù)編程延遲(從最初的觸發(fā)器信號(hào))之后，控制器30打開輸入閥58開始在試驗(yàn)條件下被迫吸入到狗中。
5.在吸入期間實(shí)例1完成氣溶膠的產(chǎn)生。
6.在整個(gè)吸入過(guò)程中控制器30監(jiān)控流量計(jì)4和壓力傳感器240，并在滿足預(yù)定體積或壓力時(shí)關(guān)掉輸入閥58的流動(dòng)。(注預(yù)定壓力是防止傷害受試動(dòng)物的安全特征。以預(yù)定體積終止呼吸是試驗(yàn)所需發(fā)生的。)7.在保持屏氣延遲(5秒鐘)之后，打開排氣閥40并使狗呼氣。
8.呼出的氣溶膠捕獲到排氣過(guò)濾器40上用于后面的分析?？刂破?0記錄如下值分散的體積、最終壓力、空氣脈沖的時(shí)間和平均流速?？刂破?0以微秒分辨率連續(xù)記錄輸入流速、排放流速、薄箔溫度、鉗口墊片溫度、滑道位置、加熱器開/關(guān)時(shí)間和其它內(nèi)部診斷電參數(shù)。
3個(gè)重量匹配的beagle母狗以100μg靜脈內(nèi)丸劑劑量接受芬太尼。相同的狗吸入接受粒徑為80nm(MMAD)的芬太尼UF(100μg氣溶膠化并以兩個(gè)連續(xù)活化的設(shè)備1給予，含有約50μg芬太尼基料)。通過(guò)圖1所示的系統(tǒng)將該氣溶膠給予麻醉的狗，目標(biāo)遞送體積是600-700ml空氣，接著保持屏氣5秒鐘。給藥之后，在2分鐘-24小時(shí)的不同時(shí)間點(diǎn)獲得血漿樣品用于藥動(dòng)學(xué)分析。將留在設(shè)備1中的芬太尼回收并測(cè)定。使用驗(yàn)證的GC法測(cè)定芬太尼濃度，測(cè)定極限是0.2ng/ml。
將本實(shí)施例的血漿藥動(dòng)學(xué)與相同狗的靜脈內(nèi)(IV)芬太尼(100μg)相比。吸入芬太尼使得吸收快(Cmax，血漿中的最大濃度，11.6ng/ml以及Tmax，最大時(shí)間，2分鐘)并且生物利用率高(84％)。吸入的芬太尼的時(shí)間與IV芬太尼的接近相同。因此，吸入用的芬太尼UF具有與IV注射相似的接觸圖譜。
使用標(biāo)準(zhǔn)非間隔藥動(dòng)學(xué)方法計(jì)算每一動(dòng)物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。通過(guò)測(cè)定該數(shù)據(jù)確定血漿中的最大濃度(Cmax)和進(jìn)行的最大時(shí)間(Tmax)。測(cè)定血漿濃度相對(duì)時(shí)間的曲線(AUC)下的面積。如下確定吸入的芬太尼的生物利用率(F)F＝(DIV/DINHAL)*(AUCINHAL/AUCIV)其中D是劑量，AUC是最后可測(cè)定的時(shí)間點(diǎn)的AUC。
圖26繪制了使用上面以實(shí)例1所述的設(shè)備1獲得的狗的血液水平的數(shù)據(jù)(對(duì)IV劑量和吸入劑量)。
芬太尼氣溶膠被快速吸收，在兩個(gè)給藥路徑觀察到相同的Tmax(2分鐘，最早時(shí)間點(diǎn))。芬太尼氣溶膠的最大血漿濃度(11.6±1.9ng/ml)差不多是IV芬太尼(17.6±3.6ng/ml)的2/3。在IV給藥6-8小時(shí)之后以及在吸入氣溶膠3-4小時(shí)之后，血漿濃度低于定量測(cè)定極限。生物利用率計(jì)算是以觀察至吸入給藥的最后可測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的AUC為基礎(chǔ)。吸入研究的生物利用率是84％(以標(biāo)稱(未校正的)芬太尼劑量為基礎(chǔ))。
在IV(75.4分鐘)和吸入劑量之后的平均血漿消除半衰期相似。在兩種給藥路徑之后分布相半衰期(3-4分鐘)也相似。在吸入之后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的動(dòng)物間變異性低，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD＜25％)低于IV給藥觀察到的。
實(shí)施例2使用實(shí)例1的體外結(jié)果下表2匯總了使用實(shí)例1在體外測(cè)定芬太尼收集的數(shù)據(jù)。粒徑是用Moudi階式碰撞取樣器測(cè)定的。
表2
實(shí)施例3使用實(shí)例1制備氣溶膠細(xì)粒在本實(shí)施例中，將實(shí)例1略作改動(dòng)并改變流速，如下面討論的，制備粒徑范圍在1-3微米的細(xì)氣溶膠。
去掉風(fēng)道段140并改變空氣通道加熱/蒸發(fā)區(qū)70。風(fēng)道插入物(未顯示)具有在薄箔上0.25英寸的“頂蓋”。沒(méi)有混合棒，因?yàn)樵诒緦?shí)施例中不需要快速混合。由于這兩個(gè)設(shè)備改變，因此與空氣的混合小得多，故蒸汽/氣溶膠煙霧與較少的空氣混合并產(chǎn)生較大粒徑的氣溶膠。在本實(shí)施例中氣流速率低于1升/分鐘。再者，這能夠使蒸汽與較少的空氣混合，獲得較大粒徑的氣溶膠。
用高荷載有高化合物的實(shí)例1中的薄箔64遇到一些操作問(wèn)題。測(cè)定的化合物，鄰苯二甲酸二辛酯(DOP)，是一種油，并且在氣溶膠化過(guò)程中，大量隨風(fēng)吹走并未氣溶膠化。將3個(gè)另外設(shè)計(jì)的替代物解決該問(wèn)題，包括改變沉積有該化合物的基片表面。在這三個(gè)替代物中，通過(guò)利用質(zhì)地使該基片“夾持”該化合物。它們是a)質(zhì)構(gòu)化薄箔；b)在薄箔頂上加上不銹鋼篩；和，c)用不銹鋼細(xì)篩代替薄箔。
本實(shí)施例的結(jié)果列于下表3
表3
正如上面所示的，使用設(shè)備1僅僅通過(guò)改變化合物與混合空氣的比例可以獲得細(xì)小粒徑。
實(shí)施例4使用實(shí)例700的體外結(jié)果將一罐部分填充DOP并放置在一個(gè)具有入口和出口的爐(未顯示)內(nèi)。將DOP用作測(cè)定化合物。該罐用氦氣沖洗，然后加熱該罐至其內(nèi)容物的溫度為350℃。將氦氣泵送通過(guò)該罐并用于將DOP蒸汽帶出出口。氦氣和蒸發(fā)的化合物60的氣態(tài)混合物通過(guò)噴嘴被加入到不同大小的混合管中。每個(gè)管中有空氣以14升/分鐘通過(guò)它們。噴嘴與流動(dòng)方向垂直。該氣態(tài)混合物與空氣混合之后，將所得氣溶膠加入到平行流動(dòng)的擴(kuò)散電池中用于粒徑分析。結(jié)果列于下表4。
表4
從上面可以看出，當(dāng)管徑增大時(shí)，粒徑也增大。此外，當(dāng)該直徑較大時(shí)，GSD也較大。當(dāng)管較大時(shí)，據(jù)信由于蒸發(fā)的氣體以點(diǎn)來(lái)源加入，該氣體加入到較小片段的混合氣體中，導(dǎo)致不均勻混合，結(jié)果GSD大。
實(shí)施例5使用實(shí)例800的體外結(jié)果為了證實(shí)實(shí)例800的效力，在一4-英寸長(zhǎng)的鋁片的一端配置一個(gè)150-瓦的盒式加熱器。該加熱器用variac直流電變壓器供電。鋁片的厚度經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)以確保在大致30秒鐘內(nèi)熱量從鋁片的一端橫穿至另一端。
在鋁片的上面，機(jī)械制造一個(gè)缺口以裝該化合物并固定兩個(gè)頂蓋之一。用于化合物的缺口約為3.5英寸長(zhǎng)和0.4英寸寬。缺口深0.025英寸，并填充有1mg的DOP。
第一個(gè)頂蓋由加熱表面之上0.04英寸放置的一塊平玻璃片組成，產(chǎn)生一風(fēng)道。在其出口端配備一出口以能夠?qū)⒖諝獬槿敕治鰷y(cè)定設(shè)備。使空氣以15升/分鐘的速度流過(guò)該風(fēng)道。
在第二個(gè)構(gòu)型中，頂蓋用由玻璃制成的半圓柱體替換。這樣使風(fēng)道的橫截面積增加了一個(gè)數(shù)量級(jí)。
對(duì)這兩個(gè)構(gòu)型測(cè)定粒徑并顯示受風(fēng)道橫截面積的影響。
得自熱梯度試驗(yàn)的結(jié)果列于下表5表5
如上所示，結(jié)果證實(shí)橫截面變大時(shí)，粒徑也變大。
實(shí)施例6使用實(shí)例900的體外結(jié)果在制備氣溶膠的本實(shí)施例中，風(fēng)道通道910由直徑為18mm的玻璃管構(gòu)成。然而，該通道可以由任何合適材料制成橫截面積相當(dāng)?shù)娜魏涡螤?。在本?shí)施例中選擇篩大小、目和化合物的量，以便氣體可以通過(guò)篩，并且一旦化合物沉積到其上面也沒(méi)有干擾。
由于篩的內(nèi)電阻低，即為0.01-0.2歐姆，因此電容器的放電速率(RC時(shí)間常數(shù))快，并在幾微秒的級(jí)別，即小于20微秒，優(yōu)選在約2-約10微秒的范圍內(nèi)。通過(guò)電容器902放電和接下來(lái)的篩902加熱，沉積的化合物快速蒸發(fā)。由于空氣通過(guò)篩902移動(dòng)，因此蒸發(fā)的化合物與空氣快速混合并冷卻。
該化合物沉積在由316不銹鋼制成并且具有2.54cm×2.54cm的尺寸的不銹鋼細(xì)篩上，例如200目。電容器的電流在一邊與另一邊之間通過(guò)。由于空氣快速移動(dòng)，該化合物以較低的溫度蒸發(fā)，因此不需要將該篩加熱至可與實(shí)施例1中的薄箔相比的溫度。由于只要蒸汽一形成，氣流恒定地從表面將化合物蒸汽帶走，因此空氣快速移動(dòng)能夠使化合物以較低蒸汽壓蒸發(fā)。因此，化合物以較低溫度蒸發(fā)而不會(huì)分解。
化合物沉積在篩上是通過(guò)化合物與有機(jī)溶劑混合直到化合物溶解實(shí)現(xiàn)的。然后將所得溶液涂敷到不銹鋼細(xì)篩902上并使溶劑蒸發(fā)。然后將篩插入夾持器940上，從而將篩902的兩側(cè)與上面所述的電路電連接。
將一10,000mF電容器放電，同時(shí)使氣體通過(guò)篩902。篩快速加熱導(dǎo)致化合物快速蒸發(fā)為氣體。因此所得蒸發(fā)的化合物混合到少量氣體中。由于化合物的質(zhì)量與混合氣體的體積之比大，因此制得氣溶膠細(xì)粒(1-3微米直徑)。
實(shí)施例7形成氣溶膠的閃光設(shè)備將一高能立方閃光燈(GE或Sylvania)(可以產(chǎn)生300-400J的電能)插入到一陽(yáng)極化鋁管中。將該立方閃光燈/管部件浸泡在含藥物的有機(jī)溶液中并快速取出。通過(guò)將該部件在真空室內(nèi)放置30分鐘將該部件內(nèi)的殘余溶劑蒸發(fā)。這樣在鋁管的外表面上留下涂布的藥物薄膜。用銅線將該閃光燈泡部件與兩個(gè)1.5V電池和一個(gè)開關(guān)電連接，然后封閉在一密封玻璃小瓶中。通過(guò)隨時(shí)打開閃光燈泡和電池之間的開關(guān)進(jìn)行該閃光燈泡的熾熱。熾熱之后，將小瓶關(guān)閉30分鐘，以便蒸發(fā)的藥物顆粒凝結(jié)并冷凝在小瓶的內(nèi)表面。氣溶膠的分析包括用5mL乙腈沖洗小瓶并將有機(jī)溶液的樣品注入到HPLC中。
用快速熱電偶測(cè)定顯示，鋁管在50微秒內(nèi)加熱至600℃。這樣轉(zhuǎn)換成加熱速率是12,000°/s。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，通過(guò)去除密封小瓶并包括一外殼以容納該部件和電子元件，可以將上面詳述的試驗(yàn)設(shè)備轉(zhuǎn)化成吸入遞送設(shè)備。該外殼將含有空氣入口和鉗口墊片，這樣當(dāng)藥物揮發(fā)時(shí)，吸氣將載有形成的氣溶膠進(jìn)入受試者的肺中。
實(shí)施例8薄膜厚度和氣溶膠純度之間的關(guān)系將西地那非溶解在少量二氯甲烷中。將所得溶液涂布到一片純鋁薄箔上，并將殘余溶劑蒸發(fā)。將涂布的薄箔放置在已使用加熱板預(yù)熱至275℃的鋁塊上。將一派熱克斯玻璃燒瓶同步地放在該薄箔上，并將涂布的物料蒸發(fā)1分鐘。取下燒瓶，并使用二氯甲烷萃取吸附的氣溶膠。HPLC分析(250nm)該萃取液的等分試樣，得到氣溶膠的純度數(shù)據(jù)。使用該步驟獲得以下數(shù)據(jù)3.4μ厚度，84.8％純度；3.3μ厚度，80.1％純度；1.6μ厚度，89.8％純度；0.8μ厚度，93.8％純度；0.78μ厚度，91.6％純度；0.36μ厚度，98.0％純度；0.34μ厚度，98.6％純度；0.29μ厚度，97.6％純度；和0.1μ厚度，100％純度。
實(shí)施例9篩分藥物以確定氣溶膠化合意度的常規(guī)步驟將藥物(1mg)溶解或懸浮在少量溶劑(例如，二氯甲烷或甲醇)中。將該溶液或懸液吸移到3cm×3cm的鋁薄箔片的中間部分。將該涂布的薄箔圍繞1.5cm直徑小瓶的末端纏繞并用石蠟固定。將加熱板預(yù)熱至約300℃，并將該小瓶向下放置在薄箔側(cè)。在開始揮發(fā)或分解之后，將小瓶在該加熱板上放置10秒鐘。除去該加熱板之后，將小瓶冷卻至室溫。除去薄箔，小瓶用二氯甲烷萃取，接著用飽和NaHCO3水溶液萃取。將有機(jī)和含水萃取物一起搖蕩，分離，并將有機(jī)萃取物在Na2SO4上干燥。取出有機(jī)溶液的等分試樣并注入到逆相HPLC，通過(guò)吸收225nm光測(cè)定。優(yōu)選通過(guò)該方法分離的純度大于85％的藥物用于氣溶膠化。這種藥物具有小于0.15的分解指數(shù)。該分解指數(shù)是通過(guò)1減去純度百分?jǐn)?shù)(即，0.85)獲得的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將前述實(shí)施方式組合或者構(gòu)成本發(fā)明的方法和設(shè)備的各種其它實(shí)施方式和方面以使它們適應(yīng)特定用途和條件。而且，這些改變和改進(jìn)都合適、公正且打算在以下權(quán)利要求書的所有等價(jià)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法，包括(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片以大于1000℃/s的速度加熱，由此形成一蒸汽；和，(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中該基片以約2,000℃/s的速度加熱。
3.權(quán)利要求1的方法，其中大于0.1mg的該組合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中該基片以大于5,000℃/s的速度加熱。
5.權(quán)利要求4的方法，其中大于0.25mg的該組合物從加熱開始在小于100微秒內(nèi)蒸發(fā)。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中該基片以大于7,500℃/s的速度加熱。
7.一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法，包括(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片加熱形成一蒸汽，其中涂布的組合物是小于10μ厚度的薄膜形式；(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中薄膜厚度小于5μ。
9.權(quán)利要求7的方法，其中薄膜厚度在5μ-10nm之間。
10.權(quán)利要求8的方法，其中薄膜厚度小于3μ。
11.權(quán)利要求9的方法，其中薄膜厚度在3μ-10nm之間。
12.一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法，包括(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片加熱以在小于100微秒內(nèi)形成一蒸汽，其中蒸汽質(zhì)量大于0.1mg；和，(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中蒸汽質(zhì)量大于0.25mg。
14.權(quán)利要求12的方法，其中蒸汽是在小于75微秒內(nèi)形成的。
15.權(quán)利要求13的方法，其中蒸汽質(zhì)量大于0.5mg。
16.權(quán)利要求14的方法，其中蒸汽是在小于50微秒內(nèi)形成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及吸入遞送的含有小顆粒的氣溶膠。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法。在本發(fā)明方法的一個(gè)方面，提供了一種用于吸入治療的含藥物的氣溶膠的形成方法。該方法包括以下步驟(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片以大于1000℃/s的速度加熱，由此形成一蒸汽；和，(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。在本發(fā)明方法的另一方面，提供了一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法。該方法包括以下步驟(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片加熱形成一蒸汽，其中涂布的組合物是小于10μ厚度的薄膜形式；和，(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。在本發(fā)明的另一方法方面，提供了一種用于吸入治療的氣溶膠的形成方法。該方法包括以下步驟(a)將涂布有包含藥物的組合物的基片加熱以在小于100微秒內(nèi)形成一蒸汽，其中蒸汽質(zhì)量大于0.1mg；和，(b)將該蒸汽冷卻，由此形成一氣溶膠，將其用于吸入治療。
文檔編號(hào)A61M11/04GK1514719SQ02811407
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2002年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月5日
發(fā)明者R·L·哈勒, C·C·赫戈斯, P·M·羅伊德, D·穆弗森, D·D·羅戈斯, 宋旬鎬, M·J·溫斯雷, D·J·米爾斯, J·A·麥肯尼, R·J·昆塔納, J·D·拉比諾維茲, R L 哈勒, ど , 拉比諾維茲, 昆塔納, 溫斯雷, 米爾斯, 羅伊德, 羅戈斯, 赫戈斯, 麥肯尼 申請(qǐng)人:艾利斯達(dá)分子傳輸公司