專利名稱：經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于經(jīng)肺給藥的新型干燥粉末吸入系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉及一種干燥粉末吸入系統(tǒng)，根據(jù)該系統(tǒng)，可以通過將容納在容器中提供的凍干組合物在使用時進行微?；瞥蛇m于經(jīng)肺給藥的形式，并且通過將其直接吸入而給藥。
另外，本發(fā)明涉及與該經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)有關(guān)的下述發(fā)明。這些發(fā)明的具體例子包括可以在使用時制成適于經(jīng)肺給藥的微粒子粉末(經(jīng)肺給藥用干粉制劑)的凍干組合物、該經(jīng)肺給藥用干粉制劑的制備及吸入中使用的裝置(設(shè)備/器具)、該經(jīng)肺給藥用干粉制劑的制備方法、使用上述凍干組合物通過吸入經(jīng)肺給藥的方法、以及用于在使用時制備經(jīng)肺給藥用干粉制劑的凍干組合物的使用。
以下，在本說明書中術(shù)語“微粒子”包括微粒子化的粉末(微粒子粉末)。
背景技術(shù)：
一般，在經(jīng)肺給藥時，已知通過將醫(yī)藥品中所含的有效成分的平均粒徑變成10微米或更小、優(yōu)選5微米或更小，可以將該有效成分有效地輸送到肺部。因此，常規(guī)的經(jīng)肺給藥用吸入劑的現(xiàn)狀是這樣的為了作成適于將醫(yī)藥品預(yù)先經(jīng)肺給藥的粒徑，通過噴霧干燥法、噴射研磨法等制備微粒子，或者進一步進行加工處理，然后將微粒子填充到吸入系統(tǒng)中而提供。
具體地，日本未審專利公報1999-171760號揭示了三種粉狀吸入劑，即(1)將僅含有藥物微粒子的粉狀組合物填充到合適的容器中而得到的制劑，(2)將醫(yī)藥微粒子溫和地造粒形成了較大粒徑的粉狀組合物填充到適當(dāng)?shù)娜萜髦行纬傻闹苿?，?3)由將藥物微粒子與粒徑比該藥物微粒子大的賦形劑粒子(乳糖等)均勻混合而成的混合粒子構(gòu)成的粉狀組合物填充到適當(dāng)?shù)娜萜餍纬傻闹苿?。另外，還記載有如果將這些粉狀吸入劑給用到呼吸道內(nèi)，則顯示的行為是(1)組合物中的藥物微粒子到達(dá)下呼吸道如氣管或支氣管并在那兒沉積，(2)成粒的藥物在呼吸道內(nèi)飛行中分離成微粒子，生成的藥物微粒子到達(dá)下呼吸道如氣管和支氣管并在那兒沉積，和(3)賦形劑沉積在口腔內(nèi)、咽頭或喉頭上，且僅藥物微粒子到達(dá)下呼吸道如氣管或支氣管并在那兒沉積。
這樣，對于常規(guī)的經(jīng)肺給藥用干粉吸入劑，預(yù)先將需要吸入的成分作成希望的微粒子后，或者這些微粒子經(jīng)某些方法進一步加工后的物質(zhì)被填充到吸入系統(tǒng)中，并使用它進行經(jīng)肺給藥。
為將低分子量藥物變成微粒子，通常使用噴霧干燥法(例如，日本未審專利公報1999-171760號公開的方法)、噴射研磨法(例如，日本未審專利公報2001-151673公開的方法)等。噴射研磨法包括對低分子量藥物應(yīng)用通過1000L/min或更高的空氣流量、及音速或音速以上的空氣速度而產(chǎn)生的空氣沖擊，將藥物變成微粒子。通過低空氣沖擊將藥物微粒子化的方法還是未知的。
另一方面，對于高分子量藥物如肽或蛋白質(zhì)，已知通過噴霧干燥法在一步中將含有添加劑的醫(yī)藥原液的噴霧溶液作成平均粒徑5微米或更小的微粒子，將其填充到吸入系統(tǒng)中的方法(噴霧干燥法WO95/31479)、和將肽或蛋白質(zhì)與添加劑一起凍干，然后用噴射磨等將該凍干組合物變成微粒子，然后將其填充到吸入系統(tǒng)中的方法(凍干-噴射研磨法WO91/16038)。
但是，通過上述的噴霧干燥法或凍干-噴射研磨法制備的經(jīng)肺給藥用常規(guī)粉狀吸入劑，特別是對于肽和蛋白質(zhì)等高分子量藥物來說，未必是理想的制劑。例如，如WO95/31479中關(guān)于在噴霧干燥過程中發(fā)生的干擾素約25％失活的記載，預(yù)期如果使用噴霧干燥法，那么在制造過程中蛋白質(zhì)等將失活，藥物的活性降低。
另外，與低分子量藥物一樣，也未知通過低空氣沖擊將高分子量藥物制成微粒子的方法。
而且，對于噴霧干燥法和凍干-噴射研磨法兩種方法而言，需要從噴霧干燥設(shè)備或噴射研磨設(shè)備中收集制備的微粒子，細(xì)分，然后填充到容器中的操作。因此，與該操作相伴，將不可避免地產(chǎn)生由于收集或填充損耗導(dǎo)致收率下降及因此成本上升，以及制劑被雜質(zhì)污染這樣的問題。另外，難以精確地細(xì)分和填充少量的粉末。如果使用必須以粉末狀微量細(xì)分和填充的噴霧干燥法或凍干-噴射研磨法，必然需要建立高精度的微量粉末填充法。事實上，在USP5,826,633中，記載了填充微粉末的系統(tǒng)、設(shè)備和方法的詳細(xì)內(nèi)容。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是解決上述常規(guī)經(jīng)肺給藥用干粉吸入劑的各種問題。具體地，本發(fā)明的目的是提供可以通過將預(yù)先細(xì)分成一次劑量的有效成分的容納在容器中的凍干組合物在使用時在該容器內(nèi)變成具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒子，然后直接用于經(jīng)肺給藥的新型制劑系統(tǒng)及給藥系統(tǒng)。
本發(fā)明人為實現(xiàn)上述目的進行了努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果藥理活性物質(zhì)以細(xì)分成需要時的液體填充到容器中，然后凍干，那么這樣制備的非粉末狀凍干組合物出人意料地可以通過較低的空氣沖擊在容納在該容器內(nèi)時變成微粒子?；谠摪l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人進行了進一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過與一種裝置組合使用在容器中以非粉末狀態(tài)收納一次劑量的凍干組合物，所述的裝置具有用于以預(yù)定速度和流量將空氣導(dǎo)入容器內(nèi)從而能夠?qū)㈩A(yù)定的空氣沖擊施加于組合物的手段、和用于從容器排出已變成微粒子的粉末狀組合物的手段，然后凍干制劑可由使用者在使用時(特別是吸入時)容易地制備成適于經(jīng)肺給藥的微粒子粉末，并且該微粒子粉末可以直接通過吸入給用。另外，確認(rèn)了根據(jù)該經(jīng)肺給藥系統(tǒng)，可以解決常規(guī)的經(jīng)肺給藥用粉末吸入劑的所有問題。
即，根據(jù)上述本發(fā)明的經(jīng)肺給藥系統(tǒng)，不必收集粉末狀的藥物制劑然后填充到容器，而是通過用液體準(zhǔn)確填充各容器然后進行凍干進行制備，因此經(jīng)肺給藥系統(tǒng)可用于準(zhǔn)確率極高、制備收率高的經(jīng)肺給藥，并且沒有污染問題。另外，根據(jù)上述的給藥系統(tǒng)，有效成分如蛋白質(zhì)或肽不象噴霧干燥法等那些在制造過程中暴露在高溫下，因此不存在由于高溫暴露造成的藥理活性下降的問題。因此，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)特別是對于高價藥理活性物質(zhì)如肽和蛋白質(zhì)而言是非常有用的系統(tǒng)，因為可以降低制造成本。
另外，根據(jù)本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)，得到極其高的有效粒子比例(到達(dá)肺的藥物量微粒子分?jǐn)?shù)、可呼吸分?jǐn)?shù))，因此藥物可有效到達(dá)肺。
本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)的特征是使用非粉末的餅狀凍干組合物作為制造經(jīng)肺給藥用粉狀制劑的制劑。根據(jù)將餅狀的凍干組合物應(yīng)用于干燥粉末吸入器的本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)，與將通過迄今已知的粉末吸入劑采用的方法如噴射研磨法或噴霧干燥法將制劑作成具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒子粉末應(yīng)用于本發(fā)明的干燥粉末吸入器的情況相比，可以取得顯著更高的有效粒子比例。
因此，本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)可以列為高性能經(jīng)肺給藥系統(tǒng)一類。
本發(fā)明是基于該知識開發(fā)的。
(I)本發(fā)明包括以下的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)。
經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)包括通過在容器中對以非粉末狀態(tài)存在的凍干組合物施加預(yù)定的空氣沖擊而可以在該容器內(nèi)預(yù)先將該凍干組合物作成平均粒徑為10微米或更小的微粒子的凍干組合物、能夠?qū)θ萜髦械脑搩龈山M合物施加所述的空氣沖擊的手段、和能夠?qū)⑦@樣得到的微粒子排出的手段的組合。
作為經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)的具體實施方案，可以舉出以下的方案。
-一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其使用(1)容納含有一次劑量的有效成分并且具有以下特性的凍干組合物的容器(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.015或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子；和(2)具有能夠向所述容器中的凍于組合物施加所述的空氣沖擊的手段、和將已變成微粒子的粉末形式的凍干組合物排出的手段的裝置的組合。
(II)另外，本發(fā)明包括以下的使用空氣沖擊粉碎成具有適合經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒子的凍干組合物。
-一種經(jīng)肺給藥用凍干組合物，具有以下特性(i)至(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)通過受受具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊而成為平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
(III)另外，本發(fā)明包括以下的可用于經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)中的干燥粉末吸入器。
該吸入器用于通過吸入向使用者給用通過對以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物施加空氣沖擊而得到的微粒子。這樣的吸入器的具體例子包括①能夠向容器中的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊的手段，和②用于將已粉碎成微粒子的粉末狀凍干組合物排出的手段。更具體地，該吸入器包括下述(a)的噴射型干燥粉末吸入器和下述(b)的自吸入型干燥粉末吸入器。
(a)噴射型干燥粉末吸入器主動粉末吸入器一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒子并通過吸入向使用者給用所得的微粒子的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送手段、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，和具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子(stopper)被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送手段將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并將得到的微粒子經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出。
(b)自吸入型干燥粉末吸入器被動粉末吸入器一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒子并通過吸入向使用者給用所得的微粒子的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，和具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒子，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒子。
(IV)另外，本發(fā)明包括以下的制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法。
-一種制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法，包括使用可以對容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段，將空氣導(dǎo)入容器以向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊，從而將所述的凍干組合物作成具有10微米或更小的平均粒徑或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子；該凍干組合物含有一次劑量的有效成分并具有以下特性(i)具有在非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到所述的空氣沖擊時，變成具有10微米或更小的平均粒徑或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
(V)另外，本發(fā)明包括以下的以使用上述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)為特征的經(jīng)肺給藥方法。根據(jù)該經(jīng)肺給藥方法，以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物在使用時被粉碎成適于經(jīng)肺給藥的微粒子粉末，從而使用者(患者)可以通過吸入給用該微粒子形式的粉末制劑。以下的實施方案包含在該給藥方法中。
-一種經(jīng)肺給藥方法，包括通過在使用時對該凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊，將凍干組合物作成具有10微米或更小的平均粒徑或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，和通過吸入向使用者給用所得的微粒子粉末；該凍干組合物含有一次劑量的有效成分并具有以下特性(i)具有在非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到所述的空氣沖擊時，變成具有10微米或更小的平均粒徑或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
(VI)另外，本發(fā)明包括以下的凍干組合物在經(jīng)肺給藥中的應(yīng)用。
-所述的凍干組合物在通過吸入經(jīng)肺給藥中的應(yīng)用，所述的凍干組合物含有一次劑量的有效成分并具有以下特性(i)具有在非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時，變成具有10微米或更小的平均粒徑或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并且通過在使用時粉碎成具有所述的平均粒徑或所述的有效粒子比例的微粒子而被使用。
(VII)另外，以下所述的凍干組合物在制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑中的應(yīng)用。
-凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥用的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，所述的凍干組合物含有一次劑量的有效成分并具有以下特性(i)具有在非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到所述的空氣沖擊時，變成具有10微米或更小的平均粒徑或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并且通過在使用時粉碎成具有所述的平均粒徑或所述的有效粒子比例的微粒子而被使用。
附圖簡述

圖1是顯示實施方案1揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(噴射型1)的斷面圖。圖中，箭頭表示外部空氣的流動(以下，圖2和圖3也相同)。
另外，各參考數(shù)字的含義如下1.容器，1a.塞子，2.凍干組合物，3.空氣噴射流路，4.排出流路，5.針部，6.抽吸口，7.吸氣部件，8.筒狀防護罩，9.空氣壓送手段，10.波紋管體(bellows body)，11.吸入閥，12.抽吸口，13.排出閥，14.排出口，15.連續(xù)口(以下圖2-11相同)。
圖2是顯示實施方案2揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(自吸入型1)的斷面圖。另外，各參考數(shù)字的含義如下16.抽吸流路，17.空氣導(dǎo)入流路，18.抽吸口，19.吸氣部件(以下圖3相同)。
圖3是顯示實施方案3揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(自吸入型2)的斷面圖。
圖4是顯示實施方案4揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的斷面圖。另外，參考數(shù)字的含義如下21.外殼，22.支架部，27.蓋子，28.窗，32.接口管，32a.接口管帽，39.連接器(以下圖5-13相同)。
圖5是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的斷面圖。另外，各參考數(shù)字的含義如下20.容納室，21A.絞鏈，23.引導(dǎo)部，24.支架操作部，26.外殼主體，29.導(dǎo)入口，30.逆止閥，31.吸氣口，33.隔板部，35.移去器，36.杠桿，37.機構(gòu)部，39.連接器，40.絞鏈，41.絞鏈(以下圖6-13相同)。
圖6(a)是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的部分?jǐn)嗝鎴D。(b)是該干燥粉末吸入器的針部的側(cè)視圖。另外，參考數(shù)字的含義如下16a.抽吸流路16的尖端開口，17a.空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口，34.外圍壁(peripheral wall)部，42.第二導(dǎo)入路，42a.隔板部33的導(dǎo)入溝，42b.外圍壁部34中的導(dǎo)入溝，43.間隙，44.第二導(dǎo)入路42的一端，45.第二導(dǎo)入路42的另一端，46.通氣孔，47.壁(以下圖7-13相同)。
圖7-10是說明上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的運轉(zhuǎn)的斷面圖。參考數(shù)字25表示取出/插入口。
圖11是本發(fā)明的另一個實施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型4)的立體圖。參考數(shù)字48表示操作器。
圖12和13是本發(fā)明的另一個實施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型5)的立體圖。參考數(shù)字49表示操作器。
圖14是顯示從實施例1的干燥粉末吸入器噴射出的微粒子的粒徑分布的圖。
圖15是顯示從實施例2的干燥粉末吸入器噴射出的微粒子的粒徑分布的圖。
圖16是顯示從實施例3的干燥粉末吸入器噴射出的微粒子的粒徑分布的圖。
圖17是顯示從實施例4的干燥粉末吸入器噴射出的微粒子的粒徑分布的圖。
圖18是顯示從實施例5的干燥粉末吸入器噴射出的微粒子的粒徑分布的圖。
圖19是顯示從實施例6的干燥粉末吸入器噴射出的微粒子的粒徑分布的圖。
實施發(fā)明的最佳方式(1)干燥粉末吸入器本發(fā)明使用的干燥粉末吸入器是用于將以非粉末形式容納在容器中的凍干制劑(凍干組合物)在容器中粉碎成微粒子，并使得使用者可以吸入該干燥粉末制劑的裝置。
通過具有①能夠向非粉末形式的凍干組合物施加可將凍干組合物粉碎成微粒子程度的空氣沖擊的手段，和②能夠?qū)⒆兂晌⒘Ｗ拥姆勰顑龈山M合物通過吸入向使用者給用的手段，該裝置可以進行將凍干組合物粉碎成微粒子和通過吸入向使用者給用粉末組合物。注意，上述手段①也可以稱為用于向容納凍干組合物的容器中導(dǎo)入具有上述空氣沖擊的空氣。另外，上述手段②也可以稱為將在容器內(nèi)轉(zhuǎn)變成微粒子的粉末制劑從容器排出的手段。在本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)中，只要該裝置具有這些手段，無論是常規(guī)公知的裝置還是將來會開發(fā)出來的裝置都可以使用。
具體地，手段①可以通過向容納凍干組合物的容器中導(dǎo)入可以施加上述空氣沖擊的空氣來實現(xiàn)。注意，手段①可以變?yōu)槟軌蛳蛉萜髦械膬龈山M合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊的手段。
通過使用手段②或者通過該手段，制備成適于經(jīng)肺給藥的形態(tài)的干燥粉末制劑可以通過吸入向使用者如患者給用。注意，例如手段②中可以進一步設(shè)置室或流路，從而將組合物變成微粒子或?qū)⑵浞稚ⅰ?br> 該裝置包括下述(a)所述的噴射型干燥粉末吸入器，和下述(b)所述的自吸入型干燥粉末吸入器。
(a)噴射型干燥粉末吸入器主動粉末吸入器(a-1)一種干燥粉末吸入器，用于將以非粉末形態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒子和將其吸入，包括具有空氣噴射流路的針部，具有排出流路的針部，用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送手段，和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，和具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送手段將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并將得到的微粒子經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出。
(a-2)如上面(a-1)所述的干燥粉末吸入器，具有這樣的構(gòu)造空氣壓送手段是手動操作，并包括波紋管體，具有配有吸入閥的抽吸口和配有排出閥的排出口，并且通過以吸入閥關(guān)閉的狀態(tài)收縮波紋管體并由此打開排出閥，將波紋管體中的空氣經(jīng)過與排出口連通的針部的空氣噴射流路壓送到容器內(nèi)，并通過以排出閥關(guān)閉和吸入閥打開的狀態(tài)由彈性復(fù)原力使前述波紋管體擴張，空氣被導(dǎo)入波紋管體。
(a-3)如上面的(a-1)或(a-2)所述的干燥粉末吸入器，其中空氣噴射流路和排出流路在單個針部中形成。
(b)一種干燥粉末吸入器，用于將通過粉碎以非粉末形態(tài)容納在容器中的凍干組合物而得到的微粒子吸入，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，和具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒子，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒子。
(b-2)如上面(b-1)所述的干燥粉末吸入器，其構(gòu)造是通過使用者的一次吸入，凍干組合物的大部分變成微粒子并從抽吸口排出。
(b-3)如上面(b-1)或(b-2)所述的干燥粉末吸入器，其中抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路在單個針部中形成。
將空氣導(dǎo)入容器中的手段(上述的手段①)可以是在常壓下從外部導(dǎo)入空氣的手段。不必使用噴射磨等的壓縮空氣。對于從外部導(dǎo)入空氣的手段沒有限制。例如，使用上述的噴射型干燥粉末吸入器(主動粉末吸入器)時，可以使用人工將外部空氣噴射導(dǎo)入容器內(nèi)的手段。使用自吸入型干燥粉末吸入器(被動粉末吸入器)時，可以使用通過當(dāng)使用者吸氣時在容器內(nèi)產(chǎn)生的負(fù)壓自然地將外部空氣抽吸導(dǎo)入容器內(nèi)的手段。另外，在前一種情況下，即噴射型干燥粉末吸入器(主動粉末吸入器)，將外部空氣噴射導(dǎo)入容器內(nèi)的方法可以是手動的，或者可以是使用機械自動進行的方法。
本發(fā)明的干燥粉末吸入器不管是噴射型還是自吸入型，是利用通過所述的空氣導(dǎo)入手段而導(dǎo)入到(流入)容器內(nèi)的外部空氣的沖擊(噴射壓)，將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物粉碎成微粒子。
例如，這里可以使用用于凍干的容器，對于材料、形狀等沒有限制。作為材料，可以舉例以聚乙烯、聚丙烯或聚苯乙烯等的聚烯么為主的塑料、玻璃、鋁等。另外，作為形狀，可以舉例圓柱體、杯狀、和三角柱(三角錐)、正方柱(正方錐)、六方柱(六角錐)、八角柱(八角錐)等的多角柱(多角錐)。
為有效得到效果，容納凍干組合物的容器的容量在0.2-50ml范圍內(nèi)，優(yōu)選0.2-25ml，更優(yōu)選1-15ml。另外，希望使用的容器的干徑為2-100mm，優(yōu)選2-75mm，更優(yōu)選2-50mm。
另外，容納在容器中的凍干組合物的量優(yōu)選為含有單位劑量(一次劑量)或多個劑量，具體地是2-3個劑量有效成分的量。更優(yōu)選是含有單位劑量(一次劑量)有效成分的量。另外，凍干組合物的具體量將隨包含在凍干組合物中的有效成分的種類和含量而變化，可以從可以吸入的量適宜選擇，無特別限制；然而，該量通常為30mg或更低，優(yōu)選20mg或更低，更優(yōu)選10mg或更低，特別優(yōu)選5mg或更低。
另外，由導(dǎo)入容器內(nèi)的外部空氣產(chǎn)生的空氣沖擊是通過由人的至少一次或多次吸氣動作導(dǎo)致的空氣流入容器的空氣流量或由此產(chǎn)生的空氣速度進行規(guī)定的。當(dāng)然除了容器的耐久性是一個限制外，對于導(dǎo)入具有超過其空氣流量或空氣速度的外部空氣沒有特別的限制。人一次吸氣的空氣流量一般為5-300L/min，更具體是10-200L/min。另外，噴射型干燥粉末吸入器的情況下，可以使用一次的空氣噴射量達(dá)5-100ml、優(yōu)選10-50ml的裝置。優(yōu)選可以進行調(diào)整，使得對填充在容器內(nèi)部的凍干組合物的表面施加通過至少1m/s的空氣速度產(chǎn)生的空氣沖擊。更優(yōu)選的空氣沖擊是通過至少2m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，另外更優(yōu)選是通過至少5m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，還更優(yōu)選是通過至少10m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。這里，對于空氣沖擊的上限沒有特別的限制，但可舉例由300m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。上限優(yōu)選為通過250m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，更優(yōu)選是通過200m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，另外更優(yōu)選是通過150m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。
對于空氣沖擊沒有特別限制，只要其是由具有從上限至下限的范圍中任意選擇的空氣速度的空氣產(chǎn)生的即可。具體例子是通過在1-300m/s、1-250m/s、2-250m/s、5-250m/s、5-200m/s、10-200m/s或10-150m/s范圍內(nèi)的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。
這里，施加到凍干組合物上的空氣的速度可以如下測定。即，在如后面實施方案1所示的噴射型干燥粉末吸入器中，采用的機構(gòu)是儲存在波紋管體10中的空氣被強制地從空氣噴射流路3導(dǎo)入到已填充在容器內(nèi)的凍干組合物(餅狀凍干組合物以下稱為“凍干餅”)上，由此施加空氣沖擊，并將所得到的微粒子從排出流路4排出。此時，空氣流過空氣噴射流路3的空氣流量可以通過用空氣送入容器中的時間除儲存在波紋管體10中的空氣量來計算。然后，通過用將空氣導(dǎo)入容器內(nèi)的流路如空氣噴射流路3的截面積除空氣流量，可以計算向凍干組合物(凍干餅)施加空氣沖擊的空氣速度。
空氣速度(cm/s)＝空氣流量(ml＝cm3/s)÷空氣導(dǎo)入流路的截面積(cm2)具體地，例如，在噴射型干燥粉末吸入器被設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑φ為1.2mm，排出流路的孔徑φ為1.8mm，波紋管體10中儲存的空氣量為約20ml的情況下，儲存在流紋管體10中的約20ml的空氣量在約0.5秒內(nèi)從空氣噴射流路3被強制地導(dǎo)入到容器內(nèi)的凍干組合物上時，空氣流量變?yōu)榧s40ml/s。用空氣導(dǎo)入流路(空氣噴射流路)的截面積(0.06×0.06×3.14＝0.0113cm2)除該值，得到3540cm/s。因此，空氣速度為約35m/s。
另外，在后述的實施方案2、3、4所示的自吸入型干燥粉末吸入器中，采用的機構(gòu)是從空氣導(dǎo)入流路17流入的空氣對凍干餅施加沖擊后，所得到的微粒子從抽吸流路16排出，因此空氣導(dǎo)入流路17和抽吸流路16的孔徑規(guī)定了流過流路的空氣流量。因此，施加到容器內(nèi)的凍干組合物上的空氣速度可以通過測定流過空氣導(dǎo)入流路17的空氣流量，然后用空氣導(dǎo)入流路17的截面積除該值來計算。
空氣速度(cm/s)＝空氣流量(ml＝cm3/s)÷空氣導(dǎo)入流路17的截面積(cm2)具體地，流過空氣導(dǎo)入流路17的空氣流量可通過安裝包括在歐洲藥典(第3版增刊(Third Edition Supplement)2001，113-115頁)記載的裝置A(雙撞擊采樣器Copley，UK制)的槽部中的容器的干燥粉末吸入器，并使用流量計(KOFLOC DPM-3)來測定。
例如，在設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑φ為1.99mm，抽吸流路的孔徑φ為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中，使用流量計(KOFLOC DPM-3)測定的流過空氣導(dǎo)入流路17的空氣流量為17.7L/min，即295ml/s時，通過用空氣導(dǎo)入流路17的截面積(0.0995×0.0995×3.14＝0.0311cm2)除該值，可以得到空氣速度(9486cm/s，即95m/s)。
另外，作為對填充在容器內(nèi)部的凍干組合物所施加的空氣流量，可以舉出至少17ml/s。作為空氣流量，優(yōu)選至少20ml/s，更優(yōu)選至少25ml/s。這里，對于空氣流量的上限沒有限制，但可以舉例900L/min。該上限值優(yōu)選15L/s，更優(yōu)選10L/s，進一步優(yōu)選5L/s，進一步更優(yōu)選4L/s，特別優(yōu)選3L/s。具體地，空氣流量應(yīng)在由從上面適當(dāng)選擇的下限和上限構(gòu)成的范圍內(nèi)，沒有特別的限制；但是，作為該范圍，可以舉例17ml/s～15L/s，20ml/s～10L/s，20ml/s～5L/s，20ml/s～4L/s，20ml/s～3L/s，25ml/s～3L/s。
另外，作為提高從外部導(dǎo)入的空氣的沖擊壓力的手段，本發(fā)明使用的干燥粉末吸入器可以具有從接近容納在容器底部的凍干組合物的排出口如下述的具有細(xì)孔的排出口排出空氣的手段，例如，實施例詳述的具有空氣導(dǎo)入流路或空氣噴射流量的針部。關(guān)于該流路排出口的孔徑，優(yōu)選范圍隨容器尺寸等而變化，沒有特別的限制；但是，該孔徑可以在0.3-10mm范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5-5mm，更優(yōu)選0.8-5mm，進一步更優(yōu)選1-4mm。
通過在容器內(nèi)導(dǎo)入空氣可以將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒子。這里，微粒子化的程度應(yīng)是適于經(jīng)肺給藥的粒徑；例如可以舉出10μm或更小、優(yōu)選5μm或更小的粒徑。
本文使用的“微粒子的平均粒徑”是指與吸入劑有關(guān)的本領(lǐng)域通常采用的平均粒徑。具體地，平均粒徑不是幾何粒徑，而是空氣動力學(xué)平均粒徑(mass median aerodynamic diameter(中位氣動粒徑)，MMAD)。該空氣動力學(xué)平均粒徑可以通過常規(guī)方法測定。
例如，物質(zhì)空氣動力學(xué)中徑可以使用配有作為人工肺模型的Aerobreather的干式粒度分布計(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)、雙撞擊采樣器(G.W.Hallworth和D.G.WestmorelandJ.Pharm.Pharmacol，39，966-972(1987)，美國專利6153224號)、多級液體撞擊采樣器、Marple-Miller沖擊器、Andersen級聯(lián)沖擊器等進行測定。另外，B.Olsson等報告說，隨著空氣動力學(xué)平均粒徑為5μm或更小的粒子的比例增加，輸送到肺部的粒子增加。(B.Olsson等RespiratoryDrug Delivery V，273-281(1996))。由雙撞擊采樣器、多級液體撞擊采樣器、Marple-Miller沖擊器、Andersen級聯(lián)沖擊器等測定的有效粒子比例(微粒子分?jǐn)?shù))、微粒子劑量等作為評價可以輸送到肺的量的方法。在本發(fā)明中，有效粒子比例(微粒子分?jǐn)?shù))為至少10％、優(yōu)選至少20％、更優(yōu)選至少25％、進一步更優(yōu)選至少30％、特別優(yōu)選至少35％。
用于本發(fā)明的干燥粉末吸入器包括以下100-111項所述的具體實施方案100.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，用于通過空氣沖擊將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒子，并將得到的微粒子通過吸入向使用者給用。
101.根據(jù)100項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于通過空氣沖擊將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒子，并將得到的微粒子通過吸入向使用者給用的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送手段、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，和其特征在于具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用空氣壓送手段將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并將得到的微粒子經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出。
102.根據(jù)100項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒子，并將得到的微粒子通過吸入向使用者給用的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，和其特征在于具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒子，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒子。
103.根據(jù)101項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過向所述容器內(nèi)噴射一次空氣，將所述的凍干組合物粉碎成微粒子并從所述的抽吸口排出。
104.根據(jù)101項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過向所述容器內(nèi)噴射一次空氣，所述的凍干組合物被粉碎成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并從所述的抽吸口排出。
105.根據(jù)101項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其中所述的空氣噴射流路和所述的排出流路在單個針部中形成。
106.根據(jù)102項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過使用者的一次吸入，所述的凍干組合物被粉碎成微粒子并從所述的抽吸口排出。
107.根據(jù)102項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過使用者的一次吸入，所述的凍干組合物被粉碎成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并從所述的抽吸口排出。
108.根據(jù)102項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其中所述的抽吸流路和所述的空氣導(dǎo)入流路在單個針部中形成。
109.根據(jù)108項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，包括支架部，用于保持由塞子密封并容納有在受到空氣沖擊時將變成微粒子的非粉末餅狀凍干組合物的容器，用于將空氣沖擊施加到所述容器內(nèi)的所述凍干組合物上，并從所述的容器內(nèi)抽吸通過空氣沖擊變成微粒子的所述的粉末狀凍干組合物的手段，針部，具有用于從所述的容器內(nèi)抽吸所述的凍干組合物的抽吸流路、和用于將外部空氣導(dǎo)入所述容器內(nèi)的空氣導(dǎo)入流路，
抽吸口，與所述的針部的所述的抽吸流路連通，引導(dǎo)部，用于在所述針部的軸線方向上引導(dǎo)所述的支架部，支架操作部，具有機構(gòu)部，用于在所述的容器由所述的支架部保持時將容器向所述針部的針尖前進，用所述的針尖刺穿容器的塞子，和將容器從所述的針尖后退，將容器的塞子與所述的針尖分離；和操作機構(gòu)部的操作體，并且具有這樣的構(gòu)造通過比機構(gòu)部通過所述的針部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作體，和外殼，其支持所述的針部，用于設(shè)置所述的抽吸口、所述的引導(dǎo)部和所述的支架操作部，并且具有這樣的構(gòu)造在所述的塞子被所述的針部刺穿從而將所述針部的抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路與所述容器內(nèi)部連通、并且使所述的凍干組合物位于空氣導(dǎo)入流路的尖端的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，并且空氣通過空氣導(dǎo)入流路流入所述的容器中，由此對所述容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊。
110.根據(jù)109項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外殼以筒狀形成，所述的抽吸口在外殼的端部形成，在所述的外殼中形成用于通過所述的支架將所述的容器容納在所述的外殼內(nèi)的容納室，所述的針部以所述的針尖朝向所述的容納室的方式設(shè)置在所述的外殼中，并且在所述的外殼的壁上設(shè)置了與所述針部的空氣導(dǎo)入流路連通、用于導(dǎo)入外部空氣的導(dǎo)入口，并且該干燥粉末吸入器具有這樣的構(gòu)造通過所述的支架操作部，使所述的支架部在所述的容納室內(nèi)在所述的外殼的軸線方向上前進及后退。
111.根據(jù)110項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外殼由具有在所述的支架部后退的位置上形成的所述容器的取出/插入口的外殼主體、和通過絞鏈與與所述外殼連接的所述取出/插入口的蓋子形成，并且該干燥粉末吸入器具有這樣的構(gòu)造所述的支架操作部具有在下壓所述的蓋子關(guān)閉所述的取出/插入口時使所述的支架部向針部的針尖方向前進，在上提所述的蓋子打開所述的取出/插入口時使所述的支架部從所述針尖后退的所述機構(gòu)部，并且所述的蓋子用作所述機構(gòu)部的操作體。
(2)凍干組合物本發(fā)明的凍干組合物是通過將含有一次有效劑量或者多個有效劑量的藥物的溶液填充到容器中，然后直接凍干，而以非粉末的干燥狀態(tài)制備的組合物。優(yōu)選含有一個有效劑量藥物的凍干組合物。非粉末狀態(tài)的凍干組合物可以通過與用于制備凍干制劑(凍干組合物)如用時溶解型的注射劑的常規(guī)制造方法相同的方法來制造，其中液體以細(xì)分的量填充到容器中；通過選擇合適的組成(有效成分和與該有效成分一起使用的載體的種類和量)使制備的凍干組合物的崩解指數(shù)為0.015或更高，通過受到導(dǎo)入(流入)容器內(nèi)的外部空氣(空氣沖擊、噴射壓力)的沖擊，凍干組合物可以瞬間變成粒徑降至適于經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒子。
注意本發(fā)明的崩解指數(shù)是凍干組合物的固有值，可以通過以下述的方法進行測定而得到。
<崩解指數(shù)>
在干徑18mm或23mm的容器中，填充0.2-0.5ml含有將構(gòu)成凍干組合物的目標(biāo)成分的混合物，進行凍干。接下來，在得到的非粉末狀的凍干組合物中，沿著容器壁輕輕地滴入1.0ml正己烷。以3000rpm攪拌約10秒鐘，然后將混合物放入光程長1mm、光程寬10mm的UV池中，立即使用分光光度計在測定波長500nm下測定濁度。得到的濁度用構(gòu)成凍干組合物的成分的總量(重量)除，得到的值定義為崩解指數(shù)。
這里，本發(fā)明的凍干組合物的崩解指數(shù)的下限值的例子可以舉出上述的0.015，優(yōu)選0.02，更優(yōu)選0.03，還更優(yōu)選0.04，進一步更優(yōu)選0.05，特別優(yōu)選0.1。另外，對于本發(fā)明的凍干組合物的崩解指數(shù)的上限值沒有特別的限制，但可舉例1.5，優(yōu)選1，更優(yōu)選0.9，還更優(yōu)選0.8，進一步更優(yōu)選0.7。本發(fā)明的凍干組合物優(yōu)選具有由上述適當(dāng)選擇的下限值和上限值構(gòu)成的范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，條件是崩解指數(shù)至少為0.015。崩解指數(shù)范圍的具體例子有0.015～1.5、0.02～1.0、0.03～0.9、0.04～0.8、0.05～0.7和0.1～0.7。
另外，優(yōu)選通過凍干以非粉末的餅狀的形態(tài)制備本發(fā)明的凍干組合物。在本發(fā)明中，“非粉末狀的凍干組合物”是指通過將溶液凍結(jié)干燥得到的干燥固體，一般稱為“凍干餅”。但是，即使在凍干過程或者其后的處理過程中餅中出現(xiàn)破裂，餅破裂為多個大塊，或者部分餅破裂成粉末，只要不損害本發(fā)明的效果，該餅仍然包含在成為本發(fā)明的對象的非粉末狀的凍干組合物中。
如上所述，本發(fā)明的凍干組合物具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和非粉末的餅狀形態(tài)，在受到具有至少1m/s和空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
優(yōu)選的凍干組合物是，通過受到上述空氣沖擊，成為平均粒徑為10微米或更小、優(yōu)選5微米或更小，或者有效粒子比例為10％或更高、優(yōu)選20％或更高、更優(yōu)選25％或更高、進一步更優(yōu)選30％或更高、特別更優(yōu)選35％或更高的微粒子。
如上所述，施加到凍干組合物上的空氣沖擊沒有限制，只要它是由具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的即可。
空氣沖擊的具體例子包括由空氣速度為1m/s或更高、優(yōu)選2m/s或更高、更優(yōu)選5m/s或更高、進一步更優(yōu)選10m/s或更高的空氣產(chǎn)生的沖擊。這里，作為空氣速度的上限值沒有特別的限制，但通常為300m/s、優(yōu)選250m/s、更優(yōu)選200m/s、進一步更優(yōu)選150m/s。只要空氣速度在由上述任意選擇的下限值和上限值構(gòu)成的范圍內(nèi)則沒有特別的限制；但是，該范圍的例子可以舉出1～300m/s、1～250m/s、2～250m/s、5～250m/s、5～200m/s、10～200m/s或10～150m/s。
空氣沖擊的例子包括由具有通常為17ml/s或更高、優(yōu)選20ml/s或更高、更優(yōu)選25ml/s或更高的空氣流量的空氣產(chǎn)生的那些。對于空氣流量的上限值沒有特別的限制；但是，空氣流量上限一般為900L/min、優(yōu)選15L/s、更優(yōu)選10L/s、進一步優(yōu)選5L/s、進一步更優(yōu)選4L/s、特別優(yōu)選3L/s。更具體地，只要空氣流量在由以上任意選擇的下限值和上限值構(gòu)成的范圍內(nèi)則沒有特別的限制，但作為該范圍的例子舉出17ml/s～15L/s、20ml/s～10L/s、20ml/s～5L/s、20ml/s～4L/s、20ml/s～3L/s、25ml/s～3L/s。
原則上對于本發(fā)明使用的藥物沒有特別的限制，只要它是可以用作粉末吸入劑(經(jīng)肺給藥用粉末吸入劑)的藥物即可；但是，可舉出合成的低分子量藥物和高分子量藥物作為例子。高分子量藥物包括生理活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)、肽或多肽、抗體、基因、核酸、酶、激素等。
另外，關(guān)于藥物的目標(biāo)疾病，根據(jù)情況可以考慮全身治療和局部治療。
合成的低分子量藥物的例子包括，例如，氫化可的松、脫氫皮甾醇、氟羥強的松龍、地塞米松、倍他米松、氯地米松、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、柳丁氨醇、沙美特羅(salmeterol)、丙卡特羅(Procaterol)、丁丙諾啡(buprenorphine)鹽酸鹽、阿樸嗎啡、紫杉酚、和抗生素如托普霉素。
生物藥物(生理活性物質(zhì))的例子如蛋白質(zhì)、肽或多肽、抗體、基因、核酸、酶和激素包括，例如，干擾素(α、β、γ)、白細(xì)胞間介素(例如，白細(xì)胞間介素-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18等)、抗白細(xì)胞間介素-1α抗體、白細(xì)胞間介素-1受體、白細(xì)胞間介素受體拮抗劑、白細(xì)胞間介素-4受體、抗白細(xì)胞間介素-2抗體、抗白細(xì)胞問介素-6受體抗體、白細(xì)胞間介素-4拮抗劑、白細(xì)胞間介素-6拮抗劑、抗白細(xì)胞間介素-8抗體、趨化因子受體拮抗劑、抗白細(xì)胞間介素-7抗體、抗白細(xì)胞間介素-5抗體、白細(xì)胞間介素-5受體、抗白細(xì)胞間介素-9抗體、白細(xì)胞間介素-9受體、抗白細(xì)胞間介素-10抗體、白細(xì)胞間介素-10受體、抗白細(xì)胞間介素-14抗體、白細(xì)胞間介素-14受體、抗白細(xì)胞間介素-15抗體、白細(xì)胞間介素-15受體、白細(xì)胞間介素-18受體、抗白細(xì)胞間介素-18抗體、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、促紅細(xì)胞生成素衍生物、粒細(xì)胞群落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞群落刺激因子(M-CSF)、降血鈣素、胰島素、胰島素衍生物(LisPro、NovoRapid、HOE901、NN-304等)、促胰島素激素(insulintropin)、胰島素樣生長因子、胰高血糖素、生長激素釋放抑制因子及其類似物、后葉加壓素及其類似物、胰淀素(amylin)、人生長因子、促黃體生成激素釋放因子、促卵泡激素、生長激素釋放因子、甲狀旁腺激素、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、血小板由來生長因子、角化細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、腫瘤壞死因子(TNF)、TNF受體、TNF抑制劑、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、血液干細(xì)胞生長因子、血小板生長刺激因子、促尿鈉排泄肽、凝血因子、血液肝細(xì)胞生長因子(S-CSF)、FLT3配體、抗血小板凝集抑制單克隆抗體、組織纖維蛋白溶酶原活化因子及其衍生物、超氧化物歧化酶、反義藥物、免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素、泰克利瑪(Tacrolimus)水合物等)、癌抑制基因p53、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因、α-1抗胰蛋白酶、血栓形成素(TPO)、metastatin、脫氧核糖核酸酶(Dnase)、促乳激素、催產(chǎn)素、促甲狀素因子釋放因子(TRH)、殺菌性/通透性增加(BPI)蛋白和疫苗制劑，例如，流感疫苗、AIDS疫苗、輪狀病毒疫苗、瘧疾疫苗和結(jié)核疫苗如Mtb72f。
這些有效成分可以單獨使用一種或者兩種或更多種組合使用。注意上述的各種肽包括天然多肽、基因重組多肽、化學(xué)合成多肽等。
本發(fā)明的凍干組合物可以僅含有效成分，只要最終產(chǎn)物滿足上述崩解指數(shù)即可，或者可以混入合適的載體。除有效成分外還使用載體時，對使用的載體的種類和量沒有特別的限制，只要通過與有效成分混合制備的最終的凍干組合物滿足上述的崩解指數(shù)，并且可以取得本發(fā)明的效果(變成微粒子)即可。
載體的具體例子包括疏水性氨基酸如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸、或者它們的鹽或酰胺；親水性氨基酸如甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、精氨酸和谷氨酸、或者它們的鹽和酰胺；氨基酸衍生物；和含有相同或者不同的兩種或更多種的上述氨基酸的二肽、三肽等、或者它們的鹽或酰胺。這些物質(zhì)可以單獨使用一種，或者兩種或更多種組合使用。這里，氨基酸或肽的鹽的例子包括與堿金屬如鈉或鉀的鹽、或與堿土金屬如鈣的鹽、和與無機酸如磷酸或鹽酸或有機酸如磺酸的加合鹽，酰胺的例子包括L-亮氨酰胺鹽酸鹽。
另外，也可以混合α-氨基酸以外的氨基酸作為載體。這樣的氨基酸的例子包括β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高絲氨酸和?；撬?。載體的其它例子包括單糖如葡萄糖；二糖如蔗糖、麥芽糖、乳糖和海藻糖；糖醇如甘露醇；寡糖如環(huán)糊精；多糖如葡聚糖40和茁霉多糖；多元醇如聚氧化乙烯；和脂肪酸鈉鹽如癸酸鈉。這些載體可以單獨使用一種，或者兩種或更多種組合使用。
上述載體中，有效地將有效成分輸送到肺的優(yōu)選載體的具體例子包括疏水性氨基酸如異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸、或者它們的鹽或酰胺；疏水性二肽如亮氨酰纈氨酸、亮氨酰苯丙氨酸和苯丙氨酰異亮氨酸；和疏水性三肽如亮氨酰-亮氨酰-亮氨酸和亮氨酰-亮氨酰-纈氨酸。另外，這些物質(zhì)可以單獨使用一種，或者兩種或更多種組合使用。
對于混合到凍干組合物中的有效成分(藥物)的比例沒有特別的限制；但是，該含量的例子有20mg或更低、優(yōu)選10mg或更低、更優(yōu)選5mg或更低、還更優(yōu)選2mg或更低、特別優(yōu)選1mg或更低。
另外，對于載體的混合比例沒有特別的限制，只要最終的凍干組合物滿足上述的崩解指數(shù)即可；但是，作為指導(dǎo)，對于每100重量％凍干組合物，該范圍一般為0.1至小于100重量％、優(yōu)選1至小于100重量％、更優(yōu)選10至小于100重量％、特別優(yōu)選20至小于100重量％。
注意，除上述的成分外，作為本發(fā)明的對象的凍干組合物中可以混合各種添加劑，例如，用于在干燥前穩(wěn)定溶液中的有效成分、用于在干燥后穩(wěn)定有效成分、或用于避免有效成分粘附在容器上，只要滿足上述的崩解指數(shù)并且不損害本發(fā)明的效果即可。例如，凍干組合物可以含有人血清清蛋白、無機鹽、表面活性劑、緩沖劑等?？梢允褂枚喾N表面活性劑，不管它們是陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑還是非離子表面活性劑，只要它們是一般用于藥物中的表面活性劑即可。優(yōu)選離子是非離子表面活性劑如山梨糖醇酐三油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，Tween型表面活性劑)。
本發(fā)明使用的凍干組合物包括以下201-220項所述的
具體實施例方式201.一種經(jīng)肺給藥用凍干組合物，具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
202.根據(jù)201項的凍干組合物，其中崩解指數(shù)為0.02或更高。
203.根據(jù)201項的凍干組合物，其中崩解指數(shù)為0.015-1.5。
204.根據(jù)201項的凍干組合物，其在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
205.根據(jù)201項的凍干組合物，其在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
206.根據(jù)201項的凍干組合物，其在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
207.根據(jù)201項的凍干組合物，其在受到具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
208.根據(jù)201項的凍干組合物，其在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子。
209.根據(jù)201項的凍干組合物，其含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
210.根據(jù)201項的凍干組合物，其含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分。
211.根據(jù)209項的凍干組合物，其含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
212.根據(jù)210項的凍干組合物，其含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
213.根據(jù)211項的凍干組合物，其含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
214.根據(jù)212項的凍干組合物，其含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
215.根據(jù)201項的凍干組合物，其為水溶性組合物。
216.根據(jù)201項的凍干組合物，其含有一次劑量的有效成分。
217.根據(jù)201項的凍干組合物，其為具有以下特性的經(jīng)肺給藥用凍干組合物(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
218.根據(jù)217項的凍干組合物，其中崩解指數(shù)為0.02-1.0。
219.根據(jù)217項的凍干組合物，其中空氣速度為1～250m/s。
220.根據(jù)217項的凍干組合物，其中空氣流量為20ml/s～10L/s。(3)經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)是將凍干組合物與具有規(guī)定手段的裝置組合而成的，所述的凍干組合物具有的組成是通過對已在容器內(nèi)凍結(jié)干燥并未進行粉碎等處理的以非粉末狀態(tài)存在的凍干組合物施加空氣沖擊，該凍干組合物可以在該容器內(nèi)變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。根據(jù)該經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，使用者自己可以在使用時將以非粉末狀態(tài)提供的凍干組合物制備成作為適于經(jīng)肺給藥的含有平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子的粉末制劑，并且給用(攝取)該粉末制劑。
為有效得到經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)的效果，適當(dāng)選擇凍干組合物的組成、吸入裝置、容器等是重要的。作為吸入裝置，優(yōu)選采用具有①施加空氣沖擊用的手段(或?qū)肟諝庥檬侄?，和②用于排出微粒子的手段(或通過吸入給藥用手段)，其中通過導(dǎo)入空氣用手段(手段①)空氣被導(dǎo)入(流入)容納非粉末狀的凍干組合物的容器內(nèi)，并利用被導(dǎo)入(流入)容器內(nèi)的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒子，然后，利用排出微粒子用手段②，將通過手段①變成微粒子的干燥的粉末組合物從容器排出。然后，微粒子直接向使用者給用。
這種裝置的一個例子是前述的本發(fā)明的干燥粉末吸入器。另外，前述的凍干組合物是可以通過上述裝置的施加空氣沖擊用手段(導(dǎo)入空氣用手段)導(dǎo)入(流入)容器內(nèi)的外部空氣的空氣沖擊(噴射壓力)容易地變成微粒子的凍干組合物的例子。
本發(fā)明的適于經(jīng)肺給用的干燥粉末吸入系統(tǒng)包括在使用時組合使用的容納本發(fā)明的凍干組合物的容器和本發(fā)明的干燥粉末吸入器。即，本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)至少在使用時包括容納本發(fā)明的凍干組合物的容器和本發(fā)明的干燥粉末吸入器。
根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)，通過利用向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊用的干燥粉末吸入器將空氣導(dǎo)入容器內(nèi)，可以得到具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑的干燥粉末制劑。另外，該系統(tǒng)使得可以通過吸入向使用者直接經(jīng)肺給用得到的干燥粉末制劑。因此，本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)是用于產(chǎn)生適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑的系統(tǒng)，同時又是用于將干燥粉末制劑向使用者經(jīng)肺給用的系統(tǒng)。
本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)包括以下301-322項所述的
具體實施例方式301.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，使用以下(1)和(2)的組合(1)容納干粉組合物的容器，該組合物含有一次劑量的有效成分，并且具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子；和(2)一種具有能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段、和用于將變成微粒子的粉末狀凍干組合物排出的手段的裝置。
302.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中容器和裝置在吸入時組合使用。
303.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
304.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.015-1.5。
305.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
306.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
307.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
308.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
309.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物具有在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子的特性。
310.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
311.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分。
312.根據(jù)310項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
313.根據(jù)311項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
314.根據(jù)312項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
315.根據(jù)313項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
316.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物是水溶性組合物。
317.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中所述的裝置是i)經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于通過將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒子，并將得到的微粒子通過吸入向使用者給用的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送手段、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，和其特征在于具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送手段將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并將得到的微粒子經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或ii)經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒子，并將得到的微粒子通過吸入向使用者給用的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，和其特征在于具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒子。
318.根據(jù)317項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，作為裝置，使用干燥粉末吸入器，該干燥粉末吸入器包括支架部，用于保持由塞子密封并容納有在受到空氣沖擊時將變成微粒子的非粉末餅狀凍干組合物的容器，用于將空氣沖擊施加到所述容器內(nèi)的所述凍干組合物上，并從所述的容器內(nèi)抽吸通過空氣沖擊變成微粒子的所述的粉末狀凍干組合物的手段，針部，具有用于從所述的容器內(nèi)抽吸所述的凍干組合物的抽吸流路、和用于將外部空氣導(dǎo)入所述容器內(nèi)的空氣導(dǎo)入流路，抽吸口，與所述的針部的所述的抽吸流路連通，引導(dǎo)部，用于在所述針部的軸線方向上引導(dǎo)所述的支架部，支架操作部，具有機構(gòu)部，用于在所述的容器由所述的支架部保持時將容器向所述針部的針尖前進，用所述的針尖刺穿容器的塞子，和將容器從所述的針尖后退，將容器的塞子與所述的針尖分離；和操作機構(gòu)部的操作體，并且具有這樣的構(gòu)造通過比機構(gòu)部通過所述的針部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作體，和外殼，其支持所述的針部，用于設(shè)置所述的抽吸口、所述的引導(dǎo)部和所述的支架操作部，并且具有這樣的構(gòu)造在所述的塞子被所述的針部刺穿從而將所述針部的抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路與所述容器內(nèi)部連通、并且使所述的凍干組合物位于空氣導(dǎo)入流路的尖端的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，并且空氣通過空氣導(dǎo)入流路流入所述的容器中，由此對所述容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊。
319.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，使用以下(1)和(2)的組合(1)容納凍干組合物的容器，所述的組合物含有一次劑量的有效成分，并且具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子；和(2)一種具有能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段、和用于將變成微粒子的粉末狀凍干組合物排出的手段的裝置。
320.根據(jù)319項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中崩解指數(shù)為0.02-1.0。
321.根據(jù)319項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中空氣速度為1～250m/s。
322.根據(jù)319項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中空氣流量為20ml/s～10L/s。
(4)干燥粉末制劑的制造方法另外，本發(fā)明涉及通過將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒子，制造具有適于通過吸入經(jīng)肺給藥的粒徑的干燥粉末制劑(經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑)的方法。該制造方法可以對以非粉末狀態(tài)容納在凍干組合物施加預(yù)定的空氣沖擊來實施。具體地，本發(fā)明的干燥粉末制劑的制造方法可以通過向所述的本發(fā)明的非粉末狀的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊來實施。由此，該非粉末狀的凍干組合物可以制備成平均粒徑為10微米或更小、優(yōu)選5微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高、優(yōu)選20％或更低、更優(yōu)選25％或更高、進一步更優(yōu)選30％或更高的干燥粉末。向凍干組合物施加空氣沖擊的方法沒有限制；但是，優(yōu)選使用上述的本發(fā)明的干燥粉末吸入器。
優(yōu)選通過向容納非粉末的凍干組合物的容器中導(dǎo)入能夠向凍干組合物施加上述的空氣沖擊的空氣來實施。本發(fā)明的干燥粉末制劑的制造方法的特征在于給用干燥粉末制劑的患者自己可以在使用時(吸入時)將容納在容器中的凍干組合物制備成具有適于經(jīng)肺給藥的粒的粉末制劑。
本發(fā)明的干燥粉末制劑的制造方法包括以下401至424項所述的
402.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中制備的微粒子具有5微米或更小的平均粒徑或者20％或更高的有效粒子比例。
403.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
404.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)在0.015～1.5的范圍內(nèi)。
405.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
406.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分。
407.根據(jù)405項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
408.根據(jù)406項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
409.根據(jù)407項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
410.根據(jù)408項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
411.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物為水溶性組合物。
412.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其為在容量為0.2～50ml的容器內(nèi)將凍干組合物制成微粒子的方法。
413.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊的手段的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進行。
414.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊的手段的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進行。
415.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊的手段的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進行。
416.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊的手段的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進行。
417.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其特征在于，使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的101或102項的干燥粉末吸入器作為裝置將凍干組合物變成微粒子。
418.根據(jù)417項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其特征在于，使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的109項的干燥粉末吸入器作為裝置將凍干組合物變成微粒子。
419.根據(jù)417項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其為使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的101項的干燥粉末吸入器將凍干組合物變成微粒子的干燥粉末制劑制造方法，其中使用該干燥粉末吸入器每一次向所述容器內(nèi)的空氣噴射量為5～100ml。
420.根據(jù)417項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其為使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的102項的干燥粉末吸入器將凍干組合物變成微粒子的干燥粉末制劑制造方法，其中使用該干燥粉末吸入器從抽吸口吸入的空氣流量為5～300L/min。
421.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，包括在容納有含有一次劑量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015～1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，
的凍干組合物的容器中，使用能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的裝置，將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入，從而將所述的凍干組合物變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
422.根據(jù)421項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中崩解指數(shù)為0.02～1.0。
423.根據(jù)421項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中空氣速度為1～250m/s。
424.根據(jù)421項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中空氣流量為20ml/s～10L/s。
(5)經(jīng)肺給藥方法本發(fā)明還提供經(jīng)肺給藥方法，包括將非粉末狀態(tài)的凍干組合物在使用(給藥)時變成適于經(jīng)肺給藥的微粒子，和將所得到的該微粒子形態(tài)的干燥粉末制劑通過吸入給用。該經(jīng)肺給藥方法可以通過使用上述的本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)來進行，該干燥粉末吸入系統(tǒng)包括容納本發(fā)明的凍干組合物的容器和本發(fā)明的干燥粉末吸入器。
本發(fā)明的經(jīng)肺給藥方法包括以下501至522項所述的
具體實施例方式501.一種經(jīng)肺給藥方法，包括通過在使用時向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊將凍干組合物變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，和通過吸入向使用者給用所得到的微粒子粉末；所述的凍干組合物含有一次劑量的有效成分，并具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和
(iii)在受到所述的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
502.根據(jù)501項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒子粉末是使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和用于將所得到的微粒子粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的手段的裝置制備的。
503.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
504.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)在0.015～1.5范圍內(nèi)。
505.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
506.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
507.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
508.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
509.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
510.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分。
511.根據(jù)509項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
512.根據(jù)510項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
513.根據(jù)511項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
514.根據(jù)512項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
515.根據(jù)502項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物為水溶性組合物。
516.根據(jù)512項的經(jīng)肺給藥方法，其為作成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子并將其給用的方法。
517.根據(jù)502的經(jīng)肺給藥方法，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的101或102項的干燥粉末吸入器作為裝置。
518.根據(jù)517的經(jīng)肺給藥方法，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的109項的干燥粉末吸入器作為裝置。
519.根據(jù)502的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015～1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，和微粒子粉末是使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和用于將微粒子粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的手段的裝置制備的。
520.根據(jù)519的經(jīng)肺給藥方法，其中崩解指數(shù)為0.02～1.0。
521.根據(jù)519的經(jīng)肺給藥方法，其中空氣速度為1～250m/s。
522.根據(jù)519的經(jīng)肺給藥方法，其中空氣流量為20ml/s～10L/s。
(6)凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的使用本發(fā)明還涉及非粉末狀態(tài)的凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的使用。該使用包括以下601-622項所述的
具體實施例方式601.凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，所述的凍干組合物含有一次劑量的有效成分，并具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并且是通過形成具有所述的平均粒徑或所述的有效粒子比例的微粒子來使用的。
602.根據(jù)601項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒子是通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和用于將所得到的微粒子粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的手段的裝置制備的。
603.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
604.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)在0.015～1.5范圍內(nèi)。
605.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
606.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
607.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
608.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
609.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子。
610.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
611.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分。
612.根據(jù)610項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
613.根據(jù)611項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
614.根據(jù)612項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
615.根據(jù)613項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
616.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物為水溶性組合物。
617.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的101或102項的干燥粉末吸入器作為裝置。
618.根據(jù)617項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的109項的干燥粉末吸入器作為裝置。
619.根據(jù)602項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中凍干組合物具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015～1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，和微粒子是使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和用于將微粒子粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的手段的裝置制備的。
620.根據(jù)619項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中崩解指數(shù)為0.02～1.0。
621.根據(jù)619項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中空氣速度為1～250m/s。
622.根據(jù)619項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的使用，其中空氣流量為20ml/s～10L/s。
(7)凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用另外，本發(fā)明提供非粉末狀態(tài)的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用。該使用包括以下701-723項所述的
具體實施例方式701.凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，所述的凍干組合物具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，
并且是通過形成具有所述的平均粒徑或所述的有效粒子比例的微粒子來使用的。
702.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
703.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.015～1.5。
704.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
705.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
706.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
707.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/L～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
708.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子。
709.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
710.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分。
711.根據(jù)709項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
712.根據(jù)710項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
713.根據(jù)711項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
714.根據(jù)712項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
715.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物為水溶性組合物。
716.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的微粒子的平均粒徑為5微米或更小，或者微粒子的有效粒子比例為20％或更高。
717.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒子是通過使用具有能夠向容納在容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和用于將微粒子粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的手段的裝置制備的。
718.根據(jù)717項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的101或102項的干燥粉末吸入器作為裝置。
719.根據(jù)718項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的109項的干燥粉末吸入器作為裝置。
720.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用具有以下特性的凍干組合物(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015～1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
721.根據(jù)720項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中崩解指數(shù)為0.02～1.0。
722.根據(jù)720項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中空氣速度為1～250m/s。
723.根據(jù)720項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中空氣流量為20ml/s～10L/s。
實施例以下通過實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實施例。
在以下的實施例中，本發(fā)明的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)、及作為將制造的干燥粉末制劑輸送到肺部的評價指標(biāo)的有效粒子比例(％)根據(jù)下面的方法計算。
<崩解指數(shù)的計算>
在制備的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)中沿著容器壁輕輕地滴下1.0ml正己烷，并使用Automatic Lab-Mixer NS-8(Pasolina制)以3000rpm攪拌約10秒鐘。將得到的混合物放入光程長1mm、光程寬10mm的UV池(Shimadzu GLC Center制)中，然后立即使用分光光度計(UV-240，Shimadzu公司制)在500nm測定波長下測定該混合物的濁度。用總配方量(有效成分與載體的總量(重量))除得到的濁度所得到的值作為崩解指數(shù)。
<有效粒子比例的計算>
把填充有制備的非粉末狀的凍干組合物的容器安裝在干燥粉末吸入器中，使用該裝置向組合物施加預(yù)定的空氣沖擊，并把由此制造的微粉化的制劑直接排出到歐洲藥典(第3版增刊，113-115頁)記載的裝置A(英國Copley制，雙撞擊采樣器)中。然后，分別回收該裝置的第1級和第2級中的溶劑，并通過與凍干組合物中的有效成分對應(yīng)的適當(dāng)方法，如Bioassay法或HPLC，定量分析第1級和第2級的各溶劑中所含的有效成分(參照Lucas等的報告(Pharm.Res.，15(4)，562-569(1998))和飯?zhí)锏鹊膱蟾?藥學(xué)雜志119(10)752-762(1999))?？善诖斔偷椒蔚谋壤?fraction)是第2級中的比例(以該比例回收的空氣動力學(xué)粒徑為6.4μm或更小)；到達(dá)第2級并在這里回收的有效成分的比例一般稱為有效粒子比例(可期待輸送到肺的量，F(xiàn)ineParticles Fraction)，并作為評價作為經(jīng)肺給藥用的吸入劑的適合性的標(biāo)準(zhǔn)。
在以下的實施例和比較例中，對第一級和第二級各自所含的有效成分的量進行了定量，用噴射出的有效成分的總重量(第1級和第2級所含的有效成分的總重量以下也稱為“Stage 1+Stage 2”)除第2級中有效成分的重量，算出有效粒子比例。另外，作為原則，當(dāng)使用歐洲藥典中使用的雙撞擊采樣器(英國Copley制)時，規(guī)定以空氣的吸入流量為60L/min，即1L/s進行吸入，因此下面的實施例和比較例也遵循這一規(guī)定。
實施方案1干燥粉末吸入器(噴射型1)本發(fā)明中使用的噴射型的干燥粉末吸入器的一個實施方案用圖1加以說明。
干燥粉末吸入器是用于將容納在容器1的底部的非粉末狀的單位劑量或多劑量的凍干組合物2粉碎成微粒子并向肺輸送的空氣噴射型的設(shè)備，包括具有空氣噴射流路3和排出流路4的針部5、具有抽吸口6并且安裝在針部5的基端的吸氣部件7、圍繞針部5并且保持容器1的筒狀安全罩8、和空氣壓送手段9。
空氣壓送手段9是手動式的，包括筒狀波紋管體10。在波紋管體10上設(shè)置了配備有吸入閥11的抽吸口12和配備有排出閥13的排出口14。排出口14安裝在形成于針部5的空氣噴射流路3的基端的連接口15上，并與空氣噴射流路3連通。因此，通過在吸入閥11關(guān)閉的狀態(tài)下對波紋管體10施加壓縮力使其收縮，排出閥13開啟，并且波紋管體10中的空氣經(jīng)空氣噴射流路3從排出口14排出到容器1內(nèi)。另一方面，當(dāng)解除壓縮力時，由于波紋管體10的彈性復(fù)原力而使波紋管體10擴張，并且在排出閥13關(guān)閉的狀態(tài)下，吸入閥11打開，并且空氣被導(dǎo)入波紋管體10內(nèi)。
當(dāng)使用該干燥粉末吸入器時，如圖1所示，容器1插入筒狀安全罩8中，容器1的塞子1a被針部5刺穿，由此將空氣噴射流路3和排出流路4與容器1的內(nèi)部連通。在這種狀態(tài)下，如果使空氣壓送手段9的波紋管體10收縮而從排出口14排出空氣，則該空氣流過空氣噴射流路3，并從針部5的尖端向著容器內(nèi)的凍干組合物2噴射，并且由于其空氣沖擊，凍干組合物2變成微粒子，然后經(jīng)過針部5的排出流路4從吸氣部件7的抽吸口6排出。使用者(患者)從吸氣部件的抽吸口吸入這些微粒子，從而凍干組合物2的微粒子被輸送到使用者(患者)的肺部。本發(fā)明中使用的容器的塞子的材料沒有特別的限制，可以從通常用于容納藥物或化合物的容器的塞子中進行選擇，如橡膠、塑料、鋁等。
在該噴射型干燥粉末吸入器中，空氣噴射量設(shè)定為約20ml，容器容量約5ml，空氣噴射流路3的孔徑(直徑)約1.2mm，排出流路4的孔徑(直徑)約1.8mm。
但是，注意對此并沒有限制?？諝鈬娚淞髀?和排出流路4的孔徑的優(yōu)選范圍隨容器的尺寸等變化。這些孔徑可以從0.3-10mm、優(yōu)選0.3-7mm、更優(yōu)選0.5-5mm的范圍內(nèi)適宜選擇。
另外，關(guān)于空氣壓送手段9，通過調(diào)整波紋管體10的壓縮速度可以調(diào)節(jié)吸入給藥所需的微粒子的排出量。另外，通過該空氣噴射，也可以進行將凍干組合物2的大部分粉碎成微粒子的調(diào)整。
實施方案2干燥粉末吸入器(自吸入型1)本發(fā)明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一個實施方案(第一個實施方案)用圖2進行說明。圖2所示的干燥粉末吸入器包括具有抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路17的針部5、筒狀安全罩8、和具有抽吸口18并與抽吸流路16連通的吸氣部件19。吸氣部件19與針部5的抽吸流路16的基端相連。
使用干燥粉末吸入器時，如圖2所示，容器1插入筒狀安全罩8中，容器1的塞子1a被針部5刺穿，由此將抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路1 7與容器1的內(nèi)部連通。在這種狀態(tài)下，通過使用者(患者)的吸氣壓力，容器1內(nèi)的空氣經(jīng)過抽吸流路16從抽吸口18被吸入，同時外部空氣從空氣導(dǎo)入流路17流入變成負(fù)壓的容器1內(nèi)。此時，凍干組合物通過作用在凍干組合物2上的空氣沖擊而變成微粒子，并且制備的微粒子經(jīng)過抽吸流路16從抽吸口18被輸送到使用者(患者)的肺部。
另外，對于該干燥粉末吸入器，進行了如下設(shè)定通過使用者(患者)的一次吸入，凍干組合物2的大部分變成微粒子并從抽吸口18排出?？紤]使用者(患者)的一次吸入的空氣流量為5～300L/min、優(yōu)選1～200L/min、更優(yōu)選10～100L/min，但本發(fā)明的自吸入型干燥粉末吸入器的設(shè)計根據(jù)使用該裝置的使用者(患者)的呼吸能力進行了適當(dāng)變更。在如圖2所示的干燥粉末吸入器中，根據(jù)所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器容量被設(shè)定為約10ml，空氣導(dǎo)入流路17和抽吸流路16的孔徑約1.5mm。結(jié)果，設(shè)定是這樣的通過使用者(患者)的一次吸入，凍干組合物2變成微粒子并從抽吸 18排出，且?guī)缀鯖]有殘留。
實施方案3干燥粉末吸入器(自吸入型2)本發(fā)明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一個實施方案(第二個實施方案)用圖3加以說明。圖3所示的干燥粉末吸入器與如圖1所示的噴射型干燥粉末吸入器從連接口15拆除了用于壓送空氣的波紋管體10時的狀態(tài)一樣。圖1的噴射型干燥粉末吸入器的排出流路4相當(dāng)于抽吸流路16，空氣噴射流路3相對于空氣導(dǎo)入流路17，以及具有抽吸口6的吸氣部件7相當(dāng)于具有抽吸口18的吸氣部件19。
當(dāng)使用所述的自吸入型干燥粉末吸入器時，要領(lǐng)與圖2所示的干燥粉末吸入器一樣。通過使用者(患者)的吸氣壓力，容器1內(nèi)的空氣經(jīng)過抽吸流路16從抽吸口18被吸入，同時外部空氣從空氣導(dǎo)入流路17流入變成負(fù)壓的容器1內(nèi)。通過伴隨空氣流入所產(chǎn)生的空氣沖擊凍干組合物2變成微粒子。然后，產(chǎn)生的微粒子從抽吸口18被輸送到使用者(患者)的肺。如上所述，使用者(患者)一次吸入的空氣流量一般在5～300L/min范圍內(nèi)；但是，對于圖3所示的干燥粉末吸入器，根據(jù)所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器的容量被設(shè)定為約5ml，空氣導(dǎo)入流路17的孔徑(直徑)約1.2mm，抽吸流路16的孔徑(直徑)約1.8mm。結(jié)果，設(shè)定是這樣的通過使用者(患者)的一次吸入，凍干組合物2的大部分變成微粒子并從抽吸口18排出。
如果以這種方式構(gòu)造自吸入型干燥粉末吸入器，則通過在連接口15上可拆卸地安裝空氣壓送手段9如波紋管體10，自吸入型干燥粉末吸入器可以變成噴射型。這樣一個干燥粉末吸入器可以根據(jù)需要用作自吸入型或噴射型。
本發(fā)明的以上的各干燥粉末吸入器不管是自吸入型還是噴射型，都可以構(gòu)造成可以選擇和設(shè)定空氣沖擊的大小，使得凍干組合物變成平均粒徑為10微米或更小、優(yōu)選5微米或更小的微粒子，并且?guī)缀鯚o殘留地飛散。
實施方案4干燥粉末吸入器(自吸入型3)本發(fā)明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一個實施方案(第三個實施方案)用圖4至圖10加以說明。圖4是顯示該干燥粉末吸入器的立體圖，圖5是顯示該干燥粉末吸入器的斷面圖。另外，圖6(a)顯示該干燥粉末吸入器的針部5和吸氣口31的部分?jǐn)嗝鎴D，圖(b)是針部5的側(cè)視圖。另外，圖7至圖10是用于說明干燥粉末吸入器操作的斷面圖。
該干燥粉末吸入器包括其中形成了抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路17的針部5、用于保持容器1的支架部22、用于通過該支架部22容納容器1的容納室20、設(shè)置在容納室20中用于在針部5的軸線方向上引導(dǎo)支架部22的引導(dǎo)部23、和用于使支架部23沿引導(dǎo)部23前進和后退的支架操作部24。另外，在外殼21的端部設(shè)置了具有吸氣口31并與針部5的抽吸流路16連通的接口管32。
如圖7所示，詳細(xì)地說，外殼21是由其中在支架部22后退的位置上形成了取出/插入口25的外殼主體26、和開啟及關(guān)閉取出/插入口25的蓋子27形成的。蓋子27通過絞鏈21A與外殼主體26連接，在蓋子27上設(shè)置了用于確認(rèn)容器1已被裝填的窗28。
外殼21的壁上設(shè)置了用于導(dǎo)入外部空氣的導(dǎo)入口29，在導(dǎo)入口29上安裝了逆止閥30。另外，在外殼21的端部設(shè)置了接口管32。當(dāng)干燥粉末吸入器不使用時，接口管的吸氣口31用帽32a蓋上。
在針部5的基端形成了法蘭型隔板部33，并且空氣導(dǎo)入流路17的一端穿過隔板部33并在隔板部33的外周方向上開口。另外，外周壁部34從隔板部33的外周緣部向接口管32的吸氣口31延伸。通過將隔板部33嵌入外殼21的尖端部將針部5安裝在外殼21內(nèi)。通過這種安裝，外殼21的軸線方向與針部5的軸線方向吻合。
在支架部22上安裝用于從支架部22的底部提起取出容器1的移去器35，并且在移去器35上形成用于提起容器1的杠桿36。
支架操作部24包括用于沿外殼21的軸線方向前后移動支架部22的機構(gòu)37，和用于操作機構(gòu)部37的操作杠桿。機構(gòu)部37包括連接器39。連接器39的一端通過絞鏈40與支架部22連接，連接器39的另一端通過絞鏈41與蓋子27連接。蓋子27也用作上述的操作杠桿。通過開閉蓋子27，沿引導(dǎo)部23前進和后退支架部22。
下壓蓋子27的力的作用點用圖7中的箭頭表示。即，使絞鏈21A離作用點的距離比絞鏈21A離絞鏈41的距離長。結(jié)果，通過杠桿原理，蓋子(操作杠桿)27可以通過比用針部5刺穿容器1的塞子1a所需的力更小的力進行操作。
另外，如圖6所示，在干燥粉末吸入器中形成用于輔助導(dǎo)入空氣的第二導(dǎo)入路42。當(dāng)從接口管32抽吸已變成粉末的凍干組合物時，外部空氣經(jīng)過這些第二導(dǎo)入路42流入接口管32的抽吸口31。結(jié)果，即使是肺活量降低的患者或者兒童患者，也可以無負(fù)擔(dān)的情況下使用干燥粉末吸入器。注意可以省略第二導(dǎo)入路42。
在針部5的隔板部33上設(shè)置導(dǎo)入溝42a，在周壁部34上設(shè)置導(dǎo)入溝42b。通過將接口管嵌入針部5的周壁部34中，由接口管32和導(dǎo)入溝42a和42b形成第二導(dǎo)入路42。
在接口管32和外殼21之間形成微小的間隙，并且第二導(dǎo)入路42的一端44通過間隙43在外部開口，而第二導(dǎo)入路42的另一端45在接口管32的抽吸口31中開口。
另外，如圖6所示，在抽吸口31中設(shè)置具有通氣孔46的壁47。因此，即使是在由于抽吸力不足等造成施加到凍干組合物2上的空氣沖擊力小、并且凍干組合物2的一部分未變成粉末的情況下，當(dāng)該非粉末部分通過壁47的通氣孔46時可以變成粉末。
另外，如圖6(a)所示，針部5的空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口17a比抽吸流路16的尖端開口16a更靠近凍干組合物2。結(jié)果，可盡可能地抑制從空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口17a流入容器1的空氣的流速降低，因此可以向凍干組合物2施加有效的空氣沖擊。另外，由于針部5的抽吸流路16的尖端開口16a比空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口17a更遠(yuǎn)離凍干組合物2，在凍干組合物2被吸入針部5的空氣導(dǎo)入流路16之前可以盡可能地將其在容器1中變成微粒子。
干燥粉末吸入器的使用如下所述。首先，如圖7所示，提起蓋子27打開外殼21的取出/插入口25，從而支架部22被向后牽引到達(dá)外殼21的取出/插入口25。接下來，塞子1a向前，將容器1安裝在支架部22上。接下來，如圖8所示，下壓蓋子27，關(guān)閉外殼21的取出/插入口25，從而通過連接器39支架部22向針部5的方向推進，并且容器1的塞子1a被針部5的尖端刺穿，從而將針部5的抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路17與容器1的內(nèi)部連通。接下來，通過使用者(患者)的吸氣壓力，從接口管32的抽吸口31通過針部5的抽吸流路16抽吸容器1內(nèi)的空氣。此時，容器1的內(nèi)部變成負(fù)壓，逆止閥30打開，外部空氣通過針部5的空氣導(dǎo)入流路17流入容器1內(nèi)。結(jié)果，在容器1內(nèi)產(chǎn)生空氣沖擊，凍干組合物2粉碎成微粒子，并且制備的微粒子經(jīng)過抽吸流路16從抽吸口31輸送到使用者(患者)的肺。使用后，提起蓋子27，將支架部22向后牽引到達(dá)外殼21的取出/插入口25，然后通過杠桿提起移去器35，并從支架部22上移去容器1。
相反，即使空氣從接口管32的抽吸口31被吹入容器1內(nèi)，變成微粒子的凍干組合物的向外部排出被逆止閥30阻止。
如上所述，使用者(患者)的一次吸入的空氣流量一般在5～300L/min的范圍內(nèi)，但對于圖4至圖10所示的吸入器，根據(jù)該使用者(患者)的呼吸能力，容器1的容量設(shè)定為約5ml，空氣導(dǎo)入流路17的孔徑(直徑)約2.5mm，抽吸流路16的孔徑(直徑)約2.5mm。結(jié)果，設(shè)定是這樣的大部分凍干組合物變成微粒子并通過使用者(患者)的一次吸入從抽吸口31排出。
干燥粉末吸入器(自吸入型)的其它實施方案如圖11至13所示。
在圖11所示的干燥粉末吸入器(自吸入型4)中，操作部件48設(shè)置成可在箭頭所示的外殼21的圓周方向上自由旋轉(zhuǎn)。圖中未示出的支架操作部的機構(gòu)部具有螺旋溝槽和與其嚙合的跟隨器；當(dāng)旋轉(zhuǎn)操作部件48時，該旋轉(zhuǎn)變換成支架部22在針部5的軸線方向上的直線運動。注意操作部件48的旋轉(zhuǎn)角度為約180度。
在如圖12和圖13所示的干燥粉末吸入器(自吸入型5)中，環(huán)形操作部件49設(shè)置成可在外殼21中自由旋轉(zhuǎn)。在圖中未示出的支架操作部的機構(gòu)部具有送料螺旋；當(dāng)旋轉(zhuǎn)操作部件49時，該旋轉(zhuǎn)變換成支架部22在針部5的軸線方向上的直線運動。支架部22可以從外殼21的后部取出。
實施例1～13、比較例1～4使用超濾膜(Ultrafree 15，Millipore制)將干擾素-α(IFN-α)原液(效價2×107IU/ml)脫鹽。將得到的0.25ml脫鹽的IFN-α原液和2mg表1所示的各種載體的任一種填充到容器(干徑18mm)中，用注射蒸餾水制備成每1容器的容量為0.5ml，并使用架式凍干機(LyovacGT-4，Leybold制)進行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將含有得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的容器安裝在設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體10；圖1)中。
確認(rèn)了通過從干燥粉末吸入器向容器內(nèi)導(dǎo)入約20ml空氣量(施加通過空氣速度約35m/s及空氣流量約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊)，容器內(nèi)的非粉末狀的凍干餅變成微粒子，并且通過排出流路4從容器中瞬時噴射排出微粒子。使用安裝有作為可以直接測定從容器中噴射的粒子的粒度分布的人工肺模型的Aerobreather(美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制，R.W.NivenPharmaceutical Technology，72-78(1993))(測定條件呼吸率(Breath Rate)60L/min，呼吸體積(BreathVolume)1L，加速度(acceleration)19)收集微粒子，測定變成微粒子的粒子的粒度分布，由該粒度分布算出空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)、以及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表1所示。
<表1>
凍干組合物崩解指數(shù) 空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)實施例1.IFN-α+異亮氨酸 0.225 1.614±1.5902.IFN-α+纈氨酸 0.173 1.091±1.3903.IFN-α+亮氨酸 0.221 1.120±1.4164.IFN-α+苯丙氨酸 0.264 1.053±1.4055.IFN-α+丙氨酸 0.168 1.456±1.4036.IFN-α+甘氨酸 0.171 1.951±1.4197.IFN-α+β-丙氨酸0.109 2.420±1.5258.IFN-α+γ-氨基丁酸 0.139 2.103±1.5469.IFN-α+?；撬? 0.136 2.132±1.52610.IFN-α+D-甘露醇0.180 2.128±1.57511.IFN-α+乳糖0.077 2.848±1.83712.IFN-α+β-環(huán)糊精 0.176 3.700±1.52613.IFN-α+PEG4000 0.161 2.759±1.577比較例1.IFN-α+葡聚糖40 0.002 完全沒有分散，不能測定2.IFN-α+葡聚糖70 0.002 完全沒有分散，不能測定3.IFN-α+硫酸軟骨素 0.001 完全沒有分散，不能測定4.IFN-α+茁霉多糖 0.001 完全沒有分散，不能測定對于所有的實施例和比較例，表1所示的含有IFN-α和載體的凍干組合物在凍干時為非粉末狀的餅狀塊(凍干餅)。從表1可以看出，崩解指數(shù)為0.002或更小的非粉末狀的凍干餅(比較例1～4)通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊沒有崩解，因此不能變成微粒子。另一方面，崩解指數(shù)顯示為0.077或更高的非粉末狀的凍干餅(實施例1～13)通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的微粒子狀的干燥粉末制劑。
對于實施例1、2、3、4、5和6，從干燥粉末吸入器噴射的微粒子的粒度分布分別如圖14、圖15、圖16、圖17、圖18和圖19所示。
實施例14～26、比較例5～8將白細(xì)胞間介素-1α(IL-1α)原液(效價1×108U/ml)5μl、和如表2所示的各種載體的任一種2mg填充到容器(干徑18mm)中，用注射蒸餾水制備成每1容器的容量為0.5ml，并使用架式凍干機(Lyovac GT-4，Leybold制)進行凍干。算出了得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。接下來，將填充了所得到的非粉末狀態(tài)的凍干組合物(凍干餅)的容器安裝在設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給空氣量約20ml的波紋管體10；圖1)上。
與實施例1～13一樣，通過將吸入器安裝在配備有作為人工肺模型的Aerobreather的Aerosizer(Amherst Process Instrument，Inc.制，美國)上，從吸入器向容器中導(dǎo)入約20ml空氣量，從而對上述的凍干餅施加由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊。結(jié)果，空氣從噴射型干燥粉末吸入器的空氣噴射流路3導(dǎo)入容器1內(nèi)，觀察到通過該空氣沖擊容器內(nèi)的非粉末狀的凍干組合物變成微粒子。使用配有Aerobreather(測定條件呼吸率60L/min，呼吸體積1L，加速度19)的Aerosizer測定該微粒子的粒度分布。然后由從吸入器噴射的微粒子的粒度分布算出空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)、以及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表2所示。
<表2>
凍干組合物崩解指數(shù) 空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)實施例14.IFN-α+異亮氨酸0.1721.539±1.52715.IFN-α+纈氨酸 0.1951.337±1.44016.IFN-α+亮氨酸 0.2201.115±1.46417.IFN-α+苯丙氨酸0.3141.391±1.49618.IFN-α+丙氨酸 0.1292.070±1.64719.IFN-α+甘氨酸 0.1101.978±1.42020.IFN-α+β-丙氨酸 0.1062.204±1.50921.IFN-α+γ-氨基丁酸 0.1662.149±1.53422.IFN-α+?；撬? 0.1472.026±1.52023.IFN-α+D-甘露醇0.1241.765±1.46024.IFN-α+乳糖0.0973.681±1.85125.IFN-α+β-環(huán)糊精 0.1783.234±1.51526.IFN-α+PEG4000 0.1162.494±1.547比較例5.IFN-α+葡聚糖40 0.001完全沒有分散，不能測定6.IFN-α+葡聚糖70 0.002完全沒有分散，不能測定7.IFN-α+硫酸軟骨素 0.001完全沒有分散，不能測定8.IFN-α+茁霉多糖 0.001完全沒有分散，不能測定表1所示的各含有IL-1α和載體的凍干組合物在凍干時為非粉末狀的餅狀塊(凍干餅)。從表2可以看出，崩解指數(shù)為0.002或更小的非粉末狀的凍干餅(比較例5～8)通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊沒有崩解，因此不能變成微粒子。另一方面，崩解指數(shù)顯示為0.097或更高的非粉末狀的凍干餅(實施例14～26)通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的微粒子狀的干燥粉末制劑。
實施例27～37使用超濾膜(Ultrafree 15，Millipore制)將干擾素-γ(IFN-λ)原液(效價1×107IU/ml)脫鹽。將得到的0.01ml脫鹽的IFN-γ原液和表3所示的各種載體的任一種填充到容器(干徑18mm)中，用注射蒸餾水制備成每1容器的容量為0.5ml，并使用架式凍干機(LyovacGT-4，Leybold制)進行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將含有得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的容器安裝在設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體10；圖1)中。
與實施例1～13一樣，通過將吸入器安裝在配備有作為人工肺模型的Aerobreather的Aerosizer(Amherst Process Instrument，Inc.制，美國)上，從吸入器向容器中導(dǎo)入約20ml空氣量，從而對上述的凍干餅施加由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊。結(jié)果，空氣從噴射型干燥粉末吸入器的空氣噴射流路3導(dǎo)入容器1內(nèi)，觀察到通過該空氣沖擊容器內(nèi)的非粉末狀的凍干組合物變成微粒子。使用配有Aerobreather(測定條件呼吸率60L/min，呼吸體積1L，加速度19)的Aerosizer測定該微粒子的粒度分布。然后由從吸入器噴射的微粒子的粒度分布算出空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。
另外，為計算該凍干組合物的有效粒子比例，由此評價向肺中的輸送效率，使用干燥粉末吸入器對填充在容器中的凍干餅施加由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，并將所得到的粉碎的微粒子狀的凍干組合物直接排出到雙撞擊采樣器(英國Copley制)中。然后，分別回收第1級和第2級的溶劑，使用bioassay方法對第1級和第2級的各溶劑中的IFN-γ進行定量。然后計算出用噴射的IFN-γ總量(Stage 1+Stage 2；重量)除第2級得到的IFN-γ的量(重量)得到的值作為有效粒子比例(％)。各凍干組合物的崩解指數(shù)、從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)、及有效粒子比例(％)一起列于表3中。
<表3>
凍干組合物 崩解指空氣動力學(xué)有效粒數(shù) 平均粒徑 子比例(μm±SD， (％)MMAD)27.IFN-γ+Leu(2.5mg) 0.197 1.814±1.538 72.028.IFN-γ+Val(2.5mg) 0.207 1.553±1.451 50.229.IFN-γ+Ile(2.5mg) 0.185 1.652±1.479 53.030.IFN-γ+Phe(2.5mg) 0.215 1.322±1.443 74.031.IFN-γ+Leu(0.5mg)+Val(2mg) 0.199 1.504±1.461 51.432.IFN-γ+Leu(0.48mg)+Val(1.92mg)+Arg- 0.159 1.500±1.464 52.0HCl(0.2mg)33.IFN-γ+Phe(1.2mg)+Leu(0.3mg)+Arg-HCl(0.2mg) 0.191 1.264±1.383 67.034.IFN-γ+Phe(1.2mg)+Val(0.3mg)+Arg-HCl(0.2mg) 0.190 1.350±1.456 64.035.IFN-γ+Phe(1.2mg)+Ile(0.3mg)+Arg-HCl(0.2mg) 0.181 1.230±1.386 67.036.IFN-γ+Phe(1.0mg)+Arg-HCl(0.2mg)0.269 1.280±1.473 59.037.IFN-γ+Leu(1.5mg)+Val(1.0mg)+D-甘露糖 0.191 1.545±1.405 45.4(1.0mg)Leu亮氨酸，Val纈氨酸，Ile異亮氨酸，Phe苯丙氨酸，Arg-HCl精氨酸鹽酸鹽含有IFN-γ和如表3所示的載體的凍干組合物在凍干時每一種都是非粉末狀的餅狀塊(凍干餅)。如表3所示，通過由空氣速度約35m/s及空氣流量約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊，顯示0.159或更高的崩解指數(shù)的非粉末狀的凍干餅(實施例27～37)崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的微粒子狀的粉末制劑。另外，對于全部組成(IFN-γ+載體)都得到了良好的有效粒子比例。
實施例38～48、比較例9-10用注射蒸餾水將5μg丙卡特羅鹽酸鹽(Otsuka制藥株式會社制)和1.5mg表4所示的各種載體的任一種溶解，制備到0.5ml，并將得到的溶液填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，Leyhold制)進行凍干。計算所得到的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充了所得到的非粉末狀凍干餅的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。
為評價所得凍干組合物向肺部的輸送，將上述的自吸入型干燥粉末吸入器安裝到雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s及空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)上，分別回收第1級和第2級中的溶劑，通過HPLC法對第1級和第2級的各溶劑中所含的丙卡特羅鹽酸鹽進行定量。然后計算出用噴射的丙卡特羅鹽酸鹽總量(Stage 1+Stage 2)除所得到的第2級中丙卡特羅鹽酸鹽的量而得到的值作為有效粒子比例(％，可期待到達(dá)肺的比例)。
各凍干組合物的崩解指數(shù)及有效粒子比例(％)一并列在表4中。
<表4>
凍干組合物 崩解指數(shù)有效粒子比例(％)實施例38.丙卡特羅-HCl+異亮氨酸 0.199 61.139.丙卡特羅-HCl+纈氨酸 0.270 71.940.丙卡特羅-HCl+亮氨酸 0.260 74.041.丙卡特羅-HCl+苯丙氨酸 0.245 70.842.丙卡特羅-HCl+丙氨酸 0.048 61.643.丙卡特羅-HCl+甘氨酸 0.139 60.644.丙卡特羅-HCl+?；撬? 0.110 63.345.丙卡特羅-HCl+D-甘露醇 0.144 60.746.丙卡特羅-HCl+β-環(huán)糊精0.138 69.147.丙卡特羅-HCl+PEG4000 0.102 63.648.丙卡特羅-HCl+癸酸鈉 0.222 73.4比較例9.丙卡特羅-HCl+茁霉多糖 0.001 0.010.丙卡特羅-HCl+葡聚糖40 0.003 0.0丙卡特羅-HCl丙卡特羅鹽酸鹽如表4所示，崩解指數(shù)0.003或更小的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)(比較例9和10)不能被由空氣速度約95m/s及空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊崩解，而崩解指數(shù)為0.048或更高的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)通過上述空氣沖擊在容器內(nèi)變成微粒子，可以制備適于經(jīng)肺給藥的粉末制劑。
實施例49～58、比較例11～14將5μg丙卡特羅鹽酸鹽(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制)與表5所示的各種載體用注射蒸餾水溶解，制備到0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了所得到的非粉末狀的餅狀凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。
接下來，與實施例38～48一樣，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用該吸入器，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算出了有效粒子比例(％)。各凍干組合物的崩解指數(shù)和有效粒子比例(％)如表5所示。
<表5>
凍干組合物崩解指數(shù) 有效粒子比例(％)實施例49.丙卡特羅-HCl+4.5mg異亮氨酸 0.170 57.250.丙卡特羅-HCl+7.5mg異亮氨酸 0.156 52.851.丙卡特羅-HCl+4.5mg亮氨酸 0.214 74.052.丙卡特羅-HCl+7.5mg亮氨酸 0.191 58.053.丙卡特羅-HCl+4.5mg纈氨酸 0.174 62.054.丙卡特羅-HCl+4.5mg苯丙氨酸 0.237 56.955.丙卡特羅-HCl+4.5mg PEG4000 0.152 52.556.丙卡特羅-HCl+4.5mg癸酸鈉 0.168 51.457.丙卡特羅-HCl+4.5mg丙氨酸 0.023 58.558.丙卡特羅-HCl+4.5mg丙氨酸 0.018 50.7比較例11.丙卡特羅-HCl+4.5mg茁霉多糖 0.00030.012.丙卡特羅-HCl+7.5mg茁霉多糖 0.00020.013.丙卡特羅-HCl+4.5mg葡聚糖40 0.00130.014.丙卡特羅-HCl+7.5mg葡聚糖40 0.00100.0丙卡特羅-HCl丙卡特羅鹽酸鹽如表5所示，顯示崩解指數(shù)為0.0013或更小的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)(比較例11～14)不能被由空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊所崩解，與此相反，崩解指數(shù)為0.018或更高的非粉末狀凍干組合物(凍干包)(實施例49～58)通過上述的空氣沖擊容易在容器中變成微粒子，可以制備成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例59～64將5μg丙卡特羅鹽酸鹽(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制)與表6所示的各種載體用注射蒸餾水溶解，制備到0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。然后，與實施例38～48一樣，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用該吸入器，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算出了有效粒子比例(％)。各凍干組合物的崩解指數(shù)和有效粒子比例(％)如表6所示。
<表6>
凍干組合物 崩解指數(shù)有效粒子比例(％)59.丙卡特羅-HCl+0.5mg Leu-Val 0.104 74.560.丙卡特羅-HCl+1.5mg Leu-Val 0.073 63.061.丙卡特羅-HCl+4.5mg Leu-Val 0.039 53.162.丙卡特羅-HCl+0.375mg Leu-Phe0.168 81.963.丙卡特羅-HCl+0.5mg Leu-Phe 0.222 76.164.丙卡特-HCl+0.75mg Leu-Phe 0.181 79.1丙卡特羅-HCl丙卡特羅鹽酸鹽，Leu-Val亮氨酰纈氨酸，Leu-Phe亮氨酰苯丙氨酸如表6所示，顯示崩解指數(shù)為0.039或更高的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)通過由空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊容易在容器中變成微粒子，可以制備成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例65將5μg丙卡特羅鹽酸鹽(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制)與1.0mg纈氨酸用注射蒸餾水溶解，制備到0.5ml，將其填充到容器(干徑23mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了所得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑23mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為4.01mm、抽吸流路16的孔徑為4.01mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。將其直接向安裝有可以直接測定噴射的粒子的粒度分布的人工肺模型Aerobreather(美國Amherst Process Instrument，Inc.制；測定條件呼吸率1L/min，呼吸體積0.1L)的Aerosizer(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)噴射(向凍干餅施加由空氣速率約1m/s及空氣流量約17ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)，測定了噴射的微粒子的粒度分布。從該粒度分布計算出了微粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的的崩解指數(shù)、及從吸入器噴射的微粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑如表7所示。
<表7>
凍干組合物 崩解指數(shù) 空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)65.丙卡特羅-HCl+纈氨酸 0.2731.582±1.552丙卡特羅-HCl丙卡特羅鹽酸鹽，如表7所示，顯示崩解指數(shù)為0.273的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)通過上述空氣沖擊容易在容器中變成微粒子，可以制備成適于經(jīng)肺給藥的平均粒徑為5微米或更小的干燥粉末制劑。
實施例66～70
將胰島素(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)(1mg，2mg)、或胰島素與表8所示的各種載體分別用注射蒸餾水溶解，制備到0.2ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，與實施例38～48一樣，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用該吸入器，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算出了有效粒子比例(％)。各凍干組合物的崩解指數(shù)和有效粒子比例(％)如表8所示。
<表8>
凍干組合物 崩解指數(shù)有效粒子比例(％)66. 1mg胰島素 0.159 75.067. 1mg胰島素+1.4mg亮氨酸 0.145 80.768. 1mg胰島素+1.0mg纈氨酸 0.110 79.469. 2mg胰島素 0.177 42.470. 2mg胰島素+1.4mg亮氨酸 0.137 65.1如表8所示，顯示崩解指數(shù)至少0.110的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)不管有無載體，通過上述空氣沖擊容易在容器中變成微粒子，可以制備成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例71～75將胰島素(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)1mg與表9所示的各種載體(1.5mg)分別用注射蒸餾水溶解，制備到0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例1～37一樣，將其直接向安裝有Aerobreather(美國Amherst Process Instrument，Inc.制；測定條件呼吸率60L/min，呼吸體積1L)的Aerosizer(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)噴射(向凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)，測定了噴射的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。
另外，與實施例38～48一樣，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用該吸入器，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算出了有效粒子比例(％)。
各凍干組合物的的崩解指數(shù)、從吸入器噴射的微粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑和有效粒子比例(％)如表9所示。
<表9>
凍干組合物 崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑有效粒(μm±SD，MMAD) 子比例(％)71.胰島素+異亮氨酸 0.124 1.759±1.425 71.172.胰島素+亮氨酸0.250 1.954±1.454 74.173.胰島素+纈氨酸0.124 2.007±1.438 72.174.胰島素+苯丙氨酸 0.204 1.872±1.477 62.075.胰島素+D-甘露醇 0.160 2.239±1.435 61.2如表9所示，顯示崩解指數(shù)至少0.124的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊或由空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊容易在容器中變成微粒子。另外，通過空氣速度約95m/s和空氣流量約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊變成微粒子的粒子的平均粒徑為5微米或更小，可以制備成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例76將干擾素-γ(日本Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.制，相對活性1000萬IU/mg)500,000IU和表10所示的各種載體用注射蒸餾水溶解，制備到0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。
然后，與實施例1～37一樣，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，將其直接向安裝有Aerobreather(美國Amherst Process Instrument，Inc.制；測定條件呼吸率60L/min，呼吸體積1L)的Aerosizer(美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制)噴射(向凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)，測定了噴射的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表10所示。
<表10>
凍干組合物 崩解指空氣動力學(xué)平均粒徑數(shù) (μm±SD，MMAD)76.IFN-γ+1mgPhe+0.3mgLeu+0.2mgArg-HCl 0.336 1.212±1.384如表10所示，顯示崩解指數(shù)為0.336的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊容易在容器中變成微粒子。另外，其平均粒徑為5微?；蚋?，可以制備成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例77～78將干擾素-γ(日本Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.制，相對活性1000萬IU/mg)10,000,000IU或2,500,000IU用注射蒸餾水溶解，制備到0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，與實施例1～37一樣，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，將其直接向安裝有Aerobreather(美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制；測定條件呼吸率60L/min，呼吸體積1L)的Aerosizer(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)噴射(向凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)，測定了噴射的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表11所示。
<表11>
凍干組合物崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)77.IFN-γ10,000,000 IU0.206 2.355±1.43978.IFN-γ2,500,000 IU 0.160 2.244±1.514如表11所示，即使不含載體，顯示崩解指數(shù)至少為0.160的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)通過上述空氣沖擊容易在容器中變成微粒子，并且其平均粒徑為5微米或更小，可以制備適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例79～83將作為質(zhì)粒DNA的pUC19 DNA(2686bp，Otsuka PharmaceuticalCo.，Ltd.制，以下稱“pUC19 DNA”)28μg與表12所示的各種載體2.0mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑10mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，Leybold制)進行凍干。計算出了所得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，與實施例71～78一樣，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約50ml空氣量的波紋管體)中，將其直接向安裝有Aerobreather(美國AmherstProcess Instrument，Inc.制；測定條件呼吸率60L/min，呼吸體積1L)的Aerosizer(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)噴射(向凍干餅施加由空氣速率約89m/s及空氣流量約100ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)，測定了噴射的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表12所示。
<表12>
凍干組合物 崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)79.pUC19 DNA+異亮氨酸0.103 2.168±1.58680.pUC19 DNA+亮氨酸 0.096 1.603±1.58081.pUC19 DNA+纈氨酸 0.110 1.789±1.48682.pUC19 DNA+苯丙氨酸0.149 1.375±1.54583.pUC19 DNA+D-甘露醇0.126 1.969±1.503如表12所示，顯示崩解指數(shù)至少為0.096的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)通過由空氣速度約89m/s和空氣流量約100ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊容易在容器中變成微粒子，并且其可以制備平均粒徑為5微米或更小的適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例84～87將抗白細(xì)胞間介素-1β抗體(抗IL-1β抗體) (日本OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制)100μg與表13所示的各種載體2.0mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。
然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，將其直接向安裝有Aerobreather(美國AmherstProcess Instrument，Inc.制；測定條件呼吸率60L/min，呼吸體積1L)的Aerosizer(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)噴射(向凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)，測定了噴射的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表13所示。
<表13>
凍干組合物 崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)84.抗IL-1β抗體+異亮氨酸 0.272 1.668±1.43485.抗IL-1β抗體+亮氨酸 0.195 1.681±1.40486.抗IL-1β抗體+纈氨酸 0.277 1.890±1.39287.抗IL-1β抗體+苯丙氨 0.358 1.462±1.396所得到的各凍干組合物在凍干時均為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表13可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.195或更高的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例88～91將抗白細(xì)胞間介素-1α抗體(抗IL-1α抗體)(日本OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制)100μg與表14所示的各種載體2.0mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表14所示。
<表14>
凍干組合物 崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)88.抗IL-1α抗體+異亮氨酸0.253 1.515±1.43389.抗IL-1α抗體+亮氨酸 0.204 1.787±1.43590.抗IL-1α抗體+纈氨酸 0.257 1.957±1.39391.抗IL-1α抗體+苯丙氨酸0.258 1.707±1.426所得到的各凍干組合物在凍干時均為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表14可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.204或更高的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例92～95將降血鈣素(美國Sigma制)10μg與表15所示的各種載體2.0mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表15所示。
<表15>
凍干組合物 崩解指數(shù) 空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)92.降血鈣素+異亮氨酸0.209 1.531±1.45793.降血鈣素+亮氨酸 0.273 1.699±1.43494.降血鈣素+纈氨酸 0.248 1.421±1.46695.降血鈣素+苯丙氨酸0.150 1.653±1.408所得到的各凍干組合物在凍干時均為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表15可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.150或更高的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例96～100將促細(xì)胞生成素(日本W(wǎng)ako Pure Chemical Industries，Ltd.制)12μg與表16所示的各種載體2.0mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表16所示。
<表16>
凍干組合物 崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)96.促紅細(xì)胞生成素+異亮氨酸 0.287 1.214±1.39697.促紅細(xì)胞生成素+亮氨酸 0.213 1.833±1.42998.促紅細(xì)胞生成素+纈氨酸 0.254 1.670±1.44499.促紅細(xì)胞生成素+苯丙氨酸 0.309 1.923±1.447100.促紅細(xì)胞生成素+D-甘露醇0.155 1.795±1.412所得到的各凍干組合物在凍干時均為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表16可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.155或更高的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例101將粒細(xì)胞群落刺激因子(G-CSF)(中國Evermore Bio制)20μg與D-甘露醇2.5mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表17所示。
<表17>
凍干組合物崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)101.G-CSF+D-甘露醇0.049 1.795±1.412
所得到的凍干組合物在凍干時為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表17可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.049的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例102～104將生長激素(日本W(wǎng)ako Pure Chemical Industries，Ltd.制)100μg與表18所示的各種載體用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表18所示。
<表18>
凍干組合物 崩解 空氣動力指數(shù) 學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)102.生長激素+1.5mg異亮氨酸+0.1mg D-甘露醇 0.2501.626±1.473+0.02mg甘氨酸103.生長激素+1.5mg纈氨酸+0.1mg D-甘露醇+0.02mg 0.2701.675±1.461甘氨酸104.生長激素+1.5mg苯丙氨酸+0.1mg D-甘露醇 0.3621.286±1.375+0.02mg甘氨酸所得到的各凍干組合物在凍干時均為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表18可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.250或更高的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例105～107將脫氧核糖核酸酶(Dnase)(美國Sigma制)1mg與表19所示的各種載體2mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表19所示。
<表19>
凍干組合物 崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)102.Dnase+異亮氨酸 0.142 1.737±1.452103.Dnase+纈氨酸 0.209 2.014±1.449104.Dnase+苯丙氨酸 0.078 2.426±1.462所得到的各凍干組合物在凍干時均為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表19可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.078或更高的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例108～109將甲狀旁腺激素(PTH)(美國Sigma制)10μg與表20所示的各種載體2mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表20所示。
<表20>
凍干組合物 崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)108.PTH+苯丙氨酸 0.273 1.090±1.346109.Dnase+D-甘露醇 0.234 1.603±1.504所得到的各凍干組合物在凍干時為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表20可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.234或更高的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
實施例110將亮丙瑞林(Leuprolide)(美國Sigma制)100μg與苯丙氨酸2mg用注射蒸餾水溶解，制備成0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)進行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中，與實施例84～87一樣，向容器內(nèi)的凍干餅施加由空氣速率約35m/s及空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，測定了粉碎的微粒子的粒度分布，計算出了空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)。凍干組合物的崩解指數(shù)及從吸入器噴射的粒子的空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD)如表21所示。
<表21>
凍干組合物崩解指數(shù)空氣動力學(xué)平均粒徑(μm±SD，MMAD)110.亮丙瑞林+苯丙氨酸 0.358 1.115±1.350所得到的凍干組合物在凍干時為非粉末的餅狀的塊(凍干餅)。從表21可以看出，顯示崩解指數(shù)為0.358的非粉末的凍干組合物通過由空氣速度約35m/s和空氣流量約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成空氣動力學(xué)平均粒徑為5微米或更小的微粒子，即，變成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，可以將凍干組合物變成降至向肺輸送所需的大小的微粒子，同時可以通過吸入向肺給用該微粒子。即，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，將以非粉末狀態(tài)制備的凍干組合物在使用時(給藥時)變成微粒子的同時，可以吸入給用，由此不需要將制劑變成微粒子用的特別操作。因此，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)(制劑系統(tǒng))，不存在在制造過程中的損失(藥物的非活性化或填充操作造成的回收損失)或保存中的損失(以微粒子狀保存造成的藥物的非活性化等)、以及制造過程中混入夾雜物的問題，可以穩(wěn)定給用希望的固定量。這對于特別是以蛋白質(zhì)或肽等一般高價的藥理活性物質(zhì)為有效成分的制劑是有用的。
另外，通過本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)得到的有效粒子比例(Fine Particle Fraction)至少為10％或更高，另外，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，可以將該有效粒子比例提高到20％或更高、25％或更高、30％或更高、及35％或更高。根據(jù)美國專利6153224號，記載了對于許多現(xiàn)有技術(shù)的干燥粉末吸入器，附著到肺下部的有效成分(粒子)僅為吸入的有效成分的10％左右。另外，在日本未審專利2001-151673號公報中，記載了到達(dá)肺的吸入用粉末制劑量(肺到達(dá)比例)一般為從制劑排出的藥物的10％左右。因此，本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)在達(dá)到比以往的吸入用粉末制劑更高的有效粒子比例(Fine Particle Fraction)方面可以說是有用的給藥系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明的凍干組合物及噴射型干燥粉末吸入器，僅僅通過使用空氣壓送手段從空氣噴射流路向容器內(nèi)噴射空氣，并由此向凍干組合物施加輕微的空氣沖擊，凍干組合物就可以變成微粒子。因此，通過具有簡單結(jié)構(gòu)的吸入器，及另外簡單的處理，可以在使用時進行微粒子化。另外，該吸入器因具有簡單的結(jié)構(gòu)，因此可以以低的制造成本生產(chǎn)，因此可以大量分布。
另外，根據(jù)本發(fā)明的噴射型干燥粉末吸入器，通過調(diào)節(jié)波紋管體等的空氣壓送手段的壓縮速度，可以根據(jù)使用者的呼吸能力調(diào)節(jié)氣霧劑(粉末制劑)的吸入量。另外，通過使用單一的集成針部，用針部刺穿容器塞子的操作變得容易。
另外，根據(jù)自吸入型干燥粉末吸入器，通過由使用者的吸氣壓力產(chǎn)生的空氣沖擊，可以將凍干組合物變成氣霧劑(變成微粒子)，因此可以在與使用者吸氣的同時將凍干組合物的微粒子向肺給用，由此可以期待藥物以穩(wěn)定量給用而沒有損失。另外，由于不需要為變成氣霧劑(變成微粒子)而用的單獨的特別操作，所以操作容易。另外，與噴射型一樣，通過使用單一的集成針部，用針部刺穿容器塞子的操作變得容易。
根據(jù)本發(fā)明的干燥粉末吸入器，通過用具有抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路的針部的尖端刺穿容器的塞子，并通過患者的吸氣壓力從抽吸口將空氣吸入所述的容器內(nèi)，由此可以使空氣從針部的空氣導(dǎo)入流路流入容器內(nèi)，對所述的凍干組合物產(chǎn)生空氣沖擊，并且可以從容器抽吸變成粉末的凍干組合物。
另外，特別是在實施方式4所述的本發(fā)明的干燥粉末吸入器的情況下，取得了下面的效果。
當(dāng)試圖對凍干組合物施加有效的空氣沖擊，并從容器抽吸變成微粒子的粉末狀凍干組合物時，抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路的截面積必須變大，因此針部的直徑必須變大。
但是，直徑大的針部刺穿塞子時，需要可靠地保持容器，并且以這種狀態(tài)在不偏離針部軸線的同時向前移動容器，以及用大的力將塞子推壓在針尖上。
因此，如上所述，本發(fā)明的干燥粉末吸入器具有保持容器的支架部、支架部的引導(dǎo)部、和具有機構(gòu)部及操作該機構(gòu)部的操作體的支架操作部。因此，通過用支架部保持容器，跟隨引導(dǎo)部沿針部軸線向針尖移動容器，并操作操作部，可以用較小的力用針部刺穿容器的塞子。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的干燥粉末吸入器，容器的塞子可以容易且可靠地被針部刺穿。
另外，如果采用的是這樣的構(gòu)造以筒狀形成所述的外殼，在外殼的尖端部形成抽吸口，在所述的外殼內(nèi)形成所述容器的容納室，在所述的外殼內(nèi)設(shè)置所述的針部使得所述的針尖向著所述的容納室，在所述外殼的壁上設(shè)置用于與所述針部的空氣導(dǎo)入流路連通，從而導(dǎo)入外部空氣的導(dǎo)入口，并且通過所述的支架操作部在所述的容納室內(nèi)沿所述外殼的軸向使所述的支架部前進及后退，則可以形成鉛筆形的干燥粉末吸入器，易用且便攜。
另外，如果采用的是這樣的構(gòu)造在所述支架部后退的位置由具有取出/插入口的外殼主體、和通過鉸鏈與外殼主體相連的取出/插入口的蓋子形成所述的外殼，所述的支架操作部具有當(dāng)下壓蓋子關(guān)關(guān)閉所述的取出/插入口時使所述的支架部前進、當(dāng)提起蓋子并打開所述的取出/插入口時使所述的支架部后退的所述機構(gòu)部，并且所述的蓋子兼用作所述機構(gòu)部的操作體，則可以簡化支架操作部的機構(gòu)部，制造成本方面有利。另外，在用針尖刺穿容器的塞子的同時可以關(guān)閉容器的取出/插入口，因此使用變得容易。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其使用(1)容納含有一次劑量的有效成分并且具有以下特性的凍干組合物的容器(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.015或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時可以變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子；和(2)具有能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段、和將已變成微粒子的粉末形式的凍干組合物排出的手段的裝置的組合。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中容器和裝置在吸入時組合使用。
3.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
4.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是通過具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
5.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是通過具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
6.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物具有在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子的特性。
7.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
8.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有高分子量藥物作為有效成分。
9.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中，所述的裝置為i)一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒子并通過吸入向使用者給用所得的微粒子的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送手段、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，和其特征在于具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送手段將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并將得到的微粒子經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或ii)一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒子并通過吸入向使用者給用所得的微粒子的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，和其特征在于具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒子。
10.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其使用(1)容納含有一次劑量的有效成分并且具有以下特性的凍干組合物的容器(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.015-1.5，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時可以變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子；和(2)具有能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段、和將已變成微粒子的粉末形式的凍干組合物排出的手段的裝置的組合。
11.一種經(jīng)肺給藥用凍干組合物，具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.015或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
12.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其中崩解指數(shù)為0.02或更高。
13.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其中崩解指數(shù)為0.015-1.5。
14.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
15.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
16.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子。
17.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
18.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其含有高分子量藥物作為有效成分。
19.如權(quán)利要求18所述的凍干組合物，其含有高分子量藥物作為有效成分，并含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
20.如權(quán)利要求11所述的凍干組合物，其為具有以下特性(i)～(iii)的經(jīng)肺給藥用凍干組合物(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.015-1.5，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的的空氣速度和17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
21.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物通過空氣的沖擊變成微粒子，并通過吸入將所得到的微粒子向使用者給用。
22.如權(quán)利要求21所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒子并通過吸入向使用者給用所得的微粒子的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送手段、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，和具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送手段將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并將得到的微粒子經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出。
23.如權(quán)利要求21所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒子并通過吸入向使用者給用所得的微粒子的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，和其特征在于具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒子，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒子。
24.如權(quán)利要求23所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其中在單個針部中形成所述的空氣噴射流路和所述的排出流路。
25.如權(quán)利要求24所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，包括支架部，用于保持由塞子密封并容納有在受到空氣沖擊時將變成微粒子的非粉末餅狀凍干組合物的容器，用于將空氣沖擊施加到所述容器內(nèi)的所述凍干組合物上，并從所述的容器內(nèi)抽吸通過空氣沖擊變成微粒子的所述的粉末狀凍干組合物的手段，針部，具有用于從所述的容器內(nèi)抽吸所述的凍干組合物的抽吸流路、和用于將外部空氣導(dǎo)入所述容器內(nèi)的空氣導(dǎo)入流路，抽吸口，與所述的針部的所述的抽吸流路連通，引導(dǎo)部，用于在所述針部的軸線方向上引導(dǎo)所述的支架部，支架操作部，具有機構(gòu)部，用于在所述的容器由所述的支架部保持時將容器向所述針部的針尖前進，用所述的針尖刺穿容器的塞子，和將容器從所述的針尖后退，將容器的塞子與所述的針尖分離；和操作機構(gòu)部的操作體，具有這樣的構(gòu)造通過比機構(gòu)部通過所述的針部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作體，和外殼，其支持所述的針部，用于設(shè)置所述的抽吸口、所述的引導(dǎo)部和所述的支架操作部，并且具有這樣的構(gòu)造在所述的塞子被所述的針部刺穿從而將所述針部的抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路與所述容器內(nèi)部連通、并且使所述的凍干組合物位于空氣導(dǎo)入流路的尖端的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，并且空氣通過空氣導(dǎo)入流路流入所述的容器中，由此對所述容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊。
26.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，包括在容納有含有一次劑量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，的凍干組合物的容器中，使用能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的裝置，將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入，從而將所述的凍干組合物變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
27.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中制備的微粒子的平均粒徑為5微米或更小，或者有效粒子比例為20％或更高。
28.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
29.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
30.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物作為有效成分。
31.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊的手段的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進行。
32.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊的手段的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進行。
33.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其特征在于，使用如權(quán)利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作為所述的裝置將凍干組合物變成微粒子。
34.如權(quán)利要求26所述的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，包括在容納有含有一次劑量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015-1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，的凍干組合物的容器中，使用能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的裝置，將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入，從而將所述的凍干組合物變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
35.一種經(jīng)肺給藥方法，包括通過對含有一次劑量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，的凍干組合物在使用時施加所述的空氣沖擊，將其變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，和通過吸入將所得的微粒子粉末向使用者給用。
36.如權(quán)利要求35所述的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒子粉末是使用具有能夠向該容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和將所得到的微粒子粉末狀凍干組合物從容器排出的手段的裝置制備的。
37.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
38.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是通過具有至少2m/s的空氣速度和至少17m/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
39.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是通過具有至少1m/s的空氣速度和至少20m/s的空氣流量的空氣產(chǎn)生的。
40.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
41.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物作為有效成分。
42.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)肺給藥方法，其使用如權(quán)利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作為所述的裝置。
43.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015-1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并且微粒子粉末是使用具有能夠向容器內(nèi)的所述凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和將所得到的微粒子粉末狀凍干組合物從容器排出的手段的裝置制備的。
44.凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，所述的凍干組合物含有一次劑量的有效成分，并具有以下特性(i)～(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并且是通過形成具有所述的平均粒徑或所述的有效粒子比例的微粒子來使用的。
45.如權(quán)利要求44所述的凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒子是通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和用于將所得到的微粒子粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的手段的裝置制備的。
46.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
47.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
48.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
49.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子。
50.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
51.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物作為有效成分。
52.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其使用如權(quán)利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作為所述的裝置。
53.如權(quán)利要求45所述的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015-1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并且微粒子粉末是使用具有能夠向容器內(nèi)的所述凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和將所得到的微粒子粉末狀凍干組合物從容器排出的手段的裝置制備的。
54.凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，所述的凍干組合物具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子，并且是通過形成具有所述的平均粒徑或所述的有效粒子比例的微粒子來使用的。
55.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)為0.02或更高。
56.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
57.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
58.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者有效粒子比例為20％或更高的微粒子。
59.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有合成的低分子量藥物作為有效成分。
60.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物作為有效成分。
61.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒子粉末是使用具有能夠向該容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段和將所得到的微粒子粉末狀凍干組合物從容器排出的手段的裝置制備的。
62.如權(quán)利要求61所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用如權(quán)利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作為所述的裝置。
63.如權(quán)利要求54所述的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用具有以下特性的凍干組合物(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.015-1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流量的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子。
全文摘要
本發(fā)明提供適于經(jīng)肺給藥的新型干燥粉末吸入系統(tǒng)。本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)的特征在于使用(1)和(2)的組合，其中(1)容納含有一次劑量的有效成分并且具有以下特性的凍干組合物的容器(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.015或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流量的空氣沖擊時可以變成平均粒徑為10微米或更小或者有效粒子比例為10％或更高的微粒子；和(2)具有能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的手段、和將已變成微粒子的粉末形式的凍干組合物排出的手段的裝置。
文檔編號A61J3/02GK1516606SQ0281194
公開日2004年7月28日 申請日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者山下親正, 一郎, 茨木茂, 之, 福永裕一郎, 赤木亮之 申請人:大 制藥株式會社, 大塚制藥株式會社