專利名稱：具有包含有益藥劑的涂層的微小突出物陣列的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給藥和增強試劑穿過皮膚的經(jīng)皮輸送。更具體的，本發(fā)明涉及一種藥品輸送系統(tǒng)，用于使用皮膚刺穿微小突出物來通過角質(zhì)層使用生物活性劑，這些微小突出物具有設(shè)置其上的基本干燥的涂層，其中在該涂層中包含有益藥劑。這些微小突出物只刺穿皮膚很淺的深度，最好淺得未到達具有血液的毛細管。當這些微小突出物刺穿病人皮膚的最外層，且將包含在涂層中的活性劑釋放到病人的皮膚組織中時，完成了試劑的輸送。
背景技術(shù)：
藥品最通常是通過口服或者注射來使用的。不幸的是，由于很多藥物不能被吸收或者在進入血流之前被破壞了，從而不具有所期望的活性，所以當口服用藥時，這些藥物完全無效或者極大地降低了效果。與口服輸送相比，經(jīng)皮輸送避免了消化道的惡劣環(huán)境、繞過了腸胃的藥物代謝、降低了首過效應(yīng)，以及避免了由于消化酶和肝酶可能產(chǎn)生的失活。相反，在經(jīng)皮用藥時，藥物不受消化道的影響。另一方面，藥物直接注射入血流同時保證在用藥中藥物沒有改變是困難的、不方便的、痛苦的以及不舒服的過程，有時會導致病人的依從性差。在小孩子接種疫苗中，當疫苗必須以一系列注射來在肌肉內(nèi)輸送時，上述情況尤其真實。
因此，總體而言，經(jīng)皮輸送提供了一種給藥的方法，否則就需要通過皮下注射或者靜脈注射給藥。
這里使用的名詞“經(jīng)皮”意味著試劑(例如，諸如藥品之類的治療試劑)輸送進入皮膚或者穿過皮膚，以實現(xiàn)局部治療或者全身治療。經(jīng)皮試劑輸送包括通被動擴散輸送，也包括通過其它包括電(例如，離子電滲)和超聲(例如，超聲促滲)的外部能源來輸送。當藥物穿過角質(zhì)層和表皮擴散時，通過完整的角質(zhì)層的擴散率通常是限制步驟。很多化合物要求的輸送速度要比通過簡單的被動經(jīng)皮擴散所能獲得的輸送速度高。與注射相比，經(jīng)皮試劑輸送消除了相關(guān)的疼痛，且減少了感染的可能性。理論上，因為蛋白質(zhì)容易受腸胃降解的影響，顯示較弱的腸胃吸收，所以用藥的經(jīng)皮通道在輸送很多治療性蛋白質(zhì)中是有優(yōu)勢的。此外，經(jīng)皮裝置對于病人來說比注射更容易接受。然而，由于醫(yī)學上有用的多肽和蛋白質(zhì)的分子的大尺寸/大分子量，所以它們經(jīng)皮流量通常不足以到達治療效果。通常輸送率或者流量不足以產(chǎn)生所期望的效果，或者試劑在到達目標區(qū)域例如病人的血流前就降解了。
被動經(jīng)皮藥品輸送系統(tǒng)通常依賴于被動擴散給藥，而主動經(jīng)皮藥品輸送系統(tǒng)依賴于外部能源(例如，電)來輸送藥品。被動經(jīng)皮藥品輸送系統(tǒng)較普遍。被動經(jīng)皮系統(tǒng)有一個適于皮膚接觸的包含高濃度藥品的藥品容器，其中藥品通過皮膚擴散進入病人的人體組織或者血流。經(jīng)皮藥品流量依賴于皮膚的狀態(tài)、藥品分子的尺寸和物理/化學特性，以及跨皮膚的濃度梯度。由于皮膚對很多藥品的滲透性低，經(jīng)皮輸送的應(yīng)用受到限制。這種低滲透性主要是由于角質(zhì)層。(最外層皮膚層)，其包括由雙層脂質(zhì)包圍的充滿角蛋白纖維的扁平的死細胞(角化細胞)。雙層脂質(zhì)的高度有序結(jié)構(gòu)給予了角質(zhì)層相對不可滲透的特性。
增加被動經(jīng)皮擴散藥品流量的一個通用的方法包括使用皮膚滲透增強器來預(yù)處理皮膚，或者與藥品協(xié)同輸送。當滲透增強器施加到人體表面，藥品通過表面輸送時，該滲透增強器增強了藥品流量。然而，在提高經(jīng)皮蛋白質(zhì)的輸送中，至少對于較大的蛋白質(zhì)，由于它們的尺寸使這些方法的有效性受到了限制。主動輸送系統(tǒng)使用外部能源來協(xié)助通過角質(zhì)層的藥品流量。經(jīng)皮藥品輸送的這樣一種改進被稱為“電輸送”，該機理使用電位，其導致電流的應(yīng)用，以幫助試劑通過諸如皮膚之類的人體表面的輸送。其它主動輸送系統(tǒng)使用超聲(超聲促滲法)或者熱來作為外部能源。
也進行了很多嘗試來機械性穿透或刺破皮膚最外層，從而產(chǎn)生進入皮膚的通路，以便提高經(jīng)皮輸送的試劑量。早期的接種疫苗的裝置，即所說的劃痕機通常具有多個尖頭或者針，這些尖頭或者針施加到皮膚上，以在應(yīng)用的區(qū)域劃痕或者制造小切口。疫苗總的施加到皮膚，諸如在授權(quán)給Rabenau的美國專利第No.5,847,726號中所述，或者疫苗作為弄濕的液體應(yīng)用到劃痕機的尖頭，如在授權(quán)給Galy的美國專利第No.4,453,926號中；或者在授權(quán)給Charcornac的美國專利第No.4,109,655號中，或者在授權(quán)給Kravitz的美國專利第No.3,136,314號中顯示和描述。已經(jīng)建議將劃痕機用于皮內(nèi)小量疫苗輸送，因為只有很少量的疫苗需要被輸送進入皮膚，以有效地使病人免疫。此外，由于最少數(shù)量的疫苗可以獲得和過量疫苗一樣滿意的免疫作用，因此輸送的疫苗數(shù)量不是特別苛刻。然而，在使用劃痕機來輸送藥品中的一個嚴重的劣勢是在確定經(jīng)皮藥品流量和確定結(jié)果輸送了的劑量中的問題，因為其不能確定是否輸送了最小量的藥品。例如，在很多例子中，設(shè)置在皮下接種疫苗裝置的皮膚刺穿尖頭上的試劑在皮膚刺穿期間離開這些尖頭。此外，很多有益藥劑在涂覆到尖頭或者其它皮膚刺穿微小突出物以后，沒有好的粘附特性，使得有益藥劑容易從微小突出物表面去除。例如，在使用期間，有益藥劑的一部分可能從微小突出物去除，且沒有輸送給病人，導致了病人可能沒有接收到所需的或者所要求的全部劑量的情況。此外，由于皮膚的彈性、反彈和變形特性，使得皮膚偏轉(zhuǎn)和抵制穿孔，微小的刺穿元件通常不均勻地刺穿皮膚和/或皮膚剛一刺穿就擦去試劑的液體涂層。另外，由于皮膚的自恢復性能，在刺穿元件從角質(zhì)層移除以后，在皮膚中的刺孔或者狹縫趨向于愈合。這樣，皮膚剛一刺穿就移除涂覆微小刺穿元件的活性劑。此外，由刺穿元件形成的微小狹縫在裝置移除以后很快愈合，這樣，限制了試劑通過由刺穿元件產(chǎn)生的通道，且又限制了這樣的裝置的經(jīng)皮流量。
使用微小皮膚刺穿元件來提高經(jīng)皮藥品輸送的其它裝置在歐洲專利0407063A1；授權(quán)給Godshall等的美國專利第No.5,879,326號；授權(quán)給Ganderton等的美國專利第No.3,814,097號；授權(quán)給Gross等的美國專利第No.5,276,544號；授權(quán)給Gross等的美國專利第No.5,279,544號；授權(quán)給Lee等的美國專利第No.5,250,023號；授權(quán)給Gerstel等的美國專利第No.3,964,482號；授權(quán)給Kravitz等的美國專利重新發(fā)行的第No.25,637號；以及PCT公開物第No.WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298以及WO98/29365中公開；它們所有的作為參考整體地在此引用。這些裝置使用不同形狀和尺寸的刺穿元件來刺穿皮膚的最外層(即，角質(zhì)層)。在這些參考中公開的刺穿元件通常從諸如薄片或者薄板之類的薄的變平元件垂直延伸。在這些裝置的某些中的刺穿元件特別小，有些只具有大約25-400微米的尺寸(即，微刀片的長度和寬度)，微刀片的厚度只大約為5-30微米。這些微小刺穿/切割元件在角質(zhì)層形成相應(yīng)的小的微小狹縫，從而提高經(jīng)皮試劑的輸送。
通常，這些系統(tǒng)包括用于保持藥品的容器，也包括從容器通過角質(zhì)層輸送藥品的輸送系統(tǒng)，諸如通過裝置本身的中空尖頭。這樣的裝置的一個例子在WO93/17754中公開，該裝置具有液體藥品容器。該容器必須被加壓，以擠壓液體藥品通過微小管狀元件且進入皮膚。諸如這些裝置的劣勢包括額外的復雜性，和增加可加壓的液體容器的費用，以及由于壓力驅(qū)動輸送系統(tǒng)的存在產(chǎn)生的復雜性。這些系統(tǒng)的另一個劣勢是，由于有益藥劑在液體容器中的降解，使得它們具有有限的保存期。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的裝置和方法通過使用微小突出物陣列來經(jīng)皮輸送生物活性劑克服了這些限制，該微小突出物陣列包括多個微小突出物，它們涂覆有其中包含有益藥劑的固態(tài)的基本干燥的涂層。本發(fā)明涉及一種裝置和方法，其通過使用非晶體玻璃狀涂層涂覆多個角質(zhì)層刺穿微小突出物，該裝置和方法用于穿過最好是哺乳動物且尤其優(yōu)選是人類的角質(zhì)層輸送有益藥劑，該有益藥劑可以是藥理學的活性劑，該涂層在角質(zhì)層中展開以前保護有益藥劑。有益藥劑要進行選擇以便當有益藥劑從在多個皮膚刺穿微小突出物上的固態(tài)涂層被輸送時能充分發(fā)揮效果。該涂層最好具有足夠的水溶性，使得當微小突出物設(shè)置在病人組織中時，該涂層容易地且快速地溶解，從而釋放該有益藥劑。此外，該涂層充分粘附到微小突出物的表面，使得該涂層在該陣列插入到病人組織中的期間不會從微小突出物分離。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例包括用于通過角質(zhì)層輸送有益藥劑的裝置，該裝置包括多個角質(zhì)層刺穿微小突出物；以及設(shè)置在微小突出物上的固態(tài)涂層，其中，該固態(tài)涂層包括至少一種有益藥劑和生物相容載體。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種裝置，用于通過角質(zhì)層形成多個微小狹縫，以穿過其輸送有益藥劑，該裝置包括多個從基片延伸的微小突出物，這些微小突出物定尺寸為且設(shè)置為刺穿人類的皮膚到小于大約500微米的深度，且固態(tài)涂層設(shè)置在這些微小突出物上，其中，該固態(tài)涂層包括有益藥劑和生物相容載體。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種裝置，用于通過角質(zhì)層形成多個微小狹縫，以穿過其輸送有益藥劑，該裝置包括多個從基片延伸的微小突出物，這些微小突出物定尺寸為且設(shè)置為刺穿人類的皮膚到小于大約500微米的深度，且固態(tài)涂層設(shè)置在這些微小突出物上，其中，該固態(tài)涂層包括有益藥劑和白蛋白載體。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種方法，用于通過皮膚的角質(zhì)層輸送有益藥劑，該方法包括，提供具有多個角質(zhì)層刺穿微小突出物的微小突出物陣列，這些微小突出物涂覆有包含有益藥劑和生物相容載體的生物相容的涂層，且使得微小突出物刺穿預(yù)定皮膚位置的角質(zhì)層，從而，有益藥劑釋放到皮膚組織中。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種設(shè)備，用于輸送多種有益藥劑到病人，該設(shè)備包括微小突出物陣列，其包括設(shè)置在陣列中的微小突出物上的多個固態(tài)涂層。最好不同的涂層設(shè)置在陣列的單獨區(qū)域上。每個涂層包含生物相容載體和不同的有益藥劑。該微小突出物陣列具有多個微小突出物，其定尺寸、成形和構(gòu)造為當該陣列施加到皮膚上時，通過角質(zhì)層形成多個微小狹縫，其中，有益藥劑輸送到皮膚組織中。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種設(shè)備，用于輸送多種有益藥劑到病人，該設(shè)備包括微小突出物陣列，其包括設(shè)置在陣列中的微小突出物上的多個固態(tài)涂層。最好不同的涂層設(shè)置在陣列的單獨區(qū)域上。每個涂層包含白蛋白載體和不同的有益藥劑。該微小突出物陣列具有多個微小突出物，其定尺寸、成形和構(gòu)造為當該陣列施加到皮膚上時，通過角質(zhì)層形成多個微小狹縫，其中，有益藥劑輸送到皮膚組織中。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種設(shè)備，用于輸送多種有益藥劑到病人，該設(shè)備包括微小突出物陣列，其包括設(shè)置在陣列中的微小突出物上的多個固態(tài)涂層。最好不同的涂層設(shè)置在陣列的單獨區(qū)域上。每個涂層包含生物相容載體和不同的有益藥劑。該微小突出物陣列具有多個微小突出物，其定尺寸、成形和構(gòu)造為當該陣列施加到皮膚上時，通過角質(zhì)層形成多個微小狹縫，其中，有益藥劑輸送到皮膚組織中。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種混合物，其對于在微小突出物陣列中的微小突出物上形成固態(tài)涂層是有用的，該混合物包括有益藥劑和生物相容載體，其中該混合物以液體形式應(yīng)用到微小突出物，且在微小突出物陣列上形成固態(tài)涂層，其中，該涂層一水合，該固態(tài)涂層就允許有益藥劑從該涂層釋放。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，提供一種混合物，其對于在微小突出物陣列中的微小突出物上形成固態(tài)涂層是有用的，該混合物包括有益藥劑和白蛋白載體，其中所述混合物以液體形式應(yīng)用到微小突出物，且在所述微小突出物陣列上形成固態(tài)涂層，其中，該涂層一水合，該固態(tài)涂層就允許有益藥劑從該涂層釋放。
涂層的厚度最好小于微小突出物的厚度，更加優(yōu)選的，該厚度小于50微米，最優(yōu)選的，該厚度小于25微米。通常，涂層的厚度是在微小突出物表面上測量的平均厚度。該涂層厚度通常通過施加多層涂層液體來增加，使得在連續(xù)的涂層之間的涂層基本干燥。
用于涂覆微小突出物的生物相容載體選擇為具有足夠的粘附特性，且避免與有益藥劑的不利相互作用。該生物相容載體也最好擁有好的溶解性特征。最優(yōu)選的生物相容載體從包括白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、聚硫酸戊聚糖以及聚氨基酸的類中選擇。該有益藥劑必須具有足夠的生物活性，以在達到1000微克數(shù)量時有效。優(yōu)選的有益藥劑從包括強效藥、疫苗和脫敏試劑的類中選擇。
可以使用已知的涂覆方法將涂層施加到微小突出物。例如，微小突出物可以被浸入包含生物相容載體和有益藥劑的含水涂層溶液中?；蛘?，該涂層可以通過噴涂和/或微流分配技術(shù)來施加。更優(yōu)選的，該涂層可以使用在2001年3月16日提交的序列號為No.60/276,762的美國專利申請中公開的設(shè)備和方法來施加，其公開物通過參考整個在此引用。
在本發(fā)明的另一個方面中，角質(zhì)層刺穿微小突出物從一薄板形成，最好是金屬薄板，其中這些微小突出物通過蝕刻或者打孔該薄板形成，然后，這些微小突出物從該薄板的平面折疊或者彎曲。雖然在這些微小突出物形成之前涂層可以被施加到該薄板，但是最好在這些微小突出物被切割或者蝕刻以后，但是在從該薄板的平面折疊之前施加該涂層。更優(yōu)選的是在這些微小突出物被從該薄板的平面折疊或者彎曲以后施加涂層。


現(xiàn)在參考在附圖和圖形中示出的優(yōu)選實施例來更詳細地描述本發(fā)明，其中圖1是微小突出物陣列的一個例子的一部分的透視圖；圖2是圖1的微小突出物陣列的透視圖，其中有涂層沉積在這些微小突出物上；圖2A是沿著圖2中的2A-2A線截取的單個微小突出物10的截面圖；圖3是微小突出物陣列的皮膚近端面的視圖，示出了該微小突出物陣列分成多個部分；圖4是示出了另一個實施例的微小突出物陣列的側(cè)面截面圖，其中不同的涂層可以施加到不同的微小突出物；以及圖5是具有粘性墊片的微小突出物陣列的側(cè)面截面圖。
具體實施例方式
定義除非說明，否則這里使用的術(shù)語具有下述意思。
術(shù)語“經(jīng)皮”指試劑進入和/或穿過皮膚輸送，以用于局部或者全身治療。
術(shù)語“經(jīng)皮流量”指經(jīng)皮輸送的速率。
這里使用的術(shù)語“協(xié)同輸送”指，在試劑輸送前、試劑的經(jīng)皮流量之前和期間、試劑的經(jīng)皮流量期間、試劑的經(jīng)皮流量期間和之后，和/或試劑的經(jīng)皮流量之后，經(jīng)皮給予補充試劑。此外，兩種或者更多試劑可以涂覆到微小突出物上，導致試劑的協(xié)同輸送。
這里使用的術(shù)語“生物活性劑”和“有益藥劑”指這樣一種試劑，諸如藥品、疫苗、脫敏試劑、過敏原或者物質(zhì)混合物或者指包含諸如藥品、疫苗、脫敏試劑或者過敏原的混合物，當用藥在小于大約1毫克，最好小于大約0.25毫克時，該試劑或者混合物是治療有效的。這樣，術(shù)語“生物活性劑”和“有益藥劑”只包含在很小劑量有效的試劑。這些術(shù)語特別包括強效藥、多肽、蛋白質(zhì)、脫敏試劑、疫苗和過敏原。這樣的試劑例子包括，但不限于，多肽和蛋白質(zhì)藥品，諸如促黃體素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(諸如戈舍瑞林goserelin、亮丙瑞林leuprolide、布舍瑞林buserelin、曲普瑞林triptorelin、戈那瑞林gonadorelin和napfarelin、尿促性素menotropins(尿促性腺激素urofollitropin(FSH)和LH))、血管加壓素vasopressin、去氨加壓素desmopressin、促腎上腺皮質(zhì)素corticotropin(ACTH)、ACTH類似物，諸如ACTH(1-24)、降鈣素calcitonin、甲狀旁腺激素parathyroid hormone(PTH)、血管加壓素vasopressin、去氨基精氨酸血管加壓素deamino[Val4，D-Arg8]arginine vasopressin、α干擾素interferon alpha、β干擾素interferon beta、γ干擾素interferon gamma、紅細胞生成素erythropoietin(EPO)、粒細胞granulocyte巨噬細胞落集刺激因子macrophage colong stimulating factor(GM-CSF)、白介素10interleukin-10(IL-10)以及胰高血糖素glucagon；鎮(zhèn)痛藥，諸如芬太尼fentanyl、舒芬太尼sufentanil以及雷米芬他尼remifentanyl；在疫苗中使用的抗原，諸如流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗以及白喉疫苗；以及脫敏試劑，諸如貓、塵螨、狗和花粉過敏原。
術(shù)語“有效數(shù)量”或者“有效速率”指實現(xiàn)所期望的，通常為有益的結(jié)果所需要的藥理活性劑的數(shù)量或給藥速率。在涂層中使用的有益藥劑的數(shù)量是輸送有效數(shù)量的有益藥劑以獲得所期望的結(jié)果所必須的數(shù)量。實際上，這根據(jù)以下情況變化很大，即，要輸送的特定有益藥劑、輸送的場所、要治療的疾病狀態(tài)的嚴重程度、所期望的效果(例如，與免疫響應(yīng)的刺激相對的藥理效果)以及試劑從涂層輸送到皮膚組織的溶解和釋放動力學。限定摻入微小突出物上的涂層中的有益藥劑的有效數(shù)量以及根據(jù)這里描述的方法經(jīng)皮輸送的有益藥劑的有效數(shù)量的精確范圍是不實際的。然而，由于微小突出物尺寸固定、攜帶涂層的表面區(qū)域有限，因此通常在本發(fā)明的裝置中使用的這樣的試劑限定為強效試劑。通常，實現(xiàn)所期望的治療所需要的試劑的數(shù)量小于大約1毫克，尤其最好小于大約0.25毫克。
術(shù)語“微小突出物”或者“微刀片”指刺穿元件，其適于刺穿或者切割活體動物，特別是人的皮膚的角質(zhì)層進入下面的表皮層，或者表皮和真皮層。刺穿元件不應(yīng)該刺穿皮膚到會引起明顯出血的深度，最好刺穿皮膚到不引起流血的深度。通常，刺穿元件具有小于500微米的刀片長度，最好小于250微米。這些微小突出物通常具有大約5微米到大約50微米的寬度和厚度。微小突出物可以成形為不同的形狀，諸如針、空心針、刀片、釘、刺以及其組合。此外，這些微小突出物可以包括用于容納較大量的涂層的裝置。例如，這些微小突出物可以包括凹地、容器、凹槽或者類似的幾何特性，以保持涂層。
這里使用的術(shù)語“微小突出物陣列”指設(shè)置在一個陣列中的多個微小突出物，用于刺穿角質(zhì)層。該微小突出物陣列可以這樣形成，即，通過從一薄板蝕刻或者穿出多個微小突出物，且將這些微小突出物從該薄板的平面折疊或者彎曲出來，以形成如圖1所示的結(jié)構(gòu)，諸如在Trautman等的US6,083,196中所示。該微小突出物陣列也可以以其它已知的方式形成，諸如通過形成一個或者多個帶，且沿著各帶的邊緣具有微小突出物，如在Zuck的美國專利No.6,050,988中所公開的。其它微小突出物陣列及其制造方法在Godshall等的US5,879,326和Kamen的US5,983,136中公開。該微小突出物陣列也可以是中空針的形狀，其保持干的藥理活性劑。
術(shù)語“圖案涂層”指涂覆試劑到微小突出物的選定的區(qū)域上?？梢詫⒍嘤谝环N的試劑圖案(pattern)涂覆到單個微小突出物陣列。圖案涂層可以用于使用已知的諸如微量移液和噴墨打印之類的微流分配技術(shù)的微小突出物。
術(shù)語“涂層”指一種混合物，其包括生物相容載體和有益藥劑，其中該試劑可以懸浮或者溶解在該載體中。根據(jù)涂層的粘附特性、穩(wěn)定性特性、在表皮層中快速溶解的能力，以及形成非晶體玻璃狀結(jié)構(gòu)的能力來選擇涂層，當該涂層在微小突出物上基本干燥時，該涂層含有可溶解試劑和不可溶解的試劑。
本發(fā)明提供一種裝置，用來經(jīng)皮輸送有益藥劑到所需要的病人。該裝置具有多個在其中延伸的角質(zhì)層刺穿微小突出物。這些微小突出物適于刺穿角質(zhì)層進入下面的表皮層或者表皮和真皮層，但是不穿透到引起明顯出血的深度。這些微小突出物上具有基本干燥的涂層，該涂層包含活性劑。一刺穿皮膚的角質(zhì)層，該涂層被體液溶解(細胞內(nèi)液和諸如間質(zhì)液的細胞外液)，且有益藥劑被釋放。
涂層溶解和釋放的動力學依賴于很多因素，包括藥品的特性、涂層的工藝、涂層的厚度，以及涂層的成分(例如，存在涂層成分添加劑)。根據(jù)釋放動力學曲線，必須維持涂覆的微小突出物與皮膚的刺穿關(guān)系持續(xù)一段時間(例如，達到大約1小時)。這可以通過使用粘合劑來錨定微小突出物陣列到皮膚來實現(xiàn)，或者通過使用錨定的微小突出物，諸如在WO97/48440中所述的，該公開物整體通過參考在此引用?；蛘撸撏繉涌梢钥焖偃芙?，在這種情況下，該微小突出物陣列只需要和皮膚接觸相對少的時間(例如，小于1分鐘)。還有，本發(fā)明的微小突出物陣列可以手動地部署到病人皮膚上，或者更優(yōu)選的使用涂藥器，諸如在2000年10月13日提交的序列號為No.60/240,307和2000年10月13日提交的序列號為No.60/240,436的美國專利申請中所示和所述，這兩個公開物整個通過參考在此引用。
圖1示出了本發(fā)明使用的角質(zhì)層刺穿微小突出物陣列的一個實施例。如圖1所示，微小突出物陣列5的一部分包括多個微小突出物10。微小突出物10從具有開口14的薄板12以基本90度角延伸。如圖5所示，薄板12合并到輸送蓋板中，其包括用于薄板12的墊片15。墊片15還可以包括粘合劑16，用于將墊片15和微小突出物陣列5粘附到病人的皮膚。在該實施例中，微小突出物10通過從薄板12的平面蝕刻或者穿出多個微小突出物10來形成。微小突出物陣列5可以由金屬生產(chǎn)，諸如不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或者類似的生物相容材料，諸如塑料。微小突出物陣列5最好由鈦構(gòu)成。金屬類微小突出物元件在Trautman等的美國專利No.6,038,196；Zuck的美國專利No.6,050,988；以及Daddona等的美國專利No-6,091,975中所公開，它們的公開物通過參考在此引用。能用本發(fā)明使用的其它類別微小突出物包括通過蝕刻硅、通過使用芯薄板蝕刻技術(shù)或者通過使用蝕刻的微小模子塑模塑料形成微小突出物。硅和塑料類微小突出物元件在Godshall等的美國專利5,879,326中公開，其公開物通過參考在此引用。
圖2示出了微小突出物陣列5，其中，微小突出物10被涂覆有生物相容的涂層50。該生物相容涂層50可以部分或者完全地覆蓋微小突出物10。生物相容涂層50可以在微小突出物形成前或者形成后施加到微小突出物。
微小突出物上的涂層50可以通過多種已知的方法形成。一種這樣的方法是浸泡涂覆。浸泡涂覆可以描述為這樣一種方法，即，通過部分或者完全將微小突出物浸入包含有益藥劑的涂層溶液中來涂覆微小突出物。或者，整個裝置可以被浸入涂層溶液中。在很多情況下，該涂層中的有益藥劑可能很貴，因此最好只涂覆微小突出物的尖端。微小突出物尖端的涂覆設(shè)備和方法在2001年3月16日提交的Trautman等的序列號為No.60/276,762美國專利申請中公開，其公開物通過參考在此引用。如上述參考申請所示，涂覆裝置只施加涂層到微小突出物本身，而不涂覆到基片/薄板上，微小突出物從該基片/薄板伸出。這在有益藥劑的成本相對高情況下是所期望的，因此，包含有益藥劑的涂層只應(yīng)該設(shè)置在微小突出物陣列的部分上，這些微小突出物將刺穿到病人角質(zhì)層的下面。這樣的涂覆技術(shù)相對于自然形成光滑涂層有額外的優(yōu)勢，即，其不容易在皮膚刺穿期間從這些微小突出物去除。微小突出物尖端涂層的光滑截面在圖2A中更清楚地顯示。其它涂覆技術(shù)，諸如微流噴射或者打印技術(shù)可以用來在微小突出物10的尖端上精確沉積涂層18，如圖2所示。這些微小突出物10還可以包括適于容納和/或增加涂層18的體積的裝置，諸如縫隙(沒有顯示)、凹槽(沒有顯示)、表面不規(guī)則性(沒有顯示)，或者類似的修改，其中這些裝置提供增加的表面積，在這些表面積上可以沉積更大量的涂層。
其它涂覆方法包括將涂層溶液噴射到微小突出物上。噴射包括形成涂層混合物的懸浮微粒。在優(yōu)選的實施例中，形成尺寸大約為10到大約200微微米的小滴的懸浮微粒被噴射到微小突出物上，然后干燥。
現(xiàn)在參考圖3和4，其示出了本發(fā)明的另一個實施例。如圖3所示，微小突出物陣列可以被分割為如60-63所示的部分，其中，每個部分施加不同的涂層，從而在使用時，使單個微小突出物陣列可以用來輸送多于一種的有益藥劑。現(xiàn)在參考圖4，其示出了包括多個微小突出物10的微小突出物陣列5的截面圖，其中，“圖案涂層”施加到了微小突出物陣列5。如圖所示，每個微小突出物10可以涂覆有不同的生物相容涂層，如圖標號61-64所示。即，多個獨立的涂層被施加到單一的微小突出物10。圖案涂層可以使用分配系統(tǒng)來施加，以將沉積的液體定位到微小突出物陣列的表面。沉積的液體的量最好在0.1到20毫微升/微小突出物的范圍內(nèi)。合適的精確計量的液體分配器的例子在Tisone的美國專利5,916,524；5,743,960；5,741,554和5,738,728中公開，它們的公開物通過參考在此引用。微小突出物的涂覆溶液也可以使用噴墨技術(shù)來施加，使用已知的電磁閥分配器、可選的流體移動裝置以及定位裝置，它們通常通過使用電場來控制。來自印刷業(yè)其它液體分配技術(shù)或者本領(lǐng)域中已知的類似液體分配技術(shù)可以用來施加本發(fā)明的圖案涂層。如圖所示，每個微小突出物10可以涂覆有不同的生物相容涂層，如由標號61-64所示。
在本發(fā)明中使用的施加到微小突出物以形成固態(tài)涂層的液體混合物是包括生物相容載體和有益藥劑的液體混合物。試劑可以在生物相容載體中溶解，或者試劑可以在載體中懸浮。在固態(tài)涂層中生物相容載體相對于有益藥劑的比例的范圍可以從大約0.2∶1重量/重量到大約5∶1重量/重量，最好大約為0.5∶1到大約2∶1重量/重量。生物相容載體可以從包括人血白蛋白、生物工程設(shè)計的人血白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、聚硫酸戊聚糖以及聚氨基酸的類中選擇。上述的目錄只是示意性的，不應(yīng)該被認為是任何方式的限制，應(yīng)當理解，其它沒有列出的生物相容載體也可以使用。已知的添加劑可以加入生物相容載體，以提高涂層的質(zhì)量。生物相容載體是這樣選擇的，即當涂層基本干燥時，其形成非晶體玻璃狀物質(zhì)。還有，生物相容載體根據(jù)其粘附特性選擇。即，當基本干燥時，涂層不容易從微小突出物去除。本發(fā)明的涂層允許具有較差水穩(wěn)定性，以使有益藥劑以穩(wěn)定的方式作為固態(tài)涂層保持在微小突出物上。這樣，具有較差水穩(wěn)定性的有益藥劑可以涂覆在微小突出物陣列上，其中，可以存儲該微小突出物陣列，以作為以后使用。還有，該生物相容載體最好顯示較好的水溶解特性，這樣，當該微小突出物陣列設(shè)置在角質(zhì)層中且接觸含水的體液時(例如在表皮中)，該有益藥劑快速輸送。當固態(tài)生物相容載體具有較好的水溶解性時，有益藥劑從微小突出物涂層輸送的速度提高。在這樣的情況下，皮膚一刺穿，涂層很快溶解，從而釋放有益藥劑。這樣的性能使得醫(yī)生可以很快確定是否病人出現(xiàn)對有益藥劑的過敏反應(yīng)的跡象，尤其是那些疫苗和/或抗原的形式的有益藥劑。
涂層的厚度是依賴于每單位面積上的微小突出物的密度，以及涂層混合物的粘性和濃度，以及選用的涂覆方法。通常，由于一刺穿角質(zhì)層，較厚的涂層具有從微小突出物去除的趨勢，因此涂層的厚度必須小于50微米。當垂直于微小突出物表面測量時，優(yōu)選的平均涂層厚度小于30微米。通常，平均涂層厚度在微小突出物陣列的整個涂覆部分之上測量。更優(yōu)選的涂層厚度為大約1微米到大約10微米。
和涂層一起使用的有益藥劑是高效試劑，要求的劑量為大約1毫克或者更少，最好大約0.25毫克或者更少。在該范圍內(nèi)的有益藥劑的量可以被涂覆到如圖1所示類型的微小突出物陣列上。這樣的微小突出物陣列可以具有達到10平方厘米的面積和達到每平方厘米該薄板具有500個微小突出物的微小突出物密度。
用來涂覆這些微小突出物的液體混合物通過將生物相容載體、要被輸送的有益藥劑和可選的任何涂層添加劑與易揮發(fā)液體混合來制備的。該易揮發(fā)液體可以是水、二甲基亞砜、二甲替甲酰胺、乙醇、異丙醇及其混合物。在這些中，水是最優(yōu)選的。該液體涂層溶液或者懸浮液通常具有的有益藥劑濃度為大約1到30wt％。在涂層被沉積到微小突出物陣列上以后，該涂層使用已知的干燥方法干燥，諸如氣體干燥、真空干燥、凍干法和/或其組合。應(yīng)當理解，術(shù)語“干燥”意味著基本去除易揮發(fā)液體。在含水的涂層溶液或者懸浮液的情況下，涂層通常保持一定的濕度，更普通的，涂層保持的濕度量等價于圍繞微小突出物陣列的大氣的濕度量。這樣，本技術(shù)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，“干燥”涂層不需要是無水的?；蛘?，該涂層可以是無水的，因此其不包含水。
其它已知成分的添加劑可以加到涂層，只要它們不對涂層的必要的溶解性和粘性特征以及干燥的涂層的物理完整性產(chǎn)生不利影響。
如所述的涂覆的微小突出物陣列可以被用來如上所述的輸送疫苗。還應(yīng)當理解，該涂覆的微小突出物可以被用來輸送過敏原，用于脫敏過程或者過敏測試。例如，很多人對多種過敏原(即，塵螨、貓、狗、花粉等)產(chǎn)生過敏癥。
在另一個實施例中，生物相容載體可以從包括蔗糖、海藻糖、松三糖、蜜三糖、水蘇糖的類中選擇。此外，上述的任何一種可以被加到人血白蛋白生物相容載體。
給出接下來的例子，使得本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員更清楚的理解和實現(xiàn)本發(fā)明。這些例子不應(yīng)該被認為是限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是本發(fā)明的代表。
例子1人血白蛋白干燥膜為了測試含水白蛋白溶液的性能，以在鈦微小突出物上形成固態(tài)涂層，以接下來的方式制備涂覆的微小突出物陣列。使用人血白蛋白作為生物相容載體樣品(Sigma，第V分部)。包含人血白蛋白的重量百分比為40％、20％和10％的溶液在無菌水中制備。熒光素，一種為接下來顯示該干燥的涂層加入的標記，以終濃度為1毫克分子的劑量加入到這些溶液的等分試樣。該溶液的1微升的液滴在具有大約一平方厘米的面積的鈦金屬薄片上涂布。在室溫下，該溶液大約干燥1小時。當干燥時，熒光顯微鏡顯示該涂層形成非晶體玻璃狀表面。該干燥薄膜在水中的再溶解是迅速和完全的。
微粒懸浮液具有涂層的微小突出物陣列以下述方式制備，該涂層包含微粒形式的藥品替代品。重量百分比為40％的人血白蛋白溶液在水中制備。在該溶液的50微升中，加入50微升重量百分比為20％的0.5微米熒光小珠(即，藥品替代品)的懸浮液。一滴1微升的這種懸浮液在具有大約1平方厘米面積的鈦金屬薄片上涂布，且允許在室溫下空氣干燥1小時。50微升這種懸浮液也在微小突出物陣列上擴散，且被吹干。熒光顯微鏡顯示熒光小珠在白蛋白基質(zhì)中均質(zhì)地擴散，且微小突出物陣列的涂層有效。用人血白蛋白制備的涂層在該高微粒濃度下具有玻璃狀的特性。此外，再水合以后這些微粒容易釋放。執(zhí)行了具有各種大小(0.02到0.5微米的范圍)的熒光小珠的類似實驗。最終的小珠濃度的重量百分比為20％，且人血白蛋白的重量百分比為1％。類似的，顯微鏡顯示熒光小珠在白蛋白干燥涂層中均質(zhì)地擴散。在各種情況下，再水合以后這些微粒容易從干燥涂層釋放。相反的，當重量百分比為10％的0.5微米熒光小珠的懸浮液在水中制備，且試圖將該懸浮液施加到鈦金屬薄片上時，擴散很差，且在干燥以后，發(fā)現(xiàn)涂層很不均勻。
例子2環(huán)孢菌素A(CSA)懸浮液涂覆了的微小突出物陣列以下述方式制備。CSA是在治療中使用的不能水溶解的肽類藥品(1200道爾頓分子量)。10毫克的CSA被干燥研磨。在該粉末中，加入90微升重量百分比為20％的人血白蛋白溶液，且與CSA粉末均勻化，并在水中制備的。熒光素，一種為接下來的可視化加入的標記，以終濃度為1毫克分子的劑量加入到這樣的懸浮液。一滴1微升的這樣的懸浮液在具有1平方厘米的面積的鈦金屬薄片上涂布，且在室溫下干燥大約1小時。熒光顯微鏡顯示CSA微粒在白蛋白基質(zhì)中均質(zhì)地擴散。再水合以后，范圍為1微米到25微米的該CSA微粒容易釋放。
例子3可溶解的藥品重量百分比為40％的人血白蛋白溶液在水中制備。50微升重量百分比為40％的鹽酸利多卡因水溶液加入50微升上述溶液中。還制備不包含白蛋白的控制溶液。這種溶液的1微升的液滴在具有大約1平方厘米的面積的鈦金屬薄片上涂布。該溶液在室溫下空氣干燥大約1小時。檢查顯示白蛋白/利多卡因的混合物的干燥薄膜形成玻璃狀非晶體表面。涂層在水中的再溶解是迅速和完全的。相反，利多卡因溶液形成不適于接下來存儲的很易潮濕的薄膜。
制備包含20wt％人類生長素(20wt％hGH)和20wt％蔗糖的水溶液。微小突出物陣列(微小突出物長度250μm，每個陣列595個微小突出物)具有2cm2的皮膚接觸面積。通過將陣列通過攜帶hGH/蔗糖溶液的旋轉(zhuǎn)圓筒，使用在2001年3月16日提交的美國專利申請序列號為No.60/276,762中公開的方法和設(shè)備，將這種溶液涂覆到微小突出物的尖端。在4℃下，在每個微小突出物陣列上施加四個連續(xù)的涂層。涂覆在陣列上的蛋白質(zhì)的數(shù)量通過總的蛋白質(zhì)測定來估計。每個陣列涂覆有平均9.5±0.9μg的hGH。電子掃描顯微鏡顯示從微小突出物到微小突出物的涂層的較好均勻性，涂層限制在微小突出物尖端的一開始的100μm。在微小突出物本身上，發(fā)現(xiàn)涂層不均勻地分配。大多數(shù)的固態(tài)涂層看來似乎位于微小突出物的涂覆區(qū)域的表面的幾何中心上居中的帽中。在真空箱中存儲兩天以后，該固態(tài)涂層顯示沒有裂縫的很平滑的表面，且該固態(tài)涂層證明是很緊地粘附到微小突出物。涂層的最大測量厚度大約為4μm，而在整個涂覆區(qū)域上的平均計算厚度只大約為1.7μm。總體上，該涂層顯示較好的空氣動力學性和較好的粘附性，對微小突出物刺穿進入皮膚的影響最小，且在刺穿期間，藥物從微小突出物的移除最小。
接下來使用hGH的尖端涂覆陣列中的一些來用于無毛豚鼠的藥品輸送研究。涂覆的微小突出物陣列的應(yīng)用這樣實現(xiàn)，即通過使用沖擊涂藥器(總能量＝0.4焦耳，在小于10毫秒的時間內(nèi)輸送)，使用彈簧驅(qū)動沖擊涂藥器或者使用在2000年10月13日提交的序列號為No.60/240,307的美國專利中公開的類型。在三個動物的組中，這些陣列分別留在皮膚上5秒、5分鐘或者1小時。在不同的時間間隔收集血液，用ELISA法測定血漿hGH。結(jié)果顯示，所有留置時間的hGH輸送都是相同的。在每個動物中，平均輸送5μg的hGH，其相當于涂覆劑量的大約50％。假設(shè)從微小突出物輸送的藥物的生物可用度類似于皮下用藥(65％)，那么大約80％的涂覆劑量輸送進入了皮膚。此外，與皮下注射相比，在微小突出物用藥以后觀察到更快的起效(tmax分別為60分鐘和30分鐘；Cmax分別為5ng/mL和13ng/mL)。最后，5分鐘留置時間組具有最小的CV(30％)，其甚至小于皮下注射以后觀察到的CV(50％)。
權(quán)利要求
1.一種用于將有益藥劑輸送通過角質(zhì)層的裝置，該裝置包括多個角質(zhì)層刺穿微小突出物；設(shè)置在所述微小突出物的至少一部分上的涂層，其中該涂層包括至少一種有益藥劑和至少一種可水溶解的生物相容載體；以及其中，所述涂層設(shè)置為在這些微小突出物刺穿角質(zhì)層以后與體液接觸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種生物相容載體是人血白蛋白。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種生物相容載體是生物工程設(shè)計的人血白蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該涂層以水溶液或者懸浮液施加到這些微小突出物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該涂層是非晶體玻璃狀的形態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種有益藥劑懸浮在該至少一種生物相容載體中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種生物相容性載體包括選自聚氨基酸、聚糖類和寡糖的類中的至少一種載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種有益藥劑選自蛋白質(zhì)、糖蛋白類、肽類、聚糖類、寡糖、寡核苷酸和DNA的類中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種有益藥劑選自疫苗和脫敏劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種生物相容載體選自人血白蛋白、葡聚糖硫酸酯、聚硫酸戊聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸和非降解糖的類中。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于所有生物相容載體相對于所有有益藥劑的比例的范圍從大約0.2∶1到大約5∶1重量/重量。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于所有生物相容載體相對于所有有益藥劑的比例的范圍從大約0.5∶1到大約2∶1重量/重量。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種有益藥劑懸浮在該至少一種生物相容載體中，其中，該至少一種生物相容載體用作一種粘合劑，以將該至少一種有益藥劑保留在這些微小突出物上。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種生物相容載體用作一種粘合劑，以將該至少一種有益藥劑保留在這些微小突出物上。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于這些微小突出物的至少一部分還包括適于保留該涂層的裝置。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的該裝置，其特征在于適于保留該涂層的裝置包括通過該微小突出物形成的孔隙。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的該裝置，其特征在于適于保留該涂層的裝置包括設(shè)置在該微小突出物上的至少一個凹槽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該涂層具有小于大約50微米的厚度。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該涂層具有小于大約25微米的厚度。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該涂層具有大約1.0微米到大約10微米之間的厚度。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種生物相容載體穩(wěn)定該至少一種有益藥劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該至少一種生物相容載體是聚氨基酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于這些微小突出物穿過角質(zhì)層延伸進入表皮。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于在涂層中的該至少一種生物相容載體是可水溶解的。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該涂層在體液中是可溶解的。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的該裝置，其特征在于該涂層包括多種有益藥劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求27所述的該裝置，其特征在于該多種有益藥劑中的每一種包括在涂層上，這些涂層在多個微小突出物的獨立的部分上。
28.一種用于穿過皮膚的角質(zhì)層輸送有益藥劑的方法，該方法包括提供具有多個角質(zhì)層刺穿微小突出物的微小突出物陣列，這些微小突出物涂覆有包含至少一種有益藥劑和生物相容載體的生物相容涂層；以及使得這些微小突出物刺穿預(yù)定的皮膚位置的角質(zhì)層，從而該有益藥劑釋放進入該皮膚組織。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種生物相容載體是人血白蛋白。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種生物相容載體是生物工程設(shè)計的人血白蛋白。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該涂層以水溶液或者懸浮液施加到這些微小突出物。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該涂層是非晶體玻璃狀的形態(tài)。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種有益藥劑懸浮在該至少一種生物相容載體中。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種生物相容載體包括選自聚氨基酸、聚糖類和寡糖的類中的至少一種載體。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種有益藥劑選自蛋白質(zhì)、糖蛋白類、肽類、聚糖類、寡糖、寡核苷酸和DNA的類中。
36.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種有益藥劑選自疫苗和脫敏劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種生物相容載體選自人血白蛋白、葡聚糖硫酸酯、聚硫酸戊聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸和非降解糖的類中。
38.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于所有生物相容載體相對于所有有益藥劑的比例的范圍從大約0.2∶1到大約5∶1重量/重量。
39.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于所有生物相容載體相對于所有有益藥劑的比例的范圍從大約0.5∶1到大約2∶1重量/重量。
40.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種有益藥劑懸浮在該至少一種生物相容載體中，其中，該至少一種生物相容載體用作一種粘合劑，以將該至少一種有益藥劑保留在這些微小突出物上。
41.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種生物相容載體用作一種粘合劑，以將該至少一種有益藥劑保留在這些微小突出物上。
42.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于這些微小突出物的至少一部分還包括適于保留該涂層的裝置。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的該方法，其特征在于適于保留該涂層的裝置包括通過該微小突出物形成的孔隙。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的該方法，其特征在于適于保留該涂層的裝置包括設(shè)置在該微小突出物上的至少一個凹槽。
45.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該涂層具有小于大約50微米的厚度。
46.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該涂層具有小于大約25微米的厚度。
47.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該涂層具有大約1.0微米到大約10微米之間的厚度。
48.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種生物相容載體穩(wěn)定該至少一種有益藥劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該至少一種生物相容載體是聚氨基酸。
50.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于這些微小突出物穿過角質(zhì)層延伸進入表皮。
51.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于在涂層中的該至少一種生物相容載體是可水溶解的。
52.根據(jù)權(quán)利要求28所述的該方法，其特征在于該涂層在體液中是可溶解的。
53.根據(jù)權(quán)利要求29所述的該方法，其特征在于該涂層包括多種有益藥劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求29所述的該方法，其特征在于該多種有益藥劑中的每一種包括在涂層上，這些涂層在多個微小突出物的獨立的部分上。
55.一種對在微小突出物陣列中的微小突出物上形成固態(tài)涂層有用的混合物，所述混合物包括有益藥劑和生物相容載體，其中，所述混合物以液體形式施加到這些微小突出物，且在所述微小突出物陣列上形成固態(tài)涂層，其中，該涂層一水合，該固態(tài)涂層就允許該有益藥劑從該涂層釋放。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種生物相容載體是人血白蛋白。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種生物相容載體是生物工程設(shè)計的人血白蛋白。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該涂層以水溶液或者懸浮液施加到這些微小突出物。
59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該涂層是非晶體玻璃狀的形態(tài)。
60.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種有益藥劑懸浮在該至少一種生物相容載體中。
61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種生物相容載體包括選自聚氨基酸、聚糖類和寡糖的類中的至少一種載體。
62.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種有益藥劑選自蛋白質(zhì)、糖蛋白類、肽類、聚糖類、寡糖、寡核苷酸和DNA的類中。
63.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種有益藥劑選自疫苗和脫敏試劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種生物相容載體選自人血白蛋白、葡聚糖硫酸酯、聚硫酸戊聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸和非降解糖的類中。
65.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于所有生物相容載體相對于所有有益藥劑的比例的范圍從大約0.2∶1到大約5∶1重量/重量。
66.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于所有生物相容載體相對于所有有益藥劑的比例的范圍從大約0.5∶1到大約2∶1重量/重量。
67.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種有益藥劑懸浮在該至少一種生物相容載體中，其中，該至少一種生物相容載體用作一種粘合劑，以將該至少一種有益藥劑保留在這些微小突出物上。
68.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種生物相容載體用作一種粘合劑，以將該至少一種有益藥劑保留在這些微小突出物上。
69.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該混合物可以形成具有小于大約50微米的厚度的涂層。
70.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該混合物可以形成具有小于大約25微米的厚度的涂層。
71.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該混合物可以形成具有大約1.0微米到大約10微米之間的厚度的涂層。
72.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種生物相容載體穩(wěn)定該至少一種有益藥劑。
73.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該至少一種生物相容載體是聚氨基酸。
74.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于在涂層中的該至少一種生物相容載體是可水溶解的。
75.根據(jù)權(quán)利要求55所述的該混合物，其特征在于該混合物可以形成一種涂層，該涂層在體液中是可溶解的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種裝置，該裝置包括多個角質(zhì)層刺穿微小突出物，以及設(shè)置在這些微小突出物上的固態(tài)涂層，其中，該固態(tài)涂層包括至少一種有益藥劑和生物相容載體。該裝置施加到活體動物的皮膚(例如，人類)，使得這些微小突出物刺穿角質(zhì)層，且輸送有效劑量的試劑到該動物。
文檔編號A61K47/26GK1541126SQ02812251
公開日2004年10月27日 申請日期2002年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月20日
發(fā)明者M·J·科爾米爾, P·E·達多納, J·A·約翰森, W·A·楊, M J 科爾米爾, 楊, 約翰森, 達多納 申請人:阿爾扎公司