專利名稱：新型哌啶羧酸酰胺衍生物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的目的是新型哌啶羧酸酰胺衍生物、其制備方法以及含有它們作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明更具體涉及在病理現象中具有治療用途的新型哌啶羧酸酰胺衍生物，這些病理現象涉及速激肽系統(tǒng)，作為非限定性的例子比如疼痛(L.Urban等，TINS，17，432-438、L.Seguin等，Pain，1995，61，325-343、S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，HumanaPress，Totowa，New Jersey)、變態(tài)反應和炎癥(S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New Jersey)、胃腸道疾病(P.Holzer and U.Holzer-Petsche，Pharmacol.Ther.，1997，73，173-217和219-263)、呼吸疾病(J.Mizrahi等，Pharmacology，1982，25，39-50、C.Advenier等，Eur.Respir.J.，1997，10，1892-1906、C.Advenier and X.Emonds-Alt，PulmonaryPharmacol.，1996，9，329-333)、泌尿系統(tǒng)疾病(S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New Jersey、C.A.Maggi，Progress in Neurobiology，1995，45，1-98)、神經疾病、神經精神疾病(C.A.Maggi等，J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93、M.Otsuka and K.Yoshioka，Physiol.Rev.1993，73，229-308)。
近年來，對速激肽及其受體進行了許多研究工作。速激肽同時分布在中樞神經系統(tǒng)和周邊神經系統(tǒng)中。速激肽受體已經得到確認，并且被分為3類NK1、NK2和NK3。P物質(SP)是受體NK1的內源配體、神經激肽A(NKA)是受體NK2的內源配體，而神經激肽B(NKB)是受體NK3的內源配體。
已經證實，受體NK1、NK2和NK3存在于不同的物種。
C.A.Maggi等人的綜述(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)和D.Regoli等人的綜述(Pharmacol.Rev.，1994，46，551-599)對速激肽受體及其拮抗劑進行了綜述并披露了藥理學的研究和在人類治療上的應用。
許多專利或專利申請敘述了對速激肽受體具有活性的化合物。比如，國際申請WO 96/23787涉及了如下通式的化合物 其中特別是—A可以表示二價的基團-O-CH2-CH2-；—Am、m、Ar1和T具有不同的意義。
在WO 96/23787的實施例65中特別敘述了-1[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺(化合物α)此化合物對人體NK2受體具有很強的親和性，但對人體NK3受體的親和性不好。
專利申請EP-A-0 776,893涉及如下通式的化合物 其中特別是—I)-E能夠表示二價基團-O-CH2-CH2-；—L、G、E、A、B、Ra和Rb具有不同的意義。
申請WO 00/34274涉及環(huán)己基哌啶衍生物，它同時是P物質的NK1受體和神經激肽A的NK2受體的拮抗劑。
現在已經找到了新型的化合物，這些化合物對神經激肽A的人體NK2受體和神經激肽B的人體NK3受體同時具有很強的親和性，是所述受體的拮抗劑。
另外，當通過口服給藥時，按照本發(fā)明的化合物具有良好的生理可利用度。
這些化合物可用來制造藥物，用于治療涉及到神經激肽A和/或受體NK2，或涉及神經激肽B和/或受體NK3，或同時涉及神經激肽A和神經激肽B和/或受體NK2和NK3的疾病，特別用于治療呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)的疾病，以及治療疼痛、頭痛、炎癥、惡心和嘔吐、皮膚病。
因此，按照本發(fā)明的一個方面，其目的是如下通式的化合物及其與無機酸或有機酸的鹽、其溶劑化物和/或其水合物 其中—R1表示氫原子或甲基；—B表示直接鍵或基團-CH2-；—Z表示苯基、2，3-二氯苯基或2，6-二氯苯基。
按照本發(fā)明的通式(I)化合物還包括旋光純的異構體以及它們的任何比例混合物。
能夠形成通式(I)化合物的鹽。這些鹽包括與無機酸形成的鹽，或與有機酸形成的鹽，這些酸能夠對通式(I)化合物進行適當的分離或結晶，比如苦味酸、草酸或具有旋光活性的酸，比如扁桃酸或樟腦磺酸，以及形成可藥用鹽，比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、萘-2-磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、乙醇磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽的酸。
所謂鹵素原子，指的是氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。
按照本發(fā)明，優(yōu)選呈旋光純異構體形式的通式(I)化合物。
如下的化合物、以及它們與無機酸或有機酸的鹽、其溶劑化物和/或其水合物都是優(yōu)選的—N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體；—N-甲基-1-[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體；—N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，3-二氯苯甲?；?-2-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)-哌啶-4-羧酸酰胺，左旋異構體；—N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，6-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體；—N，N-二甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4羧酸酰胺，右旋異構體；—N-甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體。
如下的化合物以及其與無機酸或有機酸的鹽、其溶劑化物和/或水合物是特別優(yōu)選的—N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體。
按照本發(fā)明的另一方面，它涉及通式(I)的化合物、其鹽、其溶劑化物和/或其水合物的制備方法，該方法的特征在于在酸存在下，在溶劑中使如下通式(II)的化合物與如下通式(III)的化合物反應，然后借助于還原劑將中間形成的亞胺鎓還原 其中B和Z如對于通式(I)的化合物所定義。
其中，R1如對通式(I)所定義。
可以將通式(I)的化合物轉變?yōu)槠渑c無機酸或有機酸的鹽。
反應在酸比如醋酸的存在下，在溶劑比如甲醇或二氯甲烷中，在環(huán)境溫度至該溶劑的回流溫度之間的溫度下進行，就地形成中間體亞胺，使用比如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉將其進行化學還原，或者使用氫和催化劑如碳載鈀或Raney鎳進行催化還原。
按照此方法的一個變化方案將如下通式(IV)的化合物與如下通式(III)的化合物反應 其中，B和Z如對通式(I)的化合物所定義，Y表示甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，
其中R1如對通式(I)所定義。
可以將通式(I)的化合物轉變?yōu)槠渑c無機酸或有機酸的鹽。
反應在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或異丙醇中，在有或沒有堿存在下進行。當使用堿時，此堿選自有機堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，或者選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。在沒有堿存在時，使用過量的通式(III)化合物和在堿金屬碘化物，比如碘化鉀或碘化鈉存在下進行反應。反應在環(huán)境溫度至100℃之間的溫度下進行。
按照本方法的另一個變化方案，將如下通式(V)的化合物與如下通式(VI)的酸的功能衍生物反應 其中，R1如對通式(I)化合物所定義，HOOC-B-Z(VI)其中B和Z如對通式(I)的化合物所定義。
可以將通式(I)的化合物轉變?yōu)槠渑c無機酸或有機酸的鹽。
作為酸的功能衍生物(VI)，可使用酸本身，或者使用能夠與胺反應的功能衍生物，比如酸酐、混合酸酐、酰氯或活性酯，比如對硝基苯酯。
當使用通式(VI)的酸本身時，要在0℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在惰性溶劑如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在堿比如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下，在肽化學中使用的偶聯劑，比如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻鹽存在下進行操作。
當使用酰氯時，反應在惰性溶劑如二氯甲烷或苯中，在堿如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在-60℃和環(huán)境溫度之間的溫度下進行。
隨后可將如此得到的通式(I)化合物從反應介質中分離，并按照傳統(tǒng)的方法比如通過結晶或色譜進行提純。
按照傳統(tǒng)的技術可將如此得到的通式(I)的化合物以自由堿或鹽的形式分離。
當以自由堿的形式得到通式(I)的化合物時，通過在有機溶劑中用選擇的酸進行處理來進行皂化。通過對自由堿的處理，比如溶解在醚如乙醚或在醇如2-丙醇中，或在丙酮或在二氯甲烷中，或在乙酸乙酯中，或在乙腈中與所選擇的酸在上述溶劑中的溶液一起，就得到可按照傳統(tǒng)技術分離的相應的鹽。
比如，可制備鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽和醋酸鹽。
在反應的終了，可以以其鹽的形式比如鹽酸鹽或草酸鹽分離通式(I)的化合物，在此情況下，如果需要，可用無機堿或有機堿比如氫氧化鈉或三乙胺，或者用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中和所述鹽來制備自由堿。
通式(II)的化合物是按照已知的方法，比如在WO 96/23787中所述的方法制備的。
比如按照下面示意式1制備通式(II)的化合物，其中E表示氫原子或O-保護基團。
示意式1 當E表示一個保護基團時，它選自本領域的專業(yè)人員已知的傳統(tǒng)0保護基團，比如四氫吡喃-2-基、苯甲?；?C1～C4)烷基羰基。
在示意式1的步驟a1中，按照如上所述的方法，使通式(VII)的化合物與通式(VI)的酸功能衍生物反應，得到通式(VIII)的化合物。
可以按照本領域專業(yè)人員已知的方法，在步驟b1中將如此得到的通式(VIII)化合物脫保護。比如，當E表示四氫吡喃-2-基時，在溶劑比如醚、甲醇或這些溶劑的混合物中，使用鹽酸通過酸水解，或者在溶劑如甲醇中使用對甲苯磺酸吡啶鎓鹽，或者在溶劑如甲醇中使用Amberlyst樹脂進行脫保護。反應在環(huán)境溫度和這些溶劑的回流溫度之間的溫度下進行。當E表示苯甲?；?C1～C4)烷基羰基時，使用比如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，在惰性溶劑如水、甲醇、乙醇、二噁烷或這些溶劑的混合物中，在0℃至溶劑的回流溫度的溫度下，通過在堿性介質中水解來進行脫保護。
在步驟c1中，將通式(IX)的醇氧化，得到通式(II)的醛。使用比如草酰氯、二甲基亞砜和三乙胺在溶劑如二氯甲烷中，在-78℃至環(huán)境溫度的溫度下進行氧化反應。
通式(III)化合物是已知的，可按照已知的方法制備。比如按照如下的示意式2可制備通式(III)化合物。
示意式2 示意式2的步驟a2和b2按照WO 96/23787中制備例2.16的步驟A和B中所述的操作模式進行。
在步驟c2中，在強堿如氫化鈉的存在下，在溶劑如四氫呋喃中，在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度之間的溫度下，將化合物3和甲基鹵化物反應，得到式中R1＝H的通式(X)化合物和式中R1＝甲基的通式(X)化合物的混合物，用傳統(tǒng)方法比如色譜將它們分離。
按照已知的方法，在步驟d2和e2中將化合物(X)脫保護，得到所要的通式(III)化合物。
按照已知方法如在WO 96/23787中所述的方法制備通式(IV)的化合物。比如，將通式(IX)化合物與如下通式(XI)的化合物反應Y-SO2-Cl (XI)其中，Y表示甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基。反應在如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基胺或N-甲基嗎啉的堿存在下，在如二氯甲烷或甲苯的溶劑中，在-20℃至溶劑的回流溫度下進行。
按照如下所述的示意式3制備通式(V)的化合物，其中E表示氫或O-保護基團，Pr表示N-保護基團。
示意式3 當Pr表示N-保護基團時，它選自本領域的專業(yè)人員已知的傳統(tǒng)N-保護基團，比如叔丁氧羰基、苯甲酰氧羰基或三苯甲基。
通式(VI)的化合物是商品或者按照已知的方法制備。比如，根據在制備例1.1中所述的操作模式，按照如下所述的示意式4制備2-(2，3-二氯苯基)乙酸。
示意式4 通式(VII)的化合物是已知的，是按照已知方法比如在WO96/23787、WO 01/04105、WO 00/58292或在TetrahedronAsymmetry，1988，9，3251-3262中敘述的方法制備的。
在通式(I)化合物或通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的中間體化合物的制備步驟中任何一個的過程中，對存在于任何有關分子中的活性官能團或敏感官能團，比如胺基、羥基或羧基進行保護或許是必要的和/或希望的?？墒褂萌缭贘.F.W.McOmie編輯，PlenumPress出版社1973年版的《有機化學中的保護基團》(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)和T.W.Greene和P.G.M.Wutts編輯，John Wilei & Sons出版社1991年版的《有機合成中的保護基團》(Protective Groups in Organic Synthesis)或Kocienski P.J.著，Georg Thieme Verlag出版社1994年版《保護基團》(ProtectiveGroups)中敘述的傳統(tǒng)保護基團進行這樣的保護。可使用本領域的專業(yè)人員已知并不影響所涉及的分子的其它部分方法，在后面適當的步驟中進行這些保護基團的脫保護。
對通式(I)化合物的外消旋混合物進行拆分能夠分離對映體。
但是，優(yōu)選按照在前面所引用的用于制備通式(VII)化合物的出版物中所述的方法，由通式(VII，E＝H)的化合物，或者由用于制備通式(VII)化合物的中間化合物出發(fā)進行外消旋體混合物的拆分。
如上所述的通式(I)化合物還包括其中一個或幾個氫原子或碳原子被它們的放射性同位素，比如氚或碳-14取代的化合物。這樣的標記化合物在生化試驗中作為受體配體被用于研究、代謝或藥代動力學的工作中。
按照本發(fā)明的化合物是生化試驗的對象。
通過幾個使用放射性配體的生化試驗來評價這些化合物在生體外對速激肽受體的親和性。
1)[125I]BH-SP(借助于Bolton-Hunter試劑用碘-125標記的P物質)與人體原始淋巴細胞受體NK1的結合(D.G.Payan等，J.Immunol.，1984，133，3160-3265)；2)[125I]His-NKA與CHO細胞表達的人體NK2克隆受體的結合(Y.Takeda等，J.Neurochem.，1992，59，740-745)；3)[125I]His[MePhe7]NKB與CHO細胞表達的人體NK3克隆受體的結合(Buell等，FEBS Letters，1992，299，90-95)。
按照X.Emonds-Alt等的方法進行試驗(Eur.J.Pharmacol.，1993，250，403-413；Life Sci.，1995，56，PL27-32)。
按照本發(fā)明的化合物對P物質與人體原始淋巴細胞IM9的受體NK1的結合有很弱的抑制作用。對人體原始淋巴細胞受體的抑制常數Ki大于或等于8×10-9M。
按照本發(fā)明的化合物對[125I]His-NKA與人體NK2克隆受體的結合有很強的抑制作用。抑制常數Ki小于或等于5×10-10M。比如實施例1化合物的Ki等于4×10-11M。
按照本發(fā)明的化合物對[125I]His[MePhe7]NKB與人體NK3克隆受體的結合具有很強的抑制作用抑制常數Ki小于或等于7×10-10M。比如實施例1的化合物，其Ki等于4×10-11M。
先有技術的α化合物對[125I]His-NKA與NK2克隆受的體結合具有抑制作用，其Ki等于4×10-11M。它對[125I]His[MePhe7]NKB與人體克隆受體NK3的結合具有抑制作用，抑制常數Ki等于2×10-9M。
還在動物模型中對本發(fā)明化合物進行了活體內評價。
在沙鼠內，通過向紋狀體內投放NK2受體的特異性興奮劑[Nle10]NKA(4-10)誘發(fā)了旋轉行為；發(fā)現在沙鼠的紋狀體內單側應用[Nle10]NKA(4-10)導致很強的對側旋轉，這受到腹膜內給藥或口服給藥的本發(fā)明化合物的抑制。該測試按照M.Poncelet等在Neurosci.Lett.，1993，149，40-42中敘述的方法進行。在此測試中，按照本發(fā)明的化合物在0.1～30mg/kg的不同劑量時是有活性的。比如，實施例1的化合物通過腹膜內給藥的有效劑量50(DE50)是2.9mg/kg，而口服的DE50是6.5mg/kg。
在沙鼠內，通過紋狀體內投放NK3受體的特異性興奮劑senktide可誘發(fā)旋轉行為，發(fā)現在沙鼠的紋狀體內單側應用senktide會導致很強的對側旋轉，而這受到腹膜內給藥或口服給藥的本發(fā)明化合物的抑制。按照X.Emonds-Alt等在Life Sci.，1995，56，PL27-PL32中敘述的方法進行此測試。在此測試中，本發(fā)明的化合物在0.1～30mg/kg的不同劑量時是有活性的。比如實施例1的化合物對腹膜內給藥的DE50是2.8mg/kg，對口服給藥的DE50是4.3mg/kg。
在大鼠內，在中隔的水平上應用受體NK2的興奮劑促進了在海馬中乙酰膽堿釋放的增加(按照R.Steinberg等在Eur.J.Neurosci.，1998，10，2337-2345中敘述的方法進行測試)。同樣在豚鼠內，在中隔的水平上局部應用NK3受體的興奮劑促進了在海馬中乙酰膽堿釋放的增加。(按照N.Marco等在Neuropeptide，1998，32，481-488中敘述的方法進行測試)。本發(fā)明的化合物阻滯了由受體NK2的興奮劑或受體NK3的興奮劑促進的乙酰膽堿釋放的增加。比如，實施例1的化合物阻滯了在大鼠中的由受體NK2的興奮劑或在豚鼠中由受體NK3的興奮劑促進的乙酰膽堿釋放的增加，其腹膜內給藥的劑量分別是0.1～0.3mg/kg和0.3～1mg/kg。
在大鼠內，強制應激促進了額葉前皮質中DOPAC(3，4-二羥基苯基乙酸)在組織中含量的增加(按照B.A.Morrow等在Eur.J.Pharmacol.，1993，238，255-262中敘述的方法進行測試)。由受體NK2的特異性拮抗劑比如saredutant(X.Emonds-Alt等在LifeSci.，1992，50，PL101-PL106中)阻滯了此增加，而隨后由內源神經激肽A對受體NK2的活化而傳遞。已經發(fā)現，通過腹膜內給藥1mg/kg實施例1的化合物能夠完全阻滯此增加。
在豚鼠中，通過腹膜內給藥投放劑量為1mg/kg的氟哌啶醇能夠促進由電生物學測量的在大腦A10區(qū)(VTA，前蓋區(qū))自發(fā)活性(群體響應)多巴胺能神經原數量的增加。此增加通過由內源神經激肽B對受體NK3的活化而傳遞(C.Gueudet等在Synapse，1999，33，71-79)。已經證實，通過腹膜內給藥的0.1～1mg/kg的實施例1化合物能夠阻滯此增加。
所有這些藥理學的結果集中顯示出，按照本發(fā)明的化合物，特別是實施例1的化合物，是受體NK2和NK3的混合拮抗劑，能夠阻滯由外源投放或者內源釋放的神經激肽A或神經激肽B促使的藥理學效果。另外，這些結果還證實，按照本發(fā)明的化合物能夠很好地通過血腦屏障。
本發(fā)明的化合物特別是一種藥物組合物的活性成分，其毒性與其作為藥物的應用是相適應的。
如上所述的通式(I)化合物，其可使用的日劑量是0.01～100mg/kg待治療的哺乳動物體重，優(yōu)選是0.1～50mg/kg。對于人類，根據待治療的對象的年齡或治療類型的不同是治療性還是預防性，其日劑量可以為0.1～4000mg，更特別為0.5～1000mg。
為了使其作為藥物使用，通式(I)的化合物一般以單劑的形式給藥。優(yōu)選把所述的單劑配制在藥物組合物中，其中將活性成分與一種或幾種可藥用的賦形劑混合。
比如，按照本發(fā)明的另一方面，它涉及含有通式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物和/或水合物中的一種作為活性成分的藥物組合物。
在用于口服、舌下給藥、吸入給藥、皮下給藥、肌肉給藥、靜脈給藥、透皮給藥、局部給藥或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，可以以給藥單位的形式向動物和人投送與傳統(tǒng)的藥物載體混合的活性成分。適當的給藥單位形式包括口服劑型如片劑、膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液、舌下或頰部給藥的形式、氣溶膠、局部給藥的形式、植入體、皮下給藥、肌肉給藥、靜脈給藥、鼻內給藥或眼內給藥形式以及直腸給藥的形式。
當制備片劑或膠囊形式的固體組合物時，可在微粉化或未微粉化的活性成分中添加藥物賦形劑的混合物，這可以包括稀釋劑如乳糖、微晶纖維素、淀粉、磷酸二鈣、黏結劑如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、崩解劑如網狀聚乙烯基吡咯烷酮、網狀羧甲基纖維素、流動劑如二氧化硅、滑石粉、潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、三山崳酸甘油酯、硬脂基富馬酸鈉。
在配方中可以加入潤濕劑或表面活性劑，比如月桂基硫酸鈉、多乙氧基醚-80、poloxamer 188等。
可以通過不同的技術，比如直接模壓、干法造粒、濕法造粒和熱熔融等方法制造片劑。
片劑可以是裸片或者包上糖衣的(比如用蔗糖包衣)，或者包上不同的聚合物或其它適當的材料。
片劑可以是即時釋放的、延時釋放的或者是緩慢釋放的，這可通過使用聚合物的基質或使用薄膜厚度的特殊的聚合物來實現。
膠囊可以是軟膠囊或者是硬膠囊，有薄膜或無薄膜的，具有即時釋放、延時釋放或緩慢釋放的能力(比如腸道釋放型)。
不僅可包括供片劑使用的如上所述配方的固體配方，也可以包括液體或半固體的配方。
呈漿液或酏劑形式的制劑可含有活性成分和甜味劑優(yōu)選是無熱量的甜味劑、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及滋味調節(jié)劑和適當的著色劑。
可在水中分散的粉末或者顆粒可含有與分散劑、潤濕劑或懸浮劑，比如聚乙烯基吡咯烷酮相混合的活性成分，同樣也可以混有甜味劑或滋味調節(jié)劑。
為了直腸給藥要求助于錠劑，這是用可在直腸溫度下熔融的黏結劑制造的，比如用可可脂或聚乙二醇。
為了進行腸道外給藥、鼻內給藥或眼內給藥，使用了水懸浮液、等滲鹽水溶液或注射用滅菌溶液，它們都含有藥理學上相容的分散劑和/或增溶劑，比如聚乙二醇。
比如，為了制備靜脈注射水溶液，可使用助溶劑如醇類如乙醇或二元醇如聚乙二醇或丙二醇之類的二元醇和親水表面活性劑如聚乙氧基醚-80或poloxamer 188。為了制備可肌肉注射的油溶液，可以用三甘油酯或甘油酯將活性成分增溶。
為了局部給藥，可以使用乳膏、軟膏、凝膠、洗眼劑和噴霧劑。
為了透皮給藥，可使用多層的貼劑或其中活性成分可以是醇溶液形式的容器以及噴霧劑。
為了吸入給藥，使用了含有比如三油酸的縮水山梨糖醇酯或油酸酯以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂替代物或所有其它生理相容的氣體推進劑的氣溶膠，還可以使用只含有活性成分或與賦形劑一起呈粉末形式的系統(tǒng)。
活性成分還可以與環(huán)糊精比如與α，β，γ-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精一起呈絡合物的形式。
還可以把活性成分配制為微膠囊的形式或微球的形式，可使用一種或幾種載體或添加劑。
在治療慢性病時使用的緩慢釋放形式中，可使用植入體。這可以制備成油懸浮液的形式或者制成在等滲介質中微球懸浮液的形式。
在每一種單劑當中，通式(I)的活性成分的用量都與設想的日劑量相適應。一般說來，要按照預計的給藥劑量和給藥方式，比如片劑、膠囊和類似形式、藥袋、安瓿、漿液和類似形式、滴劑，方便地調節(jié)每一個單劑，使得每日給藥一至四次，其單劑含有0.1～1000mg活性成分，優(yōu)選0.5～250mg。
當然，此劑量是平均情況的一個例子，可以有特別的情況，那時的劑量可以適當地更高或者更低，這樣的劑量也是屬于本發(fā)明的。按照通常的實踐，要由醫(yī)生根據給藥的模式、所述病人的年齡、體重和反應來確定每一個病人的適當劑量。
按照本發(fā)明的另一方面，它涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和/或水合物在制備用來治療與神經激肽A和/或受體NK2、神經激肽B和/或受體NK3有關，或者同時與神經激肽A和神經激肽B和/或受體NK2和NK3有關的疾病的藥物中的應用。
按照本發(fā)明的另一方面，它涉及通式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和/或水合物在制造用于治療呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)的疾病以及疼痛、頭痛、炎癥、惡心和嘔吐和皮膚病的藥物中的應用作為非限定性的例子，通式(I)的化合物可以用做—止痛劑，特別用于治療創(chuàng)傷性疼痛比如術后疼痛、分支叢神經痛、慢性疼痛比如由于骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎或銀屑性關節(jié)炎引起的關節(jié)痛、神經病性疼痛比如皰疹后神經痛、三叉神經痛、節(jié)神經痛或肋間神經痛、纖維肌痛、灼痛、外周神經病、糖尿病致神經病、由化療導致的神經疾病，與愛滋病有關的神經病、枕神經痛、關節(jié)神經痛、舌咽神經痛、截肢幻想性疼痛、各種形式的頭部疾病比如慢性或急性頭疼、顳下頜疼痛、上頜竇疼痛、面部神經痛、牙疼、癌癥疼痛、內臟源疼痛、胃腸道疼痛、由于壓迫神經導致的疼痛、由于強烈的運動導致的疼痛、痛經、月經性疼痛、由于腦膜炎或蛛網膜炎導致的疼痛、肌肉骨骼疼痛、由于脊柱狹窄、椎間盤突出、坐骨神經痛導致的下背部疼痛、咽喉疼、由強直性脊椎引起的疼痛、與痛風有關的疼痛、與燒傷、瘢痕、癢疹等有關的疼痛以及丘腦疼痛；—作為消炎劑，特別用于治療在哮喘、流感、慢性支氣管炎(特別是阻塞性慢性支氣管炎，即COPD)、咳嗽、變態(tài)反應、支氣管痙攣和類風濕關節(jié)炎當中的炎癥、胃腸系統(tǒng)炎癥、比如局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、胃炎、腸炎、由非甾類消炎藥引起的疾病、由于細菌感染，比如由于困難性梭狀芽孢桿菌引起的炎癥和分泌效應、皮膚炎癥比如皰疹和濕疹、膀胱炎癥比如膀胱炎和尿失禁、眼部炎癥比如結膜炎、玻璃體視網膜炎以及牙炎癥比如牙齦炎和牙周炎；—用于治療變態(tài)性疾病特別是皮膚的，比如蕁麻疹、接觸性皮炎、特異反應性皮炎和呼吸道疾病比如鼻炎；—用于治療中樞神經系統(tǒng)的疾病，特別是精神病，比如精神分裂癥、躁狂癥和癡呆癥、認知疾病，比如早老性癡呆、焦慮癥、與愛滋病有關的癡呆癥、糖尿病型神經病、抑郁癥、震顫性麻痹癥、藥品依賴癥、濫用物質、警覺癥、睡眠疾病、生理節(jié)律疾病、情緒疾病、癲癇、Down氏綜合癥、Huntington氏舞蹈癥、與緊張有關的身體疾病、神經退行性疾病比如Pick氏癥、Creutzfeldt-Jacob氏癥、與驚恐恐怖癥、應激反應有關的疾病；—用于治療在炎癥和中樞神經系統(tǒng)自免疫過程中，比如當與愛滋病有關的感染時血腦屏障通透性的改變；—作為肌肉松弛劑和抗痙攣劑；—用于治療急性或延遲性和早發(fā)性惡心和嘔吐，比如由藥物，如在癌癥化療時使用的藥物引起的惡心和嘔吐、當喉腹部癌癥化療時由射線治療引起的惡心和嘔吐、由于攝入了毒物、由于代謝或感染疾病，如胃炎引起的或當細菌性或病毒性胃腸感染引起的毒素、當妊娠時，當前庭疾病，比如運動性疾病、眩暈、美尼耳綜合癥、當手術后疾病等引起的惡心和嘔吐、由透析、前列腺素、由胃腸道阻塞等引起的、當胃腸道運動減低時、當由于心肌梗死或腹膜炎造成的內臟疼痛時、當頭疼時，當恐高癥時、當攝入如嗎啡的鴉片止痛劑時、當胃-食管反射時、當酸性不消化或過食或食用的毒物而造成不消化時、當胃酸或胃反酸、回流、胃灼傷時，比如偶然發(fā)作、夜間發(fā)作或由飲食或消化不良引起的惡心或嘔吐；—用于治療胃腸道系統(tǒng)疾病，比如應激性結腸綜合癥、胃和十二指腸潰瘍、食道潰瘍、腹瀉、分泌過多、淋巴病、胃炎、胃-食管反流、大便失禁、先天性巨結腸等；—用于治療皮膚病，比如牛皮癬、瘙癢癥、燒傷，特別是日光灼傷；—用于治療心血管系統(tǒng)疾病，比如高血壓、頭疼的血管特征、水腫、血栓形成、心絞痛、血管痙攣、由于血管擴張引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病、Raynaud氏病、纖維化、膠原病、動脈粥樣硬化、先兆子癇；—用于治療小細胞肺癌和大細胞肺癌，乳腺癌、大腦腫瘤、泌尿生殖腺腺癌、在用于防止癌轉移的輔助治療中；—用于治療髓鞘脫出，比如多發(fā)性硬化或肌萎縮單側硬化；—用于治療與高血壓或免疫細胞功能興奮有關的免疫系統(tǒng)疾病，比如類風濕關節(jié)炎、牛皮癬、局限性回腸炎、糖尿病、紅斑狼瘡、移植后的排斥反應；—用于治療排尿的疾病，特別是尿頻、壓迫性尿失禁、緊急尿失禁、產后尿失禁等；—用于治療組織比如淋巴組織中的細胞結網；—作為食欲抑制劑；—用于治療肺氣腫、Reiter綜合癥、痔瘡；—用于治療眼科疾病，比如青光眼、高眼壓、瞳孔縮小、眼淚過多等；—用于治療或預防中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、由于中風或血管閉塞引起的腦缺血損害；—用于治療心臟跳動頻率和節(jié)奏的疾病，特別是由疼痛或緊張引起的偶發(fā)性疾?。弧糜谥委熯^敏性皮膚，用于預防或抗拒皮膚或黏膜、表皮發(fā)炎、紅斑或瘙癢癥；—用于治療皮膚的神經性疾病，比如蘚、癢疹、發(fā)癢中毒性皮膚病、神經原嚴重性瘙癢癥；—用于治療由幽門螺旋菌或尿酶陽性-格蘭氏陰性菌引起的潰瘍和各種疾?。弧糜谥委熡裳苌梢鸹蛘哐苌墒瞧渲械囊环N癥狀的疾??；—用于治療眼睛和/或眼瞼疼痛和/或眼睛或眼瞼觸物感痛；—作為止汗藥。
本發(fā)明還包括以如上所述的劑量治療所述疾病的方法。
按照本發(fā)明的藥物組合物還可含有可用于治療如上所指出的疾病的其它活性產物，比如支氣管擴張劑、鎮(zhèn)咳劑、抗組織胺劑、消炎劑、止吐劑和化療藥物等。
下面的制備例和實施例用于說明而非限制本發(fā)明。
在制備例和實施例當中，使用了如下的縮寫詞DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DCM二氯甲烷THF四氫呋喃鹽酸乙醚鹽酸在乙醚中的飽和溶液BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻鹽F熔點TA環(huán)境溫度Teb沸點硅膠H由Merck公司(DARMSTAD)出售的60H二氧化硅凝膠使用DMSO-d6峰作為參考，在DMSO-d6中，在200MHz下記錄質子核磁共振波譜(1H NMR)。以百萬分之一(ppm)表示化學位移δ。觀察到的信號表示如下s單峰；se寬單峰；t三重峰；qd四重峰；m大寬峰；mt多重峰；
NMR波譜確認了化合物結構。
制備例1.通式(VI)化合物的制備制備例1.12-(2，3-二氯苯基)乙酸(VI)B＝-CH2-； A)2，3-二氯苯甲酸甲醋在25.08g 2，3-二氯苯甲酸在125mL甲醇中的溶液里加入6mL濃硫酸，然后回流加熱過夜。在真空下濃縮反應混合物，用水提取殘渣，加入10％的NaHCO3溶液進行堿化，用乙醚萃取，用水洗滌有機相兩次，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。得到25.68g所需產物。
B)2，3-二氯芐醇將10.56g氫化鋰鋁在125mL THF中的懸浮液冷卻到0℃，滴加25.68g在前面步驟中得到的化合物在100mL THF中的溶液，讓其恢復到TA，在TA和攪拌下放置2h。加入250mL THF稀釋反應混合物，再加入11mL水、11mL 4N的NaOH和33mL水進行水解。在TA下放置過夜，過濾無機鹽，真空濃縮過濾液。在30℃下真空干燥后得到21.54g所需產物。
C)甲磺酸-2，3-二氯芐酯在冰浴中將21.54g在前面步驟中得到的化合物和18.6mL三乙胺在150mL DCM中的溶液冷卻，然后在低于10℃的溫度下滴加10.4mL甲磺酰氯在50mL DCM中的溶液，在攪拌下讓其恢復到TA。真空濃縮，用乙醚萃取殘渣，用pH值＝2的緩沖溶液洗滌兩次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)溶劑。得到29.25g所需產物。
D)2，3-二氯苯基乙腈在29.25g在前面步驟中得到的化合物在200mL乙醇和50mL水中的溶液里加入10.1g 97％的氰化鉀，然后在回流下加熱2h。在真空下濃縮，用乙酸乙酯萃取殘渣，用水洗滌有機相4次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在200mL戊烷中處理殘渣，在攪拌下放置過夜進行結晶。瀝干形成的沉淀并在真空下干燥。得到17.17g所需產物。
E)2-(2，3二氯苯基)乙酸在17.17g在前面步驟中得到的化合物在188mL乙醇中的溶液里加入24.23g KOH在74mL水中的溶液，然后回流加熱過夜。真空濃縮，在100mL水中處理殘渣，用乙醚洗滌水相3次，加入濃HCl溶液將水相酸化到pH值＝1，在冰浴中冷卻，在攪拌下放置進行結晶。瀝干形成的沉淀，用水洗滌并在40℃下進行真空干燥。得到17.17g所需產物。
2.通式(II)化合物的制備制備例2.12-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙醛，單-異構體(II)B＝直接鍵； A)苯甲酸-2-[2-[(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯，左旋異構體按照在WO 00/58292的制備例1.1中所述的操作模式制備此化合物。
B)[2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羥乙基)嗎啉-4-基]-(苯基)甲酮，單-異構體將4g在前面步驟中得到的化合物和1.5mL三乙胺在100mL DCM中的溶液冷卻到0℃，滴加1.41g苯甲酰氯在10mL DCM中的溶液，在攪拌下放置30min。真空濃縮反應混合物，用乙醚萃取殘渣，用水、pH值＝2的緩沖溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在70mL95％乙醇中處理如此得到的殘渣，加入2.5mL 30％的NaOH溶液，在TA和攪拌下放置1h。真空濃縮并用乙酸乙酯萃取殘渣，用水洗滌有機相3次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)溶劑。得到4g所需產物。
C)2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醛，單-異構體在氮氣氣氛下，將1.85g在前面步驟中得到的化合物和2.25mLDMSO在25mL DCM中的溶液冷卻到-60℃，滴加1.38mL草酰氯并在-60℃下攪拌2h。然后加入4.42mL三乙胺并在攪拌下讓溫度恢復到TA。加入DCM稀釋反應混合物，用水和10％的碳酸鈉溶液洗滌有機相，再用水洗滌兩次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)溶劑。得到1.7g所需產物。
制備例2.22-[4-(2，3-二氯苯甲?；?-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醛，單異構體(II)B＝直接鍵； A)(2，3-二氯苯基)[2-(3，4-二氯苯基)-2-(羥乙基)嗎啉-4-基]甲酮，單-異構體在2.5g在制備例2.1的步驟A)中得到的化合物、1.2g 2，3二氯苯甲酸和0.75g三乙胺在50mL DCM中的溶液里加入3.3g BOP，在TA和攪拌下放置30min。真空濃縮，用乙酸乙酯萃取殘渣，用水、pH值＝2的緩沖溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在30mL甲醇中處理殘渣，加入3mL 30％的NaOH溶液，在TA和攪拌下放置30min。真空濃縮并用乙醚萃取殘渣，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠H上，用DCM/MeOH(100/0.1；v/v)～(100/1；v/v)混合物進行梯度洗脫對殘渣進行色譜提純。得到1.55g所需產物。
B)2-[4-(2，3-二氯苯甲?；?-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙醛，單異構體將1.5g在前面步驟中得到的化合物和1.5g DMSO在20mL DCM中的溶液冷卻到-60℃，滴加1.25g草酰氯，并在-60℃和攪拌下放置1h。然后加入2g三乙胺，并在攪拌下放置讓其恢復到TA。用DCM萃取反應混合物，用1N的鹽酸溶液和水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到1.4g所需產物。
制備例2.32-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，6-二氯苯基)-乙?；鵠嗎啉-2-基]乙醛，單-異構體(II)B＝-CH2-； A)苯甲酸-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，6-二氯苯基)乙?；鵠嗎啉-2-基]-乙酯，單-異構體將4g在制備例2.1步驟A中得到的化合物在43mL DCM中的溶液冷卻到0℃，加入2.16g 2-(2，6-二氯苯基)乙酸，然后加入3mL三乙胺在50mL DCM和4.7g BOP中的溶液，然后在攪拌下放置，讓其恢復到TA。真空濃縮并用乙酸乙酯萃取殘渣，先后用2N的鹽酸、水、10％的碳酸鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到6g所需產物。
B)2-(2，6-二氯苯基)-1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羥乙基)嗎啉-4-基]-1-乙酮，單-異構體將6g在前面步驟中得到的化合物在100mL中甲醇中的混合物回流加熱，加入3.5mL 30％的NaOH溶液，在攪拌和回流下放置1h。真空濃縮并用水處理殘渣，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機相兩次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠H上用DCM，然后用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)～(100/3；v/v)進行梯度洗脫將殘渣進行色譜提純。得到2.42g所需產物。
C)2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基]嗎啉-2-基]乙醛，單-異構體將0.6mL草酰氯在11mL DCM中的混合物冷卻到-60℃，加入1.2mLDMSO在5mL DCM中的溶液，然后滴加2.42g在前面步驟中得到的化合物和1.6mL DMSO在11mL DCM中的溶液，在-50℃攪拌下放置30分鐘。然后加入4.6mL三乙胺，在攪拌下讓溫度恢復到TA。用DCM萃取反應混合物，用2N鹽酸、水、10％的碳酸鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到2.24g所需產物。
制備例2.42-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，3-二氯苯基)-乙?；鵠嗎啉-2-基]乙醛，單-異構體 A)苯甲酸-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(2，3-二氯苯基)乙?；鵠嗎啉-2-基]乙酯，單-異構體按照制備例2.3步驟A中敘述的操作模式，由4.9g在制備例2.1的步驟A中得到的化合物在52mL DCM中的溶液、2.67g在制備例1.1中得到的化合物、3.62mL三乙胺在36mL DCM中的溶液和5.76g BOP制備此化合物。得到7.11g所需產物。
B)2-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羥乙基)-嗎啉-4-基]-1-乙酮，單-異構體在7.11g在前面步驟中得到的化合物在100mL甲醇中的溶液里加入5mL 30％的NaOH溶液，在TA和攪拌下放置1h。真空濃縮、用乙酸乙酯萃取殘渣，用水洗滌有機相兩次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠H上先用DCM，再用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)洗脫將殘渣進行色譜提純。得到2.21g所需產物。
C)2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，3-二氯苯基)乙酰基]嗎啉-2-基]乙醛，單-異構體按照在制備例2.3的步驟C中敘述的操作模式，由0.5mL草酰氯在10mL DCM中的溶液、1.02mL DMSO在5mL DCM中的溶液、2.21g在前面步驟中得到的化合物和1.43mL DMSO在10mL DCM和4.2mL三乙胺中的溶液制備此化合物。得到2.1g所需產物。
3.通式(III)的化合物的制備制備例3.1N，N-二甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺(III)R1＝-CH3A)1-芐基-4-氰基-4-(哌啶-1-基)哌啶在TA下，在18.6g 1-芐基哌啶-4-酮和12.16g哌啶鹽酸鹽在25mL甲醇和25mL水中的溶液里滴加5.3g氰化鈉在20mL水中的溶液，在TA和攪拌下放置48h。瀝干形成的沉淀，用水洗滌并在真空下干燥。得到27g所需產物。
B)1-芐基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺在80mL95％的硫酸中加入28.3g在前面步驟中得到的化合物，在100℃下加熱10分鐘。在冷卻到TA以后，將反應混合物倒入冰中，加入25％的氫氧化銨溶液將pH值調節(jié)到7，用DCM萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在丙酮中處理殘渣，在TA和攪拌下放置2h，瀝干形成的沉淀。得到20.8g所需產物。
C)N，N-二甲基-1-芐基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺和N-甲基-1-芐基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺在TA下，向3.6g在油中的60％氫化鈉在120mL THF中的懸浮液中滴加9.87在前面步驟中得到的化合物在120mL THF中的溶液并在60℃下加熱2h。在冷卻到TA后，滴加8.52g甲基碘在60mL DMF中的溶液，在TA和攪拌下放置4h。將反應混合物倒入冰上，用乙醚進行萃取，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠H上用DCM/MeOH/NH4OH混合物(100/1/0.1；v/v/v)洗脫將殘渣進行色譜純化并分離出—極性較小的化合物得到6g N，N-二甲基-1-芐基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺；—極性較大的化合物得到2.6g N-甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺；D)N，N-二甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺在TA和攪拌下，將5.9g在前面步驟中得到的極性較小的化合物、3.4g甲酸銨和1.5g 10％的碳載鈀在60mL甲醇中的混合物放置3h。用Célite過濾出催化劑并在真空下濃縮過濾液。在60℃下真空干燥后得到1.9g所需產物。
制備例3.2N-甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺甲酸鹽(III)HCOOHR1＝H
在TA和攪拌下，將4g在制備例3.1的步驟C中得到的極性較大的化合物、2.43g甲酸銨和1g 10％的碳載鈀在50mL甲醇中的混合物放置30分鐘。在Célite上過濾出催化劑并真空濃縮過濾液。在真空下干燥以后得到2.6g所需產物。
實施例1N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二鹽酸鹽，右旋異構體(I)，2HClR1＝-CH3；B＝直接鍵； 在0.8g在制備例2.1中得到的化合物在15mL DCM中的溶液里加入0.6g在制備例3.1中得到的化合物，然后加入0.9g三乙酰氧基硼氫化鈉和8滴醋酸，在TA下攪拌過夜。加入10％的碳酸鈉溶液堿化反應混合物，用DCM萃取，用水洗滌有機相3次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和在真空下蒸發(fā)溶劑。在硅膠H上用DCM/MeOH混合物(100/0.5；v/v)～(100/2∶v/v)進行梯度洗脫對殘渣進行色譜處理。在鹽酸乙醚中處理得到的產物并真空蒸發(fā)溶劑。在戊烷/異醚混合物中結晶以后得到0.45g所需產物。
αD20＝+14.4°(c＝0.25；MeOH)1H NMRDMSO-d6+TFA，350°Kδ(ppm)1.3-1.8m6H；2.0-3.3m20H；3.3-4.2m8H；7.2-7.7m8H.
實施例2N-甲基-1-[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二鹽酸鹽，右旋異構體 按照在實施例1中敘述的操作模式，由0.58g在制備例2.1中得到的化合物、15mL DCM、0.345g在制備例3.2中得到的化合物、0.65g三乙酰氧基硼氫化鈉和8滴醋酸制備此化合物。在戊烷/異醚混合物中結晶后得到0.6g所需產物。
αD20＝+13.6°(c＝0.25；MeOH)實施例3N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二鹽酸鹽，左旋異構體 按照在實施例1中敘述的操作模式，由0.75g在制備例2.2中得到的化合物、20mL DCM、0.43g在制備例3.1中得到的化合物、0.7g三乙酰氧基硼氫化鈉和8滴醋酸制備此化合物。在戊烷/乙醚混合物中結晶后得到0.8g所需產物。
αD20＝-5.4°(c＝0.5；MeOH)。
實施例4N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，6-二氯苯基)乙?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二鹽酸鹽，右旋異構體 按照在實施例1中敘述的操作模式，由0.45g在制備例2.3中得到的化合物、50mL DCM、0.28g在制備例3.1中得到的化合物、0.424g三乙酰氧基硼氫化鈉和3滴醋酸制備此化合物。在乙醚中結晶后得到0.419g所需產物。
αD20＝+7.6°(c＝0.25；MeOH)。
實施例5N，N-二甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二鹽酸鹽，右旋異構體，二水合物 按照在實施例1中敘述的操作模式，由0.5g在制備例2.4中得到的化合物、7mL DCM、0.312g在制備例3.1中得到的化合物、0.47g三乙酰氧基硼氫化鈉和3滴醋酸制備此化合物。在乙醚中結晶后得到0.446g所需產物。
αD20＝+8.8°(c＝0.25；MeOH)。
實施例6N-甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二鹽酸鹽，右旋異構體，二水合物 按照在實施例1中敘述的操作模式，由0.6g在制備例2.4中得到的化合物、60mL DCM、0.3g在制備例3.2中得到的化合物、0.56g三乙酰氧基硼氫化鈉和3滴醋酸制備此化合物。在乙醚中結晶后得到0.556g所需產物。
αD20＝+8°(c＝0.25；MeOH)。
權利要求
1.如下通式(I)的化合物以及其與無機酸或有機酸的鹽、其溶劑化物和/或其水合物 其中—R1表示氫原子或甲基；—B表示直接鍵或基團-CH2-；—Z表示苯基、2，3-二氯苯基或2，6-二氯苯基。
2.呈旋光純異構體形式的按照權利要求1的通式(I)化合物。
3.選自下面的權利要求1或2的化合物，以及其與無機酸或有機酸的鹽、其溶劑化物和/或其水合物—N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體；—N-甲基-1-[2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體；—N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，3-二氯苯甲?；?-2-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)-哌啶-4-羧酸酰胺，左旋異構體；—N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，6-二氯苯基)乙?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體；—N，N-二甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4羧酸酰胺，右旋異構體；—N-甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體。
4.按照權利要求1～3中任何一項的化合物及其與無機酸或有機酸的鹽、其溶劑化物和/或其水合物，該化合物是—N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲?；?2-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋異構體；
5.按照權利要求1的通式(I)化合物及其鹽、其溶劑化物和/或其水合物的制備方法，其特征在于，在酸存在下，在溶劑中使如下通式(II)的化合物與如下通式(III)的化合物反應，然后借助于還原劑將中間形成的亞胺鎓還原 其中B和Z如按照權利要求1對于通式(I)的化合物所定義， 其中，R1如對按照權利要求1的通式(I)所定義。
6.按照權利要求1的通式(I)化合物及其鹽、其溶劑化物和/或其水合物的制備方法，其特征在于，將如下通式(IV)的化合物與如下通式(III)的化合物反應 其中，B和Z如對權利要求1中的通式(I)的化合物所定義，Y表示甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基， 其中R1如對權利要求1中的通式(I)所定義。
7.按照權利要求1的通式(I)化合物及其鹽、其溶劑化物和/或其水合物的制備方法，其特征在于，將如下通式(V)的化合物與如下通式(VI)的酸的功能衍生物反應 其中，R1如對權利要求1中的通式(I)化合物所定義，HOOC-B-Z (VI)其中B和Z如對權利要求1中的通式(I)化合物所定義。
8.含有按照權利要求1～4中任何一項的化合物或一種其可藥用鹽、溶劑化物和/或水合物作為活性成分的藥物組合物。
9.按照權利要求8的藥物組合物，該組合物含有呈單劑形式的0.1～1000mg的活性成分，其中該活性成分與至少一種可藥用賦形劑混合。
10.按照權利要求1～4中任何一項的化合物或一種其可藥用鹽、溶劑化物和/或水合物在制備用來治療各種與神經激肽A和/或受體NK2有關，或者與神經激肽B和/或受體NK3有關，或者同時與神經激肽A和神經激肽B和/或受體NK2和NK3有關的疾病的藥物方面的應用。
11.按照權利要求10的用途，用來制備用于治療呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)的疾病，以及治療疼痛、頭痛、炎癥、惡心和嘔吐、皮膚病的藥物。
12.按照權利要求11的用途，用來制備用于治療阻塞性慢性支氣管炎，哮喘、尿失禁、應激性結腸綜合癥、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、抑郁癥、焦慮癥、癲癇、精神分裂癥的藥物。
13.藥物，其特征在于，它含有按照權利要求1～4中任何一項的化合物或一種其可藥用鹽、溶劑化物和/或水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其與無機酸或有機酸的鹽、溶劑化物和/或水合物，該化合物對于人體神經激肽A的受體NK
文檔編號A61P37/08GK1518549SQ02812452
公開日2004年8月4日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權日2001年5月21日
發(fā)明者X·埃蒙德薩爾特, V·普羅伊特托, X 埃蒙德薩爾特, 摶撂贗 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司