專利名稱：用作抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗增殖藥劑的新化合物的制作方法
說明書本發(fā)明涉及可用作抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗增殖藥劑的新化合物。本發(fā)明特別涉及可抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的新化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及它們用于治療和預(yù)防疾病的用途，特別是它們在對抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)有優(yōu)勢的疾病中的用途。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種相當(dāng)普遍的疾病，尤其是在老年人中。使用常見的藥物例如非甾體抗炎藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不能得到令人滿意的效果。鑒于老年人口逐漸增多，特別是在西方發(fā)達(dá)國家或在日本，因此迫切需要開發(fā)治療RA的新藥物。
WO 99/38846和EP 0 646 578公開了報(bào)道用于治療RA的化合物。
近來以新活性機(jī)理來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來氟米特由Aventis公司以商品名ARAVA投入市場[EP 780128，WO 97/34600]。來氟米特具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎特性[EP 217206，DE 2524929]。其活性機(jī)理是基于嘧啶生物合成酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制作用。
在體內(nèi)DHODH可催化細(xì)胞繁殖所必須的嘧啶的合成。DHODH的抑制作用可抑制(病態(tài))快速增殖細(xì)胞的繁殖，而正常繁殖速度的細(xì)胞可從正常代謝細(xì)胞得到它們所需要的嘧啶堿基。對于免疫響應(yīng)最重要的細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，其利用獨(dú)有的嘧啶合成來繁殖，并且對DHODH的抑制作用反應(yīng)特別敏感?？梢种屏馨图?xì)胞繁殖的物質(zhì)對于治療自身免疫性疾病是非常重要的藥物。
DHODH抑制性來氟米特(ARAVA)是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的此類化合物(來氟米特)中的第一種藥物。另一篇文獻(xiàn)WO 99/45926公開了可作為DHODH抑制劑的化合物。
JP-A-50-121428公開了作為除草劑的N-取代的環(huán)戊烯-1，2-二羧酸單酰胺及其合成方法。例如通過使1-環(huán)戊烯-1，2-二羧酸酐與4-氯苯胺反應(yīng)可制得N-(4-氯苯基)-1-環(huán)戊烯-1，2-二羧酸單酰胺。
在雜志Med.Chemistry，1999，Vol.42，第3308-3314頁中公開了新的潛在抗皰疹化合物的有效組合合成和計(jì)算篩檢方法。在第3313頁的表3中列出了2-(2，3-二氟苯基氨基甲酰基)-1-環(huán)戊烯-1-羧酸、2-(2，6-二氟苯基氨基甲?；?-1-環(huán)戊烯-1-羧酸及2-(2，3，4-三氟苯基氨基甲?；?-1-環(huán)戊烯-1-羧酸關(guān)于IC50和細(xì)胞毒性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
DE 3346814和US 4661630公開了羧酸酰胺。這些化合物對于大腦障礙疾病是有用的，并且也具有抗?jié)?、抗哮喘、抗炎及膽固醇不足活性?br>
EP 0097056、JP 55157547、DE 2851379及DE 2921002中公開了四氫鄰氨甲酰苯甲酸衍生物。
本發(fā)明的目的是提供一種可選擇的有效性藥劑，其可用于治療需要DHODH抑制作用的疾病。
由此提出對DHODH、特別是人類DHODH有抑制作用的新一類化合物。
因此本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其鹽 其中A是含有五個(gè)碳原子的非芳環(huán)系，其中環(huán)系至少包括一個(gè)雙鍵，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷基；R2是H、OR6或NHR7；
R3是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、O-芳基、O-環(huán)烷基、鹵素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基或S-環(huán)烷基；R4是H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基烷基、?；谆?酰氧)烷基、非對稱(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R7是H、烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、環(huán)烷基或O-環(huán)烷基；R8是氫或烷基；E是烷基、環(huán)烷基、或單環(huán)或多環(huán)取代的或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)；Y是氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、環(huán)烷基、單環(huán)或多環(huán)取代或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；條件是當(dāng)環(huán)A是含有五個(gè)碳原子并且在CZ1和CZ2-取代基之間有一個(gè)雙鍵的未取代碳環(huán)時(shí)，其中Z1＝Z2＝O，R2＝OH，r＝1，下面的化合物被排除
q＝0；Y＝氫；E＝亞苯基或亞萘基，用一個(gè)或兩個(gè)氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基、2，3-二氟、2，6-二氟、2，3，4-三氟取代的亞苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亞苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
本發(fā)明也涉及通式(Ia)的化合物及其鹽 其中A是含有4、6、7或8個(gè)碳原子的非芳環(huán)系，其中環(huán)系至少包括一個(gè)雙鍵，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷基；R2是H或OR6；R3是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-環(huán)烷基、鹵素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、鹵代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基、S-環(huán)烷基、芳烷基或鹵代烷基；R4是H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷芳基、烷氧基烷基、?；谆?、(酰氧)烷基、非對稱(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氫或烷基；
E是烷基、環(huán)烷基、或單環(huán)或多環(huán)取代的或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)；Y是單環(huán)或多環(huán)取代或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；如果沒有其它說明，烷基優(yōu)選是1～6個(gè)碳原子的線性或帶支鏈烷基，優(yōu)選的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、t-丁基、異丁基、戊基或己基，最優(yōu)選的是甲基、乙基、異丙基或t-丁基。除非另有所指，術(shù)語“烷基”也包括下面詳細(xì)說明的稱為“不飽和烷基”的烷基衍生物。不飽和烷基是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵的烷基，優(yōu)選是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-異丙戊基、2-丁二烯基、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯)基、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其高級同系物和異構(gòu)體。
可選擇地在通式(I)或通式(Ia)化合物中的烷基可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，優(yōu)選被鹵素取代。
R’分別是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、環(huán)烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥烷基、羥烷氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基或雜芳基；
R”分別是氫、鹵代烷基、羥烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或氨烷基；環(huán)烷基是指含有3～8個(gè)碳原子的非芳環(huán)系，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，X按如上所定義的。
烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定義的。
烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定義的。
羥烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定義的。
鹵代烷基是指被1～5個(gè)優(yōu)選為3個(gè)鹵原子取代的烷基，烷基按如上所定義的；優(yōu)選為CF3。
鹵代烷氧基是指被1～5個(gè)優(yōu)選為3個(gè)鹵原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定義的；優(yōu)選為OCF3。
羥烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定義的。
烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定義的。
氨烷基是指H2N-烷基、單烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定義的。
鹵素是指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選為氟。
芳基優(yōu)選是指含有5～15個(gè)碳原子的芳基，特別是指苯基?？蛇x擇地，芳基可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，R’按如上所定義的，優(yōu)選被鹵代烷氧基取代。
芳烷基是指被1～3個(gè)優(yōu)選為1個(gè)芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定義的。
雜芳基是指至少含有一個(gè)雜原子如O、N、S的5-或6-員雜環(huán)。雜環(huán)可以和其它環(huán)稠合。例如雜環(huán)可以選自2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-1，2，4-噁二唑基、5-1，2，4-噁二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-噁二唑基、4-1，2，5-噁二唑基、4-1，2，5-噁二唑基、3-1，2，5-噻二唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-1，2，5-噻二唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并-[b]-呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉，或者優(yōu)選的是3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基?？蛇x擇地，雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，R’按如上所定義的。
E可選擇地包括被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的烷基，其中烷基按如上所定義的；或可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的環(huán)烷基；如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基；或碳環(huán)芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、蒽基，特別是1-蒽基、2-蒽基；及雜環(huán)芳基，如N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基-、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基及5-噁唑基。E也包括稠多芳環(huán)系，如9H-噻噸-10，10-二氧化物，其中碳環(huán)芳環(huán)或雜芳環(huán)與一個(gè)或多個(gè)雜芳環(huán)稠合。
本發(fā)明也提供一種藥物組合物，其含有通式(I)化合物或通式(Ia)化合物，該通式(I)化合物包括權(quán)利要求1所放棄的化合物，可是自由形式或是藥物可接受的鹽及生理功能衍生物的形式，并含有藥物可接受的稀釋液或其載體。
本文所用的術(shù)語“生理功能衍生物”指本身不具藥物活性但是可在體內(nèi)即在以此化合物給藥的受試者體內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥物活性形式的化合物。生理功能衍生物的例子是諸如本發(fā)明下面所公開的那些前藥。
另一方面，本發(fā)明也提供一種治療或預(yù)防疾病的方法，其中對抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)有優(yōu)勢，該方法包括將有效量的通式(I)或通式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽或其生理功能衍生物給藥。
本發(fā)明也涉及通式(I)或通式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽或其生理功能衍生物在制備用于預(yù)防和治療疾病的藥物中的用途，其中嘧啶生物合成的抑制作用是有益的。
此外，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，如所需要的通式(I)或通式(Ia)的酰胺。
合成通式(I)或通式(Ia)酰胺的第一種方法包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反應(yīng)的步驟。
本發(fā)明制備通式(I)或通式(Ia)化合物的第二種方法包括使通式(IV)的胺和通式(V)或通式(Va)的芳基硼酸(HO)2B-E-[Dm-(CHR3)n]q-Y反應(yīng)的步驟[M.P.Winters，Tetrahedron Lett，39，(1998)，2933-2936]。
本發(fā)明制備通式(I)或通式(Ia)化合物的第三種方法包括使通式(VI)的鹵素衍生物和通式(VII)或通式(VIIa)的芳基硼酸反應(yīng)的步驟[N.E.Leadbeater，S.M.Resouly，Tetrahedron，55，1999，11889-11894]。Q是鹵素，如氯、溴、氟或碘，優(yōu)選為溴。
本發(fā)明制備通式(I)[r＝0]或通式(Ia)[r＝0]化合物的第四種方法包括使通式(III)的胺和通式(VIII)的化合物反應(yīng)的步驟[Bew，J.Chem.Soc.1955，1775-1777]。
在通式(I)的化合物中，非芳環(huán)系A(chǔ)含有五個(gè)碳原子。在通式(Ia)的化合物中，非芳環(huán)系A(chǔ)含有4、6、7或8個(gè)碳原子，優(yōu)選為6個(gè)碳原子。如通式(I)或通式(Ia)所示，環(huán)系A(chǔ)至少包括一個(gè)位于CZ1和CZ2-取代基之間的雙鍵。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物僅含有這種雙鍵。在兩個(gè)或多個(gè)雙鍵的情況下，這些雙鍵不是共軛的。在環(huán)系A(chǔ)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，一個(gè)碳原子被基團(tuán)X＝S或X＝O取代。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，沒有碳原子被基團(tuán)X取代。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，在通式(I)的化合物中，A是1-環(huán)戊烯基-1，2-、2，5-二氫-噻吩基-3，4-、2，5-二氫-呋喃基-3，4-、2，5-二氫-1H-吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-甲基-吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-乙基-吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-乙?；?吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-甲基-磺?；?吡咯基-3，4-。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，在通式(Ia)的化合物中，A是1-環(huán)丁烯基-1，2-、1-環(huán)己烯基-1，2-、1-環(huán)庚烯基-1，2-或1-環(huán)辛烯基-1，2-。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D是O、S、SO2、NR4或CH2。當(dāng)m＝1時(shí)，D優(yōu)選是S或更優(yōu)選是O。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，在通式(I)的化合物中，m和q是0，Y是氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、環(huán)烷基或E，優(yōu)選是F、CF3、OCF3，是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的苯基，更優(yōu)選是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、甲氧基、CF3或OCF3取代的苯基。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R1分別是H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷基，R1優(yōu)選是H。
在通式(I)的化合物中，R2是H、OR6或NHR7，優(yōu)選是OH或OR6。
在通式(Ia)的化合物中，R2是H或OR6，優(yōu)選是OH或OR6。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R6是苯甲酰氧甲基、異丁酰氧甲基、4-氨基丁酰氧甲基、丁酰氧甲基、1-(丁酰氧)乙基、1-(丁酰氧)-2，2-二甲丙基、1-二乙基膦酰氧乙基、2-(2-甲氧乙氧)-氧酰氧甲基、p-氨基苯甲酰甲基、煙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、戊二酰氧甲基、[2-(2-甲氧乙氧)乙氧]-乙酰氧甲基、2-(嗎啉基-4)-乙基、1-二乙基膦酰氧甲基。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R3是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-環(huán)烷基、鹵素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、鹵代烷基、羥烷基、鹵代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基、S-環(huán)烷基、芳烷基，優(yōu)選為H。
在通式(I)或通式(Ia)中，R4是H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
在通式(I)或通式(Ia)中，R8是氫或烷基，優(yōu)選是H或甲基。
在通式(I)或通式(Ia)中，Z1和Z2各自分別是O、S或NR5，優(yōu)選二者都是O。
在通式(I)中，Y是氫、鹵素、烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取的E、取代或未取代的O-E、取代或未取代的O-烷芳基、取代或未取代的O-芳烷基，在所述取代的情況下，優(yōu)選烷基-、環(huán)烷基-、芳基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代。Y也可以是
其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p按如上所定義的。優(yōu)選的Y是E，更優(yōu)選地Y是可選擇的取代苯基。
在通式(Ia)中，Y是E，優(yōu)選地Y是可選擇的取代苯基。
在通式(I)或通式(Ia)中，E是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的烷基或環(huán)烷基，或者E是單環(huán)或多環(huán)取代的或未取代的環(huán)系，該環(huán)系至少含有一個(gè)芳環(huán)并可含有一個(gè)或多個(gè)選自S、O、N、NR4、SO或SO2的基團(tuán)X。在優(yōu)選實(shí)施方案中，E是單環(huán)芳環(huán)，或是芳二環(huán)，或是三環(huán)環(huán)系，或是環(huán)烷基。在環(huán)系中的碳原子被取代的情況下，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子被如上所定義的基團(tuán)X取代。
在通式(I)或通式(Ia)中，優(yōu)選地E是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，E是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的苯基，或是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的環(huán)烷基。
在通式(I)或通式(Ia)中，優(yōu)選的取代基R’是硝基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜芳基、烷基或芳基，更優(yōu)選地R’是Br、F、Cl、CF3、OCF3或甲氧基。
在通式(I)或通式(Ia)中，優(yōu)選的雜芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基或噁唑基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是碳環(huán)非芳環(huán)系，Y是H或F，E是或者未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是碳環(huán)非芳環(huán)系，E和Y分別是取代或者未取代的亞苯基和苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，R3是H(這樣n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳環(huán)非芳環(huán)系。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳環(huán)非芳環(huán)系。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳環(huán)非芳環(huán)系。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被O取代，Y是H或F，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被O取代，E和Y分別是取代或者未取代的亞苯基和苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，R3是H(這樣n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被O取代。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被O取代。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被O取代。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被S取代，Y是H或F，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被S取代，E和Y分別是取代或者未取代的亞苯基和苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，R3是H(這樣n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被S取代。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被S取代。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環(huán)系，其中一個(gè)碳原子被S取代。
在通式(I)中，q是0～10，優(yōu)選q是0、1或2。如果q是1并且n是0或1，那么D優(yōu)選是O(這樣m＝1)并且r＝1。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是2-(聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲基-苯基-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(二苯甲基-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-芐氧基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-硝基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(10，10-二氧代-9，10-二氫-10λ6-噻噸基-2-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-三氟-甲氧基-芐基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲氧基-芐基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-甲基-4-(4-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-戊酸、4-(3-氟-芐基氨基甲?；?-2-甲基-戊酸；2-甲基-4-[4-(4-硝基-苯磺?；?-苯基氨基甲?；鵠-戊酸、2-[N’-(聯(lián)苯基-4-羰基)-肼基羰基]-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-苯氧基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、3-(聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-丙烯酸、2-苯基氨基甲?；?環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(甲基-苯基-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-吡啶-2-羧酸、2-(2-乙氧基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-甲氧基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、6-硝基-N-(4-三氟-甲基-苯基)-鄰氨甲酰苯甲酸、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、3-[(2-羧基-環(huán)戊烯基-1-羰基)-氨基]-5-硝基-苯甲酸、2-(3-甲基磺酰基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-對苯二甲酸、4-[(2-羧基-環(huán)戊烯基-1-羰基)-氨基]-鄰苯二甲酸、2-(4-乙酰氨基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-乙?；?苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氨基-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4-三氟-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4，5-四氟-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-五氟苯基氨基甲酰基-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4，6-四氟-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，4-二-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，4，6-三氟-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，6-二氟-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3-二氟-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)丙烷甲酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡嗪-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-5，6-二氫-[1，4]二噻烯-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-異煙酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)丁烷-羧酸、2-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯氧基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(嘧啶基-2-氨磺酰基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-甲基-異噁唑基-3-氨磺酰基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-芐氧基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯磺?；?苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯基]-5，6-二氫-4H-環(huán)戊烷[c]吡咯-1，3-二酮、2-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基氨基甲酰基]-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-庚基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯乙烯基-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-m-甲苯磺?；?苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6，2’，3’，4’，5’，6’-壬氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-芐氧基-3，5-二溴-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯基氨基-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)己烷羧酸、6-(聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)己烯-3-羧酸、2-(2’-氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-氯-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氯-聯(lián)苯基-3-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’，4’-二氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(3，5-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙?；?聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-乙氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-苯氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，3-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，3-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，6-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-氯-噻吩基-2)-苯基-氨基甲?；?環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-噻吩-2-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并呋喃基-2-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并[b]噻吩基-2-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-噻吩基-3-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氟-4-噻吩基-3-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-氯-噻吩基-2)-2-氟-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并呋喃基-2-2-氟-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并[b]噻吩基-2-2-氟-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-二氟-芐基氨磺?；?-苯基氨基甲?；鵞-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-乙氧基-3-氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-3-氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3’，4’-二-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2’，4’-二-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-苯氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙酰基-3-氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、4-[(2-羧基-環(huán)戊烯基-1-羰基)-氨基]-4’-苯氧基-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯、4-(聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、2-(3’-氰基-3-氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[2-氯-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-3’-氰基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-苯氧基-聯(lián)苯基4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-苯氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-2-三氟甲基-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲氧基-3-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-3’-氰基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氰基-3-氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-氰基-3-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺?；?3-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-苯氧基-3-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-氰基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲氧基-2-甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-甲基-4’-苯氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氰基-2-甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，5-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，5-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，3’-二氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-吡啶基-3-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-3-甲基-苯基氨基甲酰基]-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[2-氰基-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4-吡啶基-3-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氟-4-吡啶基-3-苯基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲酰基]-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺?；?2-甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、4-[(2-羧基-環(huán)戊烯基-1-羰基)-氨基]-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯、4-(4-芐氧基-3，5-二溴-苯基氨基甲?；?-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、4-(2’-氯-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、2-[(聯(lián)苯基-2-甲基)-氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯氧基-芐基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[(聯(lián)苯基-4-甲基)-氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4’-(2-羧基環(huán)戊烯基-1-羰基氨基)-3，3’-二-甲氧基聯(lián)苯基-4-氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、4-(3，5-二氟-3’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-2，5-二氫-呋喃-3-羧酸、4-[3，5-二溴-4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、環(huán)戊1-烯基-1，2-二羧酸單-聯(lián)苯基-4-酯、2-(4-芐氧基-3-氯-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(2-氟-芐氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-苯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、12-[3-氯-4-(2-三氟甲基-芐基氧)-苯基氨基甲?；?環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(聯(lián)苯基-4-甲基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氟-3，3’-二甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5，4’-三氟-3’-甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-氟-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，2’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-氯-3-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-甲氧基-3’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-氟-3-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，2’，4’-三甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-3-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，3’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-3-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-3-甲基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氯-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[2-(4-氯-3，5-二甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-氟-苯氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基甲?；鵠-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-乙氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-3，5--二氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-3’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5，2’-三氟-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-2’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-3-硝基-聯(lián)苯基-4-氨基甲酰基)-環(huán)戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸。
本發(fā)明所用的通式(I)或通式(Ia)的化合物可和無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成鹽。例如，此類鹽的例子是堿金屬鹽或銨鹽，特別是鈉和鉀鹽。
通式(I)或通式(Ia)的化合物可通過各種方法制得，包括在JP-A-50-121428中所述的方法。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中使用下面的兩個(gè)合成方法。
方法1第一步從R.N.Mc Donald and R.R.Reitz，J.Org.Chem.37，(1972)2418-2422所公開的相應(yīng)的α，α’-二溴烷二羧酸制得環(huán)烯-1，2-二羧酸。環(huán)戊烯-1，2-二羧酸也可從大量的庚二酸制得[D.C.Owsley und J.J.Bloomfield，Org.Prep.Proc.Int.3，(1971)61-70；R.Willsttter，J.Chem.Soc.(1926)，655-663]。
通?？赏ㄟ^氰化合成來合成在環(huán)系中或環(huán)系上取代的二羧酸[ShWu-Jiüan Lee et.al.，Bull.Inst.Chem.Academia Sinica Number 40，(1993)，1-10 or B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.13，1948，123-133；and B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.12，1947，328-332；L.A.Paquette et.al.，J.Org.Chem.Soc.97，(1975)，6124-6134]。
然后通過將二羧酸與醋酸酐反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸酐[P.Singhand S.M.Weinreb，Tetrahedron 32，(1976)，2379-2380]。
在V.A.Montero at al.，J.Org.Chem.54，(1989)，3664-3667；P.tenHaken，J.Heterocycl.Chem.7，(1970)，1211-1213；K.Alder，H.Holzrichter，J.Lieb.Annalen d.Chem.524，(1936)，145-180；K.Alder，E.Windemuth，J.Lieb.Annalen d.Chem.543，(1940)，56-78；and W.Flaig，J.Lieb.Annalen d.Chem.568，(1950)，1-33中公開了制備通式(II)的不同酸酐的其它方法。
然后這些酸酐與通式(I)或通式(Ia)所需要的酰胺相對應(yīng)的胺反應(yīng)。通過使用在J.V.de Julian Ortiz et al.，J.Med.Chem.42，(1999)，3308中公開的反應(yīng)條件(實(shí)施例中的設(shè)計(jì)路線A)或通過使用4-二甲基氨基吡啶(實(shí)施例中的設(shè)計(jì)路線B)可實(shí)現(xiàn)此反應(yīng)。
方法2通式(I)或通式(Ia)的酰胺也可通過使通式(IV)的胺和通式(V)的芳基硼酸反應(yīng)而合成[M.P.Winters，Tetrahedron Lett，39，(1998)，2933-2936]。
通常通過鈀偶聯(lián)可合成二芳胺[G.W.Kabalka et al.，Chem.Commun.，(2001)，775；A.Demeter，Tetrahedron Lett.38；(1997)，5219-5222；V.Snieckus，Chem.Commun.22，(1999)，2259-2260]。
方法3通式(I)或通式(Ia)的酰胺也可通過使通式(VI)的鹵素衍生物和通式(VII)或通式(VIIa)的芳基硼酸反應(yīng)而合成[N.E. Leadbeater，S.M.Resouly，Tetrahedron，55，1999，11889-11894]。
方法4通式(I)[r＝0]或通式(Ia)[r＝0]的化合物可通過使通式(III)的胺和通式(VIII)的化合物反應(yīng)而合成[Bew，J.Chem.Soc.1955，1775-1777]。
本發(fā)明的化合物可用于各種人類或動(dòng)物疾病中，優(yōu)選是人類疾病，其中嘧啶新陳代謝的抑制作用是有益的。此類疾病是-纖維癥、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或關(guān)節(jié)病，特別是關(guān)節(jié)病-各種形式的風(fēng)濕病-急性免疫障礙或紊亂，如敗血癥、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合癥、急性呼吸困難綜合癥、中風(fēng)、再灌注損傷、CNS損傷、嚴(yán)重形式的敏感癥、移植物抗宿主和宿主抗移植物反應(yīng)、alzheimer病或pyresis病、心血管再狹窄、慢性肺炎、硅肺病、肺肉瘤、骨吸收病。這些免疫障礙也包括免疫體系所需要的調(diào)節(jié)和抑制。
-所有類型的自體免疫病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、胰島素相關(guān)糖尿病、非胰島素相關(guān)糖尿病、紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、Morbus Crohn、發(fā)炎性腸疾病及其它慢性炎癥、慢性痢疾；-皮膚病，如牛皮癬-進(jìn)行性視網(wǎng)膜萎縮癥-所有感染，包括機(jī)會(huì)感染。
本發(fā)明的化合物及由此制得的藥物通?？捎糜谥委熂?xì)胞增殖紊亂、治療或預(yù)防免疫性疾病或病癥(例如炎癥、神經(jīng)免疫性疾病、自體免疫性疾病等)。
本發(fā)明的化合物也可用于開發(fā)免疫調(diào)節(jié)和抗炎藥物，或者更普遍地用于治療疾病，其中嘧啶生物合成的抑制作用是有益的。
本發(fā)明的化合物也可用于治療由惡性細(xì)胞增殖引起的疾病，如各種形式的血液癌和固形癌。因此本發(fā)明的化合物及由此制得的藥物通?？捎糜谡{(diào)節(jié)細(xì)胞活性、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞成熟及細(xì)胞死亡或引起全身性新陳代謝變化，如糖、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)新陳代謝的變化。它們也可用于加強(qiáng)細(xì)胞發(fā)育，包括在例如由毒劑、輻射、免疫治療、發(fā)育缺陷、營養(yǎng)不良、吸收不良、免疫失調(diào)、貧血癥等引起的細(xì)胞缺失或破壞后血細(xì)胞的繁殖和發(fā)育(預(yù)血細(xì)胞生成作用)，或者可對組織發(fā)育和退化提供治療控制，及對細(xì)胞、組織維護(hù)和血細(xì)胞自我平衡提供治療性變體。
這些疾病和病癥包括但不限于癌癥，如血液癌(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或固形瘤(例如胸部、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、胰腺、大腦、子宮、盲腸、頭和頸、卵巢、惡性黑素瘤、星細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、基底和鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤如卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和骨肉瘤)，涉及T-細(xì)胞障礙的治療，如再生障礙性貧血和DiGeorge綜合癥、Graves’病。
此前發(fā)現(xiàn)來氟米特可抑制HCMV在細(xì)胞培養(yǎng)中的復(fù)制。在發(fā)達(dá)國家中眼皰疹是感染性失明最普通的原因。僅在美國每年就約有50,000病例，其中90％是原發(fā)感染復(fù)發(fā)癥?？共《舅幒推べ|(zhì)類固醇可治療復(fù)發(fā)癥。另一種皰疹病毒細(xì)胞巨化病毒是需要幫助患者的視網(wǎng)膜損傷和失明最普通的原因。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或與其它的抗病毒藥如Ganciclovir和Foscarnet混合使用以治療此類疾病。
本發(fā)明的化合物也可用于治療由人類及動(dòng)物中的原生動(dòng)物感染所引起的疾病。此類獸或人類病原原生動(dòng)物優(yōu)選是Apicomplexa(頂復(fù)門)或Sarcomastigophora(肉足鞭毛門)的細(xì)胞內(nèi)活性寄生蟲，特別是錐體蟲、瘧原蟲、利什曼蟲、巴貝西蟲、泰氏梨形蟲、隱孢子蟲、Sacrocystida、變形蟲、雙孢子球蟲和毛滴蟲。這些活性物質(zhì)或相應(yīng)的藥物特別適于治療由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)引起的Malaria tropica、由間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)或卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)引起的Malariatertiana、由三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)引起的Malaria quartana。它們也適于治療由弓漿蟲(Toxoplasma gondii)引起的弓形體病、例如由貝氏孢子球蟲(Isospora belli)引起的球蟲病、由豬人肉孢子蟲(Sarcocystissuihominis)引起的腸內(nèi)肉孢子蟲病、由痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)引起的痢疾、由隱孢子蟲(Cryptosporidium Parvum)引起的隱包子蟲病、由Trypanosoma cruzi引起的Chargas’病、由Trypanosoma bruceirhodesiense或gambiense引起的昏睡病、皮膚和內(nèi)臟及其它形式的利什曼病。它們也適于治療受獸類病原原生動(dòng)物感染的動(dòng)物，例如Theileria parva這種病原體引起的牛東海岸熱(bovine East coast fever)、Trypanosomacongolense congolense或Trypanosoma vivax vivax、Trypanosoma bruceibrucei這種病原體在非洲引起的那加那牛病(Nagana)、Trypanosoma bruceievansi引起的Surra、Babesia bigemina這種病原體在牛和水牛中引起的德克薩斯牛瘟(Texas fever)、Babesia bovis這種病原體引起的歐洲牛巴貝西蟲病(european bovine Babesiosi)和狗、貓、綿羊的巴貝西蟲病(Babesiosi)、Sarcocystis ovicanis和ovifelis病原體在統(tǒng)籌兼顧、牛、豬中引起的Sarcocystiosis、Cryptosporidia病原體中和鳥中引起的隱孢子蟲病(Cryptosporidioses)、Eimeria和Isospora屬病原體在兔、牛、綿羊、山羊、豬、鳥中特別是在小雞和火雞中引起的球蟲病(Coccidiosis)。本發(fā)明化合物的用途特別優(yōu)選用于治療Coccidiosis或Malaria感染，或用于制備治療這些疾病的藥物或飼料。這種治療可是預(yù)防性或治療性的。本發(fā)明的化合物在治療瘧疾時(shí)可以和其它的抗瘧疾藥物混合使用。
本發(fā)明的化合物還可用于病毒感染或例如由Pneumocystis Carinii引起的其它感染。
通式(I)或通式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽能夠以其本身作為藥物、與另一種化合物的混合物、或允許腸內(nèi)或腸胃外使用并且除了通常藥物無害的賦形劑和添加劑外至少還含有一種有效劑量的通式(I)或通式(Ia)的化合物或其鹽作為活性成分的藥物制劑形式給藥至動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，特別是人類、狗和小雞。通式(I)或通式(Ia)的化合物也能以其鹽的形式給藥，其可通過使各自化合物與生理可接受的酸和堿反應(yīng)而得到。
藥物可以口服給藥，例如以藥丸、片劑、包衣片、糖衣片、硬或軟凝膠膠囊、溶液、糖漿、乳劑或懸浮液、或氣溶膠混合物的形式給藥。然而也可直腸給藥，例如以栓劑形式，或腸胃外給藥，例如以注射劑或浸劑形式，或皮膚給藥，例如以油膏、藥膏或酊劑形式。
除了通式(I)或通式(Ia)的活性化合物外，藥物組合物還可包括習(xí)慣上通用的惰性載體材料或賦形劑。從而藥物組合物也可包括添加劑，例如填充物、增充劑、分解劑、粘合劑、滑動(dòng)劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑或芳香劑、緩沖物及其它溶劑或增溶劑或可實(shí)現(xiàn)保存作用的試劑、及用于改變滲透壓的鹽、涂層劑或抗氧化劑。其也可包括兩種或更多種通式(I)或通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的鹽及其它治療活性物質(zhì)。
這樣本發(fā)明的化合物能夠僅以一種物質(zhì)的形式或與其它活性化合物組合的形式使用，例如與已公知的用于治療前述疾病的藥物混合，從而在后者的情況下，觀察到有利的附加增強(qiáng)作用。給藥至人體的適宜量是5～500mg。
為制備藥物制劑，可使用藥物上惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑。為制備藥丸、片劑、包衣片、硬凝膠膠囊，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用于軟凝膠膠囊和栓劑中的賦形劑例如是脂肪、石蠟、半固態(tài)和液態(tài)多元醇、天然或硬化油等。用于制備溶液和糖漿的適合賦形劑例如是水、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、多元醇等。用于制備注射溶液的適合賦形劑例如是水、醇、甘油、多元醇或蔬菜油。
劑量可在大范圍內(nèi)變化并需適于每個(gè)個(gè)體病例的個(gè)體病癥。對于上述用途而言，適宜的劑量根據(jù)給藥方式、欲治療的特定疾病及所需要的效果而變化。然而一般而言，以每千克動(dòng)物體重約1～100mg的劑量可得到令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選是1～50mg/kg。對于較大哺乳動(dòng)物例如人類適合的劑量為約10mg～3g/天，可適宜一次給藥、以每天2～4次的分劑量給藥或以連續(xù)釋放形式給藥。
一般而言，在本發(fā)明優(yōu)選的給藥形式口服給藥的情況下，對于每個(gè)人類個(gè)體適宜的日劑量約為10mg～5000mg，優(yōu)選為50～500mg。在以其它形式給藥的情況下，日劑量是在相似的范圍內(nèi)。
通式(I)或通式(Ia)的化合物也可用作前體(前藥)形式或適宜的變化形式，其可在體內(nèi)釋放活性化合物。諸如優(yōu)選實(shí)施方案的R6那樣的前體可例如通過用酯基掩蔽自由酸基而制得，然后其在體內(nèi)反轉(zhuǎn)成自由酸基[F.W.Sum et.al.Bioorg. & Med.Chem.Lett.9(1999)，1921-1926；AdaRephaeli et.al.Drug Development Research 50(2000)379-391；H.Ishikawa，Current Med.Chem.6(1999)，575-597]。此外諸如優(yōu)選實(shí)施方案的R5那樣的前體可例如通過用羥基掩蔽脒而制得，然后其在體內(nèi)反轉(zhuǎn)成自由脒[R.M.Scarborough，J.Med.Chem.43，19，(2000)，3454-3473]。
通過下面的非限制性實(shí)施例、表1和
圖1進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
圖1表明以100μM濃度使用的2-(聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸引起的人類淋巴細(xì)胞增殖的下降。
下面的實(shí)施例表明本發(fā)明化合物的合成實(shí)施例，并驗(yàn)證它們的DHODH抑制作用。
實(shí)施例1.通式(I)的化合物的合成通過合成路線(A)或路線(B)得到通式(I)的化合物。胺是從Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Grünwalder Weg 30，D-82041 Deisenhofen，Maybridge，plc Trevillet，Tintangel，Cornwall PL34 OHW，England購得，或通過常規(guī)方法合成二芳胺。
4-氨基苯基芐基醚的合成攪拌p-硝基苯酚(5mmol)、NaOH(7.5mmol)、水(10ml)、異丙醇(10ml)、CH2Cl2(15ml)、Et3N+CH2PhCl-(1.4mmol)和芐基氯(5.8mmol)的混合物2天。分離出下層，用Na2CO3溶液洗滌，然后用水洗滌，蒸發(fā)至干，產(chǎn)率60％。在60-70℃的溫度下攪拌回流Fe粉(1.3g)、水(3ml)、AcOH(0.25ml)、NH4Cl(0.08g)、乙醇(5ml)、硝基化合物(5.2mmol)的混合物2小時(shí)。過濾掉鐵氧化物沉淀，用30ml乙醇洗滌。將混合液體蒸發(fā)至干。殘余物用水稀釋，過濾，用水洗滌，在＜70℃的溫度下干燥，從CCl4和正己烷中重沉淀。產(chǎn)率50％。
二芳胺合成的常規(guī)方法常規(guī)方法I在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)和水(1ml)的混合物中溶解芳基溴(100mg，1eq)、芳基或雜芳基硼酸(1.2eq，0.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.03eq)、碳酸銫(1.5eq)。攪拌下將混合物回流16h。然后將混合物冷至室溫。分離水相和有機(jī)相后，用EtOAc洗滌水相，濃縮有機(jī)相，然后用制備性薄層色譜(Merck，20×20cm，硅膠60 F254，1mm)純化，洗脫液為(正己烷EtOAc，82)。
常規(guī)方法II在正丁醇(1eq)中研磨芳基硼酸(2.5eq)、鈀黑(0.25eq)、氟化鉀(6.5eq)、4-碘苯胺(1eq)，并攪拌回流8小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，真空除溶劑，用硅膠色譜純化殘余物，洗脫液為己烷EtOAc(7∶3)。
通式(I)化合物合成的常規(guī)方法合成路線(A)將相應(yīng)胺(1eq)的溶液緩慢地加到60℃二羧酸(1eq)的甲苯溶液中。在此溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后冷至室溫并過濾。用2M HCl洗滌沉淀，然后用乙醇∶水(1∶1)重結(jié)晶。用HPLC-質(zhì)譜法表征由此得到的酰胺。合成路線(B)將相應(yīng)胺(1eq)的干二氯甲烷溶液緩慢地加到室溫二羧酸酐(1eq)和4-二甲基氨基吡啶(1eq)的干二氯甲烷溶液中。16小時(shí)后，真空蒸發(fā)濃縮混合物。殘余物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。得到的殘余物是相應(yīng)的酰胺，并用HPLC-質(zhì)譜法表征。
合成路線(C)將相應(yīng)胺(1eq)的干二氯甲烷溶液緩慢地加到室溫二羧酸酐(1eq)的干二氯甲烷溶液中。16小時(shí)后，真空濃縮混合物。得到的殘余物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。得到的殘余物是相應(yīng)的酰胺，并用HPLC-質(zhì)譜法表征。
按如上所述的方法A和方法B合成了化合物1和化合物2。按照方法C合成了化合物13到化合物52。按照方法B合成了所有其它的化合物。
實(shí)施例(化合物1)(合成路線A)將117mg(0.5mmol)4-芐氧基苯胺的1ml甲苯溶液緩慢地加到60℃69mg(0.5mmol)5，6-二氫-4H-環(huán)戊烷并[c]呋喃1，3-二酮的2ml甲苯溶液中。在此溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后冷至室溫并過濾。用2M HCl洗滌沉淀，然后用乙醇/水(1∶1)重結(jié)晶，制得產(chǎn)品158mg(85％)。(化合物2)(合成路線A)將8.6g(51mmol)聯(lián)苯基-4-胺的50ml甲苯溶液緩慢地加到60℃7.0g(51mmol)5，6-二氫-4H-環(huán)戊烷并[c]呋喃1，3-二酮的50ml甲苯溶液中。在此溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后冷至室溫并過濾。用2M HCl洗滌沉淀，然后用乙醇/水(1∶1)重結(jié)晶，制得產(chǎn)品14g(91％)。(化合物47)(合成路線C)將2，5-二氫呋喃-3，4-二羧酸(1eq)溶解在干二氯甲烷中，然后加入醋酸酐(10eq)。室溫?cái)嚢杌旌衔?5小時(shí)。真空除溶劑。向固體產(chǎn)物中加入苯胺(1eq)，并用干二氯甲烷溶解。室溫?cái)嚢杌旌衔?5小時(shí)。真空除溶劑，產(chǎn)物用乙醇/水(1∶1)結(jié)晶，產(chǎn)率75-90％。
(化合物49)(合成路線C)按照合成路線C合成4-(聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-2，5-二氫噻吩-3-羧酸(1eq)，并和3-氯過氧化苯甲酸(10eq)溶解在二氯甲烷。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。分離溶劑后，產(chǎn)物用乙醇/水(1∶1)結(jié)晶，產(chǎn)率51％。
2，5-二氫噻吩-3，4-二酸酐的合成將4-氧代四氫噻吩-3-羧酸甲酯(4g，25mmol)的甲醇溶液(7ml)冷至0℃，并向其中加入氰化鉀(1.68g，30mmol)的水溶液(10ml)。用乙酸(1.5ml，25mmol)酸化混合物，并在0℃下攪拌混合物8小時(shí)。然后用H3PO4酸化混合物，用鹽水(50ml)稀釋，再用CH2Cl2(4×30ml)萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮得到4-氰基-四氫噻吩-3-羧酸甲酯，產(chǎn)率75％。
在乙酸(10ml)和濃HCl(15ml)的混合物中回流4-氰基-四氫噻吩-3-羧酸甲酯(3.5g，18.7mmol)20小時(shí)。溶液用水(50ml)稀釋，然后用活性碳凈化。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮。殘余物用水(30ml)溶解，再次濃縮。用丙酮研磨固體殘余物，用氯化銨過濾，真空濃縮，制得3-羥基-四氫噻吩3，4-二羧酸4-甲酯，產(chǎn)率80％。
回流3-羥基-四氫噻吩-3，4-羧酸4-甲酯(2.87g，14.9mmol)的醋酸酐(20ml)溶液4h。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮。用Na2SO4干燥，真空濃縮。用苯重結(jié)晶固體產(chǎn)物，制得2，5-二氫噻吩-3，4-二酸酐，產(chǎn)率26％。2，5-二氫呋喃3，4-二羧酸的合成在甲苯中將2.3g(0.1mol)的鈉研磨成粉，用75ml乙醚取代溶劑。在攪拌下將11ml(0.1mol)乙醇酸甲酯加到混合物中直到氫氣釋放終止。將10ml(0.12mol)經(jīng)蒸餾的丙烯酸甲酯的50ml DMSO溶液加到蒸餾乙醚后剩余的干鈉衍生物中，同時(shí)使反應(yīng)保持在4℃的溫度。15分鐘后，室溫下再攪拌溶液30-40分鐘，然后加入4℃的含水H2SO4，用乙醚萃取。用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，然后減壓蒸餾除乙醚，制得4.5g(31％)4-氧代-四氫呋喃3-羧酸甲酯。
攪拌下向4℃3.9g(60mmol)KCN的5.5ml水溶液中加入2.9g(20mmol)4-氧代-四氫呋喃3-羧酸甲酯的乙醚(26ml)溶液。將3.5ml H2SO4(18N)加到鹽的沉淀物中，并攪拌16小時(shí)。然后分離有機(jī)溶液，用苯洗滌鹽兩次，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，制得4-氰基-四氫呋喃3-羧酸甲酯。
將4-氰基-四氫呋喃3-羧酸甲酯溶解在4.9ml吡啶中，在4℃的溫度下在氮?dú)庀掠?0分鐘內(nèi)用4.4ml(60mmol)SOCl2處理。將生成的溶液加熱至室溫，攪拌6小時(shí)，然后加入40ml 4℃的水，再用苯萃取。將萃取混合物干燥，真空濃縮，制得4-氰基-2，5-二氫呋喃3-羧酸甲酯，產(chǎn)率90％。
在6ml濃HCl中回流1.1g 4-氰基-2，5-二氫呋喃3-羧酸甲酯3小時(shí)。溶液在5℃下過夜。然后過濾掉沉淀(0.55g)，真空蒸發(fā)水溶液，殘余物用EtOAc處理。干燥有機(jī)溶液，真空蒸發(fā)，制得0.4g沉淀。用硅膠純化沉淀混合物，制得2，5-二氫呋喃-3，4-二羧酸(0，8g)。
1a.通式(Ia)化合物的合成按照方法B所述的合成化合物11。
2.DHODH活性的抑制作用分析標(biāo)準(zhǔn)分析混合物含有50μM Decyclo ubichinone、100μM二氫乳清酸、60μM 2，6-二氯靛酚及20mU DHODH。所用重組酶的體積活度是30U/ml。在30℃下在50mM TrisHCl(150mM KCl 0.1％Triton X-100，pH 8.0)中以最終1ml的體積進(jìn)行測量?；旌辖M分，通過加入二氫乳清酸啟動(dòng)反應(yīng)。然后利用分光光度法測量2分鐘內(nèi)在600nm處的吸收減少來跟蹤反應(yīng)過程。
在標(biāo)準(zhǔn)分析中用其它可變化量的抑制劑進(jìn)行抑制性研究。為測定IC50值(達(dá)到50％抑制作用時(shí)所需要的抑制劑濃度)，至少應(yīng)用五種不同的抑制劑濃度。
用Prof.M.Lffler，Marburg，Germany[M.Lffler，Chem.Biol.Interact.124，(2000)，61-76]提供的重組人及重組大鼠的DHODH進(jìn)行這些研究。
作為參照使用來氟米特A77-1726(化合物12)的活性新陳代謝[Jckelet.al.Biochemical Pharmacology 56(1998)，1053-1060]。
抑制分析的結(jié)果表明在下面的表1中。從IC50值的對比可看出，本發(fā)明所用的化合物與來氟米特的活性新陳代謝相比不僅對人類酶具有可比較或更好的抑制活性，而且對人類酶具有較高的特異性。
3.人類T-細(xì)胞增殖分析從當(dāng)?shù)丶t十字會(huì)得到健康捐贈(zèng)者的血沉棕黃層，根據(jù)制造商推薦的協(xié)議利用AccuspinTMSystem-Histopaque-1077(Sigma)從這些人體中分離出單核細(xì)胞(MNC)。將細(xì)胞以5×104或1×105細(xì)胞/孔的密度接種于96孔平底培養(yǎng)板中，孔中含有用10％的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素補(bǔ)充的RPMI 1640。用1μg/ml植物凝集素(PHA，Sigma)或20nMPMA(佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯)/10μM離子霉素(Calbiochem)激活細(xì)胞，并培養(yǎng)最終體積為100μl的測試化合物48小時(shí)。根據(jù)制造商提供的淋巴細(xì)胞分析協(xié)議使用CellTiter 96Aqueous單溶液細(xì)胞增殖分析(Promega)測定增殖。
2-(聯(lián)苯基-4-氨基甲?；?-環(huán)戊烯基-1-羧酸(100μM)可引起人類淋巴細(xì)胞增殖下降40％，表明此化合物在體內(nèi)對DHODH有抑制作用(參見圖1)。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物及其鹽 其中A是含有五個(gè)碳原子的非芳環(huán)系，其中環(huán)系至少包括一個(gè)雙鍵，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷基；R2是H、OR6或NHR7；R3是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、O-芳基、O-環(huán)烷基、鹵素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基或S-環(huán)烷基；R4是H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基烷基、酰基甲基、(酰氧)烷基、非對稱(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R7是H、烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、環(huán)烷基或O-環(huán)烷基；R8是氫或烷基；E是烷基、環(huán)烷基、或單環(huán)或多環(huán)取代的或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)；Y是氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、環(huán)烷基、單環(huán)或多環(huán)取代或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；及其中烷基是指飽和或未飽和的烷基，其可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；R’分別是H、-NO2、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烷基、-NR”-SO2-鹵代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、環(huán)烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥烷基、羥烷氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基或雜芳基；R”分別是氫、鹵代烷基、羥烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或氨烷基；環(huán)烷基是指含有3～8個(gè)碳原子的非芳環(huán)系，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，X按如上所定義的；烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定義的；烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定義的；羥烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定義的；鹵代烷基是指被1～5個(gè)優(yōu)選為3個(gè)鹵原子取代的烷基，烷基按如上所定義的；鹵代烷氧基是指被1～5個(gè)優(yōu)選為3個(gè)鹵原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定義的；羥烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定義的；烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定義的；氨烷基是指H2N-烷基、單烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定義的；鹵素是指氯、溴、氟或碘；芳基是指含有5～15個(gè)碳原子的芳基，可選擇地其被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，R’按如上所定義的；芳烷基是指被1～3個(gè)芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定義的；雜芳基是指至少含有一個(gè)選自O(shè)、N、S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)，其可以和其它環(huán)稠合，可選擇地其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，R’按如上所定義的；條件是當(dāng)環(huán)A是含有五個(gè)碳原子并且在CZ1和CZ2-取代基之間有一個(gè)雙鍵的未取代碳環(huán)時(shí)，其中Z1＝Z2＝O，R2＝OH，r＝1，下面的化合物被排除q＝0；Y＝氫；E＝亞苯基或亞萘基，用一個(gè)或兩個(gè)氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基、2，3-二氟、2，6-二氟、2，3，4-三氟取代的亞苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亞苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
2.一種通式(Ia)的化合物及其鹽 其中A是含有4、6、7或8個(gè)碳原子的非芳環(huán)系，其中環(huán)系至少包括一個(gè)雙鍵，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷基；R2是H或OR6；R3是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-環(huán)烷基、鹵素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、鹵代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基、S-環(huán)烷基、芳烷基或鹵代烷基；R4是H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷芳基、烷氧基烷基、?；谆?、(酰氧)烷基、非對稱(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氫或烷基；E是烷基、環(huán)烷基、或單環(huán)或多環(huán)取代的或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)；Y是單環(huán)或多環(huán)取代或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；及其中烷基是指飽和或未飽和的烷基，其可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代；R’分別是H、-NO2、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烷基、-NR”-SO2-鹵代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、環(huán)烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥烷基、羥烷氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基或雜芳基；R”分別是氫、鹵代烷基、羥烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或氨烷基；環(huán)烷基是指含有3～8個(gè)碳原子的非芳環(huán)系，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)X取代，X按如上所定義的；烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定義的；烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定義的；羥烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定義的；鹵代烷基是指被1～5個(gè)優(yōu)選為3個(gè)鹵原子取代的烷基，烷基按如上所定義的；鹵代烷氧基是指被1～5個(gè)優(yōu)選為3個(gè)鹵原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定義的；羥烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定義的；烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定義的；氨烷基是指H2N-烷基、單烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定義的；鹵素是指氯、溴、氟或碘；芳基是指含有5～15個(gè)碳原子的芳基，可選擇地其被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，R’按如上所定義的；芳烷基是指被1～3個(gè)芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定義的；雜芳基是指至少含有一個(gè)選自O(shè)、N、S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)，其可以和其它環(huán)稠合，可選擇地其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，R’按如上所定義的。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，且r＝1。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基，r＝1，且R2是OH或OR6。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基，且R2是OH或OR6。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，且r＝1。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基，r＝1，且R2是OH或OR6。
12.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環(huán)烷基，且R2是OH或OR6。
13.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求3～7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其可是自由形式或是藥物可接受的鹽及生理功能衍生物的形式，并含有藥物可接受的稀釋液或載體。
14.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求2或權(quán)利要求8～12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其可是自由形式或是藥物可接受的鹽及生理功能衍生物的形式，并含有藥物可接受的稀釋液或載體。
15.如權(quán)利要求1所述的用作藥物的化合物，包括如下化合物，其中環(huán)A是含有五個(gè)碳原子并且在CZ1和CZ2-取代基之間有一個(gè)雙鍵的未取代碳環(huán)，其中Z1＝Z2＝O，r＝1，R2＝OHq＝0；Y＝氫；E＝亞苯基或亞萘基，用一個(gè)或兩個(gè)氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基取代的亞苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亞苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
16.如權(quán)利要求2所述的用作藥物的化合物。
17.如權(quán)利要求1、權(quán)利要求3～7中任意一項(xiàng)所述的通式(I)化合物、生理功能衍生物、其藥物可接受的鹽在制備用于治療疾病或治療性適應(yīng)癥的藥物中的用途，所述的通式(I)化合物包括權(quán)利要求1所排除的化合物，其中二氫乳清酸脫氫酶的抑制作用是有益的。
18.如權(quán)利要求2、權(quán)利要求8～12中任意一項(xiàng)所述的通式(Ia)化合物、生理功能衍生物、其藥物可接受的鹽在制備用于治療疾病或治療性適應(yīng)癥的藥物中的用途，其中二氫乳清酸脫氫酶的抑制作用是有益的。
19.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述的疾病或適應(yīng)癥選自風(fēng)濕病、急性免疫障礙、自體免疫病、由惡性細(xì)胞增殖引起的疾病、炎癥、由人類及動(dòng)物中的原生動(dòng)物感染所引起的疾病、由病毒感染和Pneumocystis Carinii引起的疾病、纖維癥、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或關(guān)節(jié)病。
20.如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述的疾病或適應(yīng)癥選自風(fēng)濕病、急性免疫障礙、自體免疫病、由惡性細(xì)胞增殖引起的疾病、炎癥、由人類及動(dòng)物中的原生動(dòng)物感染所引起的疾病、由病毒感染和Pneumocystis Carinii引起的疾病、纖維癥、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或關(guān)節(jié)病。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物用于抑制DHODH的用途。
22.如權(quán)利要求2所述的化合物用于抑制DHODH的用途。
23.一種制備通式(I)化合物的方法，包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反應(yīng)的步驟，或使通式(IV)的胺和通式(V)的硼酸反應(yīng)的步驟，或使通式(VI)的鹵素衍生物和通式(VII)的芳基硼酸反應(yīng)的步驟。
24.一種制備通式(Ia)化合物的方法，包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反應(yīng)的步驟，或使通式(IV)的胺和通式(Va)的硼酸反應(yīng)的步驟，或使通式(VI)的鹵素衍生物和通式(VIIa)的芳基硼酸反應(yīng)的步驟。R4是H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷芳基、烷氧基烷基、酰基甲基、(酰氧)烷基、非對稱(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氫或烷基；E是烷基、環(huán)烷基、或單環(huán)或多環(huán)取代的或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)；Y是單環(huán)或多環(huán)取代或未取代的環(huán)系，該環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X并至少含有一個(gè)芳環(huán)，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗增殖藥劑的通式(I)的化合物或其鹽。
文檔編號A61K31/277GK1525954SQ02812497
公開日2004年9月1日 申請日期2002年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月10日
發(fā)明者波恩德·克拉默, 約翰恩·萊班, 加布里爾·加西亞, 韋勒·澤貝, 萊班, 爾 加西亞, 波恩德 克拉默, 澤貝 申請人:4Sc股份公司