專(zhuān)利名稱(chēng)：5－h(huán)t受體配體及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-HT受體配體特別是5-HT2c受體配體的吡嗪化合物，以及它們?cè)陬A(yù)防或治療動(dòng)物中與5-HT2c受體的活化作用有關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
血清緊張素(5-羥色胺，5-HT)受體是一種重要的G蛋白-偶聯(lián)受體。一般認(rèn)為血清緊張素在與學(xué)習(xí)和記憶、睡眠、溫度調(diào)節(jié)、情緒、自發(fā)活動(dòng)、疼痛、性和攻擊性行為、食欲、神經(jīng)變性的調(diào)節(jié)和生物節(jié)律有關(guān)的過(guò)程中發(fā)揮作用。正如所料，血清緊張素與疾病生理狀況比如焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫-強(qiáng)制癥、精神分裂癥、自殺、孤獨(dú)癥、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒和神經(jīng)變性病癥是相聯(lián)系的。
目前血清緊張素受體被歸類(lèi)為七個(gè)亞族(5-HT1至5-HT7)。參見(jiàn)，Hoyer，D.等人，“VII International Union of Pharmacology classification of receptorsfor 5-hydroxytryptamine)，Pharmacol.Rev.，56，157-203(1994)。亞族已經(jīng)被進(jìn)一步分成亞型。例如，5-HT2受體目前被分成三個(gè)亞型5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。5-HT2受體的三個(gè)亞型是與產(chǎn)生兩個(gè)第二信使甘油二酯(其活化蛋白激酶C)和肌醇三磷酸酯(其釋放胞內(nèi)存儲(chǔ)的Ca2+)的磷脂酶C相連接的。5-HT2c受體在脈絡(luò)叢(一種為腦脊髓液主要產(chǎn)生位點(diǎn)的上皮組織)中具有非常高的密度。見(jiàn)，Sanders-Bush，E.和S.E.Mayer，“5-Hydroxytryptamine(Serotonin)Receptor agonists and Antagonists，Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第11章，第9版，McGraw-Hill，NewYork，NY(1996)。
Julius等人，分離并表征了5-HT2c受體，隨后報(bào)道了缺乏5-HT2c受體的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出癲癇發(fā)作和進(jìn)食失調(diào)，導(dǎo)致食物消耗增加(分別見(jiàn)專(zhuān)利US4,985,352和5,698,766)。因此，選擇性作用于5-HT2c受體的化合物可以對(duì)于治療癲癇發(fā)作和進(jìn)食失調(diào)提供有用的治療，而沒(méi)有與配體的非選擇性有關(guān)的典型副作用。
人們已經(jīng)提出了一些作為5-HT2c受體激動(dòng)劑或拮抗劑的化合物，用于治療哺乳動(dòng)物的肥胖及其它與降低的血清緊張素的神經(jīng)傳遞有關(guān)的相關(guān)疾病。見(jiàn)，例如，EP863136(氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物)；EP657426(三環(huán)的吡咯衍生物)；EP655440(取代的1-氨乙基吲哚)；EP572863(吡嗪并吲哚衍生物)；WO98/030548(氨基烷基吲唑化合物)；WO98/56768(三環(huán)的吡咯和吡唑衍生物)；WO99/43647(氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物)；WO99/58490(芳基氫萘烷胺衍生物)；WO00/12475(二氫吲哚衍生物)；WO00/12482(吲唑衍生物)；WO00/12502(吡咯并喹啉衍生物)；WO00/12510(吡咯并吲哚，吡啶并吲哚和氮雜卓并吲哚衍生物)；WO00/28993(萘基乙酰基哌嗪衍生物)；WO00/44737(氨基烷基苯并呋喃衍生物)；和WO00/76984(2，3-二取代吡嗪)。
對(duì)于各種5-HT受體的非選擇性的配體仍然存在挑戰(zhàn)。人們懷疑某些配體的非選擇性導(dǎo)致了各種不良副作用比如幻覺(jué)和心血管并發(fā)癥。因此，仍然需要選擇性的5-HT2c受體配體。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用作5-HT2受體配體(特別是5-HT2a和5-HT2c受體配體)的式(Ia)化合物。
其中Y是氮；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1d和R1e中至少一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、氰基、-C(O)NH2、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷氧基，或R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R1c是氫；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n是0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C4)鏈烯基或氨基保護(hù)基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IA)化合物是下列化合物其中Y是氮；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R是氫、氯、氟或甲基；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1a和R1b各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1d和R1e各自是氫，(iv)R1b和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫，(v)R1a和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫，(vi)R1a和R1e各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1d各自是氫，或(vii)R1a、R1b和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1e是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨(dú)立地是甲基或氫；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫或(C1-C2)烷基(優(yōu)選(2R)-甲基或(2R)-乙基)；和R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的化合物是下列化合物其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R是氫或甲基；(i)R1a是鹵素、甲基或三氟甲基，和R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素或甲基，和R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1a和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，和R1a和R1e各自是氫，或(iv)R1a和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，和R1b和R1e各自是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨(dú)立地是甲基或氫；R3a是氫、(2R)-甲基或(2R)-乙基；R3b是氫；和R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
最優(yōu)選的化合物是下列化合物其中Y是N，X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫或甲基；(i)R1a是鹵素、甲基或三氟甲基，和R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素或甲基，和R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1b和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，和R1a和R1e各自是氫，或(iv)R1a和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，和R1b和R1e各自是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨(dú)立地是甲基或氫；R3a是氫、(2R)-甲基或(2R)-乙基；和R3b是氫；和R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IA)化合物的非限制性實(shí)例包括6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；6′-(2，5-二氯-芐氧基(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-硝基芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-芐腈；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-溴芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-苯胺；
6′-(2-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-3′-基胺；6′-(2-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，4-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；3-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氨基)-甲基]-芐腈；(2，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氟-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2，3-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3，5-二氟-芐硫基)(benzylsulfanyl)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-芐硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的式(IA)化合物的非限制性實(shí)例包括6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；
6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-芐硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
如上所述的化合物的優(yōu)選的鹽包括檸檬酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、L-蘋(píng)果酸鹽、琥珀酸鹽、D，L-酒石酸鹽等等，更優(yōu)選的鹽包括檸檬酸鹽、L-蘋(píng)果酸鹽和D，L-酒石酸鹽。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案，提供了式(IC)的化合物。
其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；Q是選自下面的雜芳基吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、異喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃基-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噁噻唑-3-基(1，2，4-oxathiazol-3-yl)，其中雜芳基基團(tuán)任選被一到三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基或部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基或(C3-C4)鏈烯基；
其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IC)化合物的非限制性實(shí)例包括6′-(吡啶-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；2-甲基-6′-(吡啶-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(噻吩-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-([1，2，3]噻二唑-4-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；2-甲基-6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的式(IC)化合物的非限制性實(shí)例包括6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；和2-甲基-6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
在此記載的某些化合物含有至少一個(gè)手性中心；因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到在此舉例說(shuō)明和討論的化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，化合物的互變異構(gòu)形式也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，包含(1)式(IA)或(IC)的化合物，其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物，和(2)藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療動(dòng)物中5-HT2(優(yōu)選5-HT2c)受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或失調(diào)的方法，包括對(duì)動(dòng)物給予治療有效量的式(IB)的化合物 其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素(優(yōu)選Cl或F)、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、鹵代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代的(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IB)化合物的非限制性實(shí)例包括
6′-芐氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-硝基芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)芐腈；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-溴-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)苯胺；6′-(2-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-3′-基胺；6′-(2-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，4-二氟-芐氧基)-3，4，5，6四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；3-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′基氨基)-甲基]芐腈；(2，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；
(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氟-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2，3-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[L，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)乙酰胺；6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-芐基硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的化合物的非限制性實(shí)例包括6′-芐氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2-聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；
6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的式(IB)化合物的實(shí)例包括6′-芐氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
本發(fā)明的化合物可以與其它藥物聯(lián)合給藥，比如載脂蛋白-B/MTP抑制劑、MCR-4激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、促黑素細(xì)胞激素受體類(lèi)似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗藥、瘦激素(leptins)、瘦激素類(lèi)似物、瘦激素受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或其類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、阿立新(orexin)受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、AGRPs(人野灰相關(guān)蛋白質(zhì))、生長(zhǎng)素釋放肽(ghrelin)受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑(reverse agonists)、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動(dòng)劑等。
聯(lián)合治療可以以下方式給藥(a)單一的藥物組合物，包含本發(fā)明的化合物，至少一種如上所述的其它藥劑以及藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；或(b)兩種分開(kāi)的藥物組合物，包含(i)第一種組合物，包含式(IA)、(IC)或(IB)的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，以及(ii)第二種藥物組合物，包含至少一種如上所述的其它藥劑和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。藥物組合物可同時(shí)或依次和以任何順序給藥。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種消費(fèi)者使用的藥物試劑盒，用于治療動(dòng)物中5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙(優(yōu)選地，5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙)。該試劑盒包含a)包含本發(fā)明化合物的適宜劑型；和b)描述使用該劑型治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法的說(shuō)明書(shū)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種藥物試劑盒，包含a)第一種劑型，包含(i)本發(fā)明的化合物和(ii)藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b)第二種劑型，包含(i)一種如上所述的其它藥劑，和(ii)藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；和c)一種容器。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種治療雌性動(dòng)物性功能障礙(FSD)的方法，包含給予需要該治療的雌性動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。該方法可更進(jìn)一步包括給予一或多種另外的用于治療FSD的活性藥物。另外的活性劑可以選自(1)雌激素受體蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素激動(dòng)劑、雌激素拮抗劑或其組合；(2)睪酮替代劑、睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮、脫氫異雄甾酮(DHEA)、睪酮植入物或其組合；(3)雌激素、雌激素和甲羥孕酮或醋酸甲羥孕酮(MPA)的組合，或雌激素和甲基睪酮激素代替治療劑；(4)一或多種多巴胺能藥；(5)一或多種NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑；(6)一或多種黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑；(7)一或多種NEP抑制劑；(8)一或多種PDE抑制劑；和(9)一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。FSD治療包括雌性動(dòng)物性喚起障礙(FSAD)、雌性動(dòng)物性高潮障礙(FOD)、機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)或性交疼痛障礙。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療雄性勃起功能障礙(MED)的方法，該方法包括給予需要這樣治療的雄性動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種提高可食用動(dòng)物中瘦肉含量的方法，包含對(duì)可食用的動(dòng)物給予瘦肉增加量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物的步驟。還可以將本發(fā)明化合物與如上所述的任何一種另外的藥物相組合對(duì)可食用的動(dòng)物給藥。
定義在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指通式為CnH2n+1的烴基。烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。例如，術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基”是指含有1到4個(gè)碳原子的一價(jià)的直鏈或支鏈脂族基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、N-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，及其它含有1到4個(gè)碳原子結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(包括立體異構(gòu)體)。烷烴基團(tuán)可以是未取代的或被一或多個(gè)取代基取代的。例如，“鹵代的烷基”是指被一或多個(gè)鹵素原子取代的烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、氯甲基、溴甲基等等)。類(lèi)似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基基團(tuán)的烷基部分具有與如上所定義的烷基相同的含義，而鹵代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基基團(tuán)的鹵代的烷基部分具有與如上所定義的鹵素取代的烷基相同的含義。
術(shù)語(yǔ)“部分地或完全飽和的環(huán)烷基”是指部分或完全氫化的非芳香性的環(huán)。例如，部分或完全飽和的(C3-C6)環(huán)烷基包括如下基團(tuán)，比如環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基等。術(shù)語(yǔ)“稠環(huán)”是指部分飽和的芳香碳環(huán)和雜環(huán)體系。優(yōu)選地，含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧、和硫(任選氧化為相應(yīng)的砜或亞砜)的雜原子的雜環(huán)。稠環(huán)體系的非限制實(shí)例包括萘、二氫化茚、茚、異茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、吲哚、3H-吲哚、1H-異吲哚、吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯鄰甲內(nèi)酰胺(anthranil)、四氫萘、2H-1-苯并吡喃、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、2H-1，3-苯并噁嗪、2H-1，4-苯并噁嗪、1H-2，3-苯并噁嗪、4H-2，1-苯并噁嗪、2H-1，2-苯并噁嗪、4H-1，4-苯并噁嗪等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫雜原子的芳香單環(huán)或雙環(huán)體系。雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或被1到3個(gè)取代基取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素(Br、Cl、I、或F)、(C1-C4)烷基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)烷氧基。適宜的雜芳基基團(tuán)包括選自下面的雜芳基基團(tuán)吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、異喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-氧雜噻唑-3-基等。
術(shù)語(yǔ)“取代的”是指分子上的一個(gè)氫原子已經(jīng)被不同的原子或分子所代替。代替氫原子的原子或分子被表示為“取代基”。術(shù)語(yǔ)取代的是本領(lǐng)域普通的可預(yù)見(jiàn)的和允許的取代。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？衫斫鈶?yīng)當(dāng)對(duì)取代基加以選擇，以致不會(huì)對(duì)化合物的藥理學(xué)特性或藥物的用途產(chǎn)生不利的影響和干擾。
術(shù)語(yǔ)“氮氧化物”或“N-氧化物”是指式(IA)、(1B)或(IC)化合物的嘧啶或吡嗪環(huán)中的至少一個(gè)氮原子的氧化(例如單-或二-氧化物)。氮的單-氧化物可以以單一的位置異構(gòu)體或位置異構(gòu)體的混合物(例如，嘧啶的1-N-氧化物和3-N-氧化物的混合物或吡嗪的1-N-氧化物和4-N-氧化物的混合物)的形式存在。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”或“Pg”是指即通常在化合物的其它官能團(tuán)反應(yīng)時(shí)用于封閉或保護(hù)特定的官能團(tuán)的一種取代基。例如，“氨基-保護(hù)基”是一種與氨基連接以封閉或保護(hù)化合物中的氨基官能團(tuán)的取代基。適宜的氨基-保護(hù)基包括乙?；?、三氟乙?；⑹宥⊙豸驶?BOC)、芐氧羰基(CBz)和9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類(lèi)似地，“羥基-保護(hù)基”是指一種封閉或保護(hù)羥基官能性的羥基的取代基。適宜的保護(hù)基包括乙?；图坠柰榛??！棒然Ｗo(hù)基”是指一種封閉或保護(hù)羧基官能性的羧基的取代基。常見(jiàn)的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(對(duì)-甲苯磺酰)乙基、2-(對(duì)硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等等。對(duì)于保護(hù)基的一般說(shuō)明和它們的使用，參見(jiàn)T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
術(shù)語(yǔ)“配體”是指一種與受體結(jié)合的化合物。在本文中使用的配體可以具有部分或完全的激動(dòng)劑或拮抗劑活性。
短語(yǔ)“治療有效量”是指本發(fā)明化合物的量可以(i)治療或預(yù)防特定的疾病、狀況或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定的疾病、狀況、或障礙的一或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或遲延本文中所描述的特定的疾病、狀況、或障礙的一或多種癥狀的發(fā)病。
術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”是指人、陪伴動(dòng)物(例如，狗、貓和馬)、食物-來(lái)源動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物、海洋動(dòng)物、鳥(niǎo)及其它類(lèi)似的動(dòng)物物種?！翱墒秤玫膭?dòng)物”是指食物-來(lái)源動(dòng)物比如牛、豬、羊和家禽。
短語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”表示物質(zhì)或組合物必須是與包含在制劑中的其它成分，和/或與要治療的哺乳動(dòng)物在化學(xué)和/或毒理學(xué)上相容。
術(shù)語(yǔ)“治療”既包含預(yù)防法，即，預(yù)防藥，也包含姑息療法(palliativetreatment)。
術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”(除非另外具體地指定)是指式(IA)，(IC)和(IB)的化合物，其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物，該化合物、氮氧化物和/或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，和該化合物、氮氧化物、鹽和/或前體藥物的水合物或溶劑化物，以及，所有的立體異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體)，互變異構(gòu)體和同位素標(biāo)記的化合物。
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了一種通過(guò)施用作為5-HT2受體配體(優(yōu)選5-HT2c和/或5-HT2a受體配體)的式(IB)化合物來(lái)治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法。
其中其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基(thio)、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n是0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)類(lèi)似于化學(xué)領(lǐng)域已知的過(guò)程，特別是按照本說(shuō)明書(shū)所包含的合成路線(xiàn)合成。起始原料通?？梢詮纳虡I(yè)來(lái)源獲得，比如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或是使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法容易地制備的(例如，由Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis)，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.，或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括其補(bǔ)編(同樣由Beilstein在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)提供)所描述的通用方法制備)。
為說(shuō)明性目的，以下所述的反應(yīng)路線(xiàn)圖提供了合成本發(fā)明的化合物以及關(guān)鍵中間體的可能路線(xiàn)。對(duì)于單個(gè)反應(yīng)步驟的更詳細(xì)的說(shuō)明，見(jiàn)實(shí)施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到可使用其它合成路線(xiàn)來(lái)合成本發(fā)明的化合物。盡管在以下的反應(yīng)路線(xiàn)和論述中描述了具體的起始原料和試劑，但也可簡(jiǎn)單地用其它的起始原料和試劑替換以提供各種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外，由如下所述的方法制備的許多化合物，可以按照本公開(kāi)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)的化學(xué)過(guò)程進(jìn)一步地改進(jìn)。例如，可以使用常用的氧化過(guò)程(例如，用間氯過(guò)苯甲酸氧化)，將硫醚連接基(即，W＝S)容易地氧化為相應(yīng)的亞磺?；蚧酋；鶊F(tuán)(即，W＝SO或SO2)。
在制備本發(fā)明的化合物的過(guò)程中，可能有必要對(duì)中間體的遠(yuǎn)端官能性(remote functionality)(例如，伯或仲胺)進(jìn)行保護(hù)。是否需要這樣的保護(hù)取決于遠(yuǎn)端官能性的性質(zhì)和制備方法的條件。適宜的氨基-保護(hù)基(NH-Pg)包括乙?；⑷阴；?、叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBz)和9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定是否需要這樣的保護(hù)。對(duì)于保護(hù)基的一般說(shuō)明和它們的使用，參見(jiàn)T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
反應(yīng)路線(xiàn)I舉例說(shuō)明了本發(fā)明化合物的制備，其中W是O、S、氨基或(C1-C4)烷基氨基。
W＝-O、-S、-NH或(C1-C4)烷基胺Ph＝取代的或未取代的苯基反應(yīng)路線(xiàn)I將式II的二-鹵素取代的雜芳基化合物與式III化合物(R4可任選地是氨基-保護(hù)基)，在適宜的溶劑(例如，乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、二氧六環(huán)、THF、DMF或乙腈)中、在適宜的堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺(TEA)或吡啶)存在下、在大約25℃到約200℃下，反應(yīng)約1到約168小時(shí)，得到中間體IV。在溶劑(例如，乙醇、正丁醇、二氧六環(huán)、THF或DMF)中、在適宜的堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、DBU、TEA或吡啶)的存在下、在大約25℃到約200℃下、用過(guò)量的適當(dāng)?shù)陌诽幚碇虚g體IV，進(jìn)行約1到約7天，制備中間體V，其中W是氨基聯(lián)結(jié)基或(C1-C4)烷基取代的氨基聯(lián)結(jié)基。適宜的胺包括芐胺、3-氯芐基胺，3-氟芐基胺等。
或者，可將中間體IV與適當(dāng)?shù)拇蓟蛄虼嫉年庪x子在溶劑(例如，THF、甲苯、二氧六環(huán)、DMF、苯或苯和水的混合物)中、在催化劑比如18-冠-6的存在下或在無(wú)催化劑下，在大約25℃到約200℃下，反應(yīng)約1到約48小時(shí)，得到式V化合物，其中W是O或S。該陰離子可能通過(guò)將相應(yīng)的醇或硫醇用堿(例如，碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀或金屬鈉)在惰性溶劑(例如，甲苯、二氧六環(huán)、DMF、THF或苯)中，在大約25℃到約200℃下處理約1到約24小時(shí)來(lái)獲得。
適宜的醇包括苯甲醇、α-苯乙醇、β-苯乙醇、3-氟-苯甲醇、3-氯-苯甲醇、3-甲氧苯甲醇、2-氯芐基醇、3-氟-α-苯乙醇、2-氯-α-苯乙醇、3-氯-α-苯乙醇、2，5-二氟芐基醇、2，5-二氯芐基醇、3，5-二氟芐基醇、3，5-二氯芐基醇、2-羥基甲基吡啶、2-羥甲基-6-氯-吡啶、2-羥甲基6-甲基-吡啶等。
適宜的硫醇包括，α-硫甲酚(toluenethiol)、(2-甲基苯基)甲硫醇、3-(三氟甲基)-α-硫甲酚、2-氯-α-硫甲酚、(3-甲基苯基)-甲硫醇、2-氯-6-氟芐基硫醇、鄰-氟芐基硫醇、間氯芐基硫醇、2，4，6-三甲基芐基硫醇等。
硫醚連接基可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)氧化過(guò)程氧化為相應(yīng)的亞磺?；蚧酋；?br> 當(dāng)R4是氨基-保護(hù)基時(shí)，可將中間體V去保護(hù)得到胺VI。例如，可通過(guò)用三氟乙酸(TFA)在CH2Cl2中處理使BOC保護(hù)的胺去保護(hù)?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，將仲胺VI?；蜣D(zhuǎn)變?yōu)榘被姿狨??；蛘?，可以根?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，將仲胺VI烷基化為胺VII。一種優(yōu)選的方法是還原性烷基化作用。通常，還原性烷基化反應(yīng)將中間體VI通過(guò)與所需要的醛或酮在極性溶劑中、在約10℃到約140℃的溫度下，在3A分子篩存在下反應(yīng)約2到約24小時(shí)，轉(zhuǎn)化為席夫堿。典型地，向胺中加入等當(dāng)量的或略過(guò)量的醛或酮。適宜的極性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、醇(例如，甲醇或乙醇)或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑為甲醇。然后在相同的反應(yīng)容器中，在還原劑存在下，在從約0℃到約10℃的溫度下，爾后溫?zé)岬郊s20℃到約40℃的溫度保持約30分鐘到約2小時(shí)將亞胺還原成三級(jí)胺。適宜的還原劑包括吡啶-甲硼烷配合物和金屬硼氫化物，比如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。適宜的醛或酮包括多聚甲醛、乙醛、丙酮等等。
在一種替代的合成方法中，其中W是氨基或(C1-C4)烷基取代的氨基聯(lián)結(jié)基的中間體V，可由IV與胺或(C1-C4)烷基取代的氨基通過(guò)如“金屬-催化交叉偶合反應(yīng)”(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction)中所述的金屬-催化偶合反應(yīng)加以制備(EditorsF.Diederich，P.J.Stang；VCH，Weinheim，1998)。例如，在適宜的溶劑(例如，二甲苯、甲苯、THF和二氧六環(huán))中，在適宜的堿(例如，叔丁醇鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)和適宜的膦配體比如外消旋的2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)、三苯基膦、三叔丁基膦或2-雙環(huán)己基膦基2′-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(AmPhos)和適宜的鈀催化劑比如三(二亞芐基)-丙酮二鈀(Pd2(dba)3)或氯化鈀的存在下，在大約25℃到約200℃下，用適當(dāng)?shù)陌穼⒅虚g體IV處理約1到約24小時(shí)，得到式V化合物，其中W是胺聯(lián)結(jié)基。鈀與膦配體的比例典型地在約1∶1和約1∶5之間。典型地，使用相對(duì)于起始的IV的量約0.01到約0.3當(dāng)量的催化劑。
可通過(guò)適當(dāng)?shù)亩u化物II獲得其中X和Z是CR的化合物，其中一或兩個(gè)R基團(tuán)不是氫。例如，其中一個(gè)R＝NH2且另一個(gè)R＝H的化合物可能通過(guò)用2-氨基-3，5-二溴吡嗪為原料獲得。或者，這類(lèi)化合物可以通過(guò)對(duì)其中X＝Y(jié)＝CH的式V化合物功能化得到。這些功能化反應(yīng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是眾所周知的，并且包括親電芳香族取代反應(yīng)，比如鹵化作用(例如，氯化、溴化和氟化)。這些反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生兩種可能的一鹵代化合物，以及二鹵代化合物，這些化合物可通過(guò)常用的純化方法，比如色譜分離法容易地分離。例如，可將式V化合物，其中X＝Y(jié)＝CH且R4是氮保護(hù)基，在惰性溶劑(例如，乙腈、氯仿、二氯甲烷或THF)中、與適宜的親電鹵化劑，比如N-氯代琥珀酰胺、N-溴代琥珀酰胺、溴、氯或SelectfluorTM，在約-78℃到約100℃的溫度下反應(yīng)約1小時(shí)到約24小時(shí)，得到兩種可能的一鹵代的化合物和二鹵代的化合物的混合物。每種產(chǎn)物的相對(duì)數(shù)量根據(jù)特定情況而變化。
如上所述的溴化的吡嗪化合物可以通過(guò)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N其它的衍生物?？蓪⑺鼈兎奖愕赝ㄟ^(guò)鈀-催化反應(yīng)，比如Suzuki反應(yīng)，使用烷基硼酸或它們的衍生物，轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛苌?。例如，將溴化的吡嗪與烷基硼酸在適宜的鈀催化劑、適宜的配體，比如AmPhos或BINAP，堿，比如叔丁醇鈉、K3PO4或CsCO3的存在下，在適宜的溶劑，比如甲苯、THF和二氧六環(huán)中，在約25℃到約110℃的溫度下，反應(yīng)約3小時(shí)到約24小時(shí)。
做為選擇，化合物VII可以根據(jù)以下的反應(yīng)路線(xiàn)II進(jìn)行制備。
W＝-O、-S、-NH或(C1-C4)烷基胺Ph＝取代的或未取代的苯基或雜芳基反應(yīng)路線(xiàn)II中間體VIII是通過(guò)將二-鹵素取代的雜芳基化合物II與等當(dāng)量的適當(dāng)?shù)拇?、硫醇或胺，利用以上的反?yīng)路線(xiàn)1中的芳香親核取代條件進(jìn)行制備。使用如上述反應(yīng)路線(xiàn)1中描述的芳香親核取代條件或鈀-催化偶合條件，通過(guò)與哌嗪III反應(yīng)，將中間體VIII轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體V。然后根據(jù)如上所述反應(yīng)路線(xiàn)1中的方法，將化合物V轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔颲I和化合物VII。
其中W是氨基聯(lián)結(jié)基(NH)或烷基氨基聯(lián)結(jié)基的本發(fā)明化合物，還可以通過(guò)與吡嗪環(huán)連接的氨基的還原性烷基化反應(yīng)來(lái)制備，如以下的反應(yīng)路線(xiàn)III所示。合成過(guò)程類(lèi)似于如上所述反應(yīng)路線(xiàn)I中的中間體VI的還原性烷基化。
反應(yīng)路線(xiàn)III通式(IX)的化合物可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠S胺XI。優(yōu)選的方法是如早些時(shí)候在反應(yīng)路線(xiàn)I中所述的還原性烷基化，其中先與中間體X形成席夫堿，爾后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原。適宜的醛和酮(即，式X化合物)包括3-氯苯甲醛、3-氟苯甲醛、間氯代苯乙酮、間氯苯基乙基甲酮、鄰氯代苯乙酮、2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛、2，5-二氯苯乙酮、2-氯-5-甲基苯乙酮、2，5-二氟苯乙酮、2，5-二氟苯基乙基甲酮、2，3-二氯苯甲醛、2，3-二氟苯甲醛、2，5-二氟苯甲醛、2-氯-5-氟苯乙酮、5-氯-2-甲氧基苯甲醛、2-氟-5-甲氧基苯甲醛、2，5-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯乙酮、3，5-二氟苯甲醛、2，3，5-三氟苯甲醛、2，3，5-三氟苯乙酮、2，3，5-三氟苯基乙基甲酮、2，3，5-三氯苯甲醛、2，3，6-三氟苯甲醛等。在適宜的溶劑(例如，乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、二氧六環(huán)、THF、DMF或乙腈)中、在適宜的堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、TEA、DBU或吡啶)存在下、在大約25℃到約200℃下，用哌嗪III處理得到的式XI化合物約1天到約七天，得到式XII的化合物。
通過(guò)使XII與適宜的氧化劑，比如過(guò)酸，例如，間氯過(guò)苯甲酸(mCPBA)在適宜的溶劑，比如氯仿或二氯甲烷中，在約-78℃到約65℃的溫度下反應(yīng)約2小時(shí)到約24小時(shí)，可以將化合物XII氧化為N-氧化物。進(jìn)行此氧化的其它有用的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
以下的反應(yīng)路線(xiàn)IV舉例說(shuō)明了合成化合物XVII(與化合物VI相同，其中W是胺聯(lián)結(jié)基)的另一種合成路線(xiàn)。
反應(yīng)路線(xiàn)IV
將化合物II與適當(dāng)?shù)腂OC保護(hù)的胺、在堿比如氫化鈉存在下在DMF中反應(yīng)，得到中間體XV。BOC保護(hù)的胺可以通過(guò)用二-叔丁基重碳酸酯在CH2Cl2或THF中處理相應(yīng)的胺獲得。使用芳香親核取代條件或如反應(yīng)路線(xiàn)1中描述的鈀-催化偶合條件用III處理XV，提供XVI。用鹽酸鹽或三氟乙酸在CH2Cl2或THF中(如上所述)使化合物XVI脫保護(hù)，提供所需要的產(chǎn)品XVII。
以下的反應(yīng)路線(xiàn)V舉例說(shuō)明如何合成其中W是乙酰胺的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)路線(xiàn)V用乙酸酐和乙酸酰化XVIII，得到?；漠a(chǎn)物XIX。使用芳香親核取代條件或如上述反應(yīng)路線(xiàn)1中描述的鈀-催化偶合條件將III與其中R4是Boc的XIX反應(yīng)，得到XX。用適當(dāng)?shù)耐榛u在氫化鈉的存在下在DMF中將XX烷基化，提供XXI。將XXI用HCl或三氟乙酸在CH2Cl2或THF中如上所述脫保護(hù)，得到XXII。
可使用為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的常規(guī)的分離和純化的方法和/或工藝來(lái)分離本發(fā)明的化合物，以及其中的相關(guān)的各種中間體。這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，且可以包括，例如，各種色譜分離法(高壓液相色譜法(HPLC)，使用普通的吸附劑比如硅膠的柱色譜，和薄層色譜法)，重結(jié)晶，和差分萃取(即，液體-液體)技術(shù)。
可將本發(fā)明的化合物分離和以本身使用，或以其藥物可接受的鹽、溶劑合物和/或水合物的形式使用。術(shù)語(yǔ)“鹽”是本發(fā)明化合物的無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽。這些鹽可在最終分離和純化化合物期間原位制備，或通過(guò)分別地將使化合物、N-氧化物或前體藥物與適宜的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)制備，并分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乙二酸鹽、besylate、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、naphthylate、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽(glucoheptonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)和月桂磺酸鹽等。優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋(píng)果酸鹽和D，L-酒石酸鹽，更優(yōu)選的鹽包括檸檬酸鹽、L-蘋(píng)果酸鹽和D，L-酒石酸鹽。這些鹽可以包括堿和堿土金屬比如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及無(wú)毒的銨、季銨的陽(yáng)離子，且胺陽(yáng)離子包括但不限于，銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。見(jiàn)例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
術(shù)語(yǔ)“氮氧化物”或“N-氧化物”是指吡嗪環(huán)中的至少一個(gè)氮原子的氧化。芳香氮的氧化是本領(lǐng)域所熟知的。典型的氧化劑包括試劑比如過(guò)氧化氫、三氟過(guò)乙酸、間氯過(guò)苯甲酸等。通常，氧化是在惰性溶劑(例如，二氯甲烷或氯仿)中完成的。N-氧化的位置隨相鄰碳原子上的取代基的立體位阻而改變?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法比如液相色譜和/或選擇結(jié)晶來(lái)析出或分離N-氧化物或N-氧化物的混合物。
術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而得到式(IA、IB或IC)化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑化物的化合物。轉(zhuǎn)化可以通過(guò)各種機(jī)理發(fā)生，比如通過(guò)在血液中水解。下面的文獻(xiàn)提供了前體藥物的使用的論述T.Higuchi和W.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。
例如，如果本發(fā)明化合物含有羧酸官能團(tuán)，則前體藥物可以包括用以下的基團(tuán)替代酸基的氫原子形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4到9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5到10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3到6個(gè)碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4到7個(gè)碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5到8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3到9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基、具有4到10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidyl)、4-丁烯內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基(C1-C2)烷基、N，N-雙(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
類(lèi)似地，如果本發(fā)明化合物含有醇官能團(tuán)，則前體藥物可以用以下的基團(tuán)替代醇基的氫原子來(lái)形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀一?；?succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷?；⒎减；挺?氨?；?、或α-氨酰基-α-氨?；?，其中每個(gè)α-氨酰基基團(tuán)獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(由半縮醛式的碳水化合物除去羥基得到的基團(tuán))。
如果本發(fā)明化合物中引入了胺官能團(tuán)，則前體藥物可以用以下的基團(tuán)替代胺基的氫原子來(lái)形成R-羰基、RO-羰基、NR R′-羰基(其中R和R′各自獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基)，或R-羰基是天然的α-氨?；蛱烊坏摩?氨?；?天然的α-氨?；?、-C(OH)C(O)OY′(其中Y′是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY0)Y1(其中Y0是(C1-C4)烷基且Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基)、-C(Y2)Y3(其中Y2是H或甲基和Y3是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本發(fā)明的化合物可能包含不對(duì)稱(chēng)的或手性中心，因此，以不同的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式以及它們的混合物，包括外消旋混合物，均構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包含所有的幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果本發(fā)明化合物中引入了雙鍵或稠環(huán)，則其順式和反式形式，以及其混合物，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由嘧啶和吡嗪環(huán)的N-氧化而產(chǎn)生的單一的位置異構(gòu)體和位置異構(gòu)體的混合物也都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可以根據(jù)它們的物理化學(xué)差異，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法，比如通過(guò)色譜分離法和/或分級(jí)結(jié)晶，將非對(duì)映體的混合物分離成它們的單一的非對(duì)映異構(gòu)體。可以通過(guò)以下方法分離對(duì)映體通過(guò)與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如，手性助劑比如手性醇或Mosher′s酸氯化物)反應(yīng)，將對(duì)映體的混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的混合物，分離該非對(duì)映異構(gòu)體，并轉(zhuǎn)化(例如，水解)單一的非對(duì)映異構(gòu)體為相應(yīng)的純對(duì)映體。本發(fā)明的一些化合物還可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomers)(例如，取代的聯(lián)芳基)，這些化合物被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。還可以使用手性HPLC柱分離對(duì)映體。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化的形式和與藥物可接受的溶劑比如水、乙醇等的溶劑化的形式存在，本發(fā)明將包含溶劑化和未溶劑化的兩種形式。
本發(fā)明的化合物還可能以不同的互變異構(gòu)形式存在，所有這樣的形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，所有咪唑部分的互變異構(gòu)形式都?xì)w入本發(fā)明。本發(fā)明還包括，例如，化合物的所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式。
本發(fā)明還包含同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與在本文中所描述的化合物是相同的，只是其中的一或多個(gè)原子被具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界中所得到的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代。可以摻入本發(fā)明化合物的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如，那些用3H和14C標(biāo)記的)可有效用于化合物和/或底物組織分布狀態(tài)的測(cè)定。特別優(yōu)選氚(即3H)和碳14(即14C)的同位素，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜蜋z測(cè)。更進(jìn)一步，用重同位素比如氘(即，2H)取代可以得到某些由更大的代謝性穩(wěn)定性(例如，增加體內(nèi)半衰期或降低需要的劑量)而產(chǎn)生的治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)，因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物，通?？梢酝ㄟ^(guò)類(lèi)似于反應(yīng)路線(xiàn)中所公開(kāi)的和/或在以下的實(shí)施例中公開(kāi)的方法，通過(guò)用同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑進(jìn)行制備。
本發(fā)明化合物可有效用作5-HT2部分激動(dòng)劑或拮抗劑(優(yōu)選地5-HT2a或5-HT2c部分激動(dòng)劑或拮抗劑)；因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，包括治療有效量的本發(fā)明化合物和藥物可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
典型的制劑是通過(guò)本發(fā)明化合物與載體、稀釋劑或賦形劑進(jìn)行混合制備的。適宜的載體、稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括物質(zhì)比如碳水化合物、石蠟、水溶性的和/或可膨脹的聚合物、親水的或疏水性的物質(zhì)、明膠、油劑、溶劑、水等。所使用的具體載體、稀釋劑或賦形劑將取決于應(yīng)用本發(fā)明化合物的方式和目的。溶劑通常選自以本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為對(duì)所給藥的哺乳動(dòng)物安全的的溶劑(GRAS)。通常，安全的溶劑是無(wú)毒的含水溶劑比如水及其它在水中可溶的或可混溶的無(wú)毒溶劑。適宜的含水溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制劑還可以包括一或多種緩沖液、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑(opaquing agent)、助流劑、過(guò)程助劑(processing aids)、著色劑、甜味劑、香料、調(diào)味劑及其它已知的添加劑，以提供藥物(即，本發(fā)明化合物或它們的藥物組合物)精美的外觀，或有助于藥劑(即，藥物)的制造。
可以使用常規(guī)的溶解和混合過(guò)程制備制劑。例如，可在如上所述的一或多種賦形劑的存在下，將批量藥物物質(zhì)(即，本發(fā)明化合物或該化合物的穩(wěn)定化形式(例如，與環(huán)糊精衍生物或其它已知的復(fù)合試劑的復(fù)合物))溶于適宜的溶劑中。可將本發(fā)明化合物典型地配制成藥物劑型，以提供容易控制的藥物劑量并為患者提供精致的和容易使用的產(chǎn)物。
用于給藥的藥物組合物(或制劑)可以被以各種方法包裝，取決于所使用的給藥方法。通常，分配的物品包括可將藥物制劑以適當(dāng)?shù)男问椒胖糜谄渲械娜萜?。適宜的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括材料比如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋、安瓿、塑料袋、金屬圓筒等。容器還可以包括防干擾的裝配件以防止輕率地使用包裝的內(nèi)容物。此外，在容器上加標(biāo)簽以記載容器中的內(nèi)容物。標(biāo)簽還可以包括適當(dāng)?shù)木妗?br> 本發(fā)明更進(jìn)一步為需要這樣的治療的動(dòng)物中提供了治療5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，包括給予動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明化合物或包含有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。該方法可特別有用于治療5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物作為5-HT2c受體地部分激動(dòng)劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物作為5-HT2c受體地部分激動(dòng)劑并且作用5-HT2a受體地拮抗劑。
優(yōu)選地，5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙選自體重減輕(例如、在熱量攝入下降)、肥胖、貪食癥、經(jīng)前期綜合征或遲黃體期綜合癥、抑郁癥、非典型性抑郁癥、躁狂抑郁性精神病、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、酒精中毒、煙草濫用、恐慌癥、焦慮、創(chuàng)傷后綜合征、記憶喪失、老年癡呆、社會(huì)恐怖癥、注意缺陷障礙伴多動(dòng)癥、破壞性行為障礙、沖動(dòng)控制障礙、臨界人格障礙、強(qiáng)迫性強(qiáng)制障礙、慢性疲乏綜合征、雄性性功能障礙(例如，早泄和勃起困難)、雌性性功能障礙、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙(例如，睡眠呼吸暫停)、孤獨(dú)癥、癲癇發(fā)作、癲癇、緘默癥、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如，外傷、中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病或有毒或傳染性CNS疾病(例如，腦炎或腦膜炎))、心血管疾病(例如，血栓形成)、胃腸道病癥(例如，胃腸運(yùn)動(dòng)性功能障礙)、尿崩癥和II型糖尿病。相應(yīng)地，這里描述的本發(fā)明化合物可有效用于治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。因此，本發(fā)明化合物(包括組合物和其中所使用的方法)可用于制造用于這里所描述的治療應(yīng)用的藥物。
本發(fā)明化合物可以以每天約0.7毫克到約7,000毫克的劑量水平對(duì)患者給藥。對(duì)于正常體重約70千克的成年人，典型地每公斤體重約0.01毫克到約100毫克的劑量是足夠的。然而，通常的劑量范圍可根據(jù)所要治療患者的年齡和重量、給藥的途徑、給予的特定的化合物等等進(jìn)行一些改變。對(duì)于特定患者的劑量范圍和最佳劑量的確定，是在得益于本公開(kāi)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)的。還應(yīng)注意本發(fā)明的化合物可以緩釋釋放、控制釋放和遲延釋放制劑的形式使用，其形式是普通技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明的化合物還可以與其它用于治療本文中所描述的疾病/狀況的藥物結(jié)合使用。因此，還提供了包括給予與其它藥物組合的本發(fā)明化合物的治療方法?？膳c本發(fā)明的化合物聯(lián)用的適宜的藥物包括抗肥胖劑比如載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑，MCR-4激動(dòng)劑、縮膽囊肽-A(CKK-A)激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑(比如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥劑、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(比如溴麥角環(huán)肽)、促黑素細(xì)胞激素受體類(lèi)似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗藥、瘦激素(OB蛋白)、瘦激素類(lèi)似物、瘦激素受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(比如tetrahydrolipstatin，即奧利司他)、減食欲劑(比如A鈴蟾肽激動(dòng)劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或它們的類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(比如AxokineTM，Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter &Gamble Company，Cincinnati，OH)、人野灰相關(guān)蛋白質(zhì)(AGRP)、生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽鈾受體激動(dòng)劑。其它抗肥胖藥劑，包括在下文所列出的優(yōu)選藥劑是為大家所熟知的，或按照本公開(kāi)的教導(dǎo)對(duì)普通技術(shù)人員是很明顯的。
尤其優(yōu)選的抗肥胖藥劑選自?shī)W利司他、西布曲明、溴麥角環(huán)肽、麻黃素、瘦激素和假麻黃堿。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物以及聯(lián)合治療應(yīng)結(jié)合鍛煉和合理的飲食。
在聯(lián)合用藥、藥物組合物和本發(fā)明的方法中所使用的代表性的抗肥胖藥劑可以使用普通技術(shù)人員所熟知的方法制備，例如，西布曲明可以按照美國(guó)專(zhuān)利US 4,929,629中所述制備；溴麥角環(huán)肽可以按照美國(guó)專(zhuān)利U.S.3,752,814和3,752,888中所述方法制備；而奧利司他可按照美國(guó)專(zhuān)利U.S.5,274,143；5,420,305；5,540,917；和5,643,874中所述方法制備。上述所有引用的美國(guó)專(zhuān)利在此引入作為參考。
其它藥物(例如，抗肥胖藥劑)的劑量通常還將還取決于許多因素，包括要被治療的患者的健康狀況，所需要治療的程度，并存治療的性質(zhì)和種類(lèi)(如果有的話(huà))，以及治療的次數(shù)和目標(biāo)效果的性質(zhì)。通常，抗肥胖藥劑的劑量范圍為每人每公斤體重每天約0.001毫克到約100毫克，優(yōu)選每人每公斤體重每天約0.1毫克到約10毫克。然而，通常的劑量范圍還可根據(jù)要進(jìn)行治療的患者的年齡和重量、給藥的途徑、給予的特定的抗肥胖藥劑等等進(jìn)行一些改變。對(duì)于特定患者的劑量范圍和最佳劑量的確定，也是在得益于本公開(kāi)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于治療性功能障礙。性功能障礙(SD)是一種值得注意的臨床問(wèn)題，雄性和雌性動(dòng)物都可能被波及。導(dǎo)致SD的原因既可能是器質(zhì)性的也可能是心理上的。器質(zhì)方面的SD典型地由潛在的血管疾病比如與高血壓或糖尿病有關(guān)的血管疾病，由處方藥物和/或由精神性疾病比如抑郁癥所引起。生理的因素包括恐懼、行為焦慮和人際沖突。SD損害性行為、消弱自尊和破壞人際關(guān)系，由此引起個(gè)人的痛苦。在臨床中，SD障礙被分成雌性性機(jī)能(FSD)障礙和雄性性功能障礙(MSD)(Melman等人1999)。FSD可明確定義為婦女對(duì)性表現(xiàn)感到滿(mǎn)意的困難或無(wú)能。雄性性功能障礙(MSD)通常與勃起機(jī)能障礙有關(guān)，亦稱(chēng)雄性勃起機(jī)能障礙(MED)(Benet等人1994-Male Erectile dysfunction assessment andtreatment options.Comp.Ther.，20669-673)。
本發(fā)明的化合物可特別有益于預(yù)防和/或治療雄性動(dòng)物中的性功能障礙(例如雄性勃起功能障礙-MED)和雌性動(dòng)物中的-雌性性功能障礙(FSD)，例如雌性動(dòng)物性喚起障礙(FSAD)。
眾所周知某些個(gè)體患有雄性勃起機(jī)能障礙(MED)。MED定義為“不能實(shí)現(xiàn)和/或維持滿(mǎn)意性行為的陰莖勃起”(NIH Consensus Development Panel onImpotence，1993)”。
據(jù)估計(jì)在各種程度的勃起機(jī)能障礙(ED)(輕微、中度和徹底陽(yáng)萎)，40到70歲的人中發(fā)病率為52％，而大于70歲的人發(fā)病率更高(Melman，A.&Gingell，J.C.(1999)，The epidemiology and pathophysiology of erectiledysfunction.J.Urology 1615-11)。該病癥對(duì)患者及其配偶的生活質(zhì)量具有顯著的負(fù)面影響，常常導(dǎo)致焦慮和緊張的增加，由此導(dǎo)致抑郁癥和降低自尊。然而二十年前，MED主要被認(rèn)為是心理上障礙(Benet，A.E.等人(1994)，Maleerectile dysfunction assessment and treatment options.Comp.Ther.20669-673)，現(xiàn)在知道對(duì)于大多數(shù)病人存在潛在的器質(zhì)性原因。因此，在確定正常陰莖勃起的機(jī)理和MED的病理生理學(xué)中已經(jīng)取得了許多進(jìn)展。
陰莖勃起是一種血液動(dòng)力學(xué)作用，取決于陰莖海綿體平滑肌和陰莖脈管系統(tǒng)的收縮和松弛的平衡(Lerner，S.E.等人(1993).A review of erectiledysfunctionnew insights and more questions.J.Urology 1491246-1255)。海綿體平滑肌也相當(dāng)于本文中的平滑肌體或復(fù)數(shù)形式的海綿體。海綿體平滑肌的松弛導(dǎo)致流入海綿體的小梁空隙的血液增加，導(dǎo)致它們使周?chē)荒づ蛎洸嚎s靜脈引流。這使血壓大大升高而導(dǎo)致勃起(Naylor，A.M.(1998).Endogenous neurotransmitters mediating penile erection.Br.J.Urology81424-431)。
勃起過(guò)程期間發(fā)生的變化是復(fù)雜的，需要涉及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的高度協(xié)同控制(Naylor，1998)。陰莖體平滑肌收縮是由交感神經(jīng)去甲腎上腺素能的神經(jīng)分配通過(guò)突觸后的α1腎上腺素能受體的活化作用調(diào)節(jié)的。MED可能與海綿體的內(nèi)生平滑肌緊張性增加有關(guān)。然而，陰莖體平滑肌松弛的過(guò)程由是非腎上腺素能、非膽堿能(NANC)神經(jīng)傳遞部分介導(dǎo)的。在陰莖上存在許多不是NO的其它NANC神經(jīng)遞質(zhì)，比如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和血管活性腸肽(VIP)。對(duì)調(diào)節(jié)松弛起主要作用的松弛因子是一氧化氮(NO)，一氧化氮是由L-精氨酸通過(guò)氧化氮合酶(NOS)合成的(Taub，H.C.等人(1993).Relationship between contraction and relaxation in human andrabbit corpus cavernosum.Urology 42698-704)。人們認(rèn)為陰莖體平滑肌緊張性降低有助于NO引起海綿體的松弛。在雄性性喚起期間，NO由神經(jīng)元和內(nèi)皮釋放出，結(jié)合到并活化位于平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)，導(dǎo)致胞內(nèi)環(huán)3′，5′-單磷酸鳥(niǎo)嘌呤核苷(cGMP)水平升高。cGMP的升高導(dǎo)致由于減少胞內(nèi)鈣濃度([Ca2+])而產(chǎn)生的海綿體的松弛，該過(guò)程通過(guò)未知的機(jī)理產(chǎn)生，據(jù)認(rèn)為該機(jī)理涉及蛋白激酶G活化作用(可能歸因于Ca2+泵和Ca2±活化的K+通道的活化作用)。
雌性動(dòng)物性功能障礙(FSD)的種類(lèi)最好按照與正常的雌性動(dòng)物性反應(yīng)(需要、喚起和性欲高潮)相反階段進(jìn)行定義(參見(jiàn)S R Leiblum，(1998)，Definition and Classification of Female Sexual Disorders(雌性動(dòng)物性功能障礙的定義和分類(lèi))，Int.J.Impotence Res.，10，S104--S106)。需要或性欲是性表達(dá)的動(dòng)力。其表現(xiàn)形式常常包括當(dāng)與感興趣的配偶相處時(shí)或當(dāng)處于其它性欲刺激下的性意念。喚起包括血管對(duì)性刺激的應(yīng)答，其重要組成部分是生殖器充血和陰道潤(rùn)滑增加、陰道的伸長(zhǎng)和生殖器感覺(jué)/敏感性提高以及自覺(jué)的興奮應(yīng)答。性欲高潮是在喚起期間達(dá)到頂點(diǎn)的性緊張的解除。因此，當(dāng)婦女在這些階段(通常為需要、喚起或性欲高潮)的一或多個(gè)階段的應(yīng)答不存在、不充分或令人不滿(mǎn)意時(shí)，就發(fā)生FSD。
美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)將雌性性功能障礙(FSD)分為四類(lèi)FSAD、機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)、雌性性高潮障礙(FOD)和性交疼痛障礙(例如性交疼痛和陰道痙攣)[見(jiàn)the American Psychiatric Association′s Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，4th Edition(DSM-IV)](美國(guó)精神病學(xué)的協(xié)會(huì)精神錯(cuò)亂診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第4th版(DSM-IV))DSM-IV按如下表述定義了四類(lèi)FSDHSDD-持續(xù)或復(fù)發(fā)性地性幻想和性活動(dòng)需求不足(或不存在)。不足或沒(méi)有是由臨床醫(yī)師作出判斷的，考慮影響功能的因素，比如年齡和人生活的環(huán)境。
FSAD-持續(xù)或復(fù)發(fā)性的不能獲得適當(dāng)?shù)男詻_動(dòng)的潤(rùn)滑作用-腫脹應(yīng)答，或不能保持到性活動(dòng)的完成。
FOD-在正常性沖動(dòng)階段后持續(xù)的或復(fù)發(fā)性的性欲高潮遲延或沒(méi)有性欲高潮。婦女顯示出對(duì)引發(fā)性欲高潮的刺激類(lèi)型或強(qiáng)度的較寬的多樣性。FOD診斷應(yīng)該以臨床醫(yī)師的判斷為準(zhǔn)，婦女達(dá)到性欲高潮能力應(yīng)小于對(duì)于她的年齡、性經(jīng)驗(yàn)和她所接受的足夠性刺激的合理能力。
性交疼痛障礙比如性交疼痛和陰道痙攣。性交疼痛-與性交有關(guān)的復(fù)發(fā)性或持續(xù)生殖器疼痛。陰道痙攣-防礙性交的復(fù)發(fā)性或持續(xù)的不自主的陰道外第三層肌肉系統(tǒng)痙攣。
如果婦女沒(méi)有或幾乎沒(méi)有性需求，且沒(méi)有或幾乎沒(méi)有性意念或幻想，則存在HSDD。這類(lèi)FSD可以由低睪酮水平引起，歸因于正常的絕經(jīng)或手術(shù)造成的絕經(jīng)期。絕經(jīng)前婦女(即處于絕經(jīng)前的婦女或沒(méi)有接受子宮切除術(shù)的婦女)以及絕經(jīng)后婦女中的其它原因包括疾病、藥物、疲勞、抑郁癥和/或焦慮。具有潛在的(有意識(shí)的或次有意識(shí)的)心理上的影響因素比如關(guān)系不好或宗教因素等都可能與雌性動(dòng)物的HSDD的出現(xiàn)/發(fā)展有關(guān)。美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)的“診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM)IV”將雌性動(dòng)物性喚起障礙(FSAD)定義為“…持續(xù)或復(fù)發(fā)性的不能獲得適當(dāng)?shù)男詻_動(dòng)的潤(rùn)滑作用-腫脹應(yīng)答，或不能保持到性活動(dòng)的完成。該紊亂必須導(dǎo)致明顯的痛苦或人與人之間交流的困難…”。
喚醒反應(yīng)由以下過(guò)程組成骨盆中血管充血、陰道潤(rùn)滑和外生殖器的擴(kuò)張和腫脹。紊亂導(dǎo)致明顯的痛苦和/或人與人之間交流的困難。
FSAD是一種對(duì)絕經(jīng)前、絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后(±激素代替治療(HRT))婦女具有高度普遍性的性功能障礙。它與伴隨的障礙比如抑郁癥、心血管疾病、糖尿病和泌尿生殖器(UG)障礙有關(guān)。FSAD的原發(fā)性后果是缺乏生殖器的充血/腫脹、缺乏潤(rùn)滑和缺乏生殖器的愉悅感覺(jué)。FSAD的繼發(fā)性后果是性欲降低、性交疼痛和難以達(dá)到性欲高潮。最近有人假設(shè)至少一部分病人患有FSAD癥狀的存在血管基礎(chǔ)(Goldstein等人，Int.J.Impot.，10，S84-S90，1998)，并有動(dòng)物數(shù)據(jù)支持這一見(jiàn)解(Park等人，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。
正在進(jìn)行功效研究的治療FSAD的候選藥物，主要為可促進(jìn)雄性外生殖器的循環(huán)的勃起機(jī)能障礙的治療。它們由兩種制劑組成，口服或舌下給藥藥物(阿樸嗎啡、酚妥拉明、磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑，例如西地那非)，和前列腺素(PGE1)，以注射給藥或在男性中經(jīng)尿道給藥和在女性中對(duì)生殖器局部給藥。
本發(fā)明化合物具有以下優(yōu)點(diǎn)，即提供了一種恢復(fù)正常的性喚醒反應(yīng)-即提高生殖器血流導(dǎo)致陰道、陰蒂和陰唇充血的反應(yīng)的方法。其結(jié)果是通過(guò)肌漿滲出物而增加陰道的潤(rùn)滑、增加陰道的柔軟性和提高生殖器敏感性。因此，本發(fā)明提供了一種恢復(fù)，或加強(qiáng)，正常的性喚醒反應(yīng)的方法。
本文中的雌性生殖器是指“生殖器官由內(nèi)部和外部組織組成。內(nèi)部器官位于骨盆內(nèi)并由卵巢、輸卵管、子宮和陰道組成。外部器官是尿生殖隔膜表面和骨盆弓的下面。它們包括該陰阜、大陰唇(labia majora)和小陰唇(minorapudendi)、陰蒂、前庭、前庭球和前庭大腺”(Gray′s Anatomy，C.D.Clemente，13thAmerican Edition)。R.J.Levin指出“…由于雄性和雌性生殖器是由通用的組織原基胚胎學(xué)發(fā)育的，因此人們認(rèn)為雄性和雌性生殖結(jié)構(gòu)彼此是同種組織。由此，陰蒂是陰莖的同種組織，而陰唇是陰囊的同種組織?！?Levin，R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.，98，61-69)。
總之，F(xiàn)SAD以對(duì)性刺激的不充分的生殖器應(yīng)答為特征。生殖器不經(jīng)歷正常性喚起的充血特征。陰道壁沒(méi)有良好潤(rùn)滑，以至性交痛苦。性欲高潮可能受到阻礙。喚起障礙可以由絕經(jīng)期或產(chǎn)后和哺乳期間雌激素降低引起，以及由帶有血管成分的疾病比如糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化引起。其它原因是用利尿劑、抗組胺劑、抗抑郁藥例如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或抗高血壓藥治療而產(chǎn)生的。
FOD是指在足夠的性刺激和喚起之后持續(xù)的或復(fù)發(fā)性的、難以獲得性欲高潮，性欲高潮遲延或沒(méi)有性欲高潮的狀況，可導(dǎo)致個(gè)人痛苦的。
性交疼痛障礙(包括性交疼痛和陰道痙攣)的特征在于由陰莖插入和性活動(dòng)產(chǎn)生的疼痛，且可能由降低潤(rùn)滑的藥物、子宮內(nèi)膜異位、盆腔炎、炎性腸病或尿路問(wèn)題所引起。
根據(jù)另外的方面，本發(fā)明另外提供了一種治療和/或預(yù)防雄性性功能障礙(MSD)，特別是雄性勃起機(jī)能障礙(MED)的方法，通過(guò)用以上所述的本發(fā)明化合物進(jìn)行治療。用于治療MED的特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪。
根據(jù)更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明另外提供了一種治療和/或預(yù)防雄性性功能障礙的方法，通過(guò)用以上定義的本發(fā)明化合物和一或多種抑制PDE活性的化合物，特別地可抑制cGMP PDE5活性的化合物，和/或一或多種化合物抑制NEP活性的化合物的聯(lián)合藥物進(jìn)行治療。
對(duì)于用ViagraTM治療顯示出反應(yīng)不充分或缺乏反應(yīng)的人來(lái)說(shuō)，可以得益于基于本發(fā)明化合物的單獨(dú)治療或基于本發(fā)明的化合物與cGMPPDE5i例如西地那非的聯(lián)合治療?；加休p微至中度MED的病人將受益于基于本發(fā)明化合物的單獨(dú)治療或與NEPi結(jié)合的聯(lián)合治療，且患有嚴(yán)重的MED的病人也可以產(chǎn)生反應(yīng)。輕微的、中度的和嚴(yán)重的MED是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的術(shù)語(yǔ)，但可以在The Journal of Urology，第151卷，54-61(Jan 1994)中得到教導(dǎo)。
MED患者，在下文中Clinical Andrology.vol 23，no.4，p773-782，和I.Eardley和K.Sethia的“Erectile Dysfunction-Current Investigation andManagement”一書(shū)的第3章，由Mosby-Wolfe出版，詳細(xì)描述如下精神性的、內(nèi)分泌性的、神經(jīng)性的、動(dòng)脈性的(arteriogenic)、藥物-引起的性功能障礙(催乳性的)以及與海綿體因素特別是靜脈性的的原因有關(guān)的性功能障礙。
根據(jù)本發(fā)明，與本發(fā)明化合物組合使用來(lái)治療MED的適宜cGMP PDE5抑制劑包括EP-A-0463756中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類(lèi)；國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO01/27112中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類(lèi)；國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO01/27113中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類(lèi)；WO95/19978中公開(kāi)的吲哚-1，4-二酮和國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO99/24433中公開(kāi)的三嗪-4-酮類(lèi)。
更優(yōu)選的化合物是，比如5-[2-乙氧基5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)亦稱(chēng)1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪(見(jiàn)EP-A-0463756)；5-[2-乙氧基5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦稱(chēng)1-{6-乙氧基5-3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪(見(jiàn)WO 01/27113，實(shí)施例8)；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見(jiàn)WO 01/27112，實(shí)施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351，tadalafil)，即，國(guó)際申請(qǐng)WO95/19978實(shí)施例78和95中公開(kāi)的化合物，以及實(shí)施例1、3、7和8的化合物；和2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)，亦稱(chēng)1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧苯基]磺?；鵠-4-乙基哌嗪(即國(guó)際申請(qǐng)WO99/24433實(shí)施例20，19，337和336中公開(kāi)的化合物)；和其藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了用于治療MED的組合物，包含6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪和西地那非。
可使用文獻(xiàn)方法，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物慣例通過(guò)評(píng)價(jià)其毒性、吸收、代謝、藥物動(dòng)力學(xué)等等來(lái)評(píng)價(jià)其效力和選擇性，容易地確定與本發(fā)明化合物結(jié)合使用的任何特定cGMP PDE5抑制劑的適用性。
本文中所使用的優(yōu)選的cGMP PDE5抑制劑具有小于100納摩爾的IC50，更優(yōu)選小于50納摩爾，特別優(yōu)選小于10納摩爾。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中使用的優(yōu)選cGMP PDE5抑制劑是對(duì)PDE5酶選擇性的。優(yōu)選地它們對(duì)PDE5的選擇性比PDE3大100倍，更優(yōu)選地大300倍。更優(yōu)選地它們對(duì)PDE5的選擇性比PDE3和PDE4都大100倍，更優(yōu)選地大300倍。
選擇性比例可以由技術(shù)人員容易地測(cè)定。對(duì)PDE3和PDE4酶的IC50值，可使用已建立的文獻(xiàn)方法確定，見(jiàn)S ABallard等人，Journal of Urology，1998，第159卷，2164-2171頁(yè)。
在此優(yōu)選其中所述NEP是EC 3.4.24.11的NEP抑制劑，更優(yōu)選其中所述NEP抑制劑是EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑，更優(yōu)選的選擇性NEP抑制劑是EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑，其IC50小于100nM(例如ompatrilat、坎沙曲、坎沙曲拉、山帕曲拉)。適宜的NEP抑制劑化合物記載于EP-A-1097719中。
特別優(yōu)選的用作根據(jù)本發(fā)明的MED治療中所使用的助劑的NEPi化合物，記載于2002年3月18日提交的在審國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/IB02/00807中。
尤其優(yōu)選的是(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]-氨基甲酰基}環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸或其藥學(xué)可接受的鹽比如鈉鹽，具體記載在PCT/IB02/00807的實(shí)施例22中。合成此化合物和鈉鹽的具體方法由以下的實(shí)驗(yàn)部分提供。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了一種用于治療MED的組合物，該組合物包含6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪和(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲?；鶀環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸。
根據(jù)本發(fā)明的更進(jìn)一步的方面，提供了本發(fā)明的化合物在治療雌性性功能障礙(FSD)中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了本發(fā)明的化合物以及一或多種其它活性劑在治療雌性性功能障礙(FSD)中的用途。
優(yōu)選地，一或多種另外的活性劑選自1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑和/或雌激素激動(dòng)劑和/或雌激素拮抗劑；2)睪酮替代劑和/或睪酮(Tostrelle)和/或二氫睪酮和/或脫氫異雄甾酮(DHEA)和/或睪酮植入物；3)雌激素、雌激素和甲羥孕酮或醋酸甲羥孕酮(MPA)(以聯(lián)合用藥的形式)，或雌激素和甲基睪酮激素替代治療劑；4)一或多種多巴胺能試劑；5)一或多種NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑；6)一或多種黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑；7)一或多種NEP(中性?xún)?nèi)肽酶)抑制劑；8)一或多種PDE(磷酸二酯酶)抑制劑；以及9)一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。
優(yōu)選地，所述FSD是雌性性喚起障礙(FSAD)。或者，所述FSD是雌性性高潮障礙(FOD)。再或者，所述FSD是機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)。再或者，所述FSD是性交疼痛障礙，優(yōu)選性交疼痛或陰道痙攣。
雌激素受體蛋白調(diào)節(jié)劑和/或雌激素激動(dòng)劑和/或雌激素拮抗劑的例子，包括雷洛昔芬或拉索昔芬，(-)-順式苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚和其藥學(xué)可接受的(以下的化合物(a))，其制備具體見(jiàn)WO 96/21656。
化合物(a)睪酮代替劑的例子是脫氫雄烯二酮。
激素替代治療劑的例子包括普雷馬林、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、諾坤復(fù)、Elleste Solo、雌激素陰道環(huán)、Eastraderm TTS、EastradermMatrix、得美素、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、愛(ài)斯替、EstratestHS和替勃龍。
多巴胺能藥劑的例子包括阿樸嗎啡或選擇性D2、D3或D2/D3激動(dòng)劑，比如，普拉克索和ropirinol(在WO-0023056中要求保護(hù))、左旋多巴或甲基多巴肼、PNU95666(公開(kāi)在WO-0040226中)。
NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑的例子包括NPY1或NPY5抑制劑，優(yōu)選NPY1抑制劑。優(yōu)選地，所述NPY抑制劑(包括NPYY1和NPYY5)具有小于100nM，更優(yōu)選小于50nM的IC50值。適宜的NPY，特別是NPY1抑制劑化合物記載于EP-A-1097718中。
黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑的例子包括melanotanII、PT-14、PT-141或在WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112或WO-09954358中公開(kāi)的化合物。
適宜的NEP抑制劑為在上文所述的那些。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了一種用于治療FSD的組合物，該組合物包含6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪和(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲?；鶀環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸。
優(yōu)選的PDE抑制劑包括PDE 2、3、4、5、7或8抑制劑，優(yōu)選PDE2或PDE5抑制劑，且更優(yōu)選PDE5抑制劑(如上文所述)，最優(yōu)選西地那非。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步地方面提供了用于治療FSD的組合物，包含6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪和西地那非。
一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的優(yōu)選例子為BB1拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，包括記載在PCT/GB01/05018(2001年11月14日提交)和PCT/GB00/04380(2000年11月17日提交)中的那些。還優(yōu)選鈴蟾肽BB2、BB3或BB4受體拮抗劑。優(yōu)選的鈴蟾肽受體拮抗劑也在PCT/IB01/02399(2001年12月10日提交)中以“助劑”被提到。
應(yīng)注意到在PCT/IB01/02399(2001年12月10日提交)中充分列舉了可能的“另外的活性劑”—且其中以“助劑”加以描述。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，除了本發(fā)明化合物外，還可使用其它5-HT2c受體激動(dòng)劑。這樣的5-HT2c受體激動(dòng)劑包括，但不局限于，公開(kāi)在Chaki和Nakazato-Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11(11)1677-1692(特別參見(jiàn)第1687頁(yè)的第3.9部分-5HT2c和第1686頁(yè)的圖7)，或Isaac-Drugs of theFuture(2001)，26(4)383-393(特別見(jiàn)第385頁(yè)圖2)中的那些化合物。為避免引起懷疑，上述的出版物在此以整體被引入作為參考。
優(yōu)選地，所述5-HT2c受體激動(dòng)劑是選擇性的5-HT2c受體激動(dòng)劑。
受體結(jié)合數(shù)據(jù)或結(jié)合選擇性數(shù)據(jù)可能不總是與功能數(shù)據(jù)或功能選擇性數(shù)據(jù)有關(guān)、或反映功能數(shù)據(jù)或功能選擇性數(shù)據(jù)。例如，一種化合物在進(jìn)行結(jié)合測(cè)定分析時(shí)可能是5-HT2c受體激動(dòng)劑，但在功能上該化合物可能在其它5-HT受體上具有相同的效力。由此，本文中所使用的與本發(fā)明有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“選擇性的”在相對(duì)于性功能障礙的治療方法上是指“功能上選擇性的”。
由此，根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明另外提供了5-HT2c受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地選擇性的5-HT2c受體激動(dòng)劑，在治療FSD，優(yōu)選FSAD、FOD、HSDD或性交疼痛障礙(比如性交疼痛或陰道痙攣)中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的方法，對(duì)需要這樣治療的患者給予本發(fā)明的化合物，或本發(fā)明的化合物和至少一種另外的藥劑的組合，優(yōu)選以藥物組合物的形式進(jìn)行給藥。在本發(fā)明的聯(lián)合用藥方面，本發(fā)明的化合物和至少一種其它藥劑(例如，如上所述的抗肥胖劑)可被分別地給藥或以包含兩者的藥物組合物的形式給藥。通常優(yōu)選這樣的給藥是口服給藥。然而，如果被治療的患者不能吞服，或換句話(huà)說(shuō)口服是有害或不希望的，那么腸胃外給藥或透皮給藥可是合適的。
根據(jù)本發(fā)明的方法，當(dāng)本發(fā)明的化合物和至少一種其它藥劑的聯(lián)合藥物形式是一起給藥時(shí)，這樣的給藥在時(shí)間上可以是依次或同時(shí)發(fā)生的，而后者通常是優(yōu)選的。對(duì)于連續(xù)給藥，本發(fā)明化合物和其它藥物可以以任何順序給藥。通常優(yōu)選這樣的給藥是口服給藥。尤其優(yōu)選這樣的給藥是口服和同時(shí)給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物和另外的藥物被依次給藥時(shí)，每種藥物是通過(guò)相同或不同的方法給藥的。
根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明的化合物，或本發(fā)明的化合物和至少一種另外的藥劑的聯(lián)合形式(相當(dāng)于本文中的“聯(lián)合用藥”)，優(yōu)選是以藥物組合物的形式給藥。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物或聯(lián)合用藥可以對(duì)患者分別或一起以任何常規(guī)的經(jīng)口服、直腸、透皮、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或皮下)、腦池內(nèi)(intracisternal)、葉鞘內(nèi)(intravaginal)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(例如，粉末、軟膏劑或滴劑)、或經(jīng)頰(buccal)，或經(jīng)鼻的劑型給藥。
適合于腸胃外注射的組合物通常包括藥學(xué)可接受的無(wú)菌含水或非水溶液、分散體、混懸劑或乳劑，和用于重構(gòu)無(wú)菌注射溶液或混懸劑的無(wú)菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或載體的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，它們的適宜的混合物，植物油(比如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯比如油酸乙酯?？梢岳?，通過(guò)借助于一種包衣比如卵磷脂；在分散體的情況下保持所需粒度；以及通過(guò)借助于表面活性劑而保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物也可以含有助劑比如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？梢杂酶鞣N抗菌劑和抗真菌藥，例如，對(duì)羥苯甲酸(parabens)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等實(shí)現(xiàn)組合物對(duì)微生物沾污的預(yù)防。包含等張劑，例如，糖、氯化鈉等也是可取的。注射的藥物組合物可以通過(guò)使用能夠遲延吸收作用的試劑，例如，單硬脂酸鋁和凝膠來(lái)延長(zhǎng)吸收作用。
用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、粉末和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，使本發(fā)明的化合物或組合藥與至少一種通常的惰性藥物賦形劑(或載體)比如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或增充劑(例如，淀粉、淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等等)；(b)粘合劑(例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯膠等等)；(c)濕潤(rùn)劑(例如，甘油等等)；(d)崩解劑(例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽復(fù)合物、碳酸鈉等等)；(e)溶液緩凝劑(例如，石蠟等等)；(f)吸收促進(jìn)劑(例如，季銨化合物等等)；(g)潤(rùn)濕劑(例如，鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯等等)；(h)吸附劑(例如，高嶺土、膨潤(rùn)土等等)；和/或(i)潤(rùn)滑劑(例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等等)混合。在膠囊和片劑的情況下，該劑型可以也包括緩沖劑。
類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物也可以用作軟或硬填充膠囊中的填料，使用賦形劑如乳糖或乳糖，以及高分子量聚乙二醇等等。
固體劑型比如片劑、糖衣丸、膠囊和顆粒劑可以使用包衣和殼層制備，比如腸溶衣及其它本領(lǐng)域眾所周知的包衣。它們也可以含有遮光劑，且還可以是這樣的組合物，它們以遲延的方式釋放本發(fā)明的化合物和/或另外的藥物?？墒褂玫陌窠M合物的例子是聚合物和蠟。如果合適，該藥物還可以是以與一或多種上述賦形劑的微囊密封的形式。
用于口服的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了本發(fā)明的化合物或聯(lián)用藥外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，比如水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油劑(例如，棉子油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻籽油等等)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這樣的惰性的稀釋劑，組合物還可以包括助劑，比如潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
在混懸劑中，除了包含本發(fā)明化合物或聯(lián)用藥外，可以進(jìn)一步地包括助懸劑，例如，乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選包括栓劑，可以通過(guò)使本發(fā)明化合物或聯(lián)用藥與適宜的無(wú)刺激性的賦形劑或載體，比如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合制備。栓劑蠟在正常的室溫是固體，而在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道腔中熔化由此釋放出活性組分。
用于局部給藥的本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物與抗肥胖試劑的聯(lián)合藥物形式的劑型可以包括軟膏劑、粉末、噴霧劑和吸入劑。將藥物在無(wú)菌條件下與藥物可接受的載體，和可能需要的任何防腐劑、緩沖液或拋射劑混合。眼科制劑、眼膏、粉末和溶液也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下面的段落描述了可用于非人動(dòng)物的典型的處方，劑量等。本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物與抗肥胖試劑的聯(lián)合藥物形式可以口服或非口服(例如，通過(guò)注射)給藥。
給予本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物與抗肥胖試劑的聯(lián)合藥物形式的量是接受到的有效劑量。通常，對(duì)動(dòng)物口服給藥的日劑量在約0.01和約1,000毫克/千克體重之間，優(yōu)選在約0.01和約300毫克/千克體重之間。
方便地，本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)可以用飲用水運(yùn)送以使在提供每日用水的同時(shí)攝取治療劑量的化合物?；衔锟梢灾苯釉陲嬘盟杏?jì)量，優(yōu)選以液體、水溶性濃縮液(比如水溶性鹽的水溶液)的形式。
方便地，還可以直接將本發(fā)明的化合物(或聯(lián)用藥)加到飼料中，或以動(dòng)物飼料添加物的形式，也稱(chēng)為預(yù)攪抖(premix)或精料(concentrate)。在載體中的化合物預(yù)攪抖或精料更通常的是以在飼料中包含劑而使用。適宜的載體是液體或固體，依照需要，比如水，各種的粗粉比如苜蓿草粉、大豆粕、棉子油粉、亞麻籽油餅粉、玉米軸粉和玉米粉、廢糖漿、尿素、骨粉和無(wú)機(jī)物配料比如通常用于家禽喂養(yǎng)的配料。特別有用的載體是相應(yīng)的動(dòng)物飼料本身；即一小部分這樣的飼料。載體可促進(jìn)化合物在與預(yù)攪抖摻合而得到的最終飼料中的均勻分布。優(yōu)選地，將化合物徹底地?fù)胶系筋A(yù)攪抖中，爾后，摻合到飼料中。在這點(diǎn)上，化合物可能被分散于或溶于適宜的油性載體比如豆油、玉米油、棉子油等中，或分散或溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，爾后與載體混合。應(yīng)理解精料中化合物的比例能夠在寬范圍變化，因?yàn)樵谧罱K飼料中化合物的量可通過(guò)將預(yù)攪抖與飼料以合適的比例摻合而獲得所需要的化合物水平來(lái)加以調(diào)整。
可由飼料廠商將高效力精料與蛋白質(zhì)載體比如大豆餅粉及其它粉摻合，如上所述，以制備適合于直接喂養(yǎng)動(dòng)物的濃縮添加物。在這樣的情況下，允許動(dòng)物消耗通常的飲食。或者，可將這樣的濃縮添加物直接加入到飼料中以制備營(yíng)養(yǎng)平衡的，含有治療有效水平的本發(fā)明化合物的最終飼料?？蓪⒒旌衔锿ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，比如在雙筒混合機(jī)中徹底地?fù)胶弦源_保均一性。
如果添加物是作為飼料的敷面料(top dressing)使用時(shí)，它同樣地有助于確?；衔镌诜竺骘暳享敳烤鶆虻姆峙洹?br> 有效用于增加瘦肉沉積和用于改善瘦肉與肥肉比例的飲用水和飼料，通常通過(guò)將本發(fā)明化合物與足夠量的動(dòng)物飼料混合進(jìn)行制備，飼料或水中化合物的量為約10-3到約500ppm。
優(yōu)選的藥物處理地豬、牛、羊和山羊飼料通常每噸飼料含有約1到約400克的本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)，對(duì)于這些動(dòng)物的最佳量通常為每噸飼料大約50到約300克。
優(yōu)選的家禽和家庭寵物飼料通常每噸飼料含有約1到約400克且優(yōu)選約10到約400克的本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)。
對(duì)于動(dòng)物腸胃外給藥，本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)可被制備成糊劑或小粒的形式，且通常在要增加瘦肉沉積和改進(jìn)瘦肉與肥肉比例的動(dòng)物的頭或耳的皮膚下以植入物的形式給藥。
通常，腸胃外給藥涉及注射足夠量的本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)，以便給予動(dòng)物約0.01到約20毫克/千克體重/天的藥物。用于家禽、豬、牛、羊、山羊和家庭寵物的優(yōu)選藥物劑量在從約0.05到約10毫克/千克體重/天的范圍之內(nèi)。
糊劑可以通過(guò)將藥物分散在藥物可接受的油比如花生油、芝麻油、玉米油等等中來(lái)制備。
含有有效量的本發(fā)明化合物、藥物組合物或聯(lián)用藥的小?？梢酝ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物或聯(lián)用藥與稀釋劑比如聚乙二醇(carbowax)、巴西棕櫚蠟(carnubawax)等等混合來(lái)制備，且可以加入潤(rùn)滑劑，比如硬脂酸鎂或鈣，來(lái)改善制粒過(guò)程。
當(dāng)然，應(yīng)認(rèn)識(shí)到可對(duì)動(dòng)物給予一個(gè)以上的小藥丸以實(shí)現(xiàn)所需要的增加瘦肉沉積和改進(jìn)所需要的瘦肉與肥肉比例的劑量水平。而且，也可以在動(dòng)物治療期間周期性地植入以保持動(dòng)物身體內(nèi)適當(dāng)?shù)乃幬锼健?br> 本發(fā)明具有一些有利的獸醫(yī)學(xué)特征。本發(fā)明為寵物主或獸醫(yī)提供了實(shí)現(xiàn)玩賞動(dòng)物增加瘦肉和/或平衡調(diào)整不需要的肥肉的方法。對(duì)于家禽和豬飼養(yǎng)者，使用本發(fā)明的方法可得到肉類(lèi)加工業(yè)中所需的更高售價(jià)的較瘦動(dòng)物。
本發(fā)明的實(shí)施方案將通過(guò)下面的實(shí)施例舉例說(shuō)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施方案不局限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)，因?yàn)閷?duì)于普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)根據(jù)本發(fā)明的公開(kāi)的其它任何改變都將是已知的或顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例除非特別說(shuō)明，起始原料通常是從商業(yè)來(lái)源獲得的，比如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)，以及AstraZenaca Pharmaceuticals(London，England)。
一般的試驗(yàn)方法NMR譜是在Varian UnityTM400上(Varian公司，Palo Alto，CA)在室溫下利用400MHz記錄氫核。化學(xué)位移以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的剩余溶劑的百萬(wàn)分之一(δ)表示的。峰形是如下表示的s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬的單峰；2s，兩個(gè)單峰。大氣壓化學(xué)電離質(zhì)譜(APCI)是在FisonsTMPlatform II光譜計(jì)(載氣乙腈，Micromass Ltd，Manchester，英國(guó))上獲得?；瘜W(xué)電離質(zhì)譜(CI)在Hewlett-PackardwTM5989儀器上(氨離子化，PBMS惠普公司，Palo Alto，CA)獲得。電噴霧離子化質(zhì)譜(ES)在WatersTMZMD儀器上(載氣乙腈Waters公司，Milord，MA)獲得。在描述含有氯或溴離子強(qiáng)度的地方，觀察到預(yù)期的強(qiáng)度比(含有35Cl/37Cl的離子大約為3∶1，對(duì)于含有79Br/81Br-的離子為1∶1)，且給出的僅是低質(zhì)量離子的強(qiáng)度。在某些情況下僅給出代表性的1H核磁共振峰。在所有的實(shí)施例中報(bào)告了MS峰。旋光性是在PerkinEtmerTM241旋光計(jì)上(PerkinElmer公司，Wellesley，MA)使用鈉D系(λ＝589納米)在指示溫度下測(cè)定的，且以和如下的[α]D溫度，濃度(c＝g/100ml)和溶劑的形式報(bào)告的。
柱色譜是用BakerTM硅膠(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或SilicaGel 50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱或在Flash 40BiotageTM柱(ISC公司，Shelton，CT)上在低氮?dú)鈮毫ο逻M(jìn)行。
實(shí)施例1中間體6′-氯-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-1a)的制備將2，6-二氯吡嗪(2.98克，20mmol)\哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.72克，20mmol)和碳酸鈉(2.12克，20mmol)的叔丁醇(50毫升)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流加熱65小時(shí)。將溶液真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之間分配。將水相用乙酸乙酯(3×30ml)提取。用鹽水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)提取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(I-1a)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)；7.82(s，1H)；3.52-3.60(m，8H)；1.46(s，9H)。MS(ES+)計(jì)算值298.1，實(shí)測(cè)值299.1(M+1)。
中間體6′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-1b)的制備將6′-氯-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-1a)(300毫克，1.0mmol)、3-氯芐基醇(0.142毫升，1.2mmol)、KOH(191毫克，3.4mmol)和18-冠-6(10.6毫克，0.04mmol)的甲苯(6毫升)混合物攪拌回流5.5小時(shí)并真空濃縮。將殘余物在水(30毫升)和CH2Cl2(30毫升)之間分配。分離水相，并用CH2Cl2(2×30ml)提取。干燥合并的有機(jī)提取液并真空濃縮。將粗產(chǎn)品用制備性TLC(5％甲醇/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(I-1b)(380毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)；7.59(s，1H)；7.40(s，1H)；7.27(s，3H)；5.26(s，2H)；3.51(s，8H)；1.46(s，9H)。MS(ES+)計(jì)算值404.1，實(shí)測(cè)值405.0(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(1-A)的制備向6′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-1b)(380毫克，0.94mmol)的CH2Cl2(6毫升)溶液中加入三氟乙酸(1.4毫升)。在室溫下攪拌約2小時(shí)后，將溶液真空濃縮。將殘余物在1M HCl(20毫升)和EtOAC(30毫升)之間分配。將水相用EtOAc(2×30ml)洗滌，用3N氫氧化鈉堿化，并用EtOAc(3×30毫升)提取。將合并的有機(jī)提取液真空濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(1-A)(252毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)；7.56(s，1H)；7.40(s，1H)；7.28-7.25(m，3H)；5.26(s，2H)；3.49(t，4H)；2.95(t，4H)；1.96(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值304.1，實(shí)測(cè)值305.1(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪，鹽酸鹽(1-B)的制備向6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(1-A)的CH2Cl2(4毫升)溶液中滴加1M HCl的乙醚(1.5毫升)液，爾后加入己烷(4毫升)。收集固體，干燥，得到鹽酸鹽(1-B)(300毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(br s，1H)；7.72(s，1H)；7.50(s，1H)；7.39-7.33(m，3H)；5.48(br s，2H)；4.00(br s，4H)；3.35(bs，4H)。MS(ES+)計(jì)算值304.1，實(shí)測(cè)值305.1(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪，富馬酸鹽(1-C)的制備向6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪1-A(252毫克，0.83mmol)與異丙醚(8毫升)和甲醇(1毫升)的混合物溶液中以一份加入0.5M富馬酸的甲醇(1.86毫升，0.93mmol)液。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集白色固體，用異丙醚接著用己烷洗滌，爾后真空干燥得到標(biāo)題化合物1-C。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)；7.59(s，1H)；7.44(d，1H)；7.34-7.28(m，3H)；6.67(s，2H)；5.35(s，2H)；3.82-3.79(m，4H)；3.29-3.24.(m，4H)。MS(APC1+)計(jì)算值304.1，實(shí)測(cè)值305.4(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪，琥珀酸鹽(1-D)的制備向6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪1-A(183毫克，0.60mmol)與異丙醚(3毫升)和甲醇(1毫升)的混合溶液中以一份加入0.5M琥珀酸的甲醇(1.32ml，0.66mmol)液。濃縮得到的溶液。將殘余物溶于甲醇(0.5毫升)和異丙醚(4毫升)的混合物。將澄清溶液在室溫下保持19小時(shí)。過(guò)濾收集白色固體，用異丙醚接著用己烷洗滌，爾后真空干燥得到標(biāo)題化合物1-D(240毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(s，1H)；7.57(s，1H)；7.44(d，1H)；7.34-7.29(m，3H)；5.35(s，2H)；3.79-3.76(m，4H)；3.30-3.28.(m，4H)；2.50(s，4H)。MS(APCI+)計(jì)算值304.1，實(shí)測(cè)值305.3(M+1)。
用合適的起始原料，以如上所述類(lèi)似于制備(1-A)化合物或其相應(yīng)的鹽酸鹽(1-B)、富馬酸鹽(1-C)或琥珀酸鹽(1-D)的系列反應(yīng)的方法，制備表1中的化合物。其它鹽是由相應(yīng)的游離堿用類(lèi)似的方法制備的。
表1






實(shí)施例2中間體(3-氯-芐基)-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺(I-2a)的制備向2-氨基-6-氯吡嗪(100毫克，0.77mmol)的7.7毫升無(wú)水甲苯溶液中，加入3-氯苯甲醛(87.4μl，0.77mmol)，接著加入50毫克活化的4A分子篩粉末。將反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流3小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度，用硼氫化鈉(43.0毫克，1.16mmol)處理。將得到的淤漿在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流過(guò)夜。冷卻到環(huán)境溫度后，通過(guò)Celite襯墊過(guò)濾反應(yīng)，將濾液真空濃縮，得到褐色殘余物。在硅膠制備薄層色譜板上(1∶1己烷/乙酸乙酯)色譜分離，提供71.0毫克標(biāo)題化合物I-2a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)；7.71(s，1H)；7.35-7.25(m，4H)；5.53(bs，1H)；4.53(d，2H)。MS(ES+)計(jì)算值253，實(shí)測(cè)值254.3(M+1)。
中間體6′-(3-氯-芐基氨基)-2，3，5，6-四氫-(1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-2b)的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，使(3-氯-芐基)-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺(I-2a)(71.0毫克，0.28mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(260.2毫克，1.40mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(208.9μl，1.40mmol)與1.0毫升乙醇的混合物回流18小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度，倒入到20毫升水中。用2×30毫升乙酸乙酯提取，然后將合并的有機(jī)提取液用3×15水洗滌，爾后用15毫升鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色殘余物，將其色譜分離(制備性TLC，1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(I-2b)，為白色固體，13.5毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)；7.31(s，1H)；7.25-7.18(m，4H)；4.81(bs，1H)；4.48(d，2H)；3.46(bs，8H)；1.46(s，9H)。MS(ES+)計(jì)算值403，實(shí)測(cè)值404.3(M+1)。
(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺(2-A)的制備標(biāo)題化合物(2-A)是由6′-(3-氯-芐基氨基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-2b)制備的。向(I-2b)的CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將混合物傾入到1N氫氧化鈉中，用CH2Cl2(1×35毫升)提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物的游離胺(2-A)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(s，1H)；7.27-7.15(m，5H)；4.46(s，2H)；3.41(dd，4H)；2.81(dd，4H)。MS(ES+)計(jì)算值303.2，實(shí)測(cè)值304.3(M+1)。
實(shí)施例3實(shí)施例3舉例說(shuō)明了用于制備其中w是氧的本發(fā)明化合物的替換方法，并進(jìn)一步舉例說(shuō)明了沒(méi)有在實(shí)施例1中舉例說(shuō)明的其中w是氧的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例3-A中間體3-(6-氯-吡嗪-2-基氧基甲基)-芐腈(I-3a)的制備向3-羥甲基-芐腈(2.0克，15.0mmol)和2，6-二氯-吡嗪(2.24克，15.0mmol)的THF(150毫升)溶液中，加入60％的置于礦物油中的NaH(0.9克，22.5mmol)。在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到1N HCl(100毫升)中，并用乙酸乙酯(1×250毫升)提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮至干。將粗品在硅膠(40g)上色譜分離，用己烷(1000毫升)爾后乙酸乙酯(500毫升)洗脫，獲得3.53克純的目標(biāo)產(chǎn)物(I-3a)，為白色固體。
MS(ES+)計(jì)算值245.0，實(shí)測(cè)值246.1(M+1).1HNMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.75(d，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.5(t，1H)，5.40(s，2H)。
中間體3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-芐腈(I-3b)的制備將3-(6-氯-吡嗪-2-基氧基甲基)-芐腈(I-3a)(3.53克，14.4mmol)和哌嗪(12.4克，143.70mmol)與乙醇(144毫升)的混合物回流攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮到干，將殘余物溶于乙酸乙酯(300毫升)。將乙酸乙酯溶液用水(4×125毫升)、鹽水(125毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并濃縮到干。將粗品在硅膠(40g)上色譜分離，用含有1％NH4OH的5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到3.03克目標(biāo)產(chǎn)物(I-3b)，為白色固體。
MS(ES+)計(jì)算值295.1，實(shí)測(cè)值296.2(M+1).1HNMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.68-7.58(2s+m，4H)，7.47(m，1H)，5.32(s，2H)，3.54-3.50(m，4H)，2.98-2.95(m，4H)。
3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-苯甲酰胺(3-A)的制備將3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-芐腈(I-3b)(3.03克，10.3mmol)溶于甲醇(10毫升)和1N氫氧化鈉(51.3毫升，51.3mmol)的混合物的溶液在60℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水(150毫升)和乙酸乙酯(300毫升)之間分配。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮至干。將粗品在硅膠(40g)上色譜分離，用含有1％NH4OH的10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到834毫克標(biāo)題化合物(3-A)，為白色固體。
MS(ES+)計(jì)算值313.2，實(shí)測(cè)值314.3(M+1).1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.80-7.78(dd，1H)，7.62-7.59(s+m，1H)，7.46-7.42(s+m，2H)，5.39(s，2H)，3.53-3.51(m，4H)，2.87-2.84(m，4H)。
實(shí)施例3-B中間體2-氯甲基-6-氟-吡啶(I-3c)的制備化合物I-3d按照J(rèn).Org.Chem.，2000，65，7718-7722中記載的方法制備。
中間體(6-氟-吡啶-2-基)-甲醇(I-3d)的制備向2-氯甲基-6-氟-吡啶I-3c(1.43克，9.84mmol)的水(22毫升)溶液中，加入K2CO3(1.77克，12.8mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過(guò)夜。將冷卻的含水混合物首先用庚烷(2×20毫升)提取爾后用乙酸乙酯(2×50毫升)提取。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮至干。將粗品殘余物在硅膠(15克)上色譜分離，用含有0.5％NH4OH的2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到518.7毫克標(biāo)題化合物(I-3d)，為黃色油。
1HNMR(CDCl3)δ7.81-7.75(q，1H)，7.19-7.17(m，1H)，6.84-6.81(m，1H)，4.72(s，2H)。
中間體2-氯-6-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪(I-3e)的制備在室溫下，向(6-氟-吡啶-2-基)-甲醇I-3d(368毫克，2.89mmol)和2，6-二氯-吡嗪(431.2毫克，2.89毫米)的THF(14.7毫升)溶液中加入60％的于礦物油中的NaH(174毫克，4.34mmol)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌19小時(shí)，爾后濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝1∶4)，得到560毫克標(biāo)題化合物(I-3e)。
MS(ES+)計(jì)算值239.1，實(shí)測(cè)值240.1(M+1)。1HNMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85-7.79(q，1H)，7.34-7.32(dd，1H)，6.91-6.88(dd，1H)，5.42(s，2H)。
6′-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(3-B)的制備按照上述制備I-3b的通用方法，將2-氯-6-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪(100毫克，0.42mmol)與哌嗪(360毫克，4.17mmol)反應(yīng)，得到該標(biāo)題化合物(3-B)。將粗品用制備性TLC純化，用含有1％NH4OH的5％甲醇/二氯甲烷洗脫液，得到23毫克標(biāo)題產(chǎn)物(3-B)。
MS(ES+)計(jì)算值289.1，實(shí)測(cè)值290.2(M+1).1HNMR(CDCl3)δ7.80-7.74(q，1H)，7.64-7.63(2s，2H)，7.32-7.30(dd，1H)，6.84-6.82(dd，1H)，5.36(s，2H)，3.49-3.46(m，4H)，2.94-2.92(m，4H)，2.23(br s，1H)。
使用合適的起始原料，按照如上所述制備化合物(3-A和3-B)的反應(yīng)順序類(lèi)似的方式制備列于表2中的化合物。
表2

實(shí)施例3-E中間體3-(6-氯-吡嗪-2-基氧基甲基)-芐腈(I-3f)的制備將2，6-二氯吡嗪(400毫克，0.671mmol)、3-羥甲基-芐腈(428毫克，0.805mmol)、KOH(181毫克，0.805mmol)和18-冠-6(28毫克，0.027mmol)的甲苯(10毫升)混合物攪拌回流6小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離水相并用乙酸乙酯提取兩次。將合并的提取液用水和鹽水洗滌，干燥，然后真空濃縮。粗產(chǎn)品I-3f(667.2毫克)不需進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。
3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)芐腈(3-E)的制備將3-(6-氯-吡嗪-2-基氧基甲基)-芐腈I-3f(667.2毫克，2.716mmol)、哌嗪(297毫克，3.531mmol)、叔丁醇鈉(287毫克，2.987mmol)、BINAP(67.7毫克，0.109mmol)和Pd2(dba)3(49.7毫克，0.054mmol)與甲苯(10毫升)的混合物在90℃下加熱過(guò)夜。將溶液冷卻到室溫，爾后通過(guò)硅藻土襯墊過(guò)濾。將硅藻土襯墊用乙酸乙酯洗滌若干次。將合并的濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物粗品。將產(chǎn)物色譜分離法(二氧化硅，含1％NH4OH的10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到180毫克3-(3，4，5，6四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-芐腈(3-E)。
NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)；7.74(d，1H)；7.65(m，2H)；7.54(t，1H)；7.48(s，1H)；5.40(s，2H)；3.54(t，4H)；3.88(t，4H)。MS(ES+)計(jì)算值295.1，實(shí)測(cè)值296.3(M+1)。
實(shí)施例3-F中間體3′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3H)和中間體5′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3g)的制備在0℃下在氮?dú)夥諊?，?′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(1-1B((322毫克，0.80mmol)的CHCl3(10毫升)溶液用N-氯代琥珀酰胺(106毫克，0.80mmol)處理。將得到的混合物升溫至室溫，并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在CHCl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次、用鹽水洗滌一次，用MgSO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物用快速層析(CH2Cl2-EtOAc，99∶1～95∶5)純化。按下面的洗脫順序得到三個(gè)化合物二氯化的物質(zhì)(45毫克，13％)，化合物I-3g(116毫克，33％)和化合物I-3h(30毫克，7％)。兩個(gè)一氯化的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)nOe實(shí)驗(yàn)指定。
化合物I-3g1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，3.34-3.37(m，4H)，3.51-3.54(m，4H)，5.25(s，2H)，7.24-7.26(m，3H)，7.37(s，1H)，7.57(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值438.1，實(shí)測(cè)值439.2(M+1).
化合物I-3h1H NMR(400MHz，CDCl3(δ1.48(s，9H)，3.48-3.57(m，8H)，5.35(s，2H)，7.29-7.33(m，3H)，7.41-7.42(m，2H)。MS(ES+)計(jì)算值438.1，實(shí)測(cè)值439.2(M+1)。
3′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪鹽酸鹽(3-F)的制備將3′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物I-3g)(40毫克，0.091mmol)的1，4-二氧六環(huán)(0.5毫升)溶液，于23℃用HCl的1，4-二氧六環(huán)(4M，0.23ml，0.91mmol)液處理。將得到的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)(在此期間有沉淀出現(xiàn))，然后用乙醚處理。過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物3-F(27毫克，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.18(bs，4H)，3.55(bs，4H)，5.35(s，2H)，7.40(m，3H)，7.52(s，1H)，7.77(s，1H)，9.32-9.39(m，2H)。
MS(ES+)計(jì)算值338.1，實(shí)測(cè)值339.3(M+1)。
實(shí)施例3-G5′-氟-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3i)和3′-氟-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3i′)在氮?dú)夥諊?，?′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(1-1b)(600毫克，1.49mmol)的乙腈(12.4毫升)溶液于0℃用SelecffluorTM([1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓雙環(huán)(diazoniabicyclo)[2.2.2]-辛烷雙(四氟硼酸鹽)])(526毫克，1.49mmol)處理。將得到的混合物升溫至室溫，并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在CH2Cl2和水之間分配。將有機(jī)相用水洗滌兩次，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次、用鹽水洗滌兩次，用MgSO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物用快速層析(CH2Cl2-EtOAc，99∶1～95∶5)純化。按下面的洗脫順序得到三個(gè)化合物二氟的物質(zhì)(160毫克，25％)，中間體I-3i(32毫克，5％)和中間體I-3i′(141毫克，22％)。兩個(gè)單氟化的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁歐氏效應(yīng)(nOe)實(shí)驗(yàn)指定。
中間體I-3i1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.41(m，4H)，3.54(m，4H)，5.36(s，2H)，7.05(d，J＝3，1H)，7.30(m，3H)，7.43(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值422.2，實(shí)測(cè)值423.4(M+1)。
中間體I-3i′1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.49(m，8H)，5.22(s，2H)，7.10(d，J＝3，1H)，7.25(m，3H)，7.37(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值422.2，實(shí)測(cè)值423.2(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氫-2-[1，2′]聯(lián)吡嗪甲酸鹽(3-G)的制備將6′-(3-氯-芐氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3i)(50毫克，0.12mmol)的甲酸(96％，0.5ml)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物用乙醚研制三次。收集標(biāo)題化合物3-I，為白色固體(15毫克，34％)。
MS(ES+)計(jì)算值322.1，實(shí)測(cè)值323.4(M+1)。
實(shí)施例3-H3′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3j)和5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3j′)的制備在0℃下在氮?dú)夥諊拢瑢?′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(1-1b)(1.5克，3.7mmol)的CHCl3(44毫升)溶液用N-溴代琥珀酰胺(6.49毫克，3.53mmol)處理。將得到的混合物升溫至室溫，并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在CHCl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物用快速層析(CH2Cl2-EtOAc，99∶1～96∶4)純化。按下面的洗脫順序得到三個(gè)化合物二溴化的物質(zhì)(68毫克，4％)，中間體I-3j(176毫克，10％)和中間體I-3j′(805毫克，45％)。兩個(gè)一溴化的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁歐氏效應(yīng)(nOe)實(shí)驗(yàn)指定。
中間體I-3j1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，3.32-3.37(m，4H)，3.55-3.58(m，4H)，5.28(s，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.41(s，1H)，7.65(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值482.1，實(shí)測(cè)值483.4(M+1)。
中間體I-3j′1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.50(m，8H)，5.35(s，2H)，7.28-7.32(m，3H)，7.43(m，2H)。MS(ES+)計(jì)算值482.1，實(shí)測(cè)值483.4(M+1)。
中間體6′-(3-氯-芐氧基)-3′-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3k)的制備將3′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3j)(82毫克，0.17mmol)、甲基硼酸(15.3毫克，0.25mmol)、K3PO4(72毫克，0.34mmol)、dppf(4.7毫克，0.0085mmol)和PdCl2dppf(CH2Cl2)2(6.9毫克，0.0085mmol)與THF(無(wú)水，1.2ml)的混合物，在氮?dú)夥諊录訜峄亓?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過(guò)硅膠襯墊過(guò)濾，用EtOAc-己烷(6∶4)洗脫。將濾液真空濃縮。將殘余物用制備性薄層色譜法(EtOAc-己烷1∶1)純化，提供72毫克標(biāo)題化合物I-3k(收率＞99％)。
MS(ES+)計(jì)算值418.2，實(shí)測(cè)值419.2(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3′-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪鹽酸鹽(3-H)的制備將中間體I-3k(72毫克，0.17mmol)與HCl的1，4-二氧六環(huán)(4M，1.0ml，4mmol)的23℃溶液在室溫下攪拌1小時(shí)(期間有沉淀出現(xiàn))，并用乙醚處理。過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌，得到50毫克標(biāo)題化合物3-H(收率75％)。
MS(ES+)計(jì)算值318.1，實(shí)測(cè)值319.2(M+1)。
列于表3中的化合物是用類(lèi)似于3-F(鹽酸鹽)和3-G(甲酸鹽)的制備方法，用N-氯代琥珀酰胺、N-溴代琥珀酰胺或Selectfluor在吡嗪環(huán)上引入鹵素制備的。
表3

實(shí)施例3-N中間體3-氯-5-(3-氯-芐氧基)-吡嗪(I-3i)的制備在氮?dú)夥諊拢瑢?-氯芐基醇(9.57克，67.1mmol)的甲苯(134毫升)溶液于23℃用NaH(60％的油分散體，2.5克，67.1mmol)處理。將得到的懸浮液加熱回流30分鐘，然后冷卻到室溫。將混合物用2，6-二氯吡嗪(10.0克，67.1mmol)處理，爾后加熱回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后在水和EtOAc之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物快速層析(CH2Cl2-己烷3∶7)純化，得到10.0克標(biāo)題化合物(I-3I)，為清澈的油(58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.36(s，2H)，7.33(m，3H)，8.18(s，1H)，8.19(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值254.0，實(shí)測(cè)值255.2(M+1)。
中間體3-氯-5-(3-氯-芐氧基)-吡嗪1-氧化物(I-3m)的制備在0℃下，將3-氯-5-(3-氯-芐氧基)-吡嗪I-3i(500毫克，1.97mmol)的CHCl3(10毫升)溶液在氮?dú)夥諊掠?80毫克(3.94mmol)間氯過(guò)苯甲酸(mCPBA)處理。將得到的混合物升溫至室溫，在23℃下攪拌16小時(shí)，加熱回流2小時(shí)，然后冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用Ca(OH)2(680毫克，3.94mmol)處理，在室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾。將固體用CH2Cl2洗滌。將濾液和洗液合并，用MgSO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物快速層析(EtOAc-己烷4∶6)純化，提供465毫克標(biāo)題化合物(I-3m)，為白色固體(87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.3(s，2H)，7.27(m，3H)，7.36(s，1H)，7.69(s，1H)，7.77(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值270.0，實(shí)測(cè)值271.2(M+1)。
中間體6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物-4-羧酸叔丁酯(I-3n)的制備將3-氯-5-(3-氯-芐氧基)-吡嗪1-氧化物(I-3m)(200毫克，0.74mmol)的乙腈(2毫升)溶液，在氮?dú)夥諊掠眠哙?1-羧酸叔丁酯(343毫克，1.85mmol)處理，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后在水和EtOAc之間分配。將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物用制備性薄層色譜法(EtOAc-己烷1∶1)純化，提供200毫克標(biāo)題化合物I-3n(64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.5(m，8H)，5.3(s，2H)，7.31(m，3H)，7.38(s，1H)。MS(ES+)計(jì)算值420.2，實(shí)測(cè)值421.4(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物鹽酸鹽(3-N)的制備
將6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物-4-羧酸叔丁酯(I-3n)(100毫克，0.24mmol)與23℃的HCl的1，4-二氧六環(huán)(4M，2.0毫升，8mmol)溶液在室溫下攪拌20分鐘(期間有出現(xiàn)沉淀)。過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌，得到85毫克標(biāo)題化合物3-N(99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10(bs，4H)，3.73(bs，4H)，5.34(s，2H)，7.39-7.5(m，5H)，7.73(s，1H)，9.26-9.32(m，2H)。MS(ES+)計(jì)算值320.1，實(shí)測(cè)值321.3(M+1)。
實(shí)施例3-O中間體5-溴-3-(3-氯-芐氧基)-吡嗪-2-基胺(I-3o)的制備在強(qiáng)烈攪拌下，將3-氯芐基醇(2.36毫升，20mmol)在室溫下在干燥氮?dú)庀侣丶尤氲絅aH(60％的礦物油分散體，0.80克，20mmol)與THF(25毫升)的懸浮液中，伴隨有大量氣體逸出。將得到的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。以一份加入2-氨基-3，5-二溴吡嗪(2.53克，10mmol)，得到暗琥珀色溶液。將溶液加熱到回流2小時(shí)，然后冷卻到室溫。真空除去溶劑，得到油狀的褐色固體，將其溶于EtOAc(50毫升)。將EtOAc溶液用飽和NaHCO3洗滌(75ml)洗滌。將NaHCO3溶液用EtOAc(2×75ml)反向提取。將合并的EtOAc提取液用水(100毫升)和鹽水(75毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮得到粘稠的油狀固體。將殘余物用硅膠柱過(guò)濾，用CH2Cl2洗脫，擯棄頭兩個(gè)空體積，濃縮濾液，得到帶粉紅色的固體。將固體溶于Et2O(50毫升)并用4M HCl的1，4-二氧六環(huán)(10毫升，40mmol)液處理。將得到的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，過(guò)濾收集沉淀，用Et2O(3×10毫升)洗滌。將得到的類(lèi)白色固體真空干燥，得到2.63克鹽酸鹽。通過(guò)在室溫下在飽和NaHCO3水溶液(100毫升)和EtOAc(100毫升)中強(qiáng)烈攪拌將鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿。30分鐘后，分離各相并用EtOAc(2×50ml)提取水相。將合并的提取液用鹽水洗滌，用Na2SO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物I-3o，為粉紅色固體(1.83克，收率58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)；7.44(d，1H)；7.35-7.31(m，3H)；5.36(s，2H)；4.87(寬s，2H)。MS(ES+)計(jì)算值313.0，實(shí)測(cè)值314.2(M+1)。
中間體[5-溴-3-(3-氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(I-3p)的制備
在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5-溴-3-(3-氯-芐氧基)-吡嗪-2-基胺I-3o(1.82克，5.8mmol)和三乙胺(1.22毫升，8.7mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(29毫升)。以一份加入4-二甲基氨基吡啶(71毫克，0.58mmol)和二-叔丁基重碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate)(1.9克，8.7mmol)，并將溶液加熱到95℃。將溶液在95℃下攪拌3小時(shí)，然后加入額外量的TEA(0.61毫升，4.4mmol)和二-叔丁基重碳酸酯鹽(0.95克，4.4mmol)。再在95℃下攪拌溶液30分鐘，然后冷卻到室溫，用鹽水處理，并用EtOAc(120毫升)提取。將提取液用鹽水(120毫升)洗滌，用Na2SO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到琥珀色粘性油。通過(guò)硅膠柱(己烷/EtOAc，9∶1)純化，用己烷(5毫升)研制，得到標(biāo)題化合物I-3p，為微黃色固體(2.26克，產(chǎn)率94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)；7.47(s，1H)；7.33-7.26(m，3H)；5.42(s，2H)；1.38(s，9H)。MS(ES+)計(jì)算值413.0，實(shí)測(cè)值358.2([M-56]+1，離子化產(chǎn)生氨基甲酸片段)。
中間體5′-叔丁氧羰基氨基-6′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3q)的制備在裝有隔膜封口的小瓶中裝入[5-溴-3-(3-氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯I-3p(2.18克，5.3mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.18克，6.3mmol)、叔丁醇鈉(0.71克，7.4mmol)、外消旋的BINAP(196毫克，315μmol)和三(芐叉丙酮)二鈀(96.5毫克，105μmol)。將小瓶排空和用干燥氮?dú)庠偬畛淙?，并加入甲?11毫升)。將混合物80℃加熱約2小時(shí)，然后冷卻到室溫。將得到的懸浮液用CH2Cl2轉(zhuǎn)入燒瓶中，真空濃縮，得到琥珀色的油狀固體。通過(guò)硅膠柱(己烷/EtOAc，7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物I-3q，為黃色泡沫(560毫克，產(chǎn)率25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)；7.42(s，1H)；7.32-7.28(m，3H)；6.73(寬s，1H)；5.33(s，2H)；3.55-3.5(m，4H)；3.43-3.39(m，4H)；1.51(s，9H)；1，48(s，9H)。MS(ES+)計(jì)算值519.2，實(shí)測(cè)值520.1(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-5-基胺(3-O)的制備將5′-叔丁氧羰基氨基-6′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-3q(50毫克，96μmol)溶于CH2Cl2(1毫升)，并在室溫?cái)嚢柘录尤肴宜?1毫升)。將溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用CH2Cl2(20毫升)稀釋。將CH2Cl2溶液用飽和NaHCO3水溶液(3×50毫升)和鹽水(25毫升)洗滌，用Na2SO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物3-O，為紅褐色固體(29毫克，產(chǎn)率95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)；7.33-7.30(m，3H)；7.12(s，1H)；5.35.(s，2H)；4.35(寬s，2H)；3.29(dd，4H)；3.05(dd，4H)。MS(ES+)計(jì)算值319.1，實(shí)測(cè)值320.4(M+1)。
實(shí)施例3-P中間體3′-氨基-6′-溴-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3r)的制備將2-氨基-3，5-二溴吡嗪(1.26克，5.0mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.64克，25mmol)置于干燥的RBF中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下120℃攪拌加熱。將熾熱的混合物在此溫度下攪拌6小時(shí)，爾后冷卻到室溫。將得到的淤漿用EtOAc(20毫升)稀釋?zhuān)嚢?0分鐘。通過(guò)過(guò)濾除去胺鹽，并用EtOAc(3×5毫升)洗滌。將濾液用pH4的緩沖液(35毫升)和鹽水(35毫升)洗滌，用Na2SO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘余物通過(guò)快速層析(己烷/EtOAc 7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物I-3r，為灰白色固體(1.64克，收率92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3(δ7.81(s，1H)；4.54(m，2H)；3.75-3.38(m，4H)；3.37-2.95(m，4H)；1.47(s，9H)。MS(ES+)計(jì)算值357.1，實(shí)測(cè)值358.3(M+1)。
中間體3′-氨基-6′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3s)的制備3′-氨基-6′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-3s是由3′-氨基-6′-溴-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-3r(1.0克，2.8mmol)和3-氯芐基醇(0.36毫升，3.1mmol)以類(lèi)似于實(shí)施例1中化合物I-1b的方法制備的。獲得的標(biāo)題化合物I-1s為紅色粘性油狀物(394毫克，產(chǎn)率34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)；7.42(s，1H)；7.32-7.22(m，3H)；5.22(s，H)；4.40-4.00(寬s，1H)；3.76-3.34(m，4H)；3.30-2.92(m，4H)；1，48(s，9H)。MS(ES+)計(jì)算值419.2，實(shí)測(cè)值420.4(M+1)。
6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1.2′]聯(lián)吡嗪-3′-基胺(3-P)的制備
將3′-氨基-6′-(3-氯-芐氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-3s(150毫克，357μmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(6毫升)中，并在攪拌下在40℃加入HCl溶液(0.90毫升，4M的1，4-二氧六環(huán)液，3.6mmol)。將溶液在40℃下攪拌18小時(shí)，真空濃縮到大約2毫升。將混合物用Et2O稀釋。過(guò)濾收集得到的褐色固體，并用Et2O洗滌兩次。用制備性HPLC純化固體，得到標(biāo)題化合物3-P，為黃褐色固體(19毫克，產(chǎn)率17％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)；7.45(d，1H)；7.39-7.27(m，3H)；5.28(s，2H)；3.46-3.34(m，8H)。MS(ES+)計(jì)算值319.1，實(shí)測(cè)值320.6(M+1)。
實(shí)施例3-Q中間體(2-甲基-噻唑-4-基)-甲醇(I-3t)的制備將新蒸餾的2，2，6，6-四甲基哌啶(1.8毫升，10.5mmol)溶于在火焰-干燥的RBF中干燥的THF(50毫升)，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻到-78℃。于攪拌下向冷卻的溶液中慢慢地加入N-丁基鋰溶液(4.8毫升，2.1M的己烷溶液，10mmol)。將得到的黃色溶液溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘，爾后冷卻到-78℃。通過(guò)套管加入4-甲基噻唑(455μl，5.0mmol)的干燥THF(5毫升)溶液。將得到的溶液在-78℃下攪拌30分鐘。用5分鐘攪拌下加入干燥的DMF(774μl，10mmol)。將溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，爾后溫?zé)岬绞覝?。攪?小時(shí)后，將溶液用EtOH(20毫升)稀釋?zhuān)尤肱饸浠c(0.57克，15mmol)同時(shí)有氣體逸出。將溶液攪拌2小時(shí)，然后倒入飽和NH4Cl水溶液(100毫升)中。分離各相，并將水相用CH2Cl2(3×50毫升)提取。將合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘余物用快速層析(3％甲醇/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(I-3t)，為黃色油(368毫克，產(chǎn)率57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)；4.86(s，2H)；4.37(寬s，1H)；2.38(s，3H)。MS(EI)計(jì)算值129.0，實(shí)測(cè)值129(M+)。
中間體6′-(4-甲基-噻唑-2-基甲氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3u)的制備在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(2-甲基-噻唑-4-基)-甲醇I-3t(155毫克，1.2mmol)溶于干燥的甲苯(5毫升)中，攪拌下加入6′-氯-2，3，5，6-四氫-[1，2′]-聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-1a)(299毫克，1.00mmol)、粉末KOH(191毫克，3.4mmol)和18-冠-6(13.2毫克，50μmol)。將混合物在強(qiáng)烈攪拌下加熱回流。將混合物攪拌回流3小時(shí)，然后冷卻到室溫。真空除去甲苯。將殘余物通過(guò)制備薄層色譜(10％甲醇/90％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物I-3u，為粘稠琥珀油(375毫克，收率96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)；7.62(s，1H)；6.88(q，1H，J＝0.83Hz)；5.58(s，2H)；3.65-3.35(m，8H)；2.45(d，3H，J＝0.83Hz)；1.48(s，9H)。MS(APCI+)計(jì)算值391.2，實(shí)測(cè)值392.2(M+1)。
6′-(4-甲基-噻唑-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(3-Q)的制備將6′-(4-甲基-噻唑-2-基甲氧基)-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-3u)(376毫克，0.96mmol)溶于干燥的1，4-二氧六環(huán)(4毫升)，并在攪拌下加入4M HCl的1，4-二氧六環(huán)(4毫升，16mmol)溶液。立即沉淀出膠狀的固體。加入甲醇(2毫升)以溶解固體。將得到的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，爾后濃縮得到膠狀的黃色固體。將殘余物通過(guò)加入1M氫氧化鈉(15毫升)堿化并用CH2Cl2(3×20毫升)提取。將合并的提取液用Na2SO4(無(wú)水)干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到琥珀油。將油真空干燥固化，得到標(biāo)題化合物3-Q(274毫克，產(chǎn)率98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)；7.61(s，1H)；6.87(q，1H，J＝0.83Hz)；5.58(s，2H)；3.57-3.53(m，4H)；3.00-2.95(m，4H)；2.45(d，3H，J＝0.83Hz)。MS(APCI+)計(jì)算值291.1，實(shí)測(cè)值292.2(M+1)。
實(shí)施例3-R5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1.2′]聯(lián)吡嗪甲酸鹽(3-R)的制備將5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-3j(25毫克，0.052mmol)的甲酸(96％，0.75毫升)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，并真空濃縮。收集白色固體的標(biāo)題化合物3-R(26毫克，＞99％)。
MS(ES+)計(jì)算值382.0，實(shí)測(cè)值383.3(M+1)。
實(shí)施例3-S5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪甲磺酸鹽(3-S)的制備將5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-3j(25毫克，0.052mmol)的1，4-二氧六環(huán)(0.5ml)溶液用甲磺酸(6.7μl，0.104mmol)處理，在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物用乙醚處理，得到沉淀。除去上清液。將殘余物用乙醚處理。再次除去上清液，得到固體(26毫克，87％)。
MS(ES+)計(jì)算值382.0，實(shí)測(cè)值383.3(M+1)。
實(shí)施例4實(shí)施例4舉例說(shuō)明了用于制備其中w是氮的本發(fā)明化合物的替換方法，并進(jìn)一步舉例說(shuō)明了沒(méi)有在上述的實(shí)施例1和2中舉例說(shuō)明的其中w是氮的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例4-A中間體(3-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4a)的制備將3-氟-芐胺(0.25毫升，2.19mmol)和二-叔丁基重碳酸酯(0.5毫升，2.19mmol)與THF(5毫升)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入H2O(15毫升)中并用EtOAc(2×20毫升)提取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物I-4a(493mg)。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，4.3(d，2H)，6.91-6.98(m，2H)，7.02-7.04(d，1H)，7.26-7.30(m，1H)。
中間體(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4b)的制備將(3-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯I-4a(1.21克，5.37mmol)的DMF(50毫升)溶液，用60％NaH的礦物油(430毫克，10.7mmol)溶液處理。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌直到氣體逸出停止。將溶液用2，6-二氯-吡嗪(800毫克，5.37mmol)處理，并在N2保護(hù)下將反應(yīng)混合物加熱到80℃，攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，真空濃縮到大約1/3體積。將反應(yīng)混合物倒入H2O(50毫升)中并用乙酸乙酯(1×200毫升)提取。將有機(jī)層用水(4×50毫升)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮至干。將粗產(chǎn)品用色譜法(EtOAc/Hex 5∶95)純化，得到標(biāo)題化合物I-4b(1.14克)，為無(wú)色油。
MS(ES+)計(jì)算值337，實(shí)測(cè)值338.1(M+1)。1HNMR(MeOD)δ1.4(s，9H)，5.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.3(m，1H)，8.3(s，H)，9.1(s，1H)。
中間體(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4c)的制備將(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(1.14克，3.39mmol)和哌嗪(1.75克，20mmol)的EtOH(34毫升)溶液回流攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用H2O(4×50毫升)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮至干。將粗品粗在硅膠(90g)上色譜分離，用含5％甲醇/CH2Cl2作為洗脫液，得到淺黃色油的標(biāo)題化合物I-4c(1.09g)。
MS(ES+)計(jì)算值387，實(shí)測(cè)值388.5(M+1).1HNMR(MeOD)δ1.4(s，9H)，2.8(m，4H)，3.4(m，4H)，5.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.3(m，H)，7.8(s，H)，8.3(s，1H)。
(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺(4-A)的制備向(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯I-4c(30毫克，0.08mmol)的CH2Cl2(1毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到1N氫氧化鈉(10毫升)中并用乙酸乙酯(1×40毫升)提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到標(biāo)題化合物4-A(19.3mg)。
MS(ES+)計(jì)算值287，實(shí)測(cè)值288.4(M+1).1HNMR(CDCl3)δ2.9(m，4H)，3.5(m，4H)，4.5(m，2H)，4.8(bm，1H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.3(m，3H)。
列于表4中的化合物是按照實(shí)施例4-A中所述的通用方法用合適的起始原料制備的。
表4



實(shí)施例4-L(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺鹽酸鹽(4-L)的制備將(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯I-4C(1.09克，2.82mmol)的甲醇(6毫升)溶液用1.0M HCl/乙醚(28.2毫升，28.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌19小時(shí)爾后真空濃縮。將殘余物在甲醇(5毫升)和乙醚(40毫升)的混合物中再漿化過(guò)夜。將得到的黃褐色固體過(guò)濾，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物4-L(745毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值287，實(shí)測(cè)值288.4(M+1).1HNMR(MeOD)δ3.3(m，4H)，3.9(m，4H)，4.6(s，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，11H)，7.2(m，1H)，7.3(m，2H)，7.5(s，1H)。
實(shí)施例4-M中間體(3-氯-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4d)的制備將3-氯-芐胺(0.25毫升，2.05mmol)和二-叔丁基重碳酸酯(0.47毫升，2.1mmol)的THF(10ml)溶液在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到殘余物，并在硅膠(40g)上色譜分離，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物I-4d(458毫克)。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，4.3(bd，2H)，4.8(bm，1H)，7.1(m，1H)，7.2(bm，3H)。
中間體(3-氯-芐基)-(6-氯-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4e)的制備將(3-氯-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(458毫克，1.9mmol)的DMF(20毫升)溶液，用60％NaH的礦物油(152毫克，3.79mmol)溶液處理。將得到的混合物在室溫下攪拌，直到氣體停止逸出，加入2，6-二氯-吡嗪(282毫克，1.89mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌，直到LC/MS顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入到乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到標(biāo)題化合物I-4e(199毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值353，實(shí)測(cè)值354.2(M+1).1HNMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，5.1(s，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，1H)，8.2(s，1H)，9.1(s，1H)。
中間體(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4f)的制備將(3-氯-芐基)-(6-氯-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯I-4e(68毫克，0.19mmol)和哌嗪(99毫克，1.15mmol)的乙醇(2毫升)溶液回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入到0.1M氫氧化鈉中，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到標(biāo)題化合物I-4f(38毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值403，實(shí)測(cè)值404.3(M+1).1HNMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，2.9(m，4H)，3.4(m，4H)，5.0(s，2H)，7.1(m，3H)，7.2(m，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)。
(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺(4-M)的制備將(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯I-4f(37.5毫克，0.09mmol)用4.0M HCl/二氧六環(huán)(2毫升，8mmol)處理。加入甲醇，直到形成澄清溶液，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒到1N HCl中，并用乙酸乙酯提取。用5N KOH調(diào)節(jié)水層的pH值到14，然后用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到標(biāo)題化合物4-M(23.3毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值303，實(shí)測(cè)值304.3(M+1).1HNMR(MeOD)δ2.9(m，4H)，3.5(m，4H)，4.5(bs，2H)，7.3(bm，6H)。
實(shí)施例4-N(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺富馬酸鹽(4-N)的制備將(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′基)-胺4-M(1.14克，3.74mmol)與甲醇(15毫升)和異丙醚(90毫升)混合物的溶液，用富馬酸的甲醇溶液(434毫克溶于7.5毫升甲醇中，3.74mmol)處理。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中另外加入異丙醚(120毫升)，繼續(xù)攪拌10分鐘。將得到的固體從溶液中過(guò)濾，在高真空下干燥，獲得標(biāo)題化合物4-N(1.25克)。
MS(ES+)計(jì)算值303，實(shí)測(cè)值304.2(M+1).1HNMR(DMSO)δ2.8(m，4H)，3.4(m，4H)，4.4(m，2H)，7.3(bm，6H)。
實(shí)施例4-O(2-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺鹽酸鹽(4-O)的制備按照記載在實(shí)施例4-A中的通用方法，在制備第一個(gè)中間體中使用2-氯-芐胺作為起始胺，獲得BOC-保護(hù)的化合物。通過(guò)將(2-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.25mm)溶解在甲醇(1毫升)中并用1.0M HCl/乙醚(2.5毫升，2.53mmol)處理除去保護(hù)基。攪拌得到的混合物，加入額外的甲醇直到溶液變澄清。然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入乙醚直到反應(yīng)混合物變渾濁，爾后再攪拌15分鐘。從混合物中過(guò)濾出固體，用乙醚洗滌，空氣干燥，得到標(biāo)題化合物4-O(41.8mg)。
MS(ES+)計(jì)算值303，實(shí)測(cè)值304.4(M+1).1HNMR(MeOD)δ3.3(m，4H)，4.7(bs，2H)，7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.5(s，1H)。
實(shí)施例4-P
(2，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺鹽酸鹽(4-P)的制備按照記載在實(shí)施例4-A中的通用方法，在制備第一個(gè)中間體中使用2，5-二氟-芐胺作為起始胺和DMAP(1當(dāng)量)，得到BOC-保護(hù)的化合物。通過(guò)將(2，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯(99.6毫克，0.24mmol)溶解在甲醇(1毫升)中并用1.0M HCl/乙醚(3.68毫升，3.68mmol)處理除去保護(hù)基，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中另外加入1.0M HCl/乙醚(2ml)，繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)還沒(méi)有完成，因此加入濃HCl(2滴)，并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入乙醚(20mL)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。從反應(yīng)混合物中過(guò)濾出固體，用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物4-P(64毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值305，實(shí)測(cè)值306.3(M+1).1HNMR(MeOD)δ3.3(m，4H)，3.9(m，4H)，4.6(m，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(s，1H)，7.5(s，1H).
實(shí)施例4-Q中間體6′-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-4g)的制備將6′-氯-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-1a(50毫克，0.17mmol)、甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(29.6毫克，0.22mmol)、叔丁醇鈉(45毫克，0.46mmol)、BINAP(8.4毫克，0.014mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(6.2毫克，0.006mmol)與甲苯(2毫升)的混合物回流攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂霉柙逋吝^(guò)濾。將濾液真空濃縮，將殘余物用制備薄層色譜法(5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物I-4g(14.2毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值398，實(shí)測(cè)值399.4(M+1).1HNMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.6(m，3H)，3.2(m，3H)，3.5(m，8H)，4.9(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)，7.4(m，2H)，7.5(m，1H)。
甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺(4-Q)的制備按照實(shí)施例4-A中描述的方法，用TFA將6′-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-4g去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物4-Q。
MS(ES+)計(jì)算值298，實(shí)測(cè)值299.4(M+1).1HNMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.9(m，4H)，3.1(s，3H)，3.4(m，4H)，4.8(s，2H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.4(m，3H)。
實(shí)施例4-R中間體6-甲基-吡啶-2-腈(I-4H)的制備將2-甲基-吡啶1-氧化物(10.9g，100mmol)溶解到二氯甲烷(100毫升)中，并用MgSO4干燥。過(guò)濾溶液，在環(huán)境溫度下將濾液加入到三甲基甲硅烷基氰化物(16.7ml，125mmol)中。向其中滴加加入二甲基氨基甲酰氯(11.5毫升，125mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中緩慢加入10％K2CO3溶液，加入完成后繼續(xù)攪拌10分鐘。分離各層，并用二氯甲烷(2×50毫升)提取水層。將合并的有機(jī)提取液干燥(Na2SO4)，并濃縮，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物I-4H(6.64g)。
1HNMR(CDCl3)δ2.6(s，3H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.7(m，1H).
中間體C-(6-甲基-吡啶-2-基)-甲胺(I-4i)的制備在0℃下向冷卻的1.0M LiAlH4的THF(35.6毫升，35.6mmol)溶液中滴加6-甲基-吡啶-2-腈I-4H(2.0克，16.9mmol)的THF(34毫升)溶液。加入完成后將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘，爾后通過(guò)加入1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)。將得到的反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并用乙醚充分洗滌。將濾液用1N NaOH(20毫升)稀釋?zhuān)⒎蛛x有機(jī)層。然后將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物I-4i(1.02克)。
1HNMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，3.9(s，2H)，7.1(m，2H)，7.5(m，1H).
中間體(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4j)的制備按照實(shí)施例4-A的一般方法獲得粗產(chǎn)品。將化合物在硅膠(40g)上純化，使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物I-4jMS(ES+)計(jì)算值222，實(shí)測(cè)值223.3(M+1).1HNMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，2.5(s，3H)，4.4(m，2H)，7.0(m，2H)，7.5(m，1H)。
中間體(6-氯-吡嗪-2-基)-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(I-4k)的制備按照實(shí)施例4-A的一般方法得到粗產(chǎn)品。將粗品在硅膠(40g)上純化，使用15％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物I-4k。
MS(ES+)計(jì)算值334，實(shí)測(cè)值335.3(M+1).1HNMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，2.5(s，3H)，5.2(s，2H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.5(m，1H)，8.2(s，1H)，9.2(s，1H)。
中間體(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯(I-41)的制備按照實(shí)施例4-A的一般方法得到粗產(chǎn)品。將粗品通過(guò)制備TLC純化，使用含有1％NH4OH的10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到目標(biāo)化合物I-41。
MS(ES+)計(jì)算值384，實(shí)測(cè)值385.4(M+1).1HNMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，2.5(s，3H)，2.8(m，4H)，3.3(m，4H)，5.1(s，2H)，6.9(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(s，1H)，8.5(s，1H)。
中間體(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6-基)-胺(I-4m)的制備將(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡嗪-6′-基)-氨基甲酸叔丁酯I-4i(196.9mg，0.51毫米)的二氯甲烷(2毫升)溶液，用三氟乙酸(0.39毫升，5.12mmol)處理。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)水層的pH值至大約pH10。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒎蛛x。將水層用二氯甲烷提取，并將有機(jī)層合并，干燥(Na2SO4)，并濃縮至干，得到目標(biāo)產(chǎn)物I-4m。
MS(ES+)計(jì)算值284，實(shí)測(cè)值285.3(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺富馬酸鹽(4-R)的制備按照實(shí)施例4-N的一般方法，使用(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺I-4m作為原料，得到標(biāo)題化合物。
MS(ES+)計(jì)算值284，實(shí)測(cè)值285.3(M+1)。1HNMR(MeOD)δ2.5(s，3H)，3.1(m，4H)，3.6(m，4H)，4.6(s，2H)，6.7(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，2H)，7.6(m，1H)。
實(shí)施例4-S中間體3-[(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-芐腈(I-4n)的制備將2，6-二氯吡嗪(75毫克，0.503mmol)、3-氨甲基-芐腈(73毫克，0.553mmol)、叔丁醇鈉(58毫克，0.604mmol)、BINAP(12.5毫克，0.020mmol)和Pd2(dba)3(9.2毫克，0.010mmol)與甲苯(2毫升)的混合物，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流10小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，通過(guò)硅藻土襯墊過(guò)濾。將硅藻土襯墊用乙酸乙酯洗滌若干次。真空濃縮合并的濾液，得到標(biāo)題化合物粗品。將產(chǎn)物色譜法(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到37.6毫克3-[(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-芐腈I-4n。
3-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氨基)甲基]-芐腈(4-S)的制備將3-[(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-芐腈I-4n(37.6毫克，0.154mmol)、哌嗪(16毫克，0.185mmol)、叔丁醇鈉(18毫克，0.185mmol)、BINAP(3.8毫克，0.006mmol)和Pd2(dba)3(2.8毫克，0.003mmol)與甲苯(2毫升)的混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流10小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，通過(guò)硅藻土襯墊過(guò)濾。將硅藻土襯墊用乙酸乙酯洗滌若干次。真空濃縮合并的濾液，得到標(biāo)題化合物4-S的粗品。將產(chǎn)物色譜(硅膠，含1％NH4OH的10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物4-S(10毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(s，1H)；7.63(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(t，1H)；7.22(s，1H)；7.18(s，1H)；4.52(s，2H)；3.40(t，4H)；2.80(t，4H)。
MS(ES+)計(jì)算值294.1，實(shí)測(cè)值295.3(M+1)。
實(shí)施例4-T中間體茚滿(mǎn)-1-基-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺-4-羧酸叔丁酯(I-4o)的制備將6′-氯-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-1a)(100毫克，0.33mmol)、(S)-1-氨基二氫化茚(49毫克，0.37mmol)、叔丁醇鈉(57毫克，0.46mmol)、Pd2(dba)3(21毫克，0.023mmol)和Amphos(29毫克，0.073mmol)與甲苯(無(wú)水，2毫升)的混合物，在氮?dú)夥諊录訜峄亓?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過(guò)硅膠襯墊過(guò)濾，用EtOAc-己烷(9∶1)洗脫。將濾液真空濃縮。將殘余物用制備TLC(EtOAc-己烷，6∶4)純化，得到26毫克標(biāo)題化合物I-4o(20％)。
MS(ES+)計(jì)算值395.2，實(shí)測(cè)值396.2(M+1)。
茚滿(mǎn)-1-基-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺鹽酸鹽(4-T)的制備將茚滿(mǎn)-1-基-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺-4-羧酸叔丁酯I-4o(26毫克，0.066mmol)與23℃的HCl/1，4-二氧六環(huán)(4M，1.0ml，4mmol)在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用乙醚處理，出現(xiàn)沉淀。過(guò)濾收集固體。將固體溶于甲醇，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物4-T(10毫克，41％)。
MS(ES+)計(jì)算值295.2，實(shí)測(cè)值296.2(M+1)。
實(shí)施例5實(shí)施例5舉例說(shuō)明了代表性的本發(fā)明化合物，其中W是乙酰氨基。
中間體N-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰胺(I-5a)的制備將6-氯-吡嗪-2-基胺(50毫克，0.38mmol)的乙酸(1.9毫升)溶液用乙酸酐(0.04毫升，0.42mmol)處理。將混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻到室溫，然后倒入飽和NaHCO3(30毫升)中，并用乙酸乙酯(2×30毫升)提取。將有機(jī)層用合并、用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并濃縮至干，得到標(biāo)題化合物I-5a(58.6毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值171.1，實(shí)測(cè)值172.0(M+1).1HNMR(CDCl3)δ9.42(s，1H)，8.34(s，1H)，7.90(br s，1H)，2.24(s，3H)。
中間體6′-乙酰氨基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-5b)的制備將N-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰胺I-5a(58.6毫克，0.34mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(636毫克，3.42mmol)與乙醇(2毫升)的混合物攪拌回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40毫升)稀釋并用0.1M HCl(3×35毫升)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并蒸干。將粗品用制備TLC上純化，使用乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物I-5b(36.9毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值321.1，實(shí)測(cè)值322.3(M+1)。1HNMR(CDCl3)δ8.75(brs，1H)，7.86(s，1H)，7.70(br s，1H)，2.20(s，3H)，1.46(s，9H)。
中間體6′-[乙?；?(3-氯-芐基)-氨基]-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯(I-5c)的制備在室溫下，向6′-乙酰氨基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-5b(36.9毫克，0.11mmol)和1-溴甲基-3-氯-苯(15.8μl，0.12mmol)的DMF(1.1毫升)溶液中加入60％NaH的礦物油(5毫克，0.13mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入到H2O(10毫升)中，并用乙酸乙酯(50毫升)提取。將有機(jī)層用水(3×10毫升)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸干。將粗品用制備TLC上純化，使用含有1％NH4OH的50％乙酸乙酯/乙醚作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物I-5c(27.1毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值445.2，實(shí)測(cè)值446.2(M+1).1HNMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.33-7.16(m，4H)，5.01(s，2H)，3.57-3.42(m，8H)，2.12(s，3H)，1.46(s，9H)。
N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺(5-A)的制備向6′-[乙?；?(3-氯-芐基)-氨基]-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-羧酸叔丁酯I-5c(27.1毫克，0.06mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，加入三氟乙酸(1毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物倒入到飽和NaHCO3(20毫升)中并用二氯甲烷(2×15毫升)提取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并濃縮至干，得到標(biāo)題化合物5-A(26.2毫克)。
MS(ES+)計(jì)算值345.1，實(shí)測(cè)值346.2(M+1).1HNMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.32-7.11(m，4H)，4.97(s，2H)，3.57-3.52(m，4H)，3.00-2.96(m，4H)，2.26(br s，1H)，2.13(s，3H)。
實(shí)施例6實(shí)施例6舉例說(shuō)明了以下與本發(fā)明的化合物聯(lián)合用藥用于治療雌性性功能障礙的NEPi化合物-(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲?；鶀環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基-丁酸的合成。
中間體1-[2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基丁基]-環(huán)戊烷羧酸(I-6a)的制備在-78℃下在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將叔丁基3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸酯(12g，49.5mmol)(見(jiàn)EP274234B1，實(shí)施例35)的干燥四氫呋喃(100ml)溶液加入到攪拌的二異丙基胺基鋰(130ml)的己烷(52ml)和四氫呋喃(200ml)混合溶液中。1小時(shí)后加入2-溴甲基甲醚的四氫呋喃(100ml)溶液，將溫度維持在-78℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將混合物用水(100ml)終止，用2M鹽酸酸化到pH值1，并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。將合并的有機(jī)提取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到粗品酸，將其在硅膠上色譜分離。用增加比例的甲醇/二氯甲烷(純二氯甲烷到1∶50)洗脫，得到油狀物(7.7g，25.6mmol，52％)；Rf0.3甲醇，二氯甲烷1∶20；1HNMR(CDCl3400MHz)δ1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.95(m，2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.3-2.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；LRMSm/z 299(M-H+)。
中間體1-[(2S(-2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧丁基]-環(huán)戊烷羧酸(I-6b)的制備將中間體I-6a和(+)-假麻黃堿用己烷重結(jié)晶九次得到白色結(jié)晶固體。將該鹽溶于乙酸乙酯，用0.5M鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，獲得產(chǎn)率31％淺黃色油的(S)-酸，通過(guò)(+)-假麻黃堿鹽的NMR分析δ3.3峰測(cè)定＞90％ee(對(duì)映體過(guò)量)；1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.9(m，2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；[α]D-5.2(EtOH，c 1.2)。
中間體(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基-丙基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸叔丁酯(I-6c)的制備在60℃在N2氛圍下，向1，1′-羰基二咪唑(73.9克，0.45摩爾)溶于共沸干燥的乙酸異丙酯(339毫升)的溶液中用1.5小時(shí)攪拌下加入中間體I-6b的乙酸異丙酯溶液。然后將轉(zhuǎn)運(yùn)通路用干燥的乙酸異丙酯(50ml)洗滌。然后將得到的溶液在60℃下進(jìn)一步攪拌4.5小時(shí)，爾后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，攪拌15小時(shí)。然后向得到的溶液中加入三乙胺(46.1克，0.46摩爾)，爾后加入3-(4-氯苯基)-丙胺鹽酸鹽(J.Med.Chem.，1996，39，4942-51)(94.3g，0.46mol)。然后將得到的混合物加熱到60℃維持7小時(shí)，然后冷卻到室溫。然后向反應(yīng)混合物中攪拌下加入去離子水(100ml)，爾后加入鹽酸水溶液(190毫升的5M溶液)，直到將水層的pH值調(diào)至pH值2和3之間。然后分離水層，將有機(jī)層用碳酸鉀水溶液洗滌(50毫升，0.5M溶液)。分離水相，將有機(jī)相用飽和鹽水溶液洗滌(100ml)。然后分離水層，將有機(jī)相通過(guò)真空蒸餾濃縮，得到黃色油的標(biāo)題化合物(200.3克，443mmol，產(chǎn)率98％)；1H NMR(CDCl3300MHz)δ1.45(s，9H)，1.45-1.56(m，1H)，1.56-1.74(m，6H)，1.74-2.11(m，7H)，2.32-2.43(m，1H)，2.64(t，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，5.75-5.85(m，br，1H)，7.13(d，2H)，7.26(d，2H)；LRMS(ES陽(yáng)離子型)m/z 452[M+H]+(35Cl)。
(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)-環(huán)戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸及其鈉鹽(6-A)的制備向中間體I-6c(9.6克，21.2mmol)的二氯甲烷(52毫升)溶液中，加入三氟乙酸(16.3ml，212mmol)，將得到的溶液在室溫下在N2氛圍下攪拌3.75小時(shí)。然后向反應(yīng)中攪拌下加入碳酸鈉水溶液(95毫升的10％w/v溶液)，直到水層的pH值在pH值2和3之間。然后分離各層，將有機(jī)層用碳酸鈉水溶液提取(2×20毫升，10％w/v溶液)。合并水層，然后加入飽和鹽水(80毫升)，爾后加入2-丁酮(40ml)。分離各層，并用2-丁酮(2×50毫升)再次提取水層。然后通過(guò)在大氣壓下共沸蒸餾將合并的有機(jī)層干燥至70毫升的體積，于是結(jié)晶出現(xiàn)，將混合物用2-丁酮(70ml)稀釋。然后過(guò)濾收集產(chǎn)物，在50℃真空干燥65小時(shí)，得到標(biāo)題化合物的粗品鈉鹽，為白色固體(5.76克)，然后將其如下重結(jié)晶純化。向粗產(chǎn)品中加入乙酸乙酯(87毫升)和乙醇(13毫升)，通過(guò)過(guò)濾除去殘余的不溶性物質(zhì)。然后通過(guò)在大氣壓下共沸蒸餾除去乙醇(除去110毫升的溶劑)，用乙酸乙酯(145毫升)替換，于是出現(xiàn)結(jié)晶。然后真空過(guò)濾收集得到的結(jié)晶產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物的純品鈉鹽，為白色結(jié)晶固體(4.51克，10.8mmol，51％)；熔點(diǎn)(乙酸乙酯)214-216℃；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ1.26-1.58(m，8H)，1.62-1.74(m，3H)，1.74-1.86(m，1H)，1.91-2.07(m，3H)，2.57(t，2H)，3.03(q，2H)，3.10(s，3H)，3.13-3.27(m，2H)，7.22(d，2H)，7.29(d，2H)，9.16(t，br，1H)；LRMS(ES陰離子型)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl).
用于分析目的標(biāo)題產(chǎn)物(即游離酸)是通過(guò)將鈉鹽溶解在水中，用5M鹽酸酸化并用二氯甲烷提取獲得的。通過(guò)在樣品上吹氮?dú)饬魅コ軇?，得到?biāo)題產(chǎn)物；1HNMR(DMSO-d6300MHz)δ1.22-1.80(m，11H)，1.81-1.96(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.93-2.27(m，1H)，2.53(t，2H)，3.03(q，2H)，3.11(s，3H)，3.16-3.25(m，2H)，7.20(d，2H)，7.30(d，2H)，7.51(t，1H)；LRMS(ES陰離子型)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl)；HPLC(柱ChiralPak AS(25×0.46cm)；流動(dòng)相己烷/IPA/乙酸(95/5/0.5v/v/v)；流速1.0毫升/分鐘；溫度周?chē)鷾囟?；注射體積20μl；檢測(cè)UV@220nm；試樣濃度1.0mg/ml(在流動(dòng)相中制取)；保留時(shí)間次要的對(duì)映體11.4分鐘(5.7％)，主要的對(duì)映體14.3分鐘(94.3％)。
6-A的鈉鹽的單-水合物的制備向6-A的鈉鹽(200毫克)中，加入1毫升3.9％水的異丙醇溶液。將得到的淤漿攪拌12天，爾后過(guò)濾分離。產(chǎn)物產(chǎn)生以下表5中的下列PXRD圖案。
表5


差示掃描量熱法(DSC)是使用裝有樣品自動(dòng)更換器的Perkin ElmerDSC-7儀器進(jìn)行的。在50微升鋁鍋中準(zhǔn)確地稱(chēng)重大約3mg樣品，并用穿孔的蓋壓緊封口。在氮?dú)獯祾呦乱?0℃/分鐘的速率在40℃到300℃的范圍加熱樣品。脫水過(guò)程出現(xiàn)在50到150℃之間，且主要在212到225℃之間熔化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到，樣品不純?nèi)埸c(diǎn)可超出此范圍。
無(wú)水鹽化合物6-A的鈉鹽產(chǎn)生以下表6中的下列PXRD圖案。
表6

生物學(xué)測(cè)定本發(fā)明化合物在實(shí)踐本發(fā)明中的應(yīng)用，是通過(guò)在下文中描述的至少一種方案中的活性來(lái)證明的。
5HT2c結(jié)合方法化合物對(duì)血清緊張素5HT2c結(jié)合部位的親合性，通過(guò)測(cè)定化合物與3H-5HT在人5HT2c受體轉(zhuǎn)染的Swiss 3T3小鼠細(xì)胞(由American Type CultureCollection(ATCC)提供，Manassas，VA)中的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而進(jìn)行的。該方法由以下方法改進(jìn)Roth等人，J.of Pharm.And Exp.Therap.，260(3)，1362-1365(1992)。將細(xì)胞在DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基中生長(zhǎng)、收集、勻漿、離心，并再懸浮于50mM Tris-HCl中。在37℃下孵育15分鐘，離心，爾后按照每克100體積再懸浮于分析緩沖液(50mM Tris-HCl，4mM CaCl2，0.1％抗壞血酸，以及100μM優(yōu)降寧，pH值7.7)中。分析管含有25μl的10nM3H-5HT(1nM終濃度)，以及25μl溶媒(分析緩沖液)，空白(10μM米安色林)，或受試化合物(10×最終體積)。向每個(gè)管中加入200μl組織勻漿液，渦旋，并在37℃孵育30分鐘。然后將樣品迅速地用SkatronTM細(xì)胞收集器(Molecular Devices公司，Sunnyvale，CA獲得)真空過(guò)濾，使用預(yù)浸在0.5％聚乙烯亞胺(PEI)中的GF/B過(guò)濾器，并用2×5毫升冷50mM Tris-HCl洗滌。除去過(guò)濾器墊子，并在Wallac Betaplate計(jì)數(shù)器(PerkinElmer Life Sciences，Gaithersburg，MD)上計(jì)數(shù)。試驗(yàn)化合物的特異性結(jié)合的百分抑制率用來(lái)計(jì)算Ki值，或?qū)γ總€(gè)化合物而言，用來(lái)推測(cè)抑制總特性異結(jié)合一半所需要的受試化合物。
已證明以上的實(shí)施例化合物與5HT2c結(jié)合的Ki值的范圍為約0.1nM～586.5nM(實(shí)施例1-AW)。
5HT2A結(jié)合方法化合物對(duì)血清緊張素5HT2A結(jié)合部位的親合性，通過(guò)測(cè)定化合物在用大鼠5HT2A受體轉(zhuǎn)染的NIH 3T3小鼠細(xì)胞中與使用的125I-DOI競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而進(jìn)行。該方法是由以下方法修改Leonhardt等人，Molecular Pharmacology，42，328-335(1992)。將冷凍的細(xì)胞漿用Poltron在含有2mM MgCl2的pH值為7.4的50mM Tris-HCl緩沖液中勻漿，并在45000×g離心10分鐘。將得到的沉淀使用PoltronTM再懸浮于新鮮冰冷的含有2mM MgCl2的pH值7.4的50mM Tris-HCl緩沖液中，并在45000×g下再離心10分鐘。將最終沉淀以5毫克/毫升的濃度再懸浮于含有2mM MgCl2的pH值7.4的50mM Tris-HCl緩沖液中。在96孔板的每孔中加入25μl 0.7nM125I-DOI(70μM終濃度)，以及25μl溶媒(分析緩沖液)，空白(10μM辛那色林)，或受試化合物(10×終體積)。向每個(gè)孔中加入200μl的組織勻漿，并在搖床上37℃孵育15分鐘。然后將樣品用細(xì)胞收集器(SkatronTM)迅速地真空過(guò)濾，使用預(yù)浸在0.5％聚乙烯亞胺(PEI)中的GF/B過(guò)濾器，并用5毫升冷的50mM Tris-HCl洗滌二次。除去過(guò)濾器墊子，干燥并在Wallac Betaplate計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。用特異性結(jié)合的％抑制與化合物log濃度的濃度-反應(yīng)曲線(xiàn)，來(lái)確定每個(gè)化合物的IC50值，并根據(jù)Cheng-Prusof方程(Ki＝IC50/(1+(L/kd))計(jì)算Ki值，其中L是用于結(jié)合測(cè)定中的放射性配體的濃度，而Kd根據(jù)以放射性配體進(jìn)行的在前飽和研究得到。
已證明以上的實(shí)施例化合物與5HT2a結(jié)合的Ki值的范圍為0.5nM～1.0μM(實(shí)施例4-R)。實(shí)施例1-AE、1-AF、1-AL和1-AH沒(méi)有產(chǎn)生5HT2A結(jié)合數(shù)據(jù)。
功能測(cè)定將表達(dá)r-5HT2c、r-5HT2A、h-5HT2c或h-5HT2A受體的Swiss3t3細(xì)胞以12,500細(xì)胞/孔的密度種在黑色/透明膠原包被384孔平板中。48小時(shí)后，在二氧化碳孵育箱中在無(wú)血清的DMEM中，在probenicid(2.5mM)的存在下，細(xì)胞用鈣敏感染料Fluo 4-AM(4μM，溶于含有普盧蘭尼克酸(pluronic acid)的DMSO中)37℃負(fù)載75分鐘。使用SkatronTM細(xì)胞洗滌器(終容積30μl)，用含probenicid(2.5mM)的HEPES緩沖鹽水洗滌3次，除去未結(jié)合的染料。
將板分別加入到熒光圖像板讀出器(FLIPR 384，Molecular Devices)中，并每2秒鐘進(jìn)行測(cè)定一次熒光，測(cè)定85秒鐘。在基線(xiàn)記錄20秒鐘后，向所有384個(gè)孔中同時(shí)加入受試化合物。使用Graphpad PrismTM(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)繪制出濃度-響應(yīng)曲線(xiàn)，激動(dòng)劑效果表述為相對(duì)10μM 5-HT(當(dāng)作100％)的％響應(yīng)值。通過(guò)測(cè)定受試化合物對(duì)5-HT(對(duì)于5-HT2c為10nM，對(duì)于5-HT2A為50nM)響應(yīng)的抑制作用并應(yīng)用Cheng Prusoff方程來(lái)評(píng)價(jià)拮抗劑的效果(功能性Kis)。
利用5-HT2c表達(dá)的NIH 3T3細(xì)胞測(cè)定的上述實(shí)施例中所列化合物的功能性的數(shù)據(jù)概括如下。
證明實(shí)施例1-A到1-D、1-G到1-J、1-L、1-M、1-O、1-P、1-AC、1-AD、1-AG、1-AI、1-AK、1-AM到1-AR、1-AU到1-CJ、2-A、3-A到3-S、4-A、4-B、4-E到4-T和5-A的EC50值小于或等于1.0μM。
證明實(shí)施例1-E、1-F、1-K、1-Q、1-S、1-X、1-AB、1-AJ和1-AL的EC50值大于1.0μM。
實(shí)施例1-N、1-R、1-U、1-W、1-Z、1-AA、1-AE、1-AF、1-AH、1-AL、1-AO、1-AS、1-AT、4-C和4-D可用作拮抗劑。
實(shí)施例1-V證明在10μM沒(méi)有活性。
自發(fā)性食物攝入在黑暗周期開(kāi)始之前30分鐘，對(duì)Wistar大鼠口服或皮下給予加到30％β-環(huán)糊精賦形劑中的受試化合物。使用可監(jiān)測(cè)個(gè)體動(dòng)物攝入的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)測(cè)食物攝入。在給予受試化合物后監(jiān)測(cè)食物攝入至少16小時(shí)。
性功能障礙實(shí)施例A-MED的治療已經(jīng)證明代表性的式(I)化合物可在有意識(shí)的雄性大鼠中誘導(dǎo)陰莖海綿體內(nèi)壓力(intracavernosal pressure，ICP)增加。
受試化合物6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(實(shí)施例I-K)ICP方案可以借助于遙測(cè)記錄測(cè)定有意識(shí)的大鼠的海綿體內(nèi)壓力(ICP)。將導(dǎo)管經(jīng)外科植入到海綿體中。將導(dǎo)管的末端連接到一個(gè)裝置上，其從動(dòng)物內(nèi)部感應(yīng)、處理和傳輸數(shù)字信息。接收器將來(lái)自植入物的射頻信號(hào)轉(zhuǎn)化為可通過(guò)數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)讀取的數(shù)字脈沖流。基于PC的體系收集來(lái)自動(dòng)物的遙測(cè)數(shù)據(jù)。
手術(shù)使用5％異氟烷誘導(dǎo)和維持全身麻醉，在0.5L/分鐘氧氣和1L/分鐘氧化亞氮的載氣中誘導(dǎo)麻醉，減少到2％異氟烷用于維持麻醉。在誘導(dǎo)麻醉時(shí)、在手術(shù)結(jié)束日和在手術(shù)后第一天在早上皮下(s.c.)給予5mg/千克Carprofen(Rimadyl，大動(dòng)物注射50毫克/毫升，PfizerAnimal Health)，以減輕疼痛和不適。
海綿體探針的植入剃削腹部皮膚毛，并擴(kuò)展至包括圍繞陰莖和腹部的陰囊的區(qū)域。將剃削區(qū)域清潔并消毒。使大鼠背側(cè)躺下。從陰莖的外底部沿中線(xiàn)切開(kāi)，沿尾部切開(kāi)大約2厘米。固定并露出陰莖的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，鑒別海綿體。進(jìn)行中線(xiàn)剖腹術(shù)，剖開(kāi)大約4厘米以接觸到腹腔。通過(guò)尾部切口用適宜的套管針和套管刺穿腹壁，小心不要損傷內(nèi)臟。將植入體放置在腹腔內(nèi)，導(dǎo)管指向尾部，并使導(dǎo)管尖端通過(guò)預(yù)置的套管穿過(guò)體壁。所使用的植入物是TA 11PA-C40型，8mm導(dǎo)管，末端改進(jìn)為3毫米(Data Sciences International公司)。使用非吸收性縫線(xiàn)將植入物主體固定到腹壁，并部分縫合腹部切口。將陰莖頭反折向頭部，并收縮尾部切口以?xún)?yōu)化手術(shù)區(qū)域。小心地從周?chē)M織分離出大約10mm的陰莖內(nèi)部結(jié)構(gòu)。小心地將海綿體折回到一邊以更好地接近海綿體腔。使用改進(jìn)的帶針(over-the-needle)導(dǎo)管刺穿包膜，接觸海綿體。通過(guò)預(yù)置的導(dǎo)管引進(jìn)導(dǎo)管頭，推進(jìn)直到全部插入。小心地除去入口導(dǎo)管，并在插入位點(diǎn)使用適當(dāng)?shù)慕M織粘附劑。觀察漏出物。將尾部切口中的皮下脂肪層閉合，爾后用合適的吸收性縫線(xiàn)縫合。向腹部切口逐漸滴注大約5毫升溫鹽水，然后完全閉合中線(xiàn)切口。用適當(dāng)?shù)奈湛p線(xiàn)縫合皮膚切口。
術(shù)后護(hù)理在手術(shù)后至少7天每天測(cè)定食物和進(jìn)水量并監(jiān)測(cè)體重，然后每周測(cè)定2-3次。術(shù)后3天在飲用水中加入Lectade(Pfizer Animal Health)。讓鼠單獨(dú)居住，并在手術(shù)5天后轉(zhuǎn)入光/暗逆轉(zhuǎn)的條件。指定獸醫(yī)(或代理人)出具手術(shù)后連續(xù)2天的健康證明書(shū)。術(shù)后7天用大鼠開(kāi)始進(jìn)行試驗(yàn)。
試驗(yàn)方法在具有相反的明/暗條件的房間內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，將大鼠放在所住的籠中于接收器墊上(Physio Tel Model RPC-1，Data SciencesInternational，Inc)，用大約1小時(shí)使其適應(yīng)新環(huán)境。確保大鼠自由取食和飲水。測(cè)定海綿體內(nèi)壓力(ICP)的基線(xiàn)讀數(shù)約5分鐘。將數(shù)據(jù)通過(guò)軟盤(pán)轉(zhuǎn)移到Excel電子數(shù)據(jù)表中。通過(guò)皮下或頸靜脈導(dǎo)管(JVC)給大鼠注射化合物。如果使用JVC，給藥后用無(wú)菌鹽水徹底沖洗導(dǎo)管，并用鹽水/葡萄糖溶液密封?；衔锝o藥和ICP測(cè)定之間的間隔隨受試化合物而變。最好在s.c.注射后間隔30-60分鐘。將受試化合物溶于50％β-環(huán)糊精的鹽水溶液中。以5-10mg/kg劑量皮下(s.c.)給藥。使用鹽酸阿樸嗎啡半水化合物(Sigma A-4393)以60μg/kg的劑量皮下給藥，作為陽(yáng)性對(duì)照，因?yàn)樗邆洳鹎捌?proerectile)的性質(zhì)。從注射后30分鐘開(kāi)始，即從30到35分鐘，記錄15分鐘周期的ICP，并在注射后60分鐘和注射后120分鐘分別開(kāi)始重復(fù)進(jìn)行另外兩個(gè)15分鐘周期的記錄。記錄ICP約15分鐘。信號(hào)由接收器墊反饋到DataExchange Matrix(數(shù)據(jù)交換基質(zhì))，然后傳輸?shù)莱绦?Dataquest ART acquisition system，DataSciences International公司)。將數(shù)據(jù)通過(guò)軟盤(pán)轉(zhuǎn)移到Excel電子數(shù)據(jù)表，進(jìn)行分析。
表1舉例說(shuō)明了由用以上描述的式(I)的受試化合物進(jìn)行研究獲得的ICP數(shù)據(jù)。表7的數(shù)據(jù)證明6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪具有誘導(dǎo)有意識(shí)大鼠的勃起前作用。當(dāng)用5mg/千克劑量皮下給藥時(shí)，該化合物顯著地增加15分鐘試驗(yàn)周期中的勃起次數(shù)。在給藥120分鐘后所引起的勃起性活動(dòng)的次數(shù)沒(méi)有差別。
表7 實(shí)施例B-式(I)化合物與PDE5i組合用于治療MED根據(jù)下面的方案，可以測(cè)定式(I)化合物與PDE5抑制劑組合進(jìn)行伴隨給藥對(duì)麻醉兔勃起模型中陰莖海綿體內(nèi)壓力(ICP)上的作用。
實(shí)驗(yàn)方案雄性新西蘭兔(～2.5kg)用美托咪定(Domitor)0.5ml/千克肌肉內(nèi)給藥(i.m)，以及氯胺酮(Vetalar)0.25ml/千克i.m.的聯(lián)合進(jìn)行預(yù)先藥物處理，同時(shí)通過(guò)面罩保持氧氣吸入。使用PortexTM未鏈箍的(uncuffed)氣管內(nèi)導(dǎo)管3ID(內(nèi)徑)對(duì)兔實(shí)施氣管切開(kāi)術(shù)，連接到通風(fēng)機(jī)并保持每分鐘30-40次呼吸的換氣率，以及近似18-20毫升的波動(dòng)體積(tidal volume)，且最大氣道壓力為10cm水壓。然后轉(zhuǎn)換用異氟烷(Isofiurane)麻醉，繼續(xù)用O2以2升/分鐘通氣。使用23G或24G導(dǎo)管將插入右耳邊緣靜脈，并以0.5ml/分鐘的速度灌注乳酸鹽化的Ringer溶液。在侵入性手術(shù)期間對(duì)兔用3％異氟烷保持麻醉，然后下降到2％用于維持麻醉。露出左側(cè)頸靜脈，分離出，爾后插入PVC導(dǎo)管(17口徑/17G)用于藥物和受試化合物的輸注。
將兔的左腹股溝剃毛，并沿大腿切出大約5cm長(zhǎng)的垂直切口。露出股靜脈和動(dòng)脈，分離爾后用PVC導(dǎo)管(17口徑/17G)插入，用于藥物和受試化合物的輸注。對(duì)股動(dòng)脈重復(fù)套管插入術(shù)，將導(dǎo)管插入到10cm深以保證導(dǎo)管達(dá)到腹主動(dòng)脈。將動(dòng)脈插管連接到Gould體系以記錄血壓。通過(guò)動(dòng)脈插管還獲得用于血?dú)夥治龅臉悠?。測(cè)定心臟收縮和舒張壓，并使用公式(心臟舒張壓×2+心臟收縮壓)/3來(lái)計(jì)算平均動(dòng)脈壓。通過(guò)脈搏量氧計(jì)和Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件系統(tǒng)(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)測(cè)定心率。
在腹腔中進(jìn)行腹部中線(xiàn)切開(kāi)。切開(kāi)大約5cm長(zhǎng)，剛好位于恥骨上。直接切開(kāi)脂肪和肌肉，以露出位于體腔之下的腹下神經(jīng)。注意接近恥骨壁的側(cè)面曲線(xiàn)是很重要的，以免損傷位于恥骨上面的股靜脈和動(dòng)脈。坐骨神經(jīng)和骨盆神經(jīng)神經(jīng)位置較深，可對(duì)兔的脊部進(jìn)行進(jìn)一步的解剖后找出。一旦確定了坐骨神經(jīng)，則骨盆神經(jīng)可容易地定位。骨盆神經(jīng)術(shù)語(yǔ)是泛泛使用的；解剖學(xué)書(shū)在這個(gè)問(wèn)題上沒(méi)有給出該神經(jīng)鑒定的足夠細(xì)節(jié)。然而，刺激該神經(jīng)導(dǎo)致海綿體內(nèi)壓力和海綿體血流的增加，以及骨盆區(qū)域的神經(jīng)支配。從圍繞組織分離出骨盆神經(jīng)，并在該神經(jīng)圍繞裝上Harvard雙向刺激電極。將神經(jīng)略微提高以給與部分張力，然后將電極固定在適當(dāng)位置。在神經(jīng)和電極周?chē)胖么蠹s1毫升的輕質(zhì)石蠟油。這用作神經(jīng)的防護(hù)性潤(rùn)滑劑，并防止血液沾污電極。使電極與Grass S88刺激器連通。使用下面的參數(shù)對(duì)骨盆神經(jīng)進(jìn)行刺激-5V，脈沖寬度0.5ms，刺激持續(xù)時(shí)間20秒，頻率16Hz。當(dāng)對(duì)神經(jīng)每隔15-20分鐘進(jìn)行刺激時(shí)獲得具有重現(xiàn)性的響應(yīng)。使用以上參數(shù)進(jìn)行若干次刺激作用以建立平均對(duì)照響應(yīng)。使用Harvard 22輸液泵通過(guò)頸靜脈注入受試化合物，使其進(jìn)行連續(xù)15分鐘的刺激循環(huán)。除去圍繞陰莖的皮膚和結(jié)締組織，以暴露陰莖。通過(guò)包膜(tunica albica)向左側(cè)海綿體腔插入導(dǎo)管套(Insyte-W，Becton-Dickinson 20口徑1.1×48mm)，除去針，留下軟導(dǎo)管。將此導(dǎo)管通過(guò)壓力傳感器(Ohmeda 529904)連結(jié)到Gould體系，以記錄海綿體內(nèi)壓力(ICP)。一旦確定了海綿體內(nèi)壓力，則使用Vetbond(組織粘結(jié)劑，3M)將導(dǎo)管密封在適當(dāng)?shù)奈恢?。通過(guò)脈搏量氧計(jì)和Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件系統(tǒng)(PonemahPhysiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)測(cè)定心率。
可使用Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取程序(Ponemah Physiology Platform，GouldInstrument Systems Inc)由流量計(jì)直接記錄海綿體內(nèi)血流量數(shù)據(jù)，或由Gould圖表記錄儀掃描線(xiàn)間接記錄海綿體內(nèi)血流量。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)設(shè)定校準(zhǔn)(0-125ml/分鐘/100g組織)。
所有的數(shù)據(jù)都以平均值±s.e.m.報(bào)告(標(biāo)準(zhǔn)平均誤差)。用Student′s t檢驗(yàn)判斷顯著變化。將受試化合物溶于50％β-環(huán)糊精的鹽水溶液中。以5-10mg/kg劑量皮下(s.c.)給藥。
使用以上描述的方案，證明用6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪(5-10毫克/千克s.c)和PDE5選擇性抑制劑(3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪基)磺?；?2-丙氧基苯基}-2-(2-吡啶基甲基(-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(如WO98/491066中描述)(1mg/kg i.v.(靜脈內(nèi)))伴隨給藥可對(duì)ICP產(chǎn)生有利的影響。這些研究表明PDE5抑制劑和式(I)化合物伴隨給藥將產(chǎn)生許多臨床益處。這樣的益處包括對(duì)那些對(duì)其它MED單獨(dú)治療不響應(yīng)的MED亞群的治療功效和機(jī)會(huì)增加。
實(shí)施例C-FSAD的治療在麻醉兔性喚起模型中，血清緊張素5HT2c受體激動(dòng)劑有加強(qiáng)骨盆神經(jīng)刺激，增加雌性動(dòng)物生殖器血流量的作用。
正常的性喚醒反應(yīng)由許多在性沖動(dòng)期間觀測(cè)的生理響應(yīng)組成。這些變化比如生殖器血流量提高導(dǎo)致的陰道、陰唇和陰蒂充血。充血導(dǎo)致通過(guò)肌漿滲出物而陰道潤(rùn)滑的增加、陰道柔軟性的增加(陰道平滑肌的松弛)和陰道和陰蒂敏感性的提高。
雌性動(dòng)物性喚起障礙(FSAD)是一種高度普遍性的性功能障礙，影響高達(dá)40％的絕經(jīng)前、絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后(±HRT)的婦女。FSAD的原發(fā)性后果是生殖器的充血/腫脹降低，其本身顯示陰道潤(rùn)滑缺乏和生殖器的愉悅感缺少。FSAD的繼發(fā)性的后果包括性欲降低、性交疼痛和難以達(dá)到性欲高潮。FSAD最常見(jiàn)的原因是生殖器血流量降低，導(dǎo)致陰道，陰唇和陰蒂充血的減少(Berman，J.，Goldstein，I.，Werbin，T.等人(1999a)。“雙盲安慰劑對(duì)照研究與西地那非在雌性性反應(yīng)上的作用交叉評(píng)價(jià)”(Double blind placebo controlledstudy with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters ofthe female sexual response)，J.Urol.，161，805；Goldstein，I.& Berman，J.R.(1998).“血管性雌性性功能障礙陰道充血和陰蒂勃起不足綜合癥”(Vasculogenic female sexual dysfunctionvaginal engorgement and clitoralerectile insufficiency syndromes)。Int J.Impot.Res.，10，S84-S90；Park，K.，Goldstein，I.，Andry，C.，等人(1997).“血管性雌性性功能障礙陰道充血不足和陰蒂勃起不足的血液動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)”(Vasculogenic female sexualdysfunctionThe hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency andclitoral erectile insufficiency)。Int J.Impotence Res.，9，27-37；Werbin，T.，Salimpour，P.，Berman，L，等人(1999).“性刺激和年齡對(duì)用性刺激的女性中的生殖器血流量上的影響”(Efiect of sexual stimulation and age on genitalblood flow in women with sexual stimulation)J.Urol.，161，688)。
如本文中所說(shuō)明，本發(fā)明提供了一種通過(guò)提高生殖器血流量而恢復(fù)或增強(qiáng)患有FSAD的女性的正常性喚醒反應(yīng)的方法。
方法雌性新西蘭兔(～2.5kg)用美托咪定(Domitor)0.5ml/千克肌肉內(nèi)給藥(i.m)，以及氯胺酮(Vetalar)0.25ml/千克i.m.的聯(lián)合進(jìn)行預(yù)先藥物處理，同時(shí)通過(guò)面罩保持氧氣吸入。使用PortexTM未鏈箍的(uncuffed)氣管內(nèi)導(dǎo)管3ID(內(nèi)徑)對(duì)兔實(shí)施氣管切開(kāi)術(shù)，連接到通風(fēng)機(jī)并保持每分鐘30-40次呼吸的換氣率，以及近似18-20毫升的波動(dòng)體積(tidal volume)，且最大氣道壓力為10cm水壓。然后轉(zhuǎn)換用異氟烷(Isofiurane)麻醉，繼續(xù)用O2以2升/分鐘通氣。使用23G或24G導(dǎo)管將插入右耳邊緣靜脈，并以0.5ml/分鐘的速度灌注乳酸鹽化的Ringer溶液。在侵入性手術(shù)期間對(duì)兔用3％異氟烷保持麻醉，然后下降到2％用于維持麻醉。
將兔的左腹股溝剃毛，并沿大腿切出大約5cm長(zhǎng)的垂直切口。露出股靜脈和動(dòng)脈，分離爾后用PVC導(dǎo)管(17口徑/17G)插入，用于藥物和受試化合物的輸注。對(duì)股動(dòng)脈重復(fù)套管插入術(shù)，將導(dǎo)管插入到10cm深以保證導(dǎo)管達(dá)到腹主動(dòng)脈。將動(dòng)脈插管連接到Gould體系以記錄血壓。通過(guò)動(dòng)脈插管還獲得用于血?dú)夥治龅臉悠?。測(cè)定心臟收縮和舒張壓，并使用公式(心臟舒張壓×2+心臟收縮壓)/3來(lái)計(jì)算平均動(dòng)脈壓。通過(guò)脈搏量氧計(jì)和Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件系統(tǒng)(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)測(cè)定心率。
在腹腔中進(jìn)行腹部中線(xiàn)切開(kāi)。切開(kāi)大約5cm長(zhǎng)，剛好位于恥骨上。直接切開(kāi)脂肪和肌肉，以露出位于體腔之下的腹下神經(jīng)。注意接近恥骨壁的側(cè)面曲線(xiàn)是很重要的，以免損傷位于恥骨上面的股靜脈和動(dòng)脈。坐骨神經(jīng)和骨盆神經(jīng)神經(jīng)位置較深，可對(duì)兔的脊部進(jìn)行進(jìn)一步的解剖后找出。一旦確定了坐骨神經(jīng)，則骨盆神經(jīng)可容易地定位。骨盆神經(jīng)術(shù)語(yǔ)是泛泛使用的；解剖學(xué)書(shū)在這個(gè)問(wèn)題上沒(méi)有給出該神經(jīng)鑒定的足夠細(xì)節(jié)。然而，刺激該神經(jīng)導(dǎo)致海綿體內(nèi)壓力和海綿體血流的增加，以及骨盆區(qū)域的神經(jīng)支配。從圍繞組織分離出骨盆神經(jīng)，并在該神經(jīng)圍繞裝上Harvard雙向刺激電極。將神經(jīng)略微提高以給與部分張力，然后將電極固定在適當(dāng)位置。在神經(jīng)和電極周?chē)胖么蠹s1毫升的輕質(zhì)石蠟油。這用作神經(jīng)的防護(hù)性潤(rùn)滑劑，并防止血液沾污電極。使電極與Grass S88刺激器連通。使用下面的參數(shù)對(duì)骨盆神經(jīng)進(jìn)行刺激-5V，脈沖寬度0.5ms，刺激持續(xù)時(shí)間10秒，頻率范圍2-16Hz。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)測(cè)定頻率響應(yīng)曲線(xiàn)，以確定用作次最大響應(yīng)的最佳頻率，通常為4Hz。在恥骨的尾端進(jìn)行腹部的中線(xiàn)切開(kāi)，以露出陰阜區(qū)。除去結(jié)締組織以露出陰蒂膜，注意確保陰道壁沒(méi)有小血管。通過(guò)除去結(jié)締組織也將外陰道壁暴露出來(lái)。將一個(gè)激光多普勒流速探頭插入陰道3cm，以使一半探頭柄仍然可見(jiàn)。安置第二個(gè)探頭以使它剛剛位于外陰蒂壁的上面。然后調(diào)整這些探頭的位置，直到獲得信號(hào)。第二個(gè)探頭剛好裝在外陰道壁的血管表面上。兩個(gè)探頭都被夾在適當(dāng)位置。
受試化合物8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，相當(dāng)于Chaki和Nakazato-Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11(11)1677-1692中的化合物75(見(jiàn)第1687頁(yè)上的3.9部分-5HT2c和第1686頁(yè)上的圖7)，或Isaac-Drugs ofthe Future(2001)，26(4)383-393中的化合物(6)(參見(jiàn)第385頁(yè)圖2)。
將8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮溶于50％β-環(huán)糊精的鹽水溶液中。以劑量5mg/千克皮下(s.c.)給藥。
數(shù)據(jù)記錄可使用Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取程序(Ponemah Physiology Platform，GouldInstrument Systems Inc)由流量計(jì)直接記錄陰道和陰蒂血流量數(shù)字，或由Gould圖表記錄儀掃描線(xiàn)間接記錄陰道和陰蒂血流量。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)設(shè)定校準(zhǔn)(0-125ml/分鐘/100g組織)。所有的數(shù)據(jù)是以平均值±標(biāo)準(zhǔn)平均誤差(s.e.m)報(bào)告的。用Student′s t檢驗(yàn)判斷顯著變化。
結(jié)果血清緊張素5HT2c受體激動(dòng)劑(8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮；5mg/kg s.c)用作提高麻醉兔的陰道和陰蒂血流量的有效骨盆-神經(jīng)刺激(PNS)增強(qiáng)劑(見(jiàn)下表8)。該增強(qiáng)作用在s.c.給藥30分鐘后顯著，且可保持升高大約1小時(shí)。5HT2c激動(dòng)劑在無(wú)PNS時(shí)對(duì)基礎(chǔ)生殖器血流量沒(méi)有影響(見(jiàn)下表8)。這使加強(qiáng)了我們的下述觀點(diǎn)，即5HT2c受體激動(dòng)劑將通過(guò)加強(qiáng)控制性喚起/生殖器血流量的機(jī)理來(lái)提高喚醒反應(yīng)，由此治療FSAD，而不會(huì)在無(wú)性刺激時(shí)引起喚起。因?yàn)檫@些藥物也提高陰蒂的血流量，因此它們?cè)谥委熜愿叱闭系K中也可能是有效的。
下表8舉例說(shuō)明了8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(5mg/kg s.c)在性喚起麻醉兔模型中，在皮下給藥后增強(qiáng)骨盆神經(jīng)受刺激下的大約35％的生殖器血流量增加。
表8

權(quán)利要求
1.式(IA)的化合物 其中Y是氮；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1d和R1e中至少一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、氰基、-C(O)NH2、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷氧基，或R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R1c是氫；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、氯、氟或甲基；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，且R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素、甲基或甲氧基，且R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1a和R1b各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1d和R1e各自是氫，(iv)R1b和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫，(v)R1a和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫，(vi)R1a和R1e各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1d各自是氫，或(vii)R1a、R1b和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，并且R1e是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨(dú)立地是甲基或氫；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫或(C1-C2)烷基；和R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫或甲基；(i)R1a是鹵素、甲基或三氟甲基，和R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素或甲基，和R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1b和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，和R1a和R1e各自是氫，或(iv)R1a和R1d各自獨(dú)立地是鹵素或甲基，和R1b和R1e各自是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨(dú)立地是甲基或氫；R3a是氫，(2R)-甲基或(2R)-乙基；和R3b是氫；和R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
4.權(quán)利要求1的化合物，選自6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-硝基芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-芐腈；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-溴-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-苯胺；6′-(2-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-3′-基胺；6′-(2-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，4-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；3-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氨基)-甲基]-芐腈；(2，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氟-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2，3-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-芐基硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
5.權(quán)利要求1的化合物，選自6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；以及6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
6.權(quán)利要求1的化合物，選自6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
7.具有下式的化合物 其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪的富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋(píng)果酸鹽或D，L-酒石酸鹽。
9.一種藥物組合物，包含(1)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物；和(2)藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，進(jìn)一步包含至少一種其它的藥物。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的至少一種其它的藥物是抗肥胖劑。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述抗肥胖劑選自載脂蛋白-B/MTP抑制劑、MCR-4激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、促黑素細(xì)胞激素受體類(lèi)似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗藥、瘦激素、瘦激素類(lèi)似物、瘦激素受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑，神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或其類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、人野灰相關(guān)蛋白質(zhì)、生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動(dòng)劑。
13.一種藥物組合物，包含(1)式(IB)的化合物 其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物；(2)一種抗肥胖劑；和(3)藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述抗肥胖劑選自載脂蛋白-B/MTP抑制劑、MCR-4激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、促黑素細(xì)胞激素受體類(lèi)似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦激素、瘦激素類(lèi)似物、瘦激素受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或它們的類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、人野灰相關(guān)蛋白質(zhì)、生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動(dòng)劑。
15.權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中所述式(IB)化合物選自6′-芐氧基3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪，6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-硝基芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-芐腈；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-溴-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-苯胺；6′-(2-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-3′-基胺；6′-(2-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，4-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；3-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氨基)-甲基]-芐腈；(2，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氟-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2，3-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-芐基硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
16.權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中所述式(IB)化合物選自6′-芐氧基3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
17.權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中所述式(IB)化合物選自6′-芐氧基3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
18.一種治療動(dòng)物中5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的式(IB)的化合物的步驟 其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n是0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述式(IB)化合物選自6′-芐氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪，6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-硝基芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-芐腈；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-溴-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-溴-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氧基甲基)-苯胺；6′-(2-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；5′-氯-6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-甲基-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-3′-基胺；6′-(2-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，4-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；3-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基氨基)-甲基]-芐腈；(2，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氟-芐基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2，3-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-芐基硫烷基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述式(IB)化合物選自6′-芐氧基3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；N-(3-氯-芐基)-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-芐基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述式(IB)化合物選自6′-芐氧基3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪，6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3-氯-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪4′-氧化物；(3-氟-芐基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-芐氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(3，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(2，5-二氟-芐氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(茚滿(mǎn)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求18、19、20或21的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙是5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。
23.根據(jù)權(quán)利要求18、19，20或21的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙選自體重減輕、肥胖、貪食癥、經(jīng)前期綜合征或遲黃體期綜合癥、抑郁癥、非典型性抑郁癥、躁狂抑郁性精神病、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、酒精中毒、煙草濫用、恐慌癥、焦慮、創(chuàng)傷后綜合征、記憶喪失、老年癡呆、社會(huì)恐怖癥、注意缺陷障礙伴多動(dòng)癥、破壞性行為障礙、沖動(dòng)控制障礙、臨界人格障礙、強(qiáng)迫性強(qiáng)制障礙、慢性疲乏綜合征、雄性性功能障礙、雌性性功能障礙、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、孤獨(dú)癥、癲癇發(fā)作、癲癇、緘默癥、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管障礙、胃腸道病癥、尿崩癥，和II型糖尿病。
24.一種治療或預(yù)防動(dòng)物中5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求9、10、11、12或13的藥物組合物的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙是5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙選自體重減輕、肥胖、貪食癥、經(jīng)前期綜合征或遲黃體期綜合癥、抑郁癥、非典型性抑郁癥、躁狂抑郁性精神病、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、酒精中毒、煙草濫用、恐慌癥、焦慮、創(chuàng)傷后綜合征、記憶喪失、老年癡呆、社會(huì)恐怖癥、注意缺陷障礙伴多動(dòng)癥、破壞性行為障礙、沖動(dòng)控制障礙、臨界人格障礙、強(qiáng)迫性強(qiáng)制障礙、慢性疲乏綜合征、雄性性功能障礙、雌性性功能障礙、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、孤獨(dú)癥、癲癇發(fā)作、癲癇、緘默癥、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管障礙、胃腸道病癥、尿崩癥和II型糖尿病。
27.一種治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的動(dòng)物a)治療有效量的式(IB)的化合物 其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物；和b)治療有效量的至少一種另外的藥物，選自載脂蛋白-B/MTP抑制劑、MCR-4激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、促黑素細(xì)胞激素受體類(lèi)似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦激素、瘦激素類(lèi)似物、瘦激素受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或它們的類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、AGRP、生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動(dòng)劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述式(IB)化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物，和所述至少一種另外的藥物是同時(shí)給藥的。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述式(IB)化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物，和所述至少一種另外的藥物是依次給藥的。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述式(IB)化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物，和所述至少一種另外的藥物是以單一的藥物組合物給藥的，該藥物組合物包含所述式(IB)的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物，所述至少一種另外的藥物，以及藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑、載體或其混合物。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述式(IB)化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物，和所述至少一種另外的藥物是以?xún)煞N分離的藥物組合物給藥的，包括(i)第一種藥物組合物，包含所述式(IB)的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物，和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；和(ii)第二種藥物組合物，包含所述至少一種藥物和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
32.一種提高可食用動(dòng)物的瘦肉含量的方法，包含對(duì)所述可食用的動(dòng)物施用瘦肉增加量的式(IB)的化合物的步驟 其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n是0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基，被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
33.一種提高可食用動(dòng)物的瘦肉含量的方法，包含對(duì)所述可食用的動(dòng)物施用瘦肉增加量的權(quán)利要求9的藥物組合物的步驟。
34.式(IC)的化合物 其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；Q是選自下面的雜芳基基團(tuán)吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、異喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噁噻唑-3-基，其中所述雜芳基基團(tuán)任選被一到三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基或部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
35.權(quán)利要求34的化合物，選自6′-(吡啶-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；2-甲基-6′-(吡啶-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(噻吩-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-([1，2，3]噻二唑-4-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；2-甲基-6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；和6′-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
36.一種治療或預(yù)防動(dòng)物中5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求34的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物的步驟。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙是5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙選自體重減輕、肥胖、貪食癥、經(jīng)前期綜合征或遲黃體期綜合癥、抑郁癥、非典型性抑郁癥、躁狂抑郁性精神病、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、酒精中毒、煙草濫用、恐慌癥、焦慮、創(chuàng)傷后綜合征、記憶喪失、老年癡呆、社會(huì)恐怖癥、注意缺陷障礙伴多動(dòng)癥、破壞性行為障礙、沖動(dòng)控制障礙、臨界人格障礙、強(qiáng)迫性強(qiáng)制障礙、慢性疲乏綜合征、雄性性功能障礙、雌性性功能障礙、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、孤獨(dú)癥、癲癇發(fā)作、癲癇、緘默癥、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管障礙、胃腸道病癥、尿崩癥、和II型糖尿病。
39.一種治療雌性動(dòng)物性功能障礙(FSD)的方法，包含給予需要該治療的雌性動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、34或35的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物的步驟。
40.一種治療雌性動(dòng)物性功能障礙(FSD)的方法，包含給予需要該治療的雌性動(dòng)物治療有效量的式(IB)化合物 其中Y是N；X和Z各自獨(dú)立地是CR，其中R在每次出現(xiàn)時(shí)是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來(lái)形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個(gè)與R1a合起來(lái)形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n是0、1或2；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，進(jìn)一步包括給予一或多種另外的用于治療FSD的活性藥物的步驟。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包括給予一或多種另外的用于治療FSD的活性藥物的步驟。
43.權(quán)利要求41或42的方法，其中所述一或多種另外的活性劑選自(1)雌激素受體蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素激動(dòng)劑、雌激素拮抗劑或其組合；(2)睪酮替代劑、睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮、脫氫異雄甾酮(DHEA)、睪酮植入物、或其組合；(3)雌激素、雌激素和甲羥孕酮或醋酸甲羥孕酮(MPA)的組合，或雌激素和甲基睪酮激素代替治療劑；(4)一或多種多巴胺能藥；(5)一或多種NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑；(6)一或多種黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑；(7)一或多種NEP抑制劑；(8)一或多種PDE抑制劑；和(9)一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求40、41或42的方法，其中所述FSD是雌性動(dòng)物性喚起障礙(FSAD)、雌性動(dòng)物性高潮障礙(FOD)、機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)或性交疼痛障礙。
45.一種治療雄性勃起機(jī)能障礙(MED)的方法，包含給予需要其治療的雄性動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8、34或35的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明描述了作為5－HT受體配體的式(IA)化合物和它們?cè)谥委焺?dòng)物中與5－HT
文檔編號(hào)A61K31/497GK1745074SQ02812554
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2002年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月21日
發(fā)明者江苑青, 保羅·A·達(dá)西爾瓦－賈丁, 拉維·S·加里吉帕蒂, 安吉爾·古茲曼－佩雷斯, 威廉·A·諾沃米斯?fàn)? 威拉德·M·韋爾奇, 凱文·K·C·劉 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司