專利名稱：作為葡糖激酶(glk)調(diào)制劑的氨基煙酸鹽衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及激活葡糖激酶(GLK)、導致胰島素分泌的葡萄糖閾值降低的化合物。此外所述的化合物預計是通過增加肝臟葡萄糖攝取降低血液葡萄糖。這些化合物可以實用于治療2型糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，和所述化合物在上述病癥中的用途。
在胰腺β-細胞和肝臟實質(zhì)細胞中主要的血漿膜葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白是GLUT2。在生理葡萄糖濃度下GLUT2轉(zhuǎn)運葡萄糖穿過膜的速率不是葡萄糖攝取進入這些細胞的總速率的限制速率。葡萄糖攝取的速率是由葡萄糖成為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的磷酸化作用的速率限制的，該作用經(jīng)葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK對于葡萄糖具有高(6-10mM)Km且不被G-6-P的生理濃度抑制。GLK表達局限在少數(shù)組織和細胞類型，最常見的是胰腺β-細胞和肝臟細胞(肝細胞)[1]。在這些細胞中GLK活性是葡萄糖利用的限速作用且由此調(diào)控葡萄糖引起的胰島素分泌的程度和肝糖原合成。這些過程在整體葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持中十分關(guān)鍵且兩者在糖尿病中均功能不全[2]。
在一種亞型糖尿病，青年的II型發(fā)育期發(fā)作糖尿病(MODY-2)中，該糖尿病是由功能突變的GLK損失引起的[3，4]。在MODY-2患者中高血糖源自胰腺和肝臟[5]兩者中的缺損性葡萄糖利用。MODY-2患者的胰腺中缺損性葡糖利用導致葡糖促胰島素分泌的閾值升高。相反，稀有的GLK的激活突變作用降低該閾值導致家族性胰島素分泌過多[6，7]。除了在MODY-2糖尿病中觀察到降低的GLK活性以外，肝臟葡糖激酶活性在II型糖尿病中也降低[8]。重要的是，GLK的全面或肝臟選擇性過度表達阻止或逆轉(zhuǎn)該疾病的飲食和遺傳模型兩者中糖尿病表型的噁化[9-12]。此外，II型糖尿病和果糖的快速治療通過促進肝臟葡糖利用改進葡糖耐受性[13]。確信這種效應是通過下列機理由[13]果糖誘發(fā)的肝細胞中胞質(zhì)GLK活性增高來介導的。
通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)締合可抑制肝臟GLK活性。GLK/GLKRP復合物通過果糖-6-磷酸(F6P)結(jié)合GLKRP穩(wěn)定化且通過果糖-1-磷酸(F1P)置換這種糖磷酸去穩(wěn)定化。在果糖激酶介導的食物果糖的磷酸化作用介導下生成F1P。所以，GLK/GLKRP復合物的完整性和肝臟GLK活性以營養(yǎng)依賴方式受到調(diào)節(jié)，因為F6P在吸收后狀態(tài)升高而F1P在進餐后狀態(tài)占優(yōu)勢。與肝細胞形成對照，胰腺β-細胞在GLKRP不存在的條件下表達GLK。所以，β-細胞GLK活性僅僅由其底物葡萄糖的可利用性來調(diào)節(jié)。小分子可以直接或者通過使GLK/GLKRP復合物去穩(wěn)定化來激活GLK。前者種類的化合物預計可促進肝臟和胰腺兩者中的葡糖利用而后者預計僅僅在肝臟中起作用。然而，具有一種性能的化合物預計具有治療II型糖尿病的治療效益，因為這種疾病特征在于在上述兩種組織中的缺損性葡糖利用。
GLK和GLKRP和KATP通道表達在下丘腦的神經(jīng)元中，下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取非常重要的腦區(qū)域[14-18]。已經(jīng)證實這些神經(jīng)元表達開胃和厭食神經(jīng)肽[15，19，20]且被推斷是下丘腦內(nèi)的葡萄糖傳感神經(jīng)元，它們通過環(huán)境葡糖濃度的改變來抑制或興奮[17，19，21，22]。這些神經(jīng)元感覺葡糖水平變化的能力在多種遺傳和試驗誘導的肥胖模型中缺損[23-28]。葡糖類似物，也就是葡糖激酶的競爭性抑制劑的腦室內(nèi)(icv)輸注，促進瘦弱大鼠的食物攝取[29，30]。相反，葡糖的icv輸注抑制進食[31]。所以，GLK的小分子激活劑可以通過對GLK的中央在于減少食物攝取和體重增加。所以，GLK激活劑可以治療性應用于治療除糖尿病以外的飲食性疾病，包括肥胖。下丘腦的作用將與這些化合物的作用加合或協(xié)同地在肝臟和/或胰腺中發(fā)揮使葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)正常化的作用，例如治療II型糖尿病。所以GLK/GLKRP系統(tǒng)可以描述成為潛在“糖尿病肥胖”靶向(作用于糖尿病和肥胖兩者)。
在WO0058293和WO 01/44216(Roche)中，描述了一系列作為葡糖激酶激活劑的芐基氨基甲?；衔铩４祟惢衔锛せ頖LK的機理是通過測量這些化合物在GLK活性與NADH生成鍵合的試驗中的直接作用來評估的，也就是測定光學-體外試驗的詳情參見實施例A所述。
在WO 9622282/93/94/95和WO9749707/8中公開了許多用于制備用作后葉加壓素藥物的化合物的中間體，其涉及那些本發(fā)明公開的化合物。有關(guān)化合物也公開在WO 9641795和JP 8143565(后葉加壓素拮抗)，在JP 8301760(皮膚損傷預防)和EP 619116(osetpathy)中。
我們提供式(I)的化合物或其鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療或預防通過GLK介導的疾病或醫(yī)學病癥的藥物中的用途作為本發(fā)明的一個特征 式(I)其中m是0，1或2；n是0，1，2，3或4；和n+m＞0；各R1獨立地選自OH，-(CH2)1-4OH，-CH3-aFa，-(CH2)1-4CH3-aFa，鹵素，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，NO2，NH2，-NH-C1-4烷基，-N-二-(C1-4烷基)，CN或甲?；桓鱎2是基團Y-X-，其中各X是獨立地選自下列的連接基-O-Z-，-O-Z-O-Z-，-C(O)O-Z-，-OC(O)-Z-，-S-Z-，-SO-Z-，-SO2-Z-，-N(R6)-Z-，-N(R6)SO2-Z-，-SO2N(R6)-Z-，-(CH2)1-4-，-CH＝CH-Z-，-C≡C-Z-，-N(R6)CO-Z-，-CON(R6)-Z-，-C(O)N(R6)S(O)2-Z-，-S(O)2N(R6)C(O)-Z-，-C(O)-Z-或直接鍵；各Z獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；各Y獨立地選自芳基-Z1-，雜環(huán)基-Z1-，C3-7環(huán)烷基-Z1-，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基或-(CH2)1-4CH3-aFa；其中各Y獨立地選擇性被至多3個R4基團取代；各R4獨立地選自鹵素，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-COOH，-C(O)OC1-6烷基，OH或苯基，或R5-X1-，其中X1獨立地如上述X定義和R5選自氫，C1-6烷基，-CH3-aFa，苯基，萘基，雜環(huán)基或C3-7環(huán)烷基；和R5選擇性地被鹵素，C1-6烷基，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，COOH或-C(O)OC1-6烷基取代，其中
R5中各苯基，萘基或雜環(huán)基環(huán)選擇性地被鹵素，CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，COOH，-C(O)OC1-6烷基或OH取代；各Z1獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；R3選自氫或C1-6烷基；和R6獨立地選自氫，C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；各a獨立地是1，2或3；p是0-2之間的整數(shù)；q是0-2之間的整數(shù)；和p+q＜4。
按照本發(fā)明的另一特征提供式(Ia)的化合物或或其鹽、前藥或溶劑化物，在制備用于治療或預防通過GLK介導的疾病或醫(yī)學病癥的藥物中的用途 式(Ia)其中m是0，1或2；n是0，1，2，3或4；和n+m＞0；各R1獨立地選自OH，-(CH2)1-4OH，-CH3-aFa，-(CH2)1-4CH3-aFa，鹵素，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，NO2，NH2，或CN；各R2是基團Y-X，其中各X是獨立地選自的連接基-O(CH2)0-2-，-(CH2)0-2O-，-C(O)O(CH2)0-2-，-S(CH2)0-2-，-SO(CH2)0-2-，-SO2(CH2)0-2-，-NHSO2，-SO2NH-，-(CH2)1-4-，-CH＝CH(CH2)0-2-，-C≡C(CH2)0-2-，-NHCO-，或-CONH-；各Y獨立地選自苯基(CH2)0-2，萘基(CH2)0-2，雜環(huán)基(CH2)0-2，C3-7環(huán)烷基(CH2)0-2，C1-6烷基，C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基；和各Y獨立地選擇性被R4取代；
各R4獨立地選自鹵素，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，COOH，-C(O)OC1-6烷基，OH，苯基，或R5-X1-，其中X1獨立地如上述X定義，和R5選自氫，C1-6烷基，-CH3-aFa，苯基，萘基，雜環(huán)基或C3-7環(huán)烷基；和R5選擇性地被鹵素，C1-6烷基，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，COOH和-C(O)OC1-6烷基取代；各a獨立地是1，2或3；R3選自氫或C1-6烷基。
按照本發(fā)明的另一特征提供式(Ib)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥； 式(Ib)其中m是0，1或2；n是0，1，2，3或4；和n+m＞0；各R1獨立地選自OH，-(CH2)1-4OH，-CH3-aFa，-(CH2)1-4CH3-aFa，鹵素，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，NO2，NH2，-NH-C1-4烷基，-N-二-(C1-4烷基)，CN或甲?；?；各R2是基團Y-X-，其中各X是獨立地選自下列的連接基-O-Z-，-O-Z-O-Z-，-C(O)O-Z-，-OC(O)-Z-，-S-Z-，-SO-Z-，-SO2-Z-，-N(R6)-Z-，-N(R6)SO2-Z-，-SO2N(R6)-Z-，-(CH2)1-4-，-CH＝CH-Z-，-C≡C-Z-，-N(R6)CO-Z-，-CON(R6)-Z-，-C(O)N(R6)S(O)2-Z-，-S(O)2N(R6)C(O)-Z-，-C(O)-Z-或直接鍵；各Z獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；各Y獨立地選自芳基-Z1-，雜環(huán)基-Z1-，C3-7環(huán)烷基-Z1-，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基或-(CH2)1-4CH3-aFa；其中各Y獨立地選擇性被至多3個R4基團取代；各R4獨立地選自鹵素，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-COOH，-C(O)OC1-6烷基，OH或苯基，或R5-X1-，其中X1獨立地如上述X定義和R5選自氫，C1-6烷基，-CH3-aFa，苯基，萘基，雜環(huán)基或C3-7環(huán)烷基；和R5選擇性地被鹵素，C1-6烷基，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，COOH或-C(O)OC1-6烷基取代，其中R5各苯基，萘基或雜環(huán)基環(huán)選擇性地被鹵素，CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，COOH，-C(O)OC1-6烷基或OH取代；各Z1獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；R3選自氫或C1-6烷基；和R6獨立地選自氫，C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；各a獨立地是1，2或3；p是0-2之間的整數(shù)；q是0-2之間的整數(shù)；和p+q＜4。
條件是(i)當R3是氫或甲基，m是1和n是0時則R1不是2-鹵代或2-甲基；(ii)當R3是氫或甲基，m是2和n是0時則(R1)m不是二-C1-4烷基，二-鹵代或一-鹵代-一-C1-4烷基；(iii)當R3是氫，甲基或乙基，m是0，n是1，R2是位于2-位或4-位的取代基和X是-O-或直接鍵時則Y不是甲基，苯基或芐基和R4(存在時)不是甲基或三氟甲基；(iv)當R3是氫，m是0，n是2，X是直接鍵則(R2)m不是2，4-二苯基；(v)當R3是氫，m是0和n是3時則至少一個R2必須不是甲氧基(優(yōu)選至少兩個的R2必須不是甲氧基，更優(yōu)選各R2一定不是甲氧基)；和(vi)不包括下列化合物6-[(3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-硝基苯甲?；?氨基]煙酸乙酯。
按照本發(fā)明的另一特征提供式(Ic)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥；
式(Ic)其中m是0，1或2；n是0，1，2，3或4；和n+m＞0；各R1獨立地選自OH，-(CH2)1-4OH，-CH3-aFa，-(CH2)4CH3-aFa，鹵素，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，NO2，NH2，或CN；各R2是基團Y-X-，其中各X是獨立地選自下列的連接基-O(CH2)0-2-，-(CH2)0-2O-，-C(O)O(CH2)0-2-，-S(CH2)0-2-，-SO(CH2)0-2-，-SO2(CH2)0-2-，-NHSO2，-SO2NH-，-(CH2)1-4-，-CH＝CH(CH2)0-2-，-C≡C(CH2)0-2-，-NHCO-，或-CONH-；各Y獨立地選自苯基(CH2)0-2，萘基(CH2)0-2，雜環(huán)基(CH2)0-2，C3-7環(huán)烷基(CH2)0-2，C1-6烷基，C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基；和各Y獨立地選擇性被R4取代；各R4獨立地選自鹵素，CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，OC1-6烷基，COOH，C(O)OC1-6烷基，OH，苯基，或R5-X1-，其中X獨立地如上述X定義，和R5選自氫，C1-6烷基，CH3-aFa，苯基，萘基，雜環(huán)基或C3-7環(huán)烷基；和R5選擇性地被鹵素，C1-6烷基，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，COOH和-C(O)OC1-6烷基取代；各a獨立地是1，2或3；R3選自氫或C1-6烷基。
條件是(i)當R3是氫或甲基，m是1和n是0時則R1不是鹵素或甲基；(ii)當R3是氫或甲基，m是2和n是0是則(R1)m不是二-C1-4烷基，二-鹵代或一-鹵代-一-C1-4烷基；(iii)當R3是氫或甲基，m是0，n是1，R2是位于2-位的取代基和X是-O-時則Y不是甲基或芐基；和(iv)條件是當R3是氫，m是0和n是3時則至少一個R2一定不是甲氧基(優(yōu)選R2的至少兩個基團一定不是甲氧基，更優(yōu)選各R2一定不是甲氧基)。
本發(fā)明的化合物可以形成鹽，其屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選藥學可接受鹽，雖然其他鹽可以用于例如分離或提純化合物。
術(shù)語″芳基″是指苯基，萘基或含有8-12個碳原子、優(yōu)選8-10個碳原子的部分飽和雙環(huán)碳環(huán)。部分飽和的雙環(huán)碳環(huán)的實例包括1，2，3，4-四氫萘基，二氫茚基，茚基，1，2，4a，5，8，8a-六氫萘基或1，3a-二氫戊搭烯。
術(shù)語″鹵素″包括氟，氯，溴和碘；優(yōu)選氯，溴和氟；更優(yōu)選氟。
短語″-CH3-aFa″其中a是1-3間的整數(shù)是指甲基，其中1，2或全部3個氫被氟原子代替。實例包括三氟甲基，二氟甲基和氟甲基。類似注釋使用參見基團-(CHl)1-4CH3-aFa，例如包括2，2-二氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
在本說明書中術(shù)語″烷基″包括直鏈和支鏈烷基。例如，″C1-4烷基″包括丙基，異丙基和叔丁基。
術(shù)語″雜環(huán)基″是含有3-12個原子的飽和、部分飽和或不飽和的一或雙環(huán)，這些原子中至少一個原子選自氮、硫或氧，它們可以是碳或氮連接的，除非另外說明，其中-CH2-可以選擇性地被-C(O)-代替且雜環(huán)中硫原子可以氧化為S(O)或S(O)2基團。優(yōu)選″雜環(huán)基″是含有9或10原子的飽和、部分飽和或不飽和的一或雙環(huán)(優(yōu)選5或6原子的單環(huán))，這些原子中的1-3個原子是氮、硫或氧，它們可以碳或氮連接的，除非另外說明，其中-CH2-可以選擇性地被-C(O)-代替或雜環(huán)中的硫原子可以氧化為S(O)或S(O)2基團。術(shù)語″雜環(huán)基″的實例和適當值是噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，2，5-二氧代吡咯烷基，2-苯并噁唑啉酮基，1，1-二氧代四氫噻吩基，2，4-二氧代咪唑烷基，2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)，2-噁唑啉酮基，5，6-二氫尿嘧啶基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，1，2，4-噁二唑基，2-氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚基，4-噻唑烷酮基，嗎啉代，呋喃基，2-氧代四氫呋喃基，四氫呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，異噁唑基，四氫吡喃基，哌啶基，1-氧代-1，3-二氫異吲哚基，哌嗪基，硫代嗎啉代，1，1-二氧代硫代嗎啉代，四氫吡喃基，1，3-二氧雜環(huán)戊烷基，高哌嗪基，噻吩基，異噁唑基，咪唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，異噻唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，4-吡啶酮基，喹啉基，四氫噻吩基，1，1-二氧化物，2-氧代-吡咯烷基和1-異喹啉酮基?！咫s環(huán)基″的優(yōu)選實例當是指5/6和6/6雙環(huán)環(huán)系時包括色滿基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并苯硫基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，吡啶并咪唑基，嘧啶并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，二氮雜萘基，噌啉基，咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基和萘啶基。優(yōu)選術(shù)語″雜環(huán)基″是指5-或6-員單環(huán)雜環(huán)，例如噁唑基，異噁唑基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，2，5-二氧代吡咯烷基，嗎啉代，呋喃基，四氫呋喃基，哌啶基，哌嗪基，硫代嗎啉代，四氫吡喃基，高哌嗪基，噻吩基，咪唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，吲哚基，噻唑基，噻二唑基，吡嗪基，噠嗪基和吡啶基。
術(shù)語″環(huán)烷基″是指含有3-12個碳原子、優(yōu)選3-7個碳原子的飽和碳環(huán)。C3-7環(huán)烷基的實例包括環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基。優(yōu)選的環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
C1-6烷基的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，1-甲基-丙基，仲丁基，叔丁基和2-乙基-丁基；C2-6鏈烯基的實例包括乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，或2-甲基-2-丁烯基；C2-6鏈炔基的實例包括乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，或2-甲基-2-丁炔基，-OC1-4烷基的實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和叔丁氧基；-C(O)OC1-6烷基的實例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；-NH-C1-4烷基的實例包括 和-N-二-(C1-4烷基)的實例 為了避免懷疑，在連接基′X′的定義中，該基團的右手側(cè)連接苯環(huán)且左手側(cè)連接′Y′。
應理解，在本發(fā)明的某些化合物的范圍內(nèi)可以存在旋光或外消旋不對稱碳原子，本發(fā)明在其定義中包括任何這樣的具有直接促進GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用的性質(zhì)的旋光或外消旋體。旋光形式的合成可以通過所屬領(lǐng)域熟知的有機化學的標準技術(shù)來進行，例如通過由旋光起始原料合成或通過外消旋體的拆分。
上式(I)-(Ic)或下式(II)-(IIf)的優(yōu)選化合物是那些其中任何一個或多個下列規(guī)定的化合物(1)m是0或1；n是1或2；優(yōu)選n是2；更優(yōu)選m是0和n是2。
(2)R1和/或R2基團連接在相對于羰基的2-，3-或5-位；當n+m是3時，該基團優(yōu)選位于2-，3-和5-位；當n+m是2時，該基團優(yōu)選位于3-和5-位；更優(yōu)選共兩個基團在3-和5-位取代。
(3)各R1獨立地選自OH，CH3-aFa(優(yōu)選-CF3)，鹵素，C1-4烷基(優(yōu)選甲基)和CN；優(yōu)選R1選自CH3-aFa(優(yōu)選CF3)，鹵素，C1-4烷基(優(yōu)選甲基)和CN；更優(yōu)選R1選自-CH3-aFa(優(yōu)選-CF3)，或鹵素。
(4)各R2是基團Y-X，其中各X獨立地選自-O-Z-，-C(O)O-Z-，-S-Z-，-SO-Z-，-SO2-Z-，-N(R6)CO-Z-，-CON(R6)-Z-，-SO2N(R6)-Z-，-N(R6)SO2-Z-或-CH＝CH-Z-；優(yōu)選各X選自-O-Z-，-S-Z-，-SO-Z-，-SO2-Z-，-CON(R6)-Z-，-SO2N(R6)-Z，或-CH＝CH-Z-；進一步優(yōu)選各X選自-O-Z-，-N(R6)-Z-，-CH＝CH-Z-，-SO2N(R6)-Z-或-S-Z-；更優(yōu)選各X選自-O-Z-，-SO2N(R6)-Z-或-N(R6)-Z-。
各Z獨立地選自直接鍵或-(CH2)1-2，或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團，其中一個R6是氫且另一個R6是C1-4烷基；優(yōu)選直接鍵，-(CH2)0-2-或
更優(yōu)選直接鍵或-CH2-。
各Z1獨立地選自直接鍵或-(CH2)1-2，或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團，其中一個R6是氫且另一個R6是C1-4烷基；優(yōu)選直接鍵，-(CH2)0-2-或 更優(yōu)選直接鍵，-CH2-，-(CH2)2-或 首選-CH2-或直接鍵。
和各Y獨立地選自芳基-Z1-，雜環(huán)基-Z1-，或C3-7環(huán)烷基-Z1-，C1-6烷基或C2-6鏈烯基；優(yōu)選各Y選自苯基-Z1-，萘基-Z1-，雜環(huán)基-Z1-，或C1-6烷基(優(yōu)選支鏈C2-6烷基，例如異丙基或異丁基)；其中各Y獨立地選擇性地被R4取代。
(5)各R2是基團Y-X-，Z在X的定義中是直接鍵且Z1在Y的定義中是式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團。
(6)各R4獨立地選自鹵素，-CH3-aFa，CN，NO2，C1-6烷基，OC1-6烷基，-COOH，-C(O)OC1-6烷基，OH，雜環(huán)基或苯基；優(yōu)選各R4選自鹵素，-CH3-aFa，CN，C1-6烷基(優(yōu)選甲基)，-COOH或苯基。
首選R4選自F，Cl，甲基或CN。
(7)R3選自氫或C1-6烷基；優(yōu)選R3選自氫或甲基；更優(yōu)選R3是氫。
按照本發(fā)明的另一特征提供下列優(yōu)選組的本發(fā)明的化合物(I)式(II)的化合物
式(II)其中X，Z1，R3和R4如上述式(I)的化合物定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(II)式(IIa)的化合物 式(IIa)其中Het是單環(huán)雜環(huán)基，選擇性被至多選自R4的基團取代和，X，Z1，R3和R4如上述式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥.。
(III)式(IIb)的化合物 式(IIb)其中C1-6烷基選擇性地被至多3個選自R4的基團取代，優(yōu)選未取代；
C1-6烷基選擇性地含有雙鍵，優(yōu)選C1-6烷基不含有雙鍵；和X，Z1，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(IV)式(IIc)的化合物 式(IIc)其中C3-7環(huán)烷基選擇性地被至多3個選自R4的基團取代，andX，Z1，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(V)式(IId)的化合物 式(IId)其中C1-6烷基獨立地選擇性被至多3個選自R4的基團取代；優(yōu)選C1-6烷基之一未取代。
C1-6烷基獨立地選擇性含有雙鍵，優(yōu)選只有一個C1-6烷基含有雙鍵，優(yōu)選無一C1-6烷基含有雙鍵，和X，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(VI)式(IIe)的化合物
式(IIe)其中C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基獨立地選擇性被至多3個選自R4的基團取代，優(yōu)選C1-6烷基未取代；C1-6烷基選擇性含有雙鍵，優(yōu)選C1-6烷基不含有雙鍵；和X，Z1，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(VII)式(IIf)的化合物 式(IIf)其中Het是單環(huán)雜環(huán)基，所述的Het和C1-6烷基獨立地選擇性被至多3個選自R4的基團取代，優(yōu)選C1-6烷基未取代；C1-6烷基選擇性含有雙鍵，優(yōu)選C1-6烷基不含有雙鍵；和X，Z1，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(VIII)式(IIg)的化合物
式(IIg)其中Het是單環(huán)雜環(huán)基，該Het和C3-7環(huán)烷基獨立地選擇性被至多3個選自R4的基團取代，和X，Z1，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(IX)式(IIh)的化合物 式(IIh)其中Y是芳基-Z1-，其中芳基優(yōu)選是部分飽和的雙環(huán)碳環(huán)；Y和C1-6烷基獨立地選擇性被至多3個選自R4的基團取代，優(yōu)選C1-6烷基未取代，C1-6烷基選擇性含有雙鍵，優(yōu)選C1-6烷基不含有雙鍵；和X，Z1，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
(X)式(IIj)的化合物 式(IIj)其中
X選自-SO2N(R5)-Z-或-N(R6)SO2-Z-，優(yōu)選X是-SO2N(R6)-Z-；Z定義如上，優(yōu)選Z是亞丙基，亞乙基或亞甲基，更優(yōu)選Z是亞甲基；Za選自直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；優(yōu)選Za選自C1-2亞烷基或直接鍵；優(yōu)選Za是直接鍵；R6選自C1-4烷基或氫，優(yōu)選甲基或氫；Y選自芳基-Z1-或雜環(huán)基-Z1-；Y和C1-6烷基獨立地選擇性被至多3個選自R4的基團取代，C1-6烷基選擇性含有雙鍵，優(yōu)選C1-6烷基不含有雙鍵，和Z1，R3和R4如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是上述組(I)-(IX)的化合物其中X獨立地選自-O-Z-，SO2N(R6)-Z-或-N(R6)-Z-；Z是直接鍵或-CH2-；Z1選自直接鍵，-CH2--(CH2)2-或 和R3如上式(I)的化合物中定義；或其鹽、溶劑化物或前藥。
本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式給藥。前藥是在機體內(nèi)可降解為生成本發(fā)明化合物的生物前體或藥學可接受化合物(例如本發(fā)明化合物的酯或酰胺，特別是體內(nèi)可水解的酯)。所屬領(lǐng)域了解多種形式的前藥。例如所述前藥衍生物的實例，參見a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen編輯；c)H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
上述引用的文獻的內(nèi)容再次引入作為參考。
前藥的實例如下。本發(fā)明含有羧基或羥基的化合物的體內(nèi)可水解酯，例如，在人或動物體內(nèi)水解生成母體酸或醇的藥學可接受酯。對于羧基的適當藥學可接受酯包括C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基，二苯并[]呋喃酮基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯。
本發(fā)明含有羥基的化合物的體內(nèi)可水解酯包括戊基酯例如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚和有關(guān)化合物，它是酯體內(nèi)水解產(chǎn)生母體羥基的產(chǎn)物。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙烯氧基-甲氧基。體內(nèi)可水解的與羥基成酯基團的選擇包括烷?；郊柞；?，苯基乙?；腿〈谋郊柞；捅交阴；?，烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
本發(fā)明化合物的適當藥學可接受鹽是，例如，本發(fā)明具有足夠堿性的化合物的酸加成鹽，例如，與如無機或有機酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，檸檬酸或馬來酸。此外本發(fā)明的具有足夠酸性的苯并噁嗪酮衍生物的適當藥學可接受鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與有機堿形成提供生理可接受陽離子的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺的鹽。
本發(fā)明的另一特征是含有上述定義式(I)-(Ic)或(II)-(IIj)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，以及藥學可接受稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明提供的另一方面，正如上面定義的式(Ib)或(Ic)，或(II)至(IIj)做為藥用；條件是當R3是H或甲基時，m是2，n是0，(R1)m不是二-C1-4烷基。
此外按照本發(fā)明提供式(Ib)或(Ic)，或(II)-(IIj)的化合物用于制備治療由GLK介導的疾病，特別是II型糖尿病的藥物。
所述的化合物適合配制為以這種方式使用的藥物組合物。
按照本發(fā)明的另一個方面提供一種治療GLK介導的疾病，尤其是糖尿病的方法，該方法通過給需要該治療的哺乳動物施用有效量的式(Ib)或(Ic)，或(II)-(IIj)的化合物。
可以用本發(fā)明的化合物或組合物治療的具體疾病包括降低沒有嚴重低血糖危險的II型糖尿病中的血糖(并有效治療I型)，脂血障礙、肥胖、胰島素抗性，代謝性X綜合征，受損的葡糖耐受性。
可以用本發(fā)明的化合物或組合物治療的具體疾病包括降低沒有嚴重低血糖危險的II型糖尿病中的血糖(并有效治療I型)；脂血障礙；肥胖；胰島素抗性；代謝性X綜合征；受損的葡糖耐受性；多囊性卵巢綜合征。
本發(fā)明的組合物可以是適合口服使用的形式(例如片劑，錠劑，硬或軟膠囊，水或油混懸劑，乳劑，可分散散劑或顆粒劑，糖漿劑或酏劑)，局部使用的形式(例如霜劑，軟膏，凝膠，或水或油溶液或混懸劑)，吸入給藥的形式(例如微粉散劑或液體氣霧劑)或非腸道給藥的形式(例如滅菌水或由溶液用于靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥或成為直腸給藥的栓劑)。
本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)方法利用該領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得。所以，用于口服使用的組合物可以含有，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
片劑制劑的受到藥學可接受賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣、制粒和崩解劑例如玉米淀粉和藻酸；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧劑，例如抗壞血酸。片劑制劑可以無包衣或包衣來改變其崩解作用和活性成分在胃腸道內(nèi)的后續(xù)吸收作用，或改進其穩(wěn)定性和/或表觀，在任意情況中，使用該領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法。
口服使用的組合物可以是硬明膠膠囊的吸收，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或成為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸劑一般含有微粉形式的活性成分和一種或多種助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的所含產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七氧化亞乙基鯨蠟醇(heptadeca乙基eneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。水混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧劑(例如抗壞血酸)，著色劑，矯味劑，和/或甜味劑(例如蔗糖，糖精和天冬甜素)。
油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或在礦物油(例如液體石蠟)中來配制。油性混懸劑也可以含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑例如上述那些，和矯味劑來提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來防腐。
適合通過加入水制成水混懸劑的可分散散劑和顆粒劑一般含有活性成分和分散或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當?shù)姆稚⒒驖駶檮┖椭鷳覄├缟鲜瞿切?。附加的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑，也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以以水包油乳劑的形式存在。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或任何這些的混合物。適當?shù)娜榛瘎┛梢允?，例如，天然樹膠例如阿拉伯膠或黃芪膠，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以與甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且也可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
所述的藥物組合物還可以是滅菌可注射水或由混懸劑的形式，其可以按照已知方法利用一種或多種適當?shù)姆稚⒒驖駶檮┖椭鷳覄﹣砼渲?，這些試劑如上所述。滅菌可注射制劑也可以是存在于無毒非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
吸入給藥的組合物可以是設計為分配活性成分的常規(guī)加壓氣霧劑或者是含有微粉固體或液滴的氣霧劑的形式。可以使用常規(guī)氣霧劑拋射劑例如揮發(fā)性氟化烴或烴且氣霧劑裝置通常裝配為分配計量量的活性成分。
有關(guān)制劑的其他信息讀者參考Comprehensive MedicinalChemistry的第5卷，25.2章(Corwin Hanschl；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
活性成分與一種或多種賦形劑混合制備為單劑量形式的量將需要根據(jù)被治療宿主和具體給藥途徑來變化。例如，用于對人體口服給藥的制劑一般含有，例如，0.5mg-2g的與適當和常規(guī)量的賦形劑化合的活性劑，其可以占該組合物載重量的約5-約98％。劑量單位形式一般含有約1mg-約500mg的活性成分。有關(guān)給藥途徑和給藥方案的進一步信息讀者參考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.3章(Corwin Hanschl；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物出于治療或預防目的的給藥量自然應根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴重性、動物或患者的年齡和性別和給藥途徑、按照藥物的熟知原理來改變。
在出于治療或預防目的使用式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物時一般是以日劑量在例如0.5mg-75mg/kg體重的范圍內(nèi)給藥，如果需要可以分次給藥。通常當采用非腸道途徑時采用較低劑量。所以，例如，為了靜脈內(nèi)給藥，一般采用例如0.5mg-30mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。同樣地，為了吸入給藥，采用例如0.5mg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明所述GLK活性的升高可以用作單獨療法或可以除本發(fā)明的對象以外包括使用一種或多種其他物質(zhì)和/或治療。這樣的聯(lián)合治療可以通過各個治療組分的同時、順序或分開施用的方式來達到。同時治療可以是單一片或在分開的片劑中。例如在糖尿病的治療中化療可以包括下列主要類型的治療1)胰島素和胰島素類似物；
2)胰島素促分泌劑，包括磺酰脲(例如格列本脲，格列吡嗪)和飲食葡糖調(diào)節(jié)劑(例如repaglinide，nateglinide)；3)胰島素敏化劑包括PPARg激動劑(例如吡格列酮和羅格列酮)；4)抑制肝葡糖輸出的藥物(例如二甲雙胍)；5)減少腸內(nèi)葡萄糖吸收的藥物(例如阿卡波糖)6)治療長期高血糖的并發(fā)癥的藥物；7)抗肥胖藥物(例如西布茶明和orlistat)；8)抗脂血障礙(dyslipidaemia)藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類，例如帕伐他汀)；PPARα激動劑(貝特類(fibrates)，例如吉非貝齊)；膽酸螯合劑(膽胺)；膽甾醇吸收抑制劑(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制劑)；膽酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸和類似物(煙酸和緩釋制劑)；9)抗高血壓藥物，例如β阻滯劑(例如阿替洛爾，普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如(賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如尼非地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如Candesartan)，α拮抗劑和利尿劑(例如速尿和芐噻嗪)；10)淤血調(diào)節(jié)劑，例如抗血栓形成藥，纖維蛋白溶解的激活劑和抗血小板藥物；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑)；抗血小板藥(例如阿斯匹林，clopidogrel)；阻凝劑(苷酸和低分子量類似物，水蛭素)和華法令；和11)抗炎劑，例如非甾族抗炎藥(例如阿斯匹林)和甾族抗炎藥(例如可的松)。
按照本發(fā)明的另一方面提供下列實施例中制備的終產(chǎn)物及其鹽的各個化合物。
本發(fā)明的化合物，或其鹽、前藥或溶劑化物，可以通過任何用于制備此類化合物或結(jié)構(gòu)上相關(guān)化合物的已知方法來制備。此類方法通過下列代表性路線(1和2)來舉例說明，其中可變基團具有任何上述式(I)的定義，除非另外說明。官能團可以利用常規(guī)方法保護和脫保護。保護基例如氨基和羧酸保護基的實例(以及形成的方式和最后的脫保護)，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in有機Synthesis”，第2版，John Wiley & Sons，New York，1991。使用的注釋縮寫在下面的實施例之前立刻列出。
合成路線1
合成路線2 在合成路線2中P代表R2中官能團的保護基或者P是轉(zhuǎn)化為官能團或取代基R2的前體基團。
合成式(I)的化合物的方法是本發(fā)明的另一特征。所以，按照本發(fā)明的另一方面提供一種制備式(I)的化合物的方法，其包括(a)式(IIIa)的化合物與式(IIIb)的化合物反應， 式(IIIa) 式(IIIb)；或其中X1是離去基團(b)對于其中R3是氫的式(I)的化合物，使式(IIIc)的化合物脫保護，
式(IIIc)其中P1是保護基；(c)對其中n是1，2，3或4的式(I)的化合物，式(IIId)的化合物與式(IIIe)的化合物的反應，Y-X″ 式(IIId) 式(IIIe)其中X′和X″包括在一起反應時形成基團X的基團；(d)對于其中n是1，2，3或4的式(I)的化合物且X或X1是-SO-Z-或-SO2-Z-，其中X或X1分別是S-Z-的相應式(I)的化合物的氧化反應；(e)式(IIIf)的化合物與式(IIIg)的化合物反應， 式(IIIf) 式(IIIg)；或其中X2是離去基團和此后，如果必要i)使式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物；ii)脫除全部保護基；
iii)形成其鹽、前藥或溶劑化物。
上述反應的具體反應條件如下所述方法a)-如上所述；方法b)-如上所述；方法c)-這種方法的實例如下所述(i)當X是-O-Z-，X′是式HO-Z-的基團且X″是離去基團(或者X′是式L2-Z-的基團，其中L2是離去基團和X″是羥基)時為形成一組化合物，式(IIId)和(IIIe)的化合物在適當溶劑例如DMF或THF中一起與堿反應，所述的堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，該反應在0-100□的溫度下、選擇性利用金屬催化例如碳載鈀或碘化亞銅來進行；(ii)為形成當X是N(R6)-Z-，X′是式H-(R6)N-Z-的基團和X″是離去基團(或者X′是式L2-Z-的基團，其中L2是離去基團和X″是式-N(R6)-H的基團)時一組化合物，式(IIId)和(IIIe)的化合物在適當溶劑例如THF、醇或乙腈中，利用還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉在室溫下一起反應；(iii)當X是-SO2N(R6)-Z-，X′是式H-N(R6)-Z-的基團，其中L2是離去基團和X″是是活化的磺酰基(例如式-SO2-C1的基團)時為了形成一組化合物，式(IIId)和(IIIe)的化合物在適當溶劑例如二氯甲烷，THF或吡啶中、在堿例如三乙胺或吡啶的存在下、于室溫下一起反應；(iv)當X是-N(R6)SO2-Z-，X′是活化的磺?；?例如式C1-SO2-Z-基團)和X″是式-N(R6)-L2的基團，其中L2是離去基團時為了形成一組化合物，式(IIId)和(IIIe)的化合物在適當溶劑例如二氯甲烷、THF或吡啶中，在堿例如三乙胺或吡啶的存在下、于室溫下一起反應；(v)當X是-C(O)N(R6)-Z-，X′是式H-N(R6)-Z-的基團，其中L2是離去基團和X″是活化的羰基(例如式C(O)-C1的基團)時為了形成一組活化，式(IIId)和(IIIe)的化合物在適當溶劑例如THF或二氯甲烷中、在堿例如三乙胺或吡啶的存在下于室溫下一起反應；(vi)當X是-N(R6)C(O)-Z-，X′是活化的羰基(例如式C1-C(O)-Z-基團)和X″是式-N(R6)-L2的基團，其中L2是離去基團，式(IIId)和(IIIe)的化合物在適當溶劑例如THF或二氯甲烷，在堿例如三乙胺或吡啶的存在下、于室溫下一起反應；(vii)當X是-CH＝CH-Z-時為了形成一組化合物，可以利用Wittag反應或Wadsworth-Emmans Horner反應。例如，X′末端為醛基和Y-X″是式Y(jié)-C-H-P+PH3的膦衍生物，其可以在強堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀中、在適當溶劑例如THF內(nèi)、于室溫-100℃的溫度下一起反應。
方法d)-其中X或X1是-S-Z-的式(I)的化合物的氧化是所屬領(lǐng)域熟知的，例如，與間氯過苯甲酸(MCPBA)在適當溶劑例如二氯甲烷的存在下于室溫下反應。如果使用過量的MCPBA，得到其中X是-S(O2)-的式(I)的化合物。
方法e)-式(IIIf)的活化與式(IIIg)的化合物可以在極性溶劑例如DMF或非進行溶劑例如THF中與強堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀在0-100□的溫度下反應，選擇性地使用金屬催化，例如碳載鈀或碘化亞銅。
保護基可以通過文獻所述的或所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合脫除該保護基的常規(guī)方法來除去，例如方法的選擇應實現(xiàn)保護基的脫除并最小限度地干擾分子這的其他基團。
保護基的具體實例為一般如下所述，其中″低級″表示該基團適宜具有1-4個碳原子。應理解這些實施例不是窮舉的。雖然下面給出脫除保護基的方法的具體實例，但這些方法同樣不是窮舉的。沒有具體提及的保護基的使用和脫保護的方法顯然屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
羧基保護基可以是成酯脂族或芳脂族醇的殘基或成酯甲硅烷醇的殘基(所述的醇或甲硅烷基優(yōu)選含有1-20個碳原子)。羧基保護基的實例包括直鏈和支鏈(C1-12)烷基(例如異丙基，叔丁基)；低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，異丁氧基甲基；低級脂族酰氧基低級烷基，(例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基，1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基(例如對-甲氧基芐基，鄰-硝基芐基，對-硝基芐基，二苯甲基和二苯并[]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特別適合脫除羧基保護基的方法包括例如酸-、金屬-或酶促-催化的水解。
羥基保護基的實例包括低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級烷?；?例如乙酰基)；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲?；趸驶?，對-甲氧基芐基氧基羰基，鄰-硝基芐基氧基羰基，對-硝基芐基氧基羰基)；三低級烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低級烷基(例如芐基)；和三芳基低級烷基(例如三苯基甲基)。
氨基保護基的實例包括甲?；?，芳烷基(例如芐基和取代的芐基，例如對-甲氧基芐基，硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基，和三苯基甲基)；二-對-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如-丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如芐基氧基羰基，對-甲氧基芐基氧基羰基，鄰-硝基芐基氧基羰基，對-硝基芐基氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；亞芐基和取代的亞芐基。
適合脫除羥基和氨基保護基的方法包括，例如，酸-、堿、金屬-或酶促-催化的水解，或光解例如鄰-硝基芐基氧基羰基的基團，或用氟離子脫除甲硅烷基。
酰胺基的保護基的實例包括芳烷氧基甲基(例如芐基氧基甲基和取代的芐氧基甲基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基，-丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基芐基(例如4-甲氧基芐基)；2，4-二(烷氧基)芐基(例如2，4-二(甲氧基)芐基)；和鏈烯基(例如烯丙基，丁-10烯基和取代的乙烯基，例如2-苯基乙烯基)。
芳烷氧基甲基，可以通過后者與適當芳烷氧基甲基氯反應引入到酰胺基上，并且通過催化氫化脫除。烷氧基甲基，三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基可以通過酰胺與適當氯化物反應引入并用酸脫除；或在含甲硅烷基基團的情況中，用氟離子。所述的烷氧基苯基和烷氧基芐基因通過與適當鹵化物芳基化或烷基化引入并通過用硝酸鈰銨氧化脫除。最后，鏈烯基可以通過酰胺與適當醛反應引入并用酸脫除。
下列實施例舉例說明且不限定本申請的范圍。各個例舉的化合物代表本發(fā)明的具體和獨立方面。在下列非限定實施例中，除非另外說明(i)蒸發(fā)是通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空下進行且處理過程是在除去殘留固體例如通過過濾除去干燥劑之后進行；(ii)操縱是在室溫下進行，也就是在18-25℃的范圍內(nèi)并在惰性氣體如氬氣或氮氣的氣氛下進行；(iii)收率近接是舉例說明且不一定是最大收率；(iv)式(I)的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是通過核(一般是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)來確定；質(zhì)子磁共振化學位移值是在δ刻度上測量且峰的多重態(tài)顯示如下s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬封；q，四重峰，quin，五重峰；(v)中間體一般沒有完全定性且純度是通過薄層層析(TLC)，高效液相色譜(HPLC)，紅外(IR)或NMR分析來評估；(vi)色譜是在硅膠(Merck Silica gel 60，0.040-0.063mm，230-400目)上進行；和(vi)Biotage筒是指預裝的硅膠筒(40g-400g)，用biotage泵洗脫和餾分收集器系統(tǒng)；Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK。
縮寫ADDP偶氮二羰基二哌啶；DCM 二氯甲烷；DEAD二偶氮甲酸二乙酯；DIAD偶氮二甲酸二異丙酯；DMSO二甲基亞砜；DMF 二甲基甲酰胺；DtAD偶氮二甲酸二叔丁酯；EDAC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基甲酰胺鹽酸化物；HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸銨；LCMS液相色譜/質(zhì)譜；MPLC中壓液體色譜；RT 室溫；和THF 四氫呋喃。
實施例A6-[(3，5-二苯甲?；趸郊柞；?氨基]-3-吡啶甲酸(途徑1) 標題化合物的甲酯(267mg 0.57mM)與氫氧化鋰(150mg[過量])在四氫呋喃(THF)(10ml)和水(1ml)的混合物中在室溫下攪拌過夜。除去溶劑并加入水(10ml)。用1.0M鹽酸酸化至Ph＝4之后，過濾出沉淀的固體，用水洗滌且真空干燥。由此得到標題化合物(43mg 17％)；H NMRδ(d6-DMSO)5.17(4Hs)6.86(1Hs)7.30-7.47(12Hm)8.25(2Hs)8.86(1Hs)11.02(1Hb)；MS[MH]+455該甲酯起始原料制備如下 使3，5-二芐氧苯甲酸(334mg 1.0mM)懸浮在二氯甲烷同時攪拌。加入草酰氯(0.146mg，1.147Mm)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1滴)并將該混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑且將殘余物重新溶于二氯甲烷(5ml)。此后將該溶液加入到6-氨基煙酸甲酯(152mg 1.0mM)在二氯甲烷(5ml)和吡啶(80μl)中的混懸液內(nèi)，攪拌后在室溫下過夜該反應混合物在二氯甲烷和飽和氯化銨之間分配，用硫酸鎂干燥，過濾和通過真空蒸餾除去溶劑得到粗產(chǎn)物。通過乙酸乙酯/異己烷作為溶劑洗脫硅膠柱純化。由此得到6-[(3，5-二芐氧基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯，其為白色固體(267mg 57％)。
MS[MH]+469
實施例B6-[(3，5-二-(2-甲基芐氧基)苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸(途徑2) 將6-[(3，5-二-(2-甲基芐氧基)苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(61mgs)于室溫下在THF(4ml)、甲醇(1ml)和水(1ml)的混合物中與2M氫氧化鈉(0.3ml，xs)攪拌。4小時后減壓下除去溶劑，加入水(5ml)并將pH調(diào)至中性。由此得到白色沉淀，將沉淀過濾，用水洗滌，干燥得到標題化合物(56mgs，94％).MS[MH]+483起始甲酯制備如下3，5-二乙酰氧基苯甲酸(15g，63mM)懸浮在二氯甲烷(100mls)、含草酰氯(7.34mls，69.3mM)的THF(20mls)中并加入DMF(2-3滴)。將所得混合物在室溫下帶有吹氣器的燒瓶內(nèi)攪拌3小時。由此得到淺褐色溶液。真空濃縮后殘余物用乙醚研制。由此得到無色固體，3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(15.95g)，它無需進一步純化用于下面階段。
將懸浮在二氯甲烷(3ml)中的二乙酰氧基苯甲酰氯(15.95g，62mM)加入到溶解在吡啶(5ml)中的2-氨基吡啶-5-甲酸甲酯(9.57g，62mM)。所得混合物在室溫下攪拌18消失，吡啶與甲苯共沸蒸發(fā)且殘余物通過用乙酸乙酯二氯甲烷的10∶90混合物作為洗脫劑洗脫硅膠柱純化。由此得到6-[(3，5-二-乙酰氧基苯甲?；?氨基]3-吡啶甲酸甲酯(12.67g)；H NMRδ(CDCl3)3.95(3Hs)，7.19(1Hm)，7.58(2Hd)，8.39(2Hm)，8.70(1Hbs)，8.92(1Hm)6-[(3，5-二-乙酰氧基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(6g，16.1mM)在室溫下在THF(50ml)中攪拌并緩慢加入甲醇鈉溶液(14.8ml的25％甲醇溶液，64.4mM)。將所得溶液攪拌1小時，傾入1M鹽酸和用碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)至pH＝4，用乙酸乙酯萃取，合并提取液，用鹽水洗滌和用無水硫酸鈉干燥。通過減壓下蒸餾除去溶劑得到黃色固體。該固體用熱甲醇研制，過濾，得到6-[(3，5-二羥基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸酯，其為淺黃色固體(3.51g，77％)；H′NMRδ(d6-DMSO)3.85(3Hs)6.41(1Hs)6.80(2Hd)8.28(2Hm)8.85(1Hd)9.52(2Hs)α-溴-O-二甲苯(272mgs，1.5mM)，碳酸銀(402mgs，3.7mM)和6-[(3，5-二羥基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(200mgs，0.7Mm)在室溫下在DMF(4mls)中攪拌18小時。減壓下除去溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷并通過洗脫下硅膠鍵合洗脫柱、利用二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化。由此得到6-[(3，5-二-(2-甲基芐氧基)苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸酯(61mgs)。
MS[MH]+497實施例C6-([3-(2-甲基芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸甲酯(途徑3) 6-{[3-(2-甲基芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-3-吡啶甲酸甲酯(98mg，0.201mM)溶解在THF(4ml)中并加入NaOH(24mg，0.603mM)在水(0.24ml)中的溶液。將水(4ml)加入到該反應混合物直至它變?yōu)閱蜗?。該反應室溫下攪?6小時并隨后用1N含水HCl酸化至pH＝1。由混合物沉淀出的白色固體通過過濾分離且真空中干燥得到標題化合物，其為白色固體(67mg，70％yield)；H′NMRδ(d6-DMSO)2.30(3Hs)2.39(3Hs)5.16(2Hs)5.22(2Hs)6.33(1Hs)6.91(1Hs)7.11-7.42(6Hm)8.30(2Hs)8.87(1Hs).MS[MH]+474。
起始原料制備如下 向3，5-二羥基苯甲酸甲酯(50g，0.30M)在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液內(nèi)0℃下分次加入氫化鈉(10.8g，0.27M)，保持該反應穩(wěn)定低于10℃。使該反應升至15℃且攪拌20分鐘。使該混合物冷卻至0℃且在30分鐘內(nèi)加入2-甲基芐基溴(36ml，0.27M)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。使該溶液升至室溫并真空濃縮。將乙酸乙酯(500ml)加入到殘余物且所得有機溶液首先用水(2×250ml)洗滌且隨后用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥且隨后真空濃縮。粗產(chǎn)物在Kieselgel 60上層析，用0-100％乙酸乙酯在異己烷中的梯度洗脫得到3-羥基-5-(2-甲基芐氧基)-苯甲酸甲酯，其為無色固體(21.9g)；H NMRδ(d6-DMSO)2.39(3Hs)3.90(3Hs)5.02(2Hs)5.61(1Hs)6.69(1Ht)7.157.42(6Hm).MS[MH]+488起始原料制備如下 向3-羥基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲酸甲酯(21.72g，79.9mM)在甲醇(480ml)和水(167ml)中的溶液內(nèi)加入2M氫氧化鈉(160ml，320mM)。將該反應室溫下攪拌2小時且隨后60℃下攪拌1小時。使該混合物真空濃縮達到體積的1/3且用2N含水HCl酸化，導致白色固體的沉淀。過濾該混合物且固體用水洗滌，之后真空干燥得到3-羥基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲酸，其為白色固體(19.92g)。
3-羥基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲酸(20.30g，78.6mM)和乙酸酐(125ml，1.32M)在乙酸(125ml)中回流16小時。使該溶液冷卻并真空蒸發(fā)溶劑。將乙酸(125ml)和水(125ml)加入到所得殘余物且將該混合物在50℃下攪拌1小時。加入甲苯(100ml)且蒸餾除去溶劑得到3-乙酰氧基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲酸，其為無色固體(23.6g)；H1NMRδ(d6-DMSO)2.25(3Hs)2.32(3Hs)5.12(2Hs)7.09-7.25(7H，m)。
向3-乙酰氧基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲酸(12g，40mM)在二氯甲烷(125ml)中的溶液加入草酰氯(3.8ml，44mM)。隨后將N，N-二甲基甲酰胺(5滴)緩慢加入到該反應混合物，隨后加入THF(20ml)。將該反應攪拌2小時，之后減壓下除去溶劑。加入甲苯(100ml)且所得混合物再次濃縮得到褐色固體，向其中加入DCM(100ml)。將所得溶液加入到6-氨基-煙酸甲酯(5.78g，38mM)在吡啶(140ml)中的混合物這并將該反應室溫下攪拌16小時。該反應在減壓下濃縮且將乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加入到所得褐色殘余物。將該混合物超聲且過濾得到無色固體，其用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)洗滌。該固體隨后在減壓下干燥得到產(chǎn)物，其為無色固體(10.65g)。分離濾液且有機相在減壓下濃縮和所得殘余物通過快速色譜純化，用含0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫得到6-{[3-乙酰氧基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸甲酯，其為無色固體(1.24g)，它與上述沉淀合并得到總產(chǎn)物(11.89g)；H1NMRδ(d6-DMSO)2.25(3Hs)2.31(3Hs)3.85(3Hs)5.19(2Hs)7.04-7.12(1Hm)7.15-7.30(3Hm)7.39-7.45(2Hm)7.65(1Hs)8.31(2Hs)8.91(1Hs)。
LCMS[M+H]+435，[M-H]-433。
6-{[3-乙酰氧基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲酰基]氨基}-3-吡啶甲酸酯(11.64g，26.8mM)溶解在THF(150ml)中并加入甲醇鈉(25％在甲醇中)(11.6ml，53.6mM)。所得黃色溶液在室溫下攪拌20分鐘且隨后加入稀鹽酸。該混合物的pH通過加入碳酸氫鈉和乙酸調(diào)至pH＝4，之后加入乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)。由此沉淀出無色固體，通過過濾分離它且用水和乙酸乙酯洗滌，之后用硫酸鎂干燥，過濾，得到6-{[3-羥基-5-(2甲基芐氧基)苯甲酰基]氨基}-3-吡啶甲酸酯，其為無色固體(9.62g)；H1NMRδ(d6-DMSO)2.33(3Hs)3.85(3Hs)5.11(2Hs)6.61(1Hs)7.01(1Hs)7.18-7.29(4Hm)7.40(1Hd)8.32(2Hs)8.90(1Hs)9.77(1Hs)11.04(1Hs)。
6-{[3-乙酰氧基-5-(2-甲基芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸甲酯(150mg，0.38mM)，碘化鉀(13mg，0.08mM)和碳酸鉀(56mg，0.41mM)在丙酮(3ml)中的加熱至55℃且加入3-氯甲基-5-甲基異噁唑(55mg，0.421mM)在丙酮(2ml)中的溶液。55℃下將該反應攪拌1小時且進一步加入存在于丙酮(1ml)中的3-氯甲基-5-甲基異噁唑(33mg，0.25mM)。55℃下將該反應攪拌24小時，之后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(15ml)且所得混合物用1N含水HCl(10ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和水(10ml)洗滌。減壓下除去溶劑得到6-{[3-(2-甲基芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸酯，其為白色固體(252mg)；H′NMRδ(d6-DMSO)2.24(3Hs)2.26(3Hs)3.85(3Hs)5.08(2Hs)5.15(s 2H)6.28-6.35(1Hm)6.88(1Hs)7.17-7.43(7Hm)，8.29(1Hs)，8.9(1Hd).MS[MH]+488實施例D6-[(3-異丁氧基-5-異芐氧基苯甲酰基)氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(途徑4) 6-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(230mg，0.62mM)溶解在THF(8ml)并加入2M NaOH溶液(1.2ml，2.40mM)。將水(7ml)加入到該反應混合物直至變?yōu)閱蜗?。室溫下將該反應攪?小時且隨后用1N含水HCl酸化至pH＝1。由該混合物沉淀出的白色固體通過過濾分離且干燥得到標題化合物，其為無色固體(195mg)；H′ NMRδ(d6-DMSO)0.99(6Hd)1.12(6Hd)2.00(1Hsept)3.80(2Hd)4.65(1H sept)6.62(1Hs)7.19(2Hs)8.30(2Hs)8.86(1Hs)11.09(1Hs br)；[M+H]+373；[M-H]-371。
起始甲酯通過下列步驟制備 6-[(3-芐氧基-5-羥基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(2.20g，5.81mM)，三苯基膦(1.59g，6.10mM)，異丙醇(0.445ml，5.81mM)和THF(50ml)混合且滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2ml，6.10mM)。室溫下將該反應攪拌72小時。該混合物真空濃縮且所得褐色油通過柱色譜在Kieselgel 60上純化，用含50-100％二氯甲烷的異己烷的梯度且隨后含5％EtOAc的二氯甲烷洗脫得到6-[(3-芐氧基-5-異丙氧基苯甲?；?氨基]-3吡啶甲酸酯，其為無色油(1.92g)；H1NMRδ(d6-CDCl3)1.36(6Hd)3.95(3Hs)4.60(1H sept)5.09(2Hs)6.72(1Hs)7.02(1Hs)7.10(1Hs)7.30-7.50(4Hm)8.39(2H ddd)8.68(1Hsbr)8.92(1Hs).[M+H]+421；[M-H]-419。
6-[(3-芐氧基-5-異丙氧基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(1.92g，4.57mM)溶解在THF(100ml)中且隨后加入乙醇(100ml)和10％碳載鈀(250mg)。該反應在室溫下氫氣氛下(球)攪拌20小時且隨后經(jīng)硅藻土過濾。減壓下濃縮濾液得到6-[(3-羥基-5-異丙氧基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯，其為無色固體(1.42g)；H′NMRδ(d6-DMSO)1.24(6Hd)3.85(3Hs)4.62(1H sept)6.49(1Hs)6.97(1Hs)7.04(1Hs)8.30(2Hs)8.89(1Hs)9.67(1Hs)11.01(1Hsbr)；[M+H]+331；[M-H]-329。
6-[(3-羥基-5-異丙氧基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(0.300g，0.91mM)，三苯基膦(0.238g，0.91mM)，異丁醇(0.084ml，0.91mM)和THF(8ml)混合并滴加偶氮二甲酸二異丙酯(0.18ml，0.91mM)。該混合物在室溫下攪拌15分鐘。該反應在減壓下濃縮和所得褐色油通過柱色譜在Kieselgel 60上純化，用50-100％二氯甲烷在異己烷中的梯度和隨后含20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫得到6-[(3-異丁氧基-5異丙氧基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯，其為無色固體(0.232g)；[M+H]+387；[M-H]-385。
實施例E6-{[3，5-二-(2-甲基苯甲?；被?苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸(途徑5) 6-{[3，5-二-(2-甲基苯甲?；被?苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸甲酯(130mg 0.25mM)在室溫下與氫氧化鋰(52.5mg 1.25mM)在水(2ml)和THF(10ml)中攪拌過夜。隨后蒸發(fā)該混合物除去THF且用1.0N鹽酸酸化至pH＝3。將沉淀的固體過濾，用水洗滌和真空下室溫干燥(70mg72.1％)。由乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到標題化合物(16mg 16.5％)。H1NMRδ(d6-DMSO)2.52(6Hs)7.32(4Hm)7.42(2Hm)7.52(2Hm)8.08(2Hs)8.37(2Hs)8.48(1Hs)8.91(1Hs)10.53(2Hs)11.13(1Hs)13.2(1Hb)；MS[MH]+509。
甲酯中間體通過下列方法制備 將3，5-二硝基苯甲酸(4.24g 20mM)與草酰氯(3.5ml，xs)在二氯甲烷(50ml)和DMF(1滴)中室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)該混合物且隨后重新溶解在二氯甲烷中(20ml)中。將該溶液加入到6-氨基煙酸甲酯(3.0g20mM)在吡啶(100ml)中的溶液中，在室溫下攪拌過夜之后，蒸發(fā)吡啶和該殘余物在硅膠上用v/v乙酸乙酯/異己烷層析得到6-[(3，5-二硝基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(5.2g 75％)。H NMRδ(d6-DMSO)3.9(3Hs)8.35(2Hq)8.95(2Hm)9.18(2Hs) 將6-[(3，5-二硝基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(4.9g 14mM)溶解在THF中并加入10％Pd/C(800mg)。使該混合物氫化直至停止攝入且隨后經(jīng)硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液得到固體產(chǎn)物(1.0g)。濾餅用大量的THF繼續(xù)洗滌得到另一部分產(chǎn)物(850mg)，得到6-[(3，5-二氨基苯甲酰基)氨基]-3-吡啶甲酸甲酯，總重量為1.85g(46％)；H′NMRδ(d-DMSO)3.85(3Hs)4.93(4Hbs)6.0(1Hs)6.38(2Hs)8.28(2Hm)8.85(1Hs)10.41(1Hbs)；MS[MH]+287
6-[(3，5-二氨基苯甲?；?氨基]-3-吡啶甲酸甲酯(286mg，1mM)在室溫下與2-甲基苯甲酸(248mg，1.8mM)，HATU(950mg，2.5mM)和二異丙基乙基胺(1.4ml，8mM)在DMF(20ml)中攪拌。該混合物在室溫下攪拌過夜且隨后傾入水且用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(硫酸鎂)過濾和蒸發(fā)得到油。在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到6-{[3，5-二-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸甲酯(130mg，25％)；H1 NMRδ(d6-DMSO)2.5(6Hs)3.9(3Hs)7.25-7.55(8Hm)8.05(2Hs)8.3-8.45(3Hm)8.9(1Hs)10.55(2Hs)11.2(1Hs)；MS[MH]+523實施例F6-{[3，5-二苯氧基甲基苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸(途徑6) 3，5-二苯氧基甲基苯基氨基甲?；拎?3-甲酸甲酯(225mg，0.46mM)在室溫下與2.0M氫氧化鈉(1.2ml，2.4mM)在水(10ml)和THF(25ml)中攪拌過夜。蒸發(fā)半體積后該混合物用稀鹽酸酸化得到沉淀。過濾出該沉淀，用水洗滌且真空下濃縮得到固體。該產(chǎn)物在甲醇(20ml)中回流攪拌，冷卻，過濾和真空下干燥得到標題化合物，其為無色固體(148mg 68％)；H1NMRδ(d6-DMSO)5.2(4Hs)6.95(2Ht)7.05(4Hd)7.3(4Ht)7.78(1Hs)8.1(2Hs)8.3(2Hs)8.88(1Hs)11.2(1Hs)13.25(1Hb)；MS[MH+]+455。
該起始甲酯中間體制備如下 室溫下3，5-二羥基甲基苯甲酸甲酯(500mg 2.55mM)，三苯基膦(2.0g 7.65mM)和苯酚(480mg 5.1mM)溶解在THF(20ml)。30分鐘內(nèi)滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.5ml 7.65mM)。繼續(xù)攪拌10分鐘后該混合物真空濃縮且該殘余物利用MPLC純化(使用硅膠和異己烷/二氯甲烷作為洗脫劑)得到3，5-二苯氧基甲基苯甲酸甲酯，其為無色固體(534mg 60％)；H1NMRδ(d6-DMSO)3.92(3Hs)5.1(4Hs)6.92-7.02(6Hm)7.12-7.36(4Hm)7.72(1Hs)8.07(2Hs)；MS[MH]-347 3，5-二苯氧基甲基苯甲酸甲酯(525mg 1.51mM)、2.0M氫氧化鈉(2.3ml 4.6mm)、甲醇(5ml)、水(3ml)和THF(10ml)一起在室溫下攪拌3小時。濃縮1/2體積之后該混合物用2.0M鹽酸酸化且在乙酸乙酯和水之間分配。該有機萃取物用水洗滌，干燥(硫酸鎂)過濾和蒸發(fā)得到3，5-二苯氧基甲基苯甲酸，其為無色固體(500mg，99％)；H1NMRδ(d6-DMSO)5.19(4Hs)6.9-7.18(6Hm)7.28(4Ht)7.78(1Hs)7.95(2Hs)；MS[MH]-333。
室溫下3，5-二苯氧基甲基苯甲酸(500mg 1.49mM)與草酰氯(1.4ml1.65mM)在二氯甲烷(20ml)和DMF(1drop)中攪拌2小時。用小體積的甲苯共沸除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)中并加入存在于吡啶中的6-氨基煙酸甲酯(250mg 1.65mM)。該混合物在室溫下甲苯30分鐘和隨后蒸發(fā)溶劑留下褐色殘余物。其通過MPLC在硅膠上純化，用乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑。由此得到6-{[3，5-二苯氧基甲基苯甲?；鵠氨基}-3-吡啶甲酸甲酯(273mg，39％)；H1NMRδ(d6-DMSO)3.95(3Hs)5.15(4Hs)6.96-7.05(6Hm)7.21-7.29(4Hm)7.75(1Hs)7.95(2Hs)8.3-8.52(2Hm)8.9(1Hs)8.93(1Hs)實施例G2-{(3-氨基-5-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基]苯甲?；被?-5-吡啶甲酸(途徑7)
將2M NaOH(1.5ml，3mM)加入到6-[3-氨基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基]-3-吡啶甲酸甲酯(0.40g，0.97mM)在THF(30m])/水(30ml)中的溶液內(nèi)。1小時后該反應混合物用2M HCl之后，隨后真空濃縮。PH用2M HCl調(diào)至3-4，過濾，高真空下干燥得到標題化合物，其為淺黃色色固體(0.32g，83％)；′H NMRδ(d6-DMSO)2.34(s，3H)，3.18(dd，2H)，4.13(dd，2H)，6.31(m，1H)，6.80(m，2H)，8.25(s，2H)，8.82(s，1H)，8.85(s，1H)，10.80(bs，1H)。
該起始甲酯中間體制備如下 將10％碳載鈀(0.20g)在氬氣氛下加入到2-[3-硝基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基苯甲?；鵠氨基-5-吡啶甲酸甲酯(1.05g，1.7mM)在乙酸乙酯(50ml)/乙醇(50ml)中的溶液內(nèi)。引入氫氣并劇烈攪拌該反應混合物18小時，之后經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮和取出催化劑(80mg)。在氫氣下攪拌18小時，完成最后的催化劑變化，此后粗苯胺在硅膠上純化(1％-4％MeOH/DCM)得到標題化合物，其為無色固體(0.43g，60％)；′H NMRδ(d6-DMSO)2.36(s，3H)，3.18(dd，2H)，3.88(s，3H)，4.12(dd，2H)，5.32(bs，2H)，6.33(m，1H)，6.79(m，2H)，8.30(m，2H)，8.81(s，1H)，8.88(m，1H)，10.90(bs，1H)。
起始2-[3-硝基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基苯甲?；鵠氨基-5-吡啶甲酸甲酯按照草酰氯偶聯(lián)方法由3-硝基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基]苯甲酸，按照實施例A所述制備 1H NMRδ(d6-DMSO)2.35(s，3H)，3.28(m，2H)，3.87(s，3H)，4.37(dd，2H)，7.87(m，1H)，8.03(m，1H)，8.33(m，2H)，8.38(m，1H)，8.82(s，1H)，8.91(m，1H)，11.59(bs，1H)。
所需3-硝基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基]苯甲酸是通過標準方法由3-硝基-5-羥基苯甲酸，按照下列路線制備 室溫和氬氣氛下將DIAD(3.16ml，16.1mM)加入到3-硝基-5-羥基苯甲酸甲酯(2.11g，10.7mM)，2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(1.55ml，12.8mM)和三苯基膦(4.21g，16.1mM)在THF(50mol)的攪拌溶液內(nèi)。1小時后該反應混合物真空濃縮，且殘余物用乙醚研制得到無色固體(三苯基膦氧化物)。乙醚濃縮得到深褐色膠，在硅膠上純化(50％ to 75％EtOAc/異己烷)得到污染由DIAD和三苯基膦氧化物(6.8g)的產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解/懸浮在MeOH(80ml)中，加入2M NaOH(20ml，40mM)，在65℃下加熱4小時，隨后冷卻且濃縮。該殘余物用水(140ml)/2MNaOH(40ml)稀釋，將沉淀的三苯基膦氧化物過濾，隨后用濃HCl酸化至pH＝1-2。將沉淀過濾，用水洗滌，在高真空下干燥得到3-硝基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基]苯甲酸，其為無色固體(3.12g，79％2步內(nèi))；1H NMRδ(d6-DMSO)2.39(s，3H)，3.23(t，2H)，4.35(t，2H)，7.78(s，1H)，7.90(m，1H)，8.22(s，1H)，8.93(s，1H)。
實施例H2-{3-二甲基氨基-5-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基1苯甲?；被鶀-5-吡啶甲酸(途徑8)
惰性氣氛和室溫下將甲醛(37％wt在水中)(0.021ml，0.75mM)加入到2-[3-氨基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基苯甲?；鵠氨基-5-吡啶甲酸(0.10g 0.25mM)和4A分子篩(0.25g)在甲醇(15ml)中的溶液內(nèi)。1小時后加熱氰基硼氫化鈉(0.019g，0.3mM)且將該反應混合物攪拌40小時。將該反應混合物過濾，真空濃縮，2M NaOH加入至pH＝11-12，隨后用2M HCl酸化沉淀出固體。過濾該固體，用水洗滌，干燥和在硅膠上純化(5％-12％MeOH/DCM)得到標題化合物，其為淺黃色色固體(0.020g，19％)；1H NMRδ(d6-DMSO)2.36(s，3H)，2.95(m，2H)，4.19(dd，2H)，6.39(s，1H)，6.92(m，2H)，6.99(s，1H)，8.27(s，2H)，8.83(s，1H)，8.88(s，1H)，11.02(bs，1H)。
2-[3-氨基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基苯甲?；鵠氨基-5-吡啶甲酸起始原料按照實施例G所述方法制備。
實施例I2-{3-(2-甲基芐基氨基)-5-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基]苯甲?；被鶀-5-吡啶甲酸(途徑9) 室溫和惰性氣氛下將2-甲基苯甲醛(0.035ml，0.3mM)加入到2-[3-氨基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基苯甲?；鵠氨基-5-吡啶甲酸(0.10g 0.25mM)和4A分子篩(0.25g)在甲醇(15ml)中的溶液內(nèi)。1小時后加入氰基硼氫化鈉(0.019g，0.3mM)且將該反應混合物攪拌40小時。將該反應混合物過濾，真空濃縮，2M NaOH加熱至pH＝11-12，隨后用2M HCl至沉淀出無色固體。過濾該固體，用水洗滌得到標題化合物，其為無色固體(0.12g，96％)；1H NMRδ(d6-DMSO)2.33(m，6H)，3.19(dd，2H)，4.13(dd，2H)，4.26(s，2H)，6.33(s，1H)，6.83(s，1H)，6.90(s，1H)，7.09-7.19(m，3H)，7.26(s，1H)，8.28(s，2H)，8.83(s，1H)，8.88(s，1H)，10.87(s，1H)，13.09(bs，1H)。
2-[3-氨基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)乙氧基苯甲酰基]氨基-5-吡啶甲酸起始原料按照實施例G所述方法制備。
實施例J2-[3-異丙氧基-5-{(2-氟苯氧基)甲基}苯甲?；被鵠-5-吡啶甲酸(途徑10) 室溫下2M NaOH(0.55ml，1.1mM)加入到存在于THF(10ml)/水(10ml)中的2-[3-異丙基氧基-5-(2-氟苯氧基)甲基苯甲?；鵠氨基-5-吡啶甲酸甲酯(0.16g，0.36mM)。4小時后用2M HCl該反應混合物中和至pH＝4-5，濃縮，過濾，用水洗滌，和在高真空下干燥得到標題化合物，其為無色固體(0.15g，98％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，4.74(m，1H)，5.20(s，2H)，6.87-6.97(m，1H)，7.10(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.54(s，1H)，7.66(s，1H)，8.28(s，2H)，8.84(s，1H)，11.78(bs，1H)。
所需中間體甲酯制備如下 室溫和氬氣氛下將草酰氯(0.20ml，2.35mM)加入到存在于含DMF(2滴)的二氯甲烷(10ml)中的3-異丙基氧基-5-(2-氟苯氧基)甲基苯甲酸(0.20g，0.66mM)。2小時后，將該反應混合物真空濃縮。將酰氯和2-氨基-吡啶-5-甲酸甲酯(0.1g，0.66mM)溶解在吡啶(5ml)中并在氬氣下攪拌過夜。該反應混合物濃縮并用MeOH研制得到標題化合物，其為無色固體(0.19g，66％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.29(d，6H)，3.85(s，3H)，4.74(m，1H)，5.18(s，2H)，6.93(m，1H)，7.10(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.53(s，1H)，7.66(s，1H)，8.32(s，2H)，8.89(s，1H)，11.21(bs，1H)。
所需3-異丙基氧基-5-(2-氟苯氧基)甲基苯甲酸起始原料制備如下 將2M NaOH(4.2ml，8.4mM)加入到存在于MeOH(20ml)/THF(4ml)中的3-異丙基氧基-5-(2-氟苯氧基)甲基苯甲酸甲酯(0.67g，2.1mM)的溶液內(nèi)。5小時，濃縮該反應混合物，酸化至pH＝1-2(2M HCl)，過濾和高真空下干燥得到標題化合物，其為無色固體(0.62g，97％)；1HNMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，4.61(m，1H)，5.18(s，2H)，6.92(m，1H)，7.05-7.24(m，4H)，7.34(s，1H)，7.54(s，1H)。
所需3-異丙基氧基-5-(2-氟苯氧基)甲基苯甲酸甲酯起始原料制備如下 氬氣氛和室溫下將DIAD(0.74ml，3.7mM)加入到存在于DCM(40ml)中的3-異丙基氧基-5-羥基甲基苯甲酸甲酯(0.56g，2.5mM)，三苯基膦(0.98g，3.7mM)和2-氟苯酚(0.24ml，2.7mM)中。10分鐘后濃縮該反應混合物且在硅膠上純化(10-15％EtOAc/異己烷)得到標題化合物，其為淺黃色色油，在高真空下固化(0.71g，90％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.82(s，3H)，4.64(m，1H)，5.21(s，2H)，6.92(m，1H)，7.09(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)。
所需3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸甲酯起始原料制備如下 5-異丙氧基-間苯二甲酸一甲酯(5.15g，21.6mM)溶解在THF(180ml)，冷卻至2℃且在15分鐘內(nèi)滴加硼烷。THF復合物(72ml的1.5M溶液，在THF中，0.11mM)，保持內(nèi)溫＜5℃。15分鐘后該反應混合物升至室溫，攪拌3小時后冷卻(冰浴)且用冰塊終止。當發(fā)現(xiàn)不再繼續(xù)反應時加入鹽水(150ml)/乙醚(150ml)。除去有機層，水層用附加的乙醚(1×100ml)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌(1×100ml)，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。在硅膠上純化(20-25％EtOAc/異己烷)得到標題化合物，其為無色固體(3.57g，74％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.82(s，3H)，4.50(d，2H)，4.63(m，1H)，5.26(t，1H(-OH))，7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.47(s，1H)。
所需5-異丙氧基-間苯二甲酸一甲酯起始原料制備如下
將2M在MeOH(9ml)中的NaOH(1.03g，25.9mM)加入到5-異丙氧基-間苯二甲酸二甲酯(5.68g，22.5mM)在丙酮(45ml)中的溶液內(nèi)且在室溫下攪拌過夜。濃縮該反應混合物，酸化(2M HCl)至pH＝1-2，過濾，用水洗滌和高真空下干燥得到無色固體(5.25g，98％)(含有15-20％二酸)；MS(M-H+)-237。
所需5-異丙氧基-間苯二甲酸二甲酯起始原料制備如下 5-羥基-間苯二甲酸二甲酯(5.2g，24.6mM)，碳酸鉀(4.07g，29.5mM)，碘化鉀(0.82g，4.9mM)和2-溴丙烷(2.4ml，25.8mM)在DMF(50ml)中加熱至90℃3小時，此后加入附加的2-溴丙烷(2.4ml)，碳酸鉀(2.2g)，和繼續(xù)加熱4小時。該反應混合物冷卻至室溫且濃縮。加入EtOAc(150ml)，隨后用水洗滌，鹽水，干燥(MgsO4)，過濾和濃縮得到淺黃色色油，它在放置時固化(6.0g，97％)；MS(MH+)253。
實施例K2-[3-異丙基氧基-5-{(2-氟芐基氨基)甲基苯甲酰基氨基}-5-吡啶甲酸(途徑11) 將2-(3-異丙氧基-5-羧基-苯甲?；?氨基-5-吡啶甲酸(0.10g，0.30mM)，4A分子篩(0.3g)和2-氟芐基胺在MeOH中室溫下攪拌2小時，此后加入氰基硼氫化鈉(0.023g，0.36mM)。2小時后，過濾該反應混合物，殘余物用MeOH洗滌且將濾液真空濃縮。加入水，此后用2M HCl酸化至沉淀出無色固體，將其過濾，用水洗滌和在高真空下干燥得到標題化合物，其為淺褐色固體(0.10g，76％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1HNMRδ(d6-DMSO)1.29(d，6H)，4.13(d，2H)，4.74(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.43(m，1H)，7.58(m，2H)，7.68(s，1H)，8.28(s，2H)，8.87(s，1H)，11.10(bs，1H)。
所需醛中間體制備如下 氬氣下向在THF(20ml)中的2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基-苯甲酰基)氨基-5-吡啶甲酸(0.33g，1.0mM)一次加熱Dess-Martinperiodinane(0.46g，1.1mM)。45分鐘后加入飽和碳酸鉀(20ml)且真空除去THF。殘余物與2.0M Na2SO3(3.5ml，7mM)攪拌35分鐘，此后小心用2M HCl酸化至pH＝1。所得混懸液被過濾，用水洗滌，乙醚，DCM和在高真空下干燥得到2-(3-異丙氧基-5-羧基-苯甲酰基)氨基-5-吡啶甲酸，其為淺黃色色固體(0.3g，93％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.32(d，6H)，4.82(m，1H)，7.58(m，1H)，7.84(m，1H)，8.11(s，1H)，8.29(s，2H)，8.87(s，1H)，10.02(s，1H)，11.34(bs，1H)。
所需中間體甲醇(實施例L)制備如下。
實施例L2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基-苯甲?；被?-5-吡啶甲酸(途徑12)
本標題化合物利用標準水解條件(2M NaOH/THF/MeOH)、由2-(3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲?；被?-吡啶甲酸甲酯(0.85g，2.2mM)起始制備，得到該標題化合物，其為無色固體(0.13g，92％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，4.50(s，2H)，4.72(m，1H)，7.06(s，1H)，7.42(s，1H)，7.53(s，1H)，8.29(s，2H)，8.87(s，1H)，11.09(bs，1H)。
所需二酯中間體制備如下 在3-異丙氧基5-乙酰氧基甲基苯甲酸和2-氨基吡啶-5-甲酸甲酯之間的標準酰偶聯(lián)(草酰氯/DMF在二氯甲烷中)得到2-(3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲?；被?5-吡啶甲酸甲酯，其為無色固體(1.0g，72％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.29(d，6H)，2.08(s，3H)，3.85(s，3H)，4.74(m，1H)，5.07(s，2H)，7.10(s，1H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)，8.31(s，2H)，8.89(s，1H)，11.19(bs，1H)。
所需乙酰氧基甲基苯甲酸中間體制備如下
將3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸(0.77g，3.7mM)溶解在DCM(20ml)中，加入吡啶(1.18ml，14.6mM)，冷卻(冰浴)，隨后乙酰氯(0.55ml，7.7mM)。使該反應混合物升至室溫，2小時后加入水(20ml)且攪拌過夜。此后有機層用0.05M HCl(1×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸，其為淺黃色色固體(1.12g，93％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，2.06(s，3H)，4.64(m，1H)，5.06(s，2H)，7.12(s，1H)，7.31(s，1H)，7.46(s，1H)。
所需羥基甲基甲基苯甲酸中間體制備如下 3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸甲酯(如實施例J所述)(1.12g，5.0mM)的標準酯水解(2M NaOH/THF/MeOH)得到3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸，其為無色固體(0.98g，94％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，4.47(s，2H)，4.60(m，1H)，5.23(bs，1H)，7.06(s，1H)，7.24(s，1H)，7.45(s，1H)。
實施例M2-{3-異丙氧基-5-[2-(2-吡啶基)乙烯基]苯甲?；被鶀-5-吡啶甲酸(途徑13)
2-{3-異丙氧基-5-[2-(2-吡啶基)乙烯基苯甲?；鶀氨基-S-吡啶甲酸甲酯的標準酯水解(2M NaOH/THF)得到標題化合物，其為淺黃色色固體(0.024g，34％)；1H NMRδ(d6-DMSO)′H NMRδ(d6-DMSO)1.32(d，6H)，4.82(m，1H)，7.40(s，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.61(d，1H)，7.62(m，1H)，7.72(m，1H)，7.91(s，1H)，8.03(d，1H)，8.13(d，1H)，8.32(m，2H)，8.74(m，1H)，8.89(m，1H)，11.28(bs，1H)。
所需甲酯中間體制備如下 將三苯基(2-吡啶基甲基)磷鎓氯鹽酸化物(0.12g，0.28mM)懸浮在THF(10ml)且在氬氣氛下加入叔丁醇鉀(1.0M在THF中)(0.55ml，0.55mM)。15分鐘后在氬氣氛下將該溶液經(jīng)注射器轉(zhuǎn)移到2-(3-異丙氧基-5-羧基-苯甲?；?氨基-5-吡啶甲酸甲酯(0.079g，0.23mM)在THF(10ml)中的冷卻(冰浴)溶液內(nèi)。使該反應混合物升至室溫過夜，此后加入水，真空濃縮，用乙酸乙酯萃取，有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮。在硅膠上純化(10g結(jié)合洗脫，負載在DCM中，用15％-30％EtOAc/異己烷洗脫)得到2-{3-異丙氧基-5-[2-(2-吡啶基)乙烯基]苯甲?；鶀氨基-5-吡啶甲酸甲酯，其為無色膜(0.07g，73％)；MH+＝418所需醛中間體制備如下 2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲?；?氨基-5-吡啶甲酸甲酯(0.37g，1.1mM)的標準Dess-Martin periodinane氧化反應(如實施例K所述)得到2-(3-異丙氧基-5-羧基-苯甲酰基)氨基-5-吡啶甲酸甲酯，其為無色固體(0.32g，87％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.32(d，6H)，3.85(s，3H)，4.82(m，1H)，7.58(m，1H)，7.84(m，1H)，8.08(s，1H)，8.32(s，2H)，8.89(s，1H)，10.02(s，1H)，11.40(bs，1H)。
所需中間體甲基醇制備如下 將碳酸鉀(0.197g，1.42mM)加入到2-(3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲?；被?5-吡啶甲酸甲酯(0.55g，1.42mM)在MeOH(25ml)/水(2.5ml)中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌2小時后，將該反應混合物用2MHCl酸化至沉淀出固體，通過過濾收集它且高真空下干燥得到標題化合物，其為無色固體(0.40g，82％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，3.85(s，3H)，4.55(d，2H)，4.75(hept，1H)，5.25(t，1H)，7.05(s，1H)，7.45(s，1H)，7.55(s，1H)，8.35(d，2H)，8.9(d，1H)，11.1(bs，1H)；m/z 345(MH)+，343(M-H)所需2-(3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲?；被?5-吡啶甲酸甲酯按照實施例L所述方法制備。
實施例N2-{3-異丙氧基-5-[(N-甲基)4-甲苯磺?；被谆鵠苯甲酰基氨基}5-吡啶甲酸(途徑14) 2-{3-異丙氧基-5-[(N-甲基)-4-甲苯磺?；被谆鵠苯甲酰基}氨基-5-吡啶甲酸甲酯的標準酯水解(2M NaOH/THF)，如實施例A所述的，得到標題化合物，其為淺黃色色固體1H NMRδ(d6-DMSO)1.23(d，6H)，2.40(s，3H)，2.58(s，3H)，4.13(s，2H)，4.62-4.72(m，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.73(d，2H)，8.31(s，2H)，8.84(s，1H)，11.16(s，1H)m/z 498(MH)+，496(M-H)-。
所需甲酯起始原料制備如下 將2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲?；?氨基-5-吡啶甲酸甲酯(100mg，0.29mM)，三丁基膦(88mg，0.44mM)和N-甲基-對-甲苯磺酰胺(82mg，0.44mM)依次溶解在無水甲苯中，在氬氣氛和0℃下攪拌。隨后將固體1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(111mg，0.44mM)加入到該溶液。10分鐘后，該反應混合物升至室溫且連續(xù)攪拌24小時。將己烷加入到該反應混合物和分離出二氫-ADDP且通過過濾除去。產(chǎn)物在硅膠上純化(梯度0-100％Et0Ac/異己烷)得到產(chǎn)物，其為無色固體(51mg，0.1mM，34％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，2.4(s，3H)，2.59(s，3H)，3.83(s，3H)，4.14(s，2H)，4.62-4.72(m，1H)，7.00(s，1H)，7.42(d，2H)，7.48(s，2H)，7.72(d，2H)，8.34(s，2H)，8.90(s，1H)，11.21(bs，1H)。
所需芐基醇起始原料按照實施例M所述方法制備。
實施例O2-[3-(2-氟芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基甲基)-苯甲?；被鵠-5-吡啶甲酸(途徑15) 2-[3-(2-氟芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)甲基苯甲?；鵠氨基吡啶-5-甲酸甲酯的標準酯水解(2M NaOH/THF)，按照實施例A所述，得到標題化合物，其為無色固體1H NMRδ(300MHz，d6-DMSO)2.40(s，3H)；4.58(s，4H)，5.22(s，2H)；6.26(s，1H)；7.21-7.30(m，3H)；7.38-7.4 5(m，1H)；7.55-7.60(ap d，1H)；7.60(s，1H)；7.64(s，1H)；8.32(s，2H)；8.86(s，1H)；11.16(br s，1H)；m/z 492(M+H)+，490(M-H)-。
所需甲酯起始原料通過標準草酰氯偶聯(lián)反應、由3-(2-氟芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)甲基苯甲酸，按照實施例A所述(途徑1)制備，得到2-[3-(2-氟芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)甲基苯甲?；鵠氨基吡啶-5-甲酸甲酯，1H NMRδ(d6-DMSO)2.40(s，3H)；3.86(s，3H)；4.58(ap d，4H)；5.22(s，2H)；6.27(s，1H)，7.20-7.30(m，3H)；7.39-7.46(m，1H)；7.59(d，1H)；7.61(s，2H)；7.68(s，1H)；8.37(s，2H)；8.91(s，1H)；11.22(br s，1H)；m/z 506(M+H)+。
所需3-(2-氟芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)甲基苯甲酸起始原料通過3-(2-氟芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)甲基苯甲酸甲酯的標準水解反應按照通用烷基化方法，并且以實施例C和E的方式制備；1H NMRδ(d6-DMSO)2.40(s，3H)；4.54(s，2H)；4.57(s，2H)；5.20(s，2H)；6.24(s，1H)；7.18-7.28(m，3H)；7.39-7.47(m，2H)；7.50-7.60(m，2H)；m/z 370(M-H)-。
所需3-(2-氟芐氧基)-5-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)甲基苯甲酸甲酯起始原料制備如下 0℃下氫化鈉(60％的在油中的分散體，83mg，2.07mM)加入到3-(2-氟芐氧基)-5-羥基甲基苯甲酸甲酯(400mg，1.38mM)在THF(10ml)中的溶液內(nèi)。該反應混合物升至室溫，之后加入3-氯甲基-5-甲基異噁唑(272mg，2.07mM)。將該反應混合物在室溫下攪拌24小時。反應用水(5ml)終止，隨后用乙酸乙酯(10ml)稀釋。分離有機相且用硫酸鎂干燥且真空濃縮得到黃色油(462mg，1.2mM，87％)，其無需進一步純化就可使用；1H NMRδ(d6-DMSO)2.39(s，3H)；3.82(s，3H)；4.56(s，2H)；4.58(s，2H)；5.20(s，2H)；6.24(s，1H)；7.18-7.28(m，3H)；7.38-7.42(t，1H)；7.48(s，1H)；7.50-7.58(m，2H)；m/z386(M+H)+.
所需3-(2-氟芐氧基)-5-羥基甲基苯甲酸甲酯起始原料按照腳注(f)所述方法制備。
實施例P2-[3-異丙氧基-5-(2-氟苯基磺酰基甲基)苯甲?；被鵠-5-吡啶甲酸(途徑16) 2-[3-異丙氧基-5-(2-氟苯基磺酰基)甲基苯甲?；鵠氨基吡啶-5-甲酸甲酯的標準酯水解(2M NaOH/THF)，按照實施例A所述，得到標題化合物，其為淺黃色色固體，1H NMRδ(300MHz，d6-DMSO)1.12(d，6H)；4.58-4.66(m，1H)；4.79(s，2H)；6.98(s，1H)；7.30-7.41(m，2H)；7.43(s，1H)；7.48-7.63(m，2H)；7.72-7.81(m，1H)；8.30(s，2H)；8.86(S，1H)；11.08(br s，1H)；m/z 473(M+H)+，471(M-H)-.4 向2-[3-異丙氧基-5-(2-氟苯基硫烷基)甲基苯甲?；鵠氨基吡啶-5-甲酸甲酯(300mg，0.66mM)在冰醋酸(10ml)中的攪拌溶液內(nèi)加入高錳酸鉀(151mg，0.96mM)在水(8ml)中的溶液。將所得褐色溶液在室溫下攪拌2小時。加入亞硫酸鈉固體直至該反應混合物變澄清和無色為止。加入乙酸乙酯且有機相用碳酸氫鈉的飽和溶液(4×50ml)洗滌。分離有機相，用硫酸鎂干燥和真空濃縮得到黃色油。其在硅膠上純化(梯度0-100％EtOAc/異己烷)得到2-[3-異丙氧基-5-(2-氟苯基磺?；?甲基苯甲?；鵠氨基吡啶-5-甲酸甲酯，其為無色固體(70mg，0.14mM，21％)；m/z 487(M+H)+。
所需硫化物起始原料按照實施例J所述方法制備(途徑10)。
實施例Q2-[3-異丁氧基-5-(3-噻吩基)苯甲酰基mino]-5-吡啶甲酸(途徑17) 2-[3-異丁氧基-5-(3-噻吩基)苯甲?；鵠氨基吡啶-5-甲酸甲酯的標準酯水解(2M NaOH/THF)，按照實施例A所述，得到標題化合物，其為淺黃色色固體，m/z 397(M+H)+395(M-H)-；LC-MS保留時間2.84分鐘，93％純度。
所需甲酯起始原料通過標準草酰氯偶聯(lián)反應、由2-[3-異丁基氧基-5-(3-噻吩基)苯甲酸起始，按照實施例A(途徑1)所述制備，得到2-[3-異丁氧基-5-(3-噻吩基)苯甲?；鵠氨基吡啶-5-甲酸甲酯，1H NMRδ(d6-DMSO)1.01(d，6H)，2.03(m，1H)，3.85(d，2H)，7.33(m，1H)，7.47(m，2H)，7.63(m，1H)，7.68(m，1H)，7.98(m，1H)，8.47(m，2H)，8.92(s，1H)，11.27(br s，1H)；m/z 411(M+H)+.
所需2-[3-異丁氧基-5-(3-噻吩基)苯甲酸起始原料通過2-[3-異丁氧基-5-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯的標準水解、按照通用烷基化方法，并以實施例C和E所列方式制備；′H NMRδ(d6-DMSO)0.99(d，6H)，2.03(m，1H)，3.84(d，2H)，7.32(m，1H)，7.46(m，1H)，7.57(m，1H)，7.62(m，1H)，7.76(s，1H)，7.97(m，1H)。
所需2-[3-異丁氧基-5-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯起始原料制備如下 將噻吩-3-硼酸(0.134g，1.0mM)，3-異丁氧基-5(三氟甲磺?；趸?苯甲酸甲酯(″三氟甲基磺酸酯″)(0.34g，0.95mM)，和雙(三苯基膦)鈀二氯化物(0.067g，0.09mM)懸浮在甲苯和飽和NaHCO3水溶液的混合物(各5ml)中并在100℃下氬氣氛下加熱。3小時后，冷卻該反應混合物，加熱飽和NH4Cl水溶液，分離有機層且隨后水層用EtOAc(2×10ml)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到黑色油。在硅膠上純化(異己烷，隨后2％EtOAc/異己烷)得到3-異丁氧基5-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯，其為無色油(0.205g，74％)；1H NMRδ(d6-DMSO)0.99(d，6H)，2.03(m，1H)，3.84(m，SH)，7.33(m，1H)，7.51(m，1H)，7.58(m，1H)，7.63(m，1H)，7.79(s，1H)，7.99(m，1H)。
所需三氟甲基磺酸酯起始原料制備如下 -78℃和氬氣下將三氟甲磺酸酐(2.3ml，13.9mM)在2分鐘內(nèi)滴加到3-異丁氧基-5-羥基苯甲酸甲酯(2.97g，13.2mM)在DCM(80ml)中的溶液內(nèi)。1小時后使該溶液升至室溫，攪拌30分鐘，隨后加入飽和NaHCO3水溶液。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮，得到黃色油。在硅膠上純化(5％EtOAc/異己烷)得到3-異丁氧基-5(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯，其為無色油(2.64g，56％)；1H NMRδ(d6-DMSO)0.97(d，6H)，2.02(m，1H)，3.85(m，5H)，7.42(m，1H)，7.47(m，1H)，7.53(m，1H)。
所需3-異丁氧基-5-羥基苯甲酸甲酯起始原料按照通用烷基化方法B所述制備；1H NMRδ(d6-DMSO)0.98(d，6H)；1.90-2.03(m，1H)；3.70(d，2H)；3.79(s，3H)；6.57(t，1H)；6.88(s，1H)；6.94(s，1H)；9.78(s，1H)；m/z 225(M+H)+，223(M-H)-。
實施例R2-{3-[2-(噻吩-2-基)-乙氧基]-5-(4-氯苯氧基)苯甲?；被鶀-5-吡啶甲酸(途徑18)
將1M NaOH(0.263ml，0.26mM)加入到2-{3-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]-5-(4-氯苯氧基)}苯甲?；被?5-吡啶甲酸甲酯(44.7mg，0.088mM)在THF(1ml)/甲醇(50μl)中的溶液內(nèi)。17小時后該反應混合物用1M檸檬酸中和，隨后真空濃縮。用1M檸檬酸將pH調(diào)至3-4，過濾，高真空下干燥得到標題化合物，其為淺黃色色固體(16.1mg，37％)；1H NMRδ(d6-DMSO)3.27(2H，t)，4.30(2H，t)，6.85(1H，m)，6.98(2H，m)，7.10(2H，m)，7.22(1H，m)，7.33(1H，m)，7.46(3H，m)，8.28(2H，m)，8.88(1H，s)，11.19(1H，br s)。
該起始甲酯中間體制備如下 3-(4-氯苯氧基)-5-(2-噻吩-2-基)乙氧基苯甲酸(67.5mg，0.18mM)和6-氨基-煙酸甲酯(35mg，0.22mM)在無水吡啶(1ml)中的溶液用三氯氧化磷(24μl，2.3mM)處理。將該混合物在室溫氬氣下攪拌18小時。真空除去溶劑且殘余物用H2O(5ml)處理并用1M檸檬酸酸化至pH＝3-4。水相用EtOAc(2×20ml)提取且有機相用鹽水洗滌(10ml)，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)得到褐色油，其在硅膠上純化(含10％-50％EtOAc的異己烷)得到2-{3-[2-(噻吩-2-基)-乙氧基]-5-(4-氯苯氧基)}苯甲?；被?5-吡啶甲酸甲酯，其為澄清無色油(44.7mg，49％)。1HNMRδ(CDCl3)3.32(2H，t)，3.94(3H，s)，4.22(2H，t)，6.77(1H，s)，6.91-7.00(3H，br m)，7.09(1H，s)，7.19(2H，m)，7.34(2H，m)，8.34(1H，m)，8.42(1H，m)，8.63(1H，s)，8.92(1H，s)；m/z511(M+H)+，509(M+H)+.
所需3-(4-氯苯氧基)-5-(2-噻吩-2-基)乙氧基苯甲酸制備如下 將1M NaOH(1.0ml，1.0mM)加入到3-(4-氯苯氧基)-5-(2-噻吩-2-基)乙氧基苯甲酸甲酯(119mg，0.31mM)在THF(4ml)/甲醇(0.25ml)中的溶液內(nèi)。17小時后該反應混合物用1M檸檬酸中和，隨后真空濃縮。用1M檸檬酸調(diào)節(jié)pH至3-4，用EtOAc(30ml)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和真空濃縮得到3-(4-氯苯氧基)-5-(2-噻吩-2-基)乙氧基苯甲酸，其為淺黃色色固體(67.5mg，58％)；1H NMRδ(CDCl3)3.30(2H，t)，4.20(2H，t)，6.79(1H，m)，6.88(1H，m)，6.95(3H，m)，7.16(1H，d)，7.26-7.40(4H，br m)。
所需3-(4-氯苯氧基)-5-(2-噻吩-2-基)乙氧基苯甲酸甲酯以類似于Tet.Lett.39(1998)2933-2936的方式制備 3-羥基-5-(2-噻吩-2-基)乙氧基苯甲酸甲酯(840mg，3.0mM)、4-氯苯基硼酸(1.42g，9.0mM)和三乙胺(1.26ml，9.0mM)在甲苯(50ml)中的攪拌漿液用醋酸銅(II)(822mg，4.5mM)處理，并且在60℃和惰性氣氛下加熱2小時，之后放置冷卻至室溫過夜。加入另外0.71g的4-氯苯基硼酸、0.411g的醋酸銅(II)和0.63ml的三乙胺且將該混合物在惰性氣氛下加熱至110℃17小時，之后冷卻至室溫。真空除去溶劑且所得深綠色固體在硅膠上純化(含10％EtOAc的異己烷)得到米色油性固體(119mg，10％)；1H NMRδ(CDCl3)3.31(2H，t)，3.88(3H，s)，4.22(2H，t)，6.76(1Hm)，6.91(1H，m)，6.95(3H，m)，7.16(1H，d)，7.23(1H，m)，7.30(1H，m)，7.33(2H，m)。
所需3-羥基-5-(2-噻吩-2-基)乙氧基苯甲酸甲酯利用Mitsonobu條件類似于通用烷基化方法B中的方法制備，得到該甲酯，其為蠟狀固體，1H NMRδ(d6 DMSO)3.25(2H，t)，3.8(3H，s)，4.2(2H，t)，6.6(1Hm)，6.95(1H，m)，7.0(3H，m)，7.35(1H，m)，9.8(1H，brs)。
實施例S下表列出實施例s S1-S81，其利用類似于上述的方法制備。在該表中(1)途徑是指制備終化合物的方法，如下所述途徑1參見實施例A；途徑2參見實施例B；途徑3參見實施例C；途徑4參見實施例D；途徑6參見實施例F；途徑7參見實施例G；途徑10參見實施例J；途徑11參見實施例K；途徑12參見實施例L；途徑13參見實施例M；途徑14參見實施例N；途徑15參見實施例O；
途徑16參見實施例P；途徑17參見實施例Q；和途徑18參見實施例R。
(2)偶聯(lián)方法(CM)是指用于實現(xiàn)6-氨基煙酸烷基酯與適當酸之間的酰胺偶聯(lián)的方法 (a)偶聯(lián)法A(CM A)是指實施例A舉例的草酰氯偶聯(lián)；(b)偶聯(lián)法B(CM B)是指EDAC()或類似的肽偶聯(lián)劑，可有可無地加入堿(例如二-異丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶)或其他添加劑。
例如3-異丙氧基-5-(2-噻吩基)甲氧基苯甲酸(740mg，2.53mmol)溶解在干燥DMF(9ml)中，并且依次用二甲基氨基吡啶(900mg，7.4mmol，3當量)，6-氨基煙酸甲酯(580mg，3.8mmol，1.5當量)和EDAC(600mg，3.2mmol，1.25當量)處理，并且所得溶液在室溫下攪拌過夜。反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋且該溶液用水洗滌2次，用檸檬酸溶液(1M)洗滌1次且用鹽水洗滌1次，干燥(MgSO4)，并且蒸發(fā)得到6-[{3-異丙氧基-5-(2-噻吩基甲氧基)苯甲?；鶀氨基]-3-吡啶甲酸甲酯，其為淺色膏狀固體(540mg)，MS[MH]+427，72％，通過LC/MS測定。
(3)烷基化方法(AM)是指用于合成適當酸起始原料的通用烷基化方法(a)烷基化方法A(AM A)-對稱二醚(R1＝R2)的合成例如化合物(a)的合成 化合物(a)
將3，5-二羥基苯甲酸甲酯(74.1g，0.44M)溶解在二甲基甲酰胺(400ml)，加入碳酸鉀(152g，1.10M)，攪拌15分鐘，隨后加入2-氯芐基氯(117ml，0.92M)且在100℃氬氣氛下加熱。3小時后使該反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用水(800ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×600ml)。有機萃取物用鹽水洗滌(300ml)，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到褐色油，其用乙醚研制/異己烷，得到化合物(a)，它是米色固體(195g，100％)；1H NMR(d6-DMSO，δ值)3.81(3H，s)；5.18(4H，s)；6.98(1H，m)；7.16(1H，d)；7.36(4H，m)；7.50(2H，m)；7.58(2H，m)。
(b)烷基化方法(AM B)-不對稱二醚(R1≠R2)的合成例如，化合物(b)的合成 化合物(b)將3，5-二羥基苯甲酸甲酯(16.8g，0.1mol)溶解在二甲基甲酰胺(180ml)中，加入粉狀碳酸鉀(27.6g，0.2mol)，隨后加入2-碘丙烷(10ml，0.1mol)，且在室溫氬氣氛下將所得混懸液攪拌過夜。該反應混合物用水(11)稀釋并用乙醚(2×200ml)萃取。有機萃取物依次用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮得到淺金色油，該油用甲苯研制并過濾除去未反應的起始原料。濾液被真空濃縮且將殘余物層析(2×90g Biotage筒，用含乙酸乙酯的異己烷洗脫(10％v/v增加到15％v/v)得到3-羥基-5-異丙氧基苯甲酸甲酯，其為無色固體(5.3g，25％)；1H NMR(d6-DMSO，δ值)1.2(6H，d)；3.8(3H，s)；4.6(1H，hept)；6.55(1H，m)；6.85(1H，m)；6.95(1H，m)；9.8(1H，s)。3-羥基-5-異丙氧基苯甲酸甲酯(1.5g，7.2mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸鉀(2.5g，18mmol)，隨后加入2-溴丁烷(1.2ml，11mmol)，且將所得混懸液在80℃氬氣氛下攪拌7小時。使該反應混合物冷卻至室溫，用己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)稀釋并依次用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮得到無色油，將其層析(快速柱在硅膠上(20g)，用含乙酸乙酯(5％v/v)的異己烷洗脫，得到3-(2-丁氧基)-5-異丙氧基苯甲酸甲酯，其為無色油(1.06g)；1H NMRδ(d6-DMSO，δ值)0.9(3H，t)；1.2(3H，d+6H，d)；1.6(2h，m)；3.85(3H，s)；4.4(1H，hept)；4.55(1H，hept)；6.7(1H，m)；7.0(2H，m)；m/z267(M+H)+。
(c)烷基化方法C(AM C)-不對稱二醚(R1≠R2)的合成 化合物(c)將3-羥基5-異丙氧基苯甲酸甲酯(0.5g，2.4mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和冷卻至0℃同時在氬氣氛下攪拌；該溶液依次用三苯基膦(聚合物支持的，1.19g，3.6mmol)、糠醇(0.23ml，2.7mmol)洗滌并滴加存在于二氯甲烷(4ml)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(DtAD，0.082g，3.5mmol)，并且將所得溶液攪拌1.5小時。該反應通過hplc監(jiān)測且加入其他試劑直至起始苯酚消耗完-加入的全部試劑是三苯基膦(聚合物支持的，2.38g，3當量)，糠醇(0.53ml，2.5當量)和DtAD(1.64g，3當量)。將該反應混合物真空濃縮且通過層析純化(快速柱在硅膠上，用含乙酸乙酯(5％v/v)的異己烷洗脫，得到3-(2-呋喃基甲氧基)-5-異丙氧基苯甲酸甲酯，其為無色油，(0.225g)；1H NMR(d6-DMSO，δ值)1.25(6H，d)；3.85(3H，s)；4.65(1H，hept)；5.1(2H，s)；6.45(1H，m)；6.6(1H，m)；6.85(1H，m)；7.05(1H，m)；7.15(1H，m)7.75(1H，m)。
(d)烷基化方法D(AM D)-不對稱二醚(R1≠R2)的合成例如，化合物(d)的合成
化合物(d)氬氣氛和室溫下將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，0.74m1，3.7mM)加入到(5-異丙氧基-3-羥基甲基)-苯甲酸甲酯(0.56g，2.5mM)，三苯基膦(0.98g，3.7mM)和2-氟苯酚(0.24ml，2.7mM)在DCM(40ml)中。10分鐘后濃縮，在硅膠上純化(10-15％EtOAc/異己烷)得到標題化合物，其為淺黃色油，在高真空下固化(0.71g，90％)；1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.82(s，3H)，4.64(m，1H)，5.21(s，2H)，6.92(m，1H)，7.09(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)。
上述通用方法僅僅是舉例說明；應理解其他可選擇性使用的條件包括使用其他溶劑(例如丙酮或四氫呋喃)，試劑的其他化學計量量，其他反應溫度和其他純化方法。
由上述烷基化方法得到的酯利用氫氧化鈉水溶液和水可混溶的溶劑(例如甲醇或THF)以適當量、以實施例C和E所列的方式水解。(4)括號內(nèi)的符號，即‘(a)’是指表底的注釋













(a)游離苯酚被按照途徑2或3用(3-溴甲基)苯甲酸甲酯烷基化，并且所得二-或三-酯水解為相應的二-或三-三。
(b)第二烷基通過Mitsonobu反應引入(參見烷基化方法C)(c)第一烷基用氫化鈉作為堿和DMF作為溶劑引入。
(d) 所需甲酯起始原料通過3，5-二羥基甲基苯甲酸和適當胺(參見實施例A)的標準草酰氯偶聯(lián)制備；1H NMRδ(d6-DMSO)3.88(s，3H)4.58(s，2H)4.62(s，2H)7.24-7.42(m，10H)7.6(s，1H)7.95(s，2H)8.35(s，2H)8.91(s，1H)11.22(s，1H)M/Z 497(M+H)+，495(M-H)-.
所需酸起始原料通過相應酯在標準條件下的水解來制備(參見實施例F)
1H NMRδ(d6-DMSO)4.62(s，2H)4.68(s，2H)7.32-7.46(m，10H)7.64(s，1H)7.92(s，2H)13.05(bs，1H)；m/z 380(M+H)+。
所需酯起始原料通過3，5-二羥基甲基苯甲酸甲酯用氫化鈉/THF和芐基溴烷基化來制備(參見實施例F) 1H NMR b(d6-DMSO)3.85(s，3H)4.54(s，2H)4.6(s，2H)7.24-7.39(m，10H)7.59(s，1H)7.85(s，2H)；m/z 394(M+NH4)+(e) 1H NMRδ(d6-DMSO)3.86(s，3H)，5.22(s，2H)，7.30-7.49(m，6H)，7.63-7.69(m，2H)，8.28-8.36(m，2H)，8.90(s，1H)；
LCMS(ESI+)397，399(MH+)，(ESI-)395，397(M-H)。
該中間體酯由市售起始原料按照下列方法制備 (f)所需2-[3-(2-氟芐氧基)-5-羥基甲基]苯甲?；被?5-吡啶甲酸甲酯起始原料通過類似于實施例M所述方法制備 (g)通過實施例J(Mitsonobu reaction)所述方法、由2-[3-(2-氟芐氧基)-5-羥基甲基]苯甲?；被?5-吡啶甲酸甲酯中間體(腳注(f)所述的通用制備方法)起始制備。
(h)通用烷基化方法B利用2，2，2-三氟乙醇的三氟甲基磺酸酯作為烷基化試劑來進行。
(i)所需3，5二-[2-(2-噻吩基)乙氧基]苯甲酸甲酯起始原料以基本類似于通用烷基化方法A的方法、利用Mitsonobu烷基化條件(三苯基膦/DEAD)制備。
(j)所需3-(Ar)烷基-5-[2-(2-噻吩基)乙氧基]苯甲酸甲酯起始原料按照通用烷基化方法C、由3-羥基-5-[2-(2-噻吩基)乙氧基]苯甲酸甲酯起始制備，該起始原料利用Mitsonobu烷基化條件(三苯基膦/DEAD)制備。
實施例T-其他實施例下表列出實施例T1-T105，它們利用類似于上述的方法制備。在該表中(1)途徑是指制備終化合物的方法，如下所述途徑1參見實施例A；途徑2參見實施例B；途徑3參見實施例C；途徑4參見實施例D；途徑5.參見實施例E；和途徑6參見實施例F。

實施例1-100中R3是H；在實施例101-105中R3是甲基。
No.途徑2 3 5 MH+M-H1 1 H 芐氧基芐氧基 4552 1 H 甲氧基β-萘基甲氧基 4293 1 H 甲氧基異噻唑-4-基甲 386 384氧基4 1 H (2-甲基芐基)氧基 (1-甲基-咪唑- 4732-基)甲氧基5 1 H 甲氧基(5-甲基-異噁唑 384 382-3-基)甲氧基6 1 H CF3CF3379 3777 1 H 乙氧基乙氧基 3298 1 H 甲氧基(2-甲基吡啶-3- 394 392基)甲氧基9 1 H (2-氯芐基)氧基(1-甲基哌嗪-4-基)甲氧基10 1 O-芐基 H 甲硫基 395 39311 1 Cl H 甲硫基 323 32112 1 I H I 495 49313 1 Br H 異丙氧基379 37714 1 Cl H Cl 31115 1 Cl H I 40316 1 H H 2-氰基苯氧基17 1 H H 2-氯芐氧基18 1 H H 苯氧基 335 33319 2 H (2-二氟甲氧基)芐氧基 (2-二氟甲氧基) 587 585芐氧基20 2 H 2，6-二氯-芐氧基 (2，6-二氯)芐氧基
No.途徑2 3 5 MH+M-H21 2 H 2-氯-5-三氟甲基-芐氧 2-氯-5-三氟甲 659657基基-芐氧基22 2 H 2-氯-6-氟-芐氧基 2-氯-6-氟-芐氧 559557基23 2 H 2-氟-5-三氟甲基-芐氧 2-氟-5-三氟甲 627625基基-芐氧基24 2 H 2-三氟甲基-芐氧基 2-三氟甲基-芐 591589氧基25 2 H 3-氯-2-氟-芐氧基 3-氯-2-氟-芐氧 559557基26 2 H 2，5-二氟-芐氧基 2，5-二氟-芐氧 527525基27 2 H 2-氰基-芐氧基 2-氰基-芐氧基 50550328 2H 2，3-二氟 2，3-二氟-芐氧基 527 525-芐氧基29 2 H 3-氰基-芐氧基 3-氰基-芐氧基 50330 2 H (2-甲基吡啶-3-基)甲 (2-甲基吡啶-3- 485483氧基 基)甲氧基31 2 H (5-甲基-異噁唑-3- (5-甲基異噁唑- 465463基)-甲氧基3-基)-甲氧基32 2 H 4-羧基芐氧基 4-羧基芐氧基 54133 2 H (1，2，5-噻二唑-3-基) (1，2，5-噻二唑-469甲氧基3-基)甲氧基34 2 H 2-氯芐氧基2-氯芐氧基 52335 2 H 2-溴芐氧基2-溴芐氧基36 2 H 2-甲氧基 2-甲基芐氧基48348137 2 H 2-氟芐氧基2-氟芐氧基 49148938 2 H 3-氯芐氧基3-氯芐氧基 52339 2 H 3-甲氧基芐氧基3-甲氧基芐氧基40 2 H 3-羧基芐氧基 3-羧基芐氧基
No.途徑2 3 5 MH+M-H41 3 H OH芐氧基 36536342 3 H 2-溴芐氧基2-氰基芐氧基55843 3 H 2-氯芐氧基2-氰基芐氧基51444 3 H 2-甲基芐氧基 2-氰基芐氧基49449245 3 H 2-硝基芐氧基 2-氰基芐氧基52552346 3 H 3-氟-6-甲基-芐氧基2-氰基芐氧基51251047 3 H 2-三氟甲基-芐氧基 2-氰基芐氧基54854648 3 H 2，6-二氟-芐氧基 2-氰基芐氧基51649 3 H 2-氟芐氧基2-氰基芐氧基49849650 3 H 2-碘芐氧基芐氧基 58157951 3 H 2-溴-5-氟-芐氧基 2-氰基芐氧基52 3 H 2-氯-6-氟-3-甲基-芐 芐氧基 521519氧基53 3 H 3-氟-6-甲基-芐氧基芐氧基 48748554 3 H 2，5-二氟-芐氧基 2-氰基芐氧基51651455 3 H 2-氰基芐氧基 芐氧基 48047856 3 H 2-溴-芐氧基 芐氧基 53357 3 H 2，5-二氯-芐氧基 芐氧基 52358 3 H (5-甲基異噁唑基-3-2-甲基芐氧基474472基)-甲氧基59 3 H 2，6-二氟-芐氧基 芐氧基 49160 3 H 3-甲氧基芐氧基2-氰基芐氧基51061 3 H 吡啶-2-基甲氧基 2-甲基芐氧基470 46862 3 H 3-甲基芐氧基 2-氰基芐氧基494 49263 3 H (2-甲基噻唑-4-基)甲 2-甲基芐氧基490 488氧基64 3 H (1S)-苯基乙氧基 芐氧基 469 46765 3 H 2-(4-甲基噻唑-基)乙 2-甲基芐氧基氧基66 3 H 3-氯芐氧基2-氰基芐氧基514
No.途徑2 3 5 MH+M-H67 3 H 環(huán)戊氧基 芐氧基 43343168 3 H 3-羧基芐氧基 2-氰基芐氧基52469 3 H 2-羧基芐氧基 2-氰基芐氧基52470 3 H 環(huán)己氧基 芐氧基 46145971 3 H 3-氰基芐氧基 2-氰基芐氧基50572 3 H 正丙氧基 芐氧基 40740573 3 H (1R)苯基乙氧基芐氧基 46946774 3 H 2，3，5-三氟芐氧基芐氧基 50950775 3 H 2-苯基-芐氧基 芐氧基 53152976 3 H 烯丙氧基 芐氧基 40540377 3 H (2-甲基吡啶-3-基)甲 2-甲基芐氧基484482氧基78 3 H 噻唑-4-基甲氧基 2-甲基芐氧基79 3 H 吡啶-3-基甲氧基 2-甲基芐氧基80 3 H (6-甲基吡啶-2-基)甲 2-甲基芐氧基氧基81 3 H (5-甲基異噁唑-3-基) 芐氧基 460甲氧基82 3 H 2-甲基-3-三氟甲基-芐氧基 5625602-氰基芐氧基83 3 H 異丙氧基 芐氧基 40740584 3 H 環(huán)丙基甲氧基 芐氧基 41941785 3 H 2-(苯基磺?；谆?芐 2-氰基芐氧基634氧基86 3 H 2-(吡啶-2-基)乙氧基 2-甲基芐氧基48487 3 H 甲氧基芐氧基 37937788 3 H OH2-氰基芐氧基39038889 3 H 2-(N-嗎啉代)乙氧基2-氰基芐氧基503
No.途徑2 3 5 MH+M-H90 3 H (1-甲基哌嗪-4-基) 甲芐氧基462460氧基91 3 H 2-(N-嗎啉代)乙氧基芐氧基 47892 3 H 2-(吡啶-4-基)乙氧基2-甲基芐氧基 48448293 3 H (4，6-二甲氧基嘧啶-2-甲基芐氧基 5315292-基)甲氧基94 3 H 羧基甲氧基 2-甲基芐氧基 43743595 4 H 異丙氧基 2-(4-甲基噻唑- 4424405-基)乙氧基96 4 H 異丙氧基 2-甲基芐氧基 42141997 4 H 異丙氧基 (5-甲基-異噁唑 412410-3-基)甲氧基98 4 H 異丙氧基 異丁氧基 37337199 5 H 2-甲基苯甲?；被?2-甲基苯甲?；?509氨基100 6 H 苯氧基甲基 苯氧基甲基 455101 5 H 酰氧基 (2-甲基)芐氧基 435102 5 H H (2-氯)芐氧基103 5 H 2-二氟甲氧基-芐氧基2-二氟甲氧基- 601芐氧基104 5 H 2-甲基芐氧基 2-氰基芐氧基 508506105 5 H 2-(N-嗎啉代)乙氧基 芐氧基 492生物學試驗本發(fā)明的化合物的生物作用可以在下列試驗中測試(1)GLK的酶活性可以通過孵育GLK，ATP和葡萄糖來測量。產(chǎn)物生成的速率可以通過將該試驗與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH體系并測量340nm下光密度的增加來測定(Matschinsky等1993)。
(2)GLK/GLKRP結(jié)合試驗用于測量GLK和GLKRP之間的結(jié)合作用。該方法可以用來識別通過調(diào)節(jié)GLK和GLKRP之間的相互作用來調(diào)制GLK的化合物。將GLKRP和GLK與抑制濃度的F-6-P、選擇性地在試驗化合物存在的條件下孵育，并且測量GLK和GLKRP之間的相互作用。置換F-6-P或以某些其他方式減弱GLK/GLKRP之間相互作用的化合物將通過GLK/GLKRP復合物生成量的減少來檢測。促進F-6-P結(jié)合或以某些其他方式提高GLK/GLKRP相互作用的化合物將提供GLK/GLKRP復合物生成量的增加來測定。此類結(jié)合試驗的具體實例描述如下。
GLK/GLKRP閃爍計數(shù)近接試驗重組人GLK和GLKRP用來顯色(develop)″混合和測量″96孔SPA(閃爍計數(shù)近接試驗(scintillation proximity assay))。(附圖
3中給出該試驗的概圖表示)。GLK(Biotinylated)和GLKRP與鏈霉抗生物素連接的SPA珠(Amersham)在抑制濃度的放射性標記[3H]F-6-P(Amersham Custom Synthesis TRQ8689)的存在下孵育，得到圖3所示的信號。置換F-6-P或以某些其他方式打破GLK/GLKRP結(jié)合相互作用的化合物使該信號消失。
結(jié)合試驗在室溫下進行2小時。含有50mM Tris-HCl(pH＝7.5)，2mMATP，5mM MgCl2，0.5mM DTT，重組生物素化的GLK(0.1mg)，重組GLKRP(0.1mg)，0.05mCi[3H]F-6-P(Amersham)的反應混合物得到100ml的終體積。隨后孵育，通過加入0.1mg/孔抗生物素蛋白結(jié)合的SPA珠(Amersham)并在Packard TopCount NXT上閃爍計數(shù)來測量GLK/GLKRP復合物形成的程度。
發(fā)現(xiàn)當在GLK/GLKRP閃爍計數(shù)近接試驗中測試時上述例舉的化合物在室溫下具有至少40％活性。
(3)F-6-P/GLKRP結(jié)合試驗用測量GLKRP和F-6-P之間的相互作用。這種方法可以用來提供有關(guān)所述化合物的作用機理的信息。在GLK/GLKRP結(jié)合試驗中鑒定的化合物可以通過置換F-6-P或通過以某些其他方式改變GLK/GLKRP相互作用來調(diào)制GLK和GLKRP的相互作用。例如，蛋白-蛋白的相互作用一般被認為是通過多個結(jié)合位點間的相互作用而發(fā)生。所以可能是改變GLK和GLKRP間相互作用的化合物可通過結(jié)合一個或多個若干不同結(jié)合位點發(fā)揮作用。
F-6-P/GLKRP結(jié)合試驗鑒定出只有那些通過從GLKRP上其結(jié)合位點置換F-6-P來調(diào)制GLK和GLKRP間相互作用的化合物。
GLKRP與試驗化合物和抑制濃度的F-6-P、在GLK不存在的條件下孵育，并且測定F-6-P和GLKRP之間相互作用的程度。
置換F-6-P結(jié)合GLKRP的化合物可以通過GLKRP/F-6-P復合物生成量的改變來測定。該結(jié)合試驗的具體實例如下所述。
F-6-P/GLKRP閃爍計數(shù)近接試驗重組人GLKRP用來顯色″混合和測量″96孔閃爍計數(shù)近接試驗。(圖4中給出該試驗的概圖表示)。FLAG-標記的GLKRP與蛋白A涂層的SPA珠(Amersham)和抗FLAG抗體在抑制濃度的放射性標記[3H]F-6-P的存在下孵育。圖4中表示生成的信號。置換F-6-P的化合物將使這個信號消失。本試驗和所述GLK/GLKRP結(jié)合試驗的聯(lián)用將使觀察者能夠鑒定出通過置換F-6-P打破GLK/GLKRP結(jié)合作用的化合物。
結(jié)合試驗是在室溫下進行2小時。含有50mM Tris-HCl(pH＝7.5)，2mM ATP，5mM MgCl2，0.5mM DTT，重組FLAG標記的GLKRP(0.1mg)，抗Flag M2抗體(0.2mg)(IBI Kodak)，0.05mCi[3H]F-6-P(Amersham)的反應混合物得到100ml的終體積。孵育后，通過加入0.1mg/孔抗生物素蛋白結(jié)合的SPA珠(Amersham)并在Packard TopCount NXT上閃爍計數(shù)來測量F-6-P/GLKRP復合物形成的程度。
重組GLK和GLKRP的制備mRNA的制備人肝臟全mRNA是通過在4M異硫氰酸胍，2.5mM檸檬酸鹽，0.5％Sarkosyl，100mM β-巰基乙醇中polytron均化、隨后經(jīng)5.7M CsCl，25mM乙酸鈉在135,000g(最大)離心、按照Sambrook J，F(xiàn)ritsch EF &Maniatis T，1989所述來制備。
Poly A+mRNA直接利用FastTrack″M mRNA分離試劑盒(Invitrogen)來制備。
GLK和GLKRP cDNA序列的PCR擴增人GLK和GLKRP cDNA通過PCR、由人肝臟mRNA、利用Sambrook，F(xiàn)ritsch & Maniatis，1989中所述的建成的技術(shù)來獲得。按照Tanizawa等1991和Bonthron，D.T.等1994(后者在Warner，J.P.1995修正)中所述的GLK和GLKRP cDNA序列設計PCR引物。
在Bluescript II運載體中克隆GLK和GLKRP cDNA用pBluescript II克隆在大腸桿菌，pBluescript II(Short等1998)是類似于Yanisch-Perron C等(1985)所用的重組克隆運載體體系，包含帶有含多個獨特限制位點的多連接體DNA片段的colEI-基復制子，側(cè)面與噬菌體T3和T7啟動子序列；復制的絲狀噬菌體源和氨芐青霉素耐藥性標記基因相連。
轉(zhuǎn)化大腸桿菌一般由電穿孔(electronporation)攜帶。菌株DH5a或BL21(DE3)的400ml培養(yǎng)物在L-肉湯中生長至OD 600為0.5且通過在2,000g下離心收獲。細胞用冰冷的去離子水洗滌2次，再次懸浮在1ml10％甘油中并以等份試樣保存在-70℃。絡合混合物用Millipore VseriesTM膜(0.0025mm)孔徑)脫鹽。40ml的細胞與1ml的絡合混合物或質(zhì)粒DNA在冰上在0.2cm電穿孔比色杯中孵育10分鐘，并且隨后利用Gene PulserTM儀(BioRad)在0.5kVcm-1，250mF，250？下加脈沖。在補加有10mg/ml四環(huán)素或100mg/ml氨芐青霉素的L-瓊脂上選擇轉(zhuǎn)化體。
表達GLK由運載體pTB375NBSE表達在E.coli BL21細胞中，產(chǎn)生重組蛋白，該重組蛋白含有緊鄰與N-末端蛋氨酸的6-His標記?；蛘?，另一種適當?shù)倪\載體是pET21(+)DNA，Novagen，登記號697703。該6-His標記用于重組蛋白在裝有鎳-氮三乙酸瓊脂糖購自Qiagen(cat no 30250)的柱上純化。
GLKRP由運載體pFLAG CTC(IBI Kodak)表達在E.coli BL21細胞中，生成重組蛋白，該重組蛋白含有C-末端FLAG標記。該蛋白首先通過DEAE瓊脂糖離子交換提出，隨后利用FLAG標記在M2抗-FLAG免疫親和性柱(購自Sigma-Aldrich(cat no.A1205))上最后純化。
GLK的生物素化GLK通過與購自Sigma-Aldrich(登記號B2643)的生物素氨基己酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(生物素-NHS)反應來生物素化。簡單來說，靶向蛋白(GLK)的游離氨基與生物素-NHS以指定摩爾比反應形成穩(wěn)定的酰胺鍵，得到含有共價結(jié)合的生物素的產(chǎn)物。通過滲析除去產(chǎn)物中的過量、未偶聯(lián)的生物素-NHS。具體而言，將7.5mg的GLK加入到0.31mg的存在于4mL的25mM HEPES pH＝7.3，0.15M KCl，1mM二硫蘇糖醇，1mMEDTA，1mM MgCl2(緩沖液A)中的生物素-NHS。該反應混合物相對于100mL的含有22mg生物素-NHS的緩沖液A滲析。4消失后通過對緩沖液A的充分滲析除去過量的生物素-NHS。
藥物組合物下面舉例說明本發(fā)明的治療或預防應用于人體中的代表性藥物劑型(活性成分稱作″化合物X″)(a)片劑Img/片化合物 .........................100乳糖，歐洲藥典 .................182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉...............12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊).............2.25硬脂酸鎂.........................3.0(b)片劑IImg/片化合物X ..........................50乳糖，歐洲藥典.....................223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.................6.0玉米淀粉...........................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) ..........2.25硬脂酸鎂...........................3.0(c)片劑IIImg/片化合物X ...............................1.0乳糖，歐洲藥典 .........................93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉......................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) ...................0.75硬脂酸鎂................................1.0(d)膠囊mg/膠囊化合物X ..............................10乳糖，歐洲藥典........................488.5鎂 ...................................1.5(e)注射劑I(50mg/ml)化合物X ..........................5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液....................15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH＝to 7.6)聚乙二醇400.........................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射劑II(10mg/ml)化合物X ..........................1.0％w/v磷酸鈉BP..........................3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液..................15.0％v/v注射用水至100％(g)注射劑III(1mg/ml，緩沖至pH＝6)化合物X ..............................0.1％w/v磷酸鈉BP ..............................2.26％w/v檸檬酸 ................................0.38％w/v聚乙二醇400............................3.5％w/v注射用水至100％(h)氣霧劑Img/ml化合物X .................................10.0脫水山梨糖醇三油酸酯......................13.5三氯氟甲烷................................910.0二氯二氟甲烷..............................490.0(i)氣霧劑IImg/ml化合物X ...................................0.2脫水山梨糖醇三油酸酯........................0.27三氯氟甲烷..................................70.0二氯二氟甲烷................................280.0二氯四氟乙烷................................1094.0(j)氣霧劑IIImg/ml
化合物X ....................................2.5脫水山梨糖醇三油酸酯 .........................3.38三氯氟甲烷....................................67.5二氯二氟甲烷 .................................1086.0二氯四氟乙烷 .................................191.6(k)氣霧劑IVmg/ml化合物X .....................................2.5大豆卵磷脂.....................................2.7三氯氟甲烷 ....................................67.5二氯二氟甲烷 ................................1086.0二氯四氟乙烷 ................................191.6(l)軟膏ml化合物X ....................................40mg乙醇 .......................................300μl水 .........................................300μl1-十二微晶氮雜環(huán)庚-2-酮.....................50μl丙二醇......................................至1ml注上述制劑是通過藥學領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得。片劑(a)-(c)可以通過常規(guī)發(fā)生腸溶包衣，例如提供乙酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣。氣霧劑(h)-(k)可以與標準、計量給藥的氣霧分配器結(jié)合，并且助懸劑脫水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其他助懸劑例如脫水山梨糖醇一油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、吐溫80、聚甘油油酸酯或油酸代替。
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權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療或預防通過GLK介導的疾病或醫(yī)學病癥的藥物中的用途 式(I)其中m是0，1或2；n是0，1，2，3或4；和n+m＞0；各R1獨立地選自OH，-(CH2)1-4OH，-CH3-aFa，-(CH2)1-4CH3-aFa，鹵素，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，NO2，NH2，-NH-C1-4烷基，-N-二-(C1-4烷基)，CN或甲?；桓鱎2是基團Y-X-，其中各X是獨立地選自下列的連接基-O-Z-，-O-Z-O-Z-，-C(O)O-Z-，-OC(O)-Z-，-S-Z-，-SO-Z-，-SO2-Z-，-N(R6)-Z-，-N(R6)SO2-Z-，-SO2N(R6)-Z-，-(CH2)1-4-，-CH＝CH-Z-，-C≡C-Z-，-N(R6)CO-Z-，-CON(R6)-Z-，-C(O)N(R6)S(O)2-Z-，-S(O)2N(R6)C(O)-Z-，-C(O)-Z-或直接鍵；各Z獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；各Y獨立地選自芳基-Z1-，雜環(huán)基-Z1-，C3-7環(huán)烷基-Z1-，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基或-(CH2)1-4CH3-aFa；其中各Y獨立地選擇性被至多3個R4基團取代；各R4獨立地選自鹵素，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-COOH，-C(O)OC1-6烷基，OH或苯基，或R5-X1-，其中X1獨立地如上述X定義和R5選自氫，C1-6烷基，-CH3-aFa，苯基，萘基，雜環(huán)基或C3-7環(huán)烷基；和R5選擇性地被鹵素，C1-6烷基，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，COOH或-C(O)OC1-6烷基取代，其中R5中各苯基，萘基或雜環(huán)基環(huán)選擇性地被鹵素，CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，COOH，-C(O)OC1-6烷基或OH取代；各Z1獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；R3選自氫或C1-6烷基；和R6獨立地選自氫，C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；各a獨立地是1，2或3；p是0-2之間的整數(shù)；q是0-2之間的整數(shù)；和p+q＜4。
2.含有權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，以及藥學可接受稀釋劑或載體的用于制備治療或預防GLK借調(diào)的疾病或醫(yī)學病癥的藥物的藥物組合物。
3.式(Ib)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥 式(Ib)其中m是0，1或2；n是0，1，2，3或4；和n+m＞0；各R1獨立地選自OH，-(CH2)1-4OH，-CH3-aFa，-(CH2)1-4CH3-aFa，鹵素，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，NO2，NH2，-NH-C1-4烷基，-N-二-(C1-4烷基)，CN或甲酰基；各R2是基團Y-X-，其中各X是獨立地選自下列的連接基-O-Z-，-C(O)O-Z-，-OC(O)-Z-，-S-Z-，-SO-Z-，-SO2-Z-，-N(R6)-Z-，-N(R6)SO2-Z-，-SO2N(R6)-Z-，-(CH2)1-4-，-CH＝CH-Z-，-C＝C-Z-，-N(R6)CO-Z-，-CON(R6)-Z-，-C(O)N(R6)S(O)2-Z-，-S(O)2N(R6)C(O)-Z-，-C(O)-Z-或直接鍵；各Z獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；各Y獨立地選自芳基-Z1-，雜環(huán)基-Z1-，C3-7環(huán)烷基-Z1-，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基或-(CH2)1-4CH3-aFa；其中各Y獨立地選擇性被至多3個R4基團取代；各R4獨立地選自鹵素，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-COOH，-C(O)OC1-6烷基，OH或苯基，或R5-X1-，其中X1獨立地如上述X定義和R5選自氫，C1-6烷基，-CH3-aFa，苯基，萘基，雜環(huán)基或C3-7環(huán)烷基；和R5選擇性地被鹵素，C1-6烷基，-CH3-aFa，CN，NO2，NH2，COOH或-C(O)OC1-6烷基取代，其中R5各苯基，萘基或雜環(huán)基環(huán)選擇性地被鹵素，CH3-aFa，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，COOH，-C(O)OC1-6烷基或OH取代；各Z1獨立地是直接鍵或式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-的基團；R3選自氫或C1-6烷基；和R6獨立地選自氫，C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；各a獨立地是1，2或3；p是0-2之間的整數(shù)；q是0-2之間的整數(shù)；和p+q＜4.條件是(i)當R3是氫或甲基，m是1和n是0時則R1不是2-鹵代或2-甲基；(ii)當R3是氫或甲基，m是2和n是0時則(R1)m不是二-C1-4烷基，二-鹵代或一-鹵代-一-C1-4烷基；(iii)當R3是氫，甲基或乙基，m是0，n是1，R2是位于2-位或4-位的取代基和X是-O-或直接鍵時則Y不是甲基，苯基或芐基和R4(存在時)不是甲基或三氟甲基；(iv)當R3是氫，m是0，n是2，X是直接鍵則(R2)m不是2，4-二苯基；(v)當R3是氫，m是0和n是3時則至少一個R2必須不是甲氧基(優(yōu)選至少兩個的R2必須不是甲氧基，更優(yōu)選各R2一定不是甲氧基)；和(vi)不包括下列化合物6-[(3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-硝基苯甲?；?氨基]煙酸乙酯。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中m是0或1和n是1或2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中n+m是2和R1和/或R2是位于3-和5-位的取代基。
6.權(quán)利要求3-5任一項的化合物，其中各R1獨立地選自OH，-CH3-aFa，鹵素，C1-4烷基和CN。
7.權(quán)利要求3-6任一項的化合物，其中各R2是基團Y-X-，各X獨立地選自-O-Z-，-S-Z-，-SO-Z-，-SO2-Z-，-CON(R6)-Z-，-SO2N(R6)-Z-和-CH＝CH-Z-，各Y獨立地選自苯基-Z1-，萘基-Z1-，雜環(huán)基-Z1-，C3-7環(huán)烷基-Z1-，C1-6烷基和C2-6鏈烯基和各Y獨立地被R4選擇性取代。
8.權(quán)利要求3-7任一項的化合物，其中各R4獨立地選自鹵素，-CH3-aFa，CN，NO2，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-COOH，-C(O)OC1-6烷基，OH和苯基。
9.式(II)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥 式(II)其中X，Z1，R3和R4如權(quán)利要求3中定義。
10.式(IIa)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥 式(IIa)其中Het是單環(huán)雜環(huán)基，選擇性地被至多3該選自R4的基團取代和，X，Z1，R3和R4如權(quán)利要求3定義。
11.式(IIf)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥 式(IIf)其中Het是單環(huán)雜環(huán)基，該Het和C1-6烷基獨立地被至多3該選自R4的基團取代，該C1-6烷基選擇性含有雙鍵，X，Z，R3和R4如權(quán)利要求3中定義。
12.權(quán)利要求9-11任一項的化合物，或其鹽、溶劑化物或前藥其中X獨立地選自-O-Z-，SO2N(R6)-Z-或-N(R6)-Z-；Z是直接鍵或-CH2-；Z1選自直接鍵，-CH2--(CH2)2-或 和R3如上式(I)的化合物中定義。
13.含有權(quán)利要求3-12任一項的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，以及藥學可接受稀釋劑或載體的藥物組合物。
14.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或或其鹽、前藥或溶劑化物作為藥物的用途，條件是當R3是氫或甲基，m是2和n是0時則(R1)m不是二-C1-4烷基。
15.一種制備式(I)的化合物的方法，其包括(a)式(IIIa)的化合物與式(IIIb)的化合物的反應， 式(IIIa) 式(IIIb)；或其中X1是離去基團(b)對于其中R3是氫的式(I)的化合物，式(IIIc)的化合物的脫保護， 式(IIIc)其中P1是保護基；(c)對于其中n是1，2，3或4的式(I)的化合物，式(IIId)的化合物與式(IIIe)的化合物的反應，Y-X″式(IIId) 式(IIIe)其中X′和X″包括一起反應形成基團X的基團；(d)對于其中n是1，2，3或4和X或X1是-SO-Z-或-SO2-Z-的式(I)的化合物，其中X或X1分別為-S-Z-的式(I)的相應化合物的氧化反應；(e)式(IIIf)的化合物與式(IIIg)的化合物的反應， 式(IIIf) 式(IIIg)其中X是離去基團；和此后，如果必要i)使式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物；ii)脫除任何保護基；iii)形成其鹽、前藥或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中R
文檔編號A61P43/00GK1520296SQ02812945
公開日2004年8月11日 申請日期2002年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月26日
發(fā)明者B·R·海特, B R 海特, G·S·柯里, 柯里, R·B·哈格里夫斯, 哈格里夫斯, R·詹姆斯, 匪, C·D·瓊斯, 瓊斯, D·麥克爾賴歇, 碩 敵, J·V·阿倫, 阿倫, P·W·R·考爾克特, R 考爾克特, C·約翰斯通, 菜雇, H·加斯金, 菇 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司