專利名稱：疏水性多巴胺激動(dòng)劑真皮給藥后的藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高的制作方法
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發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及向真皮(dermis)施用物質(zhì)，更具體地說(shuō)，涉及給真皮施用疏水性物質(zhì)的方法、組合物和裝置。這種用藥方法導(dǎo)致系統(tǒng)性(systemic)吸收，比皮下用藥后的吸收效果提高。
相關(guān)領(lǐng)域描述人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到使用吸收性好、生物效應(yīng)強(qiáng)的藥學(xué)物質(zhì)，如診斷藥劑或藥物等的重要性。這種生物學(xué)效應(yīng)依賴于系統(tǒng)對(duì)該物質(zhì)的呈遞和藥物反應(yīng)，系統(tǒng)呈遞由藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(pharmacokinetic parameter)反映，而藥物反應(yīng)則由藥效學(xué)指標(biāo)(pharmacodynamic measurement)指示(綜述見(jiàn)Cawello等J.Clin Pharmacol.3765S-69S，1997；Wasan等，Arch.Med.Res.24395-401，1993；Ratain，Semin.Oncol.198-13，1992)由于制備疏水性物質(zhì)的送遞制劑存在困難，再加上這些物質(zhì)在脂肪組織中的明顯分布和存儲(chǔ)，從而施用疏水性物質(zhì)達(dá)到預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)面臨一種特殊的挑戰(zhàn)(Steiner等，Drug Metab.Dispos.198-14，1991；Xie等，Drug Metab.Dispos.1915-19，1991；Hough等，Life Sci.58119-122，1996)。結(jié)果是常規(guī)用藥后，疏水性物質(zhì)通常只表現(xiàn)為有限的系統(tǒng)吸收。常用的系統(tǒng)吸收用藥途徑包括皮下、肌肉或靜脈用藥。所有這些用藥途徑都可被認(rèn)為是透皮用藥，如通過(guò)皮膚將藥物送遞到皮膚下某一部位。代表性的是使用常規(guī)的針頭透皮用藥，當(dāng)然還有其它的方法。
解剖學(xué)上，體表外層有兩層主要的組織層構(gòu)成，外層的表皮和其下的真皮層，它們一起構(gòu)成了皮膚(綜述見(jiàn)Physiology，Biochemistry，and molecular Biology of the Skin，第二版，L.A.Goldensmith，Ed.，Oxford University Press，New York，1991)。表皮層進(jìn)一步分為5層，總厚度在75～150微米之間。表皮層下是真皮層，真皮層有兩層，最外層稱為乳頭皮層，較深層被稱為網(wǎng)狀真皮層。乳頭皮層包含大量的微循環(huán)血管和淋巴管叢；而網(wǎng)狀真皮層相對(duì)無(wú)細(xì)胞和管狀結(jié)構(gòu)，由致密的膠狀和彈性結(jié)締組織構(gòu)成。表皮和真皮下面是皮下組織，也稱為下皮層，該層由結(jié)締組織和脂肪組織組成。肌肉組織位于皮下組織之下。
如上所述，皮下組織和肌肉組織是常用的用藥部位，而真皮層用藥卻很罕見(jiàn)。這可能是，至少部分原因是因?yàn)獒橆^難于準(zhǔn)確地定位在真皮層；而且，雖然已知真皮層，特別是乳頭層具有高度的管狀結(jié)構(gòu)，迄今為止仍沒(méi)有認(rèn)識(shí)到利用其高度的管狀結(jié)構(gòu)可獲得強(qiáng)于常規(guī)的皮下施用疏水性藥物所達(dá)到的吸收效果。因?yàn)槠は掠盟幈日嫫佑盟幦菀浊乙子诙ㄎ唬》肿铀幬镌谄は掠盟幒?，通常吸收的很快。另一方面，皮下用藥后，疏水性的藥物同大分子如蛋白一樣，通常并不能被快速而完全的吸收。皮下用藥后，因?yàn)槭杷运幬飪A向于被分配于皮下脂肪組織，所以這些物質(zhì)被管狀系統(tǒng)的預(yù)期吸收就有限了(Walder，Immunopharmacol.Immunotoxicol.13101-119，1991)。皮下用藥后，大蛋白也預(yù)期被緩慢吸收，常見(jiàn)報(bào)道生物利用度變化很大且不完全。(Porter等，Adv.Drug.Deliv.Rev.50157-171，2001)。再者，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)皮下用藥后，與非疏水性蛋白的吸收值相比，疏水性蛋白的吸收很差(例見(jiàn)Thomsen等Pharmacol.Toxicol.74351-358，1994)。除此之外，通常不將疏水性物質(zhì)施用到真皮層。
文獻(xiàn)中有很多的報(bào)道描述“真皮內(nèi)(intradermal)”用藥。然而雖然這類文獻(xiàn)常使用“真皮內(nèi)”這一詞語(yǔ)，但所用方法卻通常為“皮內(nèi)”，即皮膚內(nèi)用藥。這主要包括皮下用藥。其它一些文獻(xiàn)中，用稱為“真皮內(nèi)”的方法注射藥物只期望進(jìn)行局部用藥，并未想達(dá)到使注射的藥物具有系統(tǒng)性生物活性。
這種局部用藥的方法中的一種是常規(guī)用于測(cè)定結(jié)核菌素的曼托試驗(yàn)。在該方法中，用27號(hào)或30號(hào)針頭以較淺的角度將純化的蛋白衍生物注射至皮膚(Flynn等，Chest 1061463-5，1994)。然而注射部位一定程度的不確定性會(huì)產(chǎn)生一些假陰性結(jié)果。而且，試驗(yàn)涉及局部注射引起注射部位反應(yīng)，并且曼托試驗(yàn)方法并沒(méi)有被用于為獲得系統(tǒng)性輸送物質(zhì)的目的而將物質(zhì)注射至真皮層。
相似地，局部“真皮內(nèi)”注射麻醉藥已用于減輕與靜脈插管和撕裂傷縫合相關(guān)的疼痛(例見(jiàn)Criswell等，Anaesthesia 46691-2，1991；Anderson等，Ann.Emerg.Med.19519-22，1990)。可是，這種局部施用麻醉藥物的方法僅僅是局部用藥，并未獲得局部麻醉藥的系統(tǒng)性送遞。
有些研究小組報(bào)道了系統(tǒng)用藥，把它表征為“真皮內(nèi)”注射。在這類報(bào)告中，對(duì)皮下用藥與所描述的“真皮內(nèi)”注射進(jìn)行了比較。(Autret等，Therapie 465-8，1991)。所用試驗(yàn)物質(zhì)為降鈣素蛋白，一種分子量為3600的蛋白，它在注射形式下是高度溶于水的。同樣，Bressolle等也按照表征為“真皮”注射的方式，施用一種水溶性的頭孢他啶。(Bressolle等，J.Pharm.Sci.821175-8，1993)。這些研究都未能提供任何關(guān)于疏水性物質(zhì)真皮用藥后的吸收的預(yù)測(cè)性信息。
另外一個(gè)研究小組報(bào)道了描述為“真皮內(nèi)”藥物傳遞裝置(Gross等的美國(guó)專利5997501)。注射被指明以低速進(jìn)行，注射部位在表皮下的某一區(qū)域，即位于表皮和真皮層間的界面或真皮層內(nèi)部或皮下組織。該文獻(xiàn)講述用一種特殊的裝置，通過(guò)低速輸注方式給藥，該方法并未預(yù)期獲得比皮下注射更強(qiáng)的系統(tǒng)吸收，其中吸收是通過(guò)測(cè)試藥物動(dòng)力學(xué)獲得的。這是因?yàn)榈退佥斪⒌妮斪⑺俣瓤赡苁菦Q定吸收的限速因素，而非組織吸收屏障。因此，并未期待真皮吸收值比皮下吸收高。
因而，為了獲得快速、完全的系統(tǒng)吸收藥物效果，在某種意義上仍需繼續(xù)研究施用疏水性藥物的有效方法和裝置。
發(fā)明概述相應(yīng)地，本發(fā)明人成功地發(fā)現(xiàn)了一種施用疏水性物質(zhì)的方法，該方法與皮下用藥相比，達(dá)到了更高的吸收效果。更高的吸收效果是由至少一項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)指標(biāo)表明的。該方法涉及選擇性地將疏水性物質(zhì)送遞到真皮。疏水物質(zhì)送遞至真皮或接近真皮的區(qū)域，這樣在真皮中的吸收顯著增加。優(yōu)選以藥團(tuán)(bolus)施用疏水性物質(zhì)，即在約10～15分鐘之內(nèi)或更短，更優(yōu)選在2分鐘之內(nèi)或更短的時(shí)間內(nèi)施用。令人驚奇的是，如此在真皮層用藥，結(jié)果獲得的藥物動(dòng)力學(xué)和或藥效學(xué)檢測(cè)值比皮下注射所獲得的值要高。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種給哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性給藥的方法。雖然本發(fā)明所述哺乳動(dòng)物范圍包括寵物如狗和貓，家畜如豬牛，珍奇動(dòng)物如動(dòng)物園的動(dòng)物等，但優(yōu)選人。
與真皮內(nèi)或皮下組織給藥有關(guān)的“疏水性”一詞，是指這種物質(zhì)優(yōu)先分配到親脂性部分以至可在皮下脂肪組織中而非細(xì)胞外體液中發(fā)現(xiàn)。某種物質(zhì)的疏水性可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定，比如確定其油-水分配系數(shù)，優(yōu)選正辛醇/水分配系數(shù)(參見(jiàn)Buchwald，Curr.Med Chem5353-380，1998)。在合適的生理?xiàng)l件下，該值表述為疏水性或分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值logP，其中條件取決于哺乳動(dòng)物用藥的目的區(qū)域的條件，如溫度，pH，濃度等。同時(shí)，正辛醇/水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值可以用許多的計(jì)算程序進(jìn)行估測(cè)，如Syracuse Researchb公司研發(fā)的軟件(Meylan與Howard，J.Pharm.Sci.8483-92，1995)。
對(duì)巴比妥鹽化合物而言，Steiner等發(fā)現(xiàn)logPoct閾值與其在脂肪組織中分布相關(guān)，并介于1.0-2.0之間(Steiner等Drug Metabolism andDisposition 198-14，1991，特別是見(jiàn)圖4)；同時(shí)還給出了許多常用藥物的值(Betschart等，Xenobiotica 18113-121，1998，特別是見(jiàn)圖2)。本發(fā)明疏水性物質(zhì)的logP閾值大于1.0，優(yōu)選至少約1.5或更大。脂肪組織吸收與logP值高至5(某些化合物更高)的范圍之內(nèi)呈線性關(guān)系(Betschart等，同上)。因此，在某些實(shí)施方案中，期望疏水性化合物的logPoct閾值應(yīng)大于1.5，即至少約2.0或更大，至少約2.5或更大，至少約3.0或更大，至少約3.5或更大，至少約4.0或更大，至少約5.0或更大。
本發(fā)明疏水性物質(zhì)可以是小分子藥物或診斷藥劑或大分子如蛋白，多糖或其它多聚化合物。本發(fā)明疏水性物質(zhì)包括非限制性實(shí)例，抗驚厥劑乙內(nèi)酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制劑，抗病毒核苷，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和性功能障礙的三環(huán)含氮化合物，也包括其它許多的疏水性物質(zhì)。本發(fā)明尤其適用于對(duì)治療男女性功能障礙有效的三環(huán)含氮化合物，如國(guó)際專利公開(kāi)WO00/40226中描述的。這類化合物在美國(guó)專利5273975中較早地公開(kāi)(WO00/40226和美國(guó)專利5273975在此引入作為參考)。
這類化合物是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1，R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選地苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基，4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；以及如WO 00/40226中所述的不同的限制性條件。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的化合物是那些在上述美國(guó)專利5273975中一般或特別地描述的化合物。特別優(yōu)選的化合物是式(II)化合物
其中X是O或S。
通過(guò)真皮層給藥而獲得增強(qiáng)的系統(tǒng)性吸收，可以用任何一種標(biāo)準(zhǔn)的藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)指標(biāo)測(cè)定，如生物利用度的提高，Tmax的降低，Cmax升高，以及Tlag縮短等。生物利用度是指在血液部分達(dá)到指定劑量的總量，通常測(cè)定濃度與時(shí)間曲線下的面積獲得，即AUC。雖然，生物利用度理論上包括了用藥后，在無(wú)限的時(shí)間內(nèi)血液中達(dá)到指定劑量的總量，但實(shí)際中生物利用度是在用藥后一段時(shí)間內(nèi)、以一定的時(shí)間間隔測(cè)定，比如在用藥后約2、4、6、8、12、14或24小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)測(cè)定。
“滯后時(shí)間”或Tlag是指施用化合物和可測(cè)定或檢測(cè)血液或血漿中物質(zhì)水平的時(shí)間之間的延遲。雖然Tlag由測(cè)定或檢測(cè)血液或血漿中藥物方法的敏感性決定，但在一定的比較條件下，使用相同的檢測(cè)方法檢測(cè)血液或血漿中藥物而獲得的Tlag的縮短卻與檢測(cè)方法無(wú)關(guān)。比如，使用相同的檢測(cè)方法比較皮下和真皮層用藥后的血漿藥物濃度。皮下和真皮層用藥后相比，達(dá)到物質(zhì)可檢測(cè)水平的時(shí)間越短，表明吸收增強(qiáng)。
Tmax是一個(gè)代表血液中化合物濃度達(dá)到最大濃度時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，Cmax是用給定的劑量和用藥方法所達(dá)到的最高血濃度。開(kāi)始生效的時(shí)間與Tlag，Cmax和Tmax有關(guān)，差不多所有這些參數(shù)都影響物質(zhì)在血液(或目的組織)中達(dá)到必須濃度以實(shí)現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)所需的時(shí)間。Tmax和Cmax可以通過(guò)可視化的檢測(cè)圖形結(jié)果來(lái)確定，而且通常會(huì)提供足夠的信息來(lái)比較兩種用藥方法優(yōu)劣。另外，通過(guò)動(dòng)力學(xué)模型精確分析(如下所述)或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它方法，可以確定其數(shù)字化值。
真皮給藥，可以使用許多裝置，這些裝置產(chǎn)生皮膚微孔，如用固體推進(jìn)、電動(dòng)力、熱能或氣體發(fā)射產(chǎn)生的。這些裝置在此作為一種穿孔裝置引入，尤其是微穿孔裝置，或真皮路徑裝置。優(yōu)選的給藥途徑是通過(guò)一個(gè)或多個(gè)中空的針頭送遞藥物，但無(wú)針(needleless或needle-free)地將液體或粉末注入ID空間，離子電滲，電穿孔，或直接將液體、固體或其它形式的藥物置于皮膚等方法，也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，只要通過(guò)給藥裝置在皮下產(chǎn)生了至少一個(gè)微孔。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及選擇性地將疏水性物質(zhì)輸入真皮。這種選擇性的輸入涉及有目的地在真皮或真皮區(qū)域送遞物質(zhì)，與在皮膚其它區(qū)域送遞相比，這將使得所送遞的物質(zhì)進(jìn)入真皮，并在真皮內(nèi)無(wú)任何阻礙地吸收。選擇性地送遞可包括，全部或部分地，識(shí)別物質(zhì)的送遞是送遞到真皮。這個(gè)方案的一個(gè)方面是，真皮給藥導(dǎo)致系統(tǒng)性吸收，而且優(yōu)選系統(tǒng)性吸收升高。這類系統(tǒng)吸收升高包括相當(dāng)大地提高生物利用度和/或相當(dāng)高的Cmax，和/或相當(dāng)短的Tmax，和/或相當(dāng)短的Tlag。在變通方案中，給藥應(yīng)獲得系統(tǒng)性吸收，并優(yōu)選系統(tǒng)性吸收升高。這類能夠獲得系統(tǒng)性吸收升高的選擇性送遞方式包括，全部或部分，表明吸收改善的一個(gè)或多個(gè)藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的測(cè)定。
因此，在本發(fā)明所達(dá)到的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)中，值得注意的是提供了一種新的不經(jīng)胃腸道施用疏水性物質(zhì)的給藥途徑，該給藥途徑可達(dá)到系統(tǒng)性用藥目的；提供了一種給藥方法，適用于使疏水性物質(zhì)快速生效；提供了適用于重復(fù)性藥團(tuán)給藥的方法，其模擬了天然激素的脈沖式、快速釋放；提供了間歇和/或脈沖式施用疏水性激素或模擬物的方法，這樣可以避免由于持續(xù)的血液中激素水平較高而導(dǎo)致受體下調(diào)；提供了可以達(dá)到高的吸收性和生物利用度的給藥方式，這樣可以施用較低活性的藥物，可以降低成本，減少副作用；提供了疏水性物質(zhì)的給藥方法，可以比皮下施用同樣劑量的藥物，獲得較高的血液濃度值；提供了一種給藥方法，在不改變系統(tǒng)排除率和藥效學(xué)效應(yīng)的前提下，提高藥物效力；提供了一種方法，該方法避免藥物被皮下組織親脂性部分俘獲而產(chǎn)生存儲(chǔ)效應(yīng)；提供了一種方法，該方法由于施用物質(zhì)的快速吸收而易于調(diào)整劑量方案；以及提供一種皮膚給藥方法，當(dāng)使用空針裝置時(shí)，可以直接將物質(zhì)置于真皮，以避免表皮施用時(shí)存在的代謝降解和/或免疫活性。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)將疏水性物質(zhì)施用到真皮能夠提高所述物質(zhì)的系統(tǒng)性吸收。
本發(fā)明疏水性物質(zhì)水溶性較低或不溶于水，但卻溶于非極性的溶劑。物質(zhì)的疏水性可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法測(cè)定，如通過(guò)確定水-油分配系數(shù)，最好是正辛醇/水的分配系數(shù)(參見(jiàn)Buchwald，Curr.Med Chem5353-380，1998)。水-油分配系數(shù)是比如正辛醇類的水不溶性非極性溶劑相中藥物濃度與緊接溶劑相的水相中藥物濃度之比。在適當(dāng)?shù)纳項(xiàng)l件下，該值通常表達(dá)為分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值，logP。這些條件將取決于哺乳動(dòng)物用藥的目的區(qū)域條件，如溫度，pH，濃度等。
對(duì)于可電離的物質(zhì)，需要考慮pK值或解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)值。有時(shí)候，這些值在確定疏水性的同時(shí)就能夠確定。這是因?yàn)閷?duì)一種中性分子，其分配系數(shù)是該物質(zhì)在水不溶性溶劑相中的藥物濃度與水相中的藥物濃度的比值。因此，確定出現(xiàn)的中性物質(zhì)的總量很重要，可以確定物質(zhì)pK值和液相pH值。pKa是一種酸的平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)負(fù)值，而pKb是一種堿的平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)負(fù)值。實(shí)際中，當(dāng)生理pH為7.4時(shí)，作為一種中性分子形式，酸的pKa值比7.4要大一個(gè)或幾個(gè)單位，即8.4或更高，堿的pKa值比7.4要小一個(gè)或幾個(gè)單位，即6.4或更低；而且在水油分布測(cè)驗(yàn)中，這種中性形式分子會(huì)相當(dāng)充分地分配于油相。
除了pH外，另一個(gè)影響logP值測(cè)定的因素是油相中所用的特定非極性溶劑。通常，所用的非極性溶劑是正辛醇，因?yàn)檫@種物質(zhì)的炭氧比與動(dòng)物脂肪中脂類物質(zhì)相似。因而，正辛醇分配系數(shù)被認(rèn)為能夠反映出給某主體中含明顯脂肪組織中的區(qū)域施用某種物質(zhì)后，該物質(zhì)的分布。
一種物質(zhì)的分配系數(shù)可以通過(guò)該領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法測(cè)定，僅為說(shuō)明列舉的這些方法包括，電位方法，如用GlpKa(TM)裝置的PCA101(Sirius Analytical Instruments公司，East Sussex，英國(guó))，該儀器能夠測(cè)定pKa和分配系數(shù)，濾膜測(cè)定方法(Tomilinson，J.Pharm.Sci71602-604，1982)；反向HPLC方法(參見(jiàn)Valko等，Curr.Med.Chem.81137-46，2001)，搖瓶法，預(yù)測(cè)法(參見(jiàn)Buchwald，Curr.Med Chem5353-380，1998)等。
根據(jù)下列公式，LogP與水性溶解度有關(guān)(Hansch等，J.Org.Chem.33347-50，1968)logSw＝-1.34LogPoct+0.99其中LogSw為摩爾溶解度，LogPoct為水-油分配系數(shù)。根據(jù)該公式，可以從溶解度數(shù)據(jù)計(jì)算出LogPoct值。
本發(fā)明的疏水性藥物優(yōu)選的正辛醇-水分配系數(shù)至少約1.5或更大，進(jìn)一步優(yōu)選的系數(shù)至少約2.0或更大，在某些方案中，優(yōu)選至少約2.5或更大，至少約3.0或更大，至少約3.5或更大，至少約4.0或更大。
按照本發(fā)明，在真皮層用藥的疏水性物質(zhì)，應(yīng)包括藥物學(xué)上或生理學(xué)上的活性物質(zhì)，包括診斷藥劑、藥物和其它對(duì)治療或健康有益的物質(zhì)，比如nutraceutical。
本發(fā)明的疏水性藥物可以是小分子的藥物或診斷藥劑或大分子如蛋白、多糖或其它多聚化合物。本發(fā)明的疏水性藥物包括非限制性實(shí)例，抗驚厥劑乙內(nèi)酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制劑，抗病毒核苷，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和性功能障礙的三環(huán)含氮化合物，也包括其它許多的疏水性物質(zhì)。
本發(fā)明尤其適用于式(I)的三環(huán)含氮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1，R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選地苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；以及如WO 00/40226中所述的不同的限制性條件。
特別是優(yōu)選的化合物是式(II)化合物 其中X是O(sumanirole)或S(化合物III)(參見(jiàn)WO00/40226和美國(guó)專利5273975，在此引入作為參考)。尤其優(yōu)選的化合物是一系列對(duì)治療性功能障礙有效的化合物，特別是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(thione)和藥學(xué)上可接受的鹽，以及sumanirole，它是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮和藥學(xué)上可接受的鹽藥學(xué)上可接受性，是指那些適用于給受試者施用的特性，這些特性包括制藥所要滿足的政府機(jī)構(gòu)要求、患者接受性和化學(xué)及物理上的要求，穩(wěn)定性，受試者的生物利用度等。藥學(xué)上可接受的鹽包括如下酸的鹽類馬來(lái)酸，甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，延胡索酸等。
用LogKow軟件(Syracuse Research corporation，north Syracuse，NY13212；參見(jiàn)Meylan和Howard，同上)確定(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP為1.62。按照本發(fā)明，預(yù)期真皮層施用該化合物后會(huì)比皮下施用產(chǎn)生較高的Cmax以及較短的Tmax值。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它疏水性物質(zhì)包括非限制性的實(shí)例，如抗驚厥劑乙內(nèi)酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制劑，環(huán)氧化酶抑制劑，抗病毒核苷和蒎烯及其衍生物，如下表1所示表1.疏水物質(zhì)的LogP值




*除另外指出外，Log Poct計(jì)算方法為logPoct＝(0.99-logSw)/1.34。
每種化合物的藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，根據(jù)化合物的化學(xué)特性不同而不同。比如，分子量不超過(guò)1000道爾頓的小分子疏水性化合物，與傳統(tǒng)的注射用藥如肌肉注射，皮下注射或真皮下注射相比，預(yù)期將發(fā)生明顯的變化。分子量相對(duì)較大，至少是1000道爾頓的疏水性化合物，和大的化合物，分子量至少是2000道爾頓，至少是4000道爾頓，至少是10000道爾頓或更大的化合物，與傳統(tǒng)的注射方法用藥如肌肉注射，皮下注射或真皮下注射相比，預(yù)期將發(fā)生非常顯著的變化。
對(duì)那些皮下注射后不能被很好的吸收的物質(zhì)，如疏水性物質(zhì)，尤其是疏水性的大分子，吸收指標(biāo)升高是很明顯的。大分子尤其是疏水性大分子，總的說(shuō)來(lái)可能由于相對(duì)于毛細(xì)孔徑而言它們是相對(duì)的大分子，而且也正是由于其分子大和疏水性而導(dǎo)致緩慢的擴(kuò)散過(guò)間質(zhì)層，所以在皮下不能被很好的吸收。很顯然疏水性的大分子有不連續(xù)的疏水結(jié)構(gòu)域。相反，親水性的小分子通常在皮下注射后可被很好的吸收，可能在注射到真皮層后與皮下注射用藥后相比，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)吸收指標(biāo)的升高。
本發(fā)明范圍內(nèi)的疏水性物質(zhì)包括共價(jià)連接的結(jié)合物。這類結(jié)合物包括非限制性的實(shí)例，這些實(shí)例是高分子量的分子或低分子量的分子與聚乙二醇(PEG)或其它聚合物的共價(jià)連接物(參見(jiàn)，Veronese，Biomaterials 22405-17，2001)。將蛋白共價(jià)結(jié)合到PEG上可以極大的提高蛋白在血液中的半壽期。蛋白與蛋白的共價(jià)結(jié)合物，如融合蛋白，也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，如單鏈Fv(sFv)與效應(yīng)蛋白的共價(jià)結(jié)合物(參見(jiàn)Huston等，Int.Rev.Immunol 10195-217，1999)。單鏈Fv抗體也可以與小分子如影像學(xué)標(biāo)簽分子共價(jià)結(jié)合(參見(jiàn)例如，Begen等，Nat.Med.2979-984，1996)而且這類結(jié)合物也納入在本發(fā)明范圍。
“增強(qiáng)的藥物動(dòng)力學(xué)”是指藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高，是通過(guò)測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)而獲得的，這些參數(shù)如血漿最大濃度時(shí)間(Tmax)，血漿最大濃度值(Cmax)或最小的可檢測(cè)的血液或血漿濃度時(shí)間(Tlag)。吸收指標(biāo)的升高，是指通過(guò)這些藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)測(cè)定而確定吸收升高。測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和最低有效濃度是本領(lǐng)域中常規(guī)的操作。獲得的值，與標(biāo)準(zhǔn)的用藥途徑如皮下注射或肌肉注射相比，升高了。在這類比較中，盡管并非必要，但優(yōu)選在真皮層用藥和在相關(guān)的位置用藥如皮下組織，涉及同樣的藥物劑量，如用相同的量，相同的藥物濃度以及相同的載體。在比較位置用藥可以是大量的用藥方法和/或用藥，無(wú)論是藥團(tuán)用藥還是慢速的輸注用藥，都與真皮層用藥采取相同的速度。由于大劑量的施用疏水性物質(zhì)至皮下組織后，與測(cè)試的親水性物質(zhì)或疏水性較低的測(cè)試物相比，其系統(tǒng)性吸收降低，所以在比較位置上藥團(tuán)用藥優(yōu)選達(dá)到比較高的系統(tǒng)性吸收的方案。(見(jiàn)例Fuji等.Exp.Anim.48241-6，1999)。因此，通過(guò)比較真皮層用藥和皮下藥團(tuán)用藥后的指標(biāo)，進(jìn)一步闡明藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)所反映的系統(tǒng)性吸收升高。
也可以在用藥速度一致的條件下，根據(jù)單位時(shí)間內(nèi)的用藥量和體積進(jìn)行比較。比如，優(yōu)選以一定的濃度如100μg/ml，速度為100μL每分鐘，持續(xù)施用5分鐘，將指定的藥物用至真皮層，與施用同樣藥物用至皮下，濃度為100μg/ml，速度為100μL每分鐘，持續(xù)施用5分鐘，然后進(jìn)行比較。
在真皮層施用疏水性物質(zhì)，應(yīng)在送遞物質(zhì)后能使之達(dá)到具有豐富管狀結(jié)構(gòu)的乳頭皮層，而被快速的吸收至毛細(xì)血管和/或淋巴管而成為系統(tǒng)性的生物可利用物。這將造成藥物送遞在真皮層上部區(qū)域，如乳頭皮層或是管狀結(jié)構(gòu)相對(duì)較少的網(wǎng)狀皮層上部，而使送遞物質(zhì)易于擴(kuò)散至乳頭狀皮層。
如前面所討論的，哺乳動(dòng)物皮膚有兩層，明確的講是表皮和真皮。表皮層由5層組成，角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘皮層和生發(fā)層。真皮層由兩層組成，上層為乳頭皮層，較深層被稱為網(wǎng)狀真皮層。人類的真皮和表皮厚度個(gè)體與個(gè)體之間不同，在每個(gè)個(gè)體中，身體的不同部位厚度也不一樣。比如，根據(jù)明確的研究報(bào)告，稱表皮厚度可以在約40～90微米之間變化，而真皮層厚度變化范圍從距表皮在身體某些部位不超過(guò)1毫米至身體其它部位2～4毫米不等。(Hwang等，Ann.Plastic Surg 46327-331，2001；Southwood，Plast Reconstr Surg 15423-429，1995；Rushmer等，Science 154343-348，1996)本發(fā)明提到給人用藥，包括在身體的任何靶部位的真皮層用藥。因此，用藥的深度會(huì)依靶部位的真皮層深度變化而變化。這種用藥深度的變化，比如，從腹部皮膚上至約1毫米的距離(Hwang等，同上)或從背部皮膚上至約4毫米的距離(Rushmer等，同上)。
對(duì)于人體皮膚大部分的表面而言，優(yōu)選用藥物主要的深度至少約0.3毫米，進(jìn)一步優(yōu)選的深度至少約0.4毫米，最優(yōu)選的深度至少約0.5毫米但不超過(guò)約2.5毫米，優(yōu)選不超過(guò)約2.0毫米，最優(yōu)選不超過(guò)約1.7毫米，這樣將導(dǎo)致大分子和或疏水性物質(zhì)被快速吸收。主要將藥物施放至較深的位置和或在網(wǎng)狀真皮層的較下部，據(jù)信會(huì)導(dǎo)致在管狀結(jié)構(gòu)較少的網(wǎng)狀真皮層的緩慢吸收或在皮下區(qū)域?qū)е麓蠓肿雍突蚴杷晕镔|(zhì)的吸收減低?？刂菩缘膶⑽镔|(zhì)送遞至真皮層的乳頭狀真皮層下部的網(wǎng)狀真皮層，但又位于真皮層和皮下組織之間的足夠上的部位，也將能夠使該物質(zhì)充分的轉(zhuǎn)移回(不干擾)管狀和淋巴微管床(在乳頭狀真皮層)，在那里通過(guò)毛細(xì)管被吸收至系統(tǒng)性循環(huán)，而不必被任何其它的皮下組織進(jìn)行暫時(shí)性的隱藏。
本發(fā)明提出了一種治療方法，即直接送遞疏水性藥物或其它物質(zhì)給人或非人的動(dòng)物個(gè)體的目的真皮層，其中藥物或物質(zhì)用任何一種穿過(guò)皮膚的裝置送遞。發(fā)現(xiàn)通過(guò)本發(fā)明方法送遞的物質(zhì)表現(xiàn)出藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高，比通過(guò)皮下注射該物質(zhì)，如藥團(tuán)皮下用藥，所獲得的藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更符合臨床需要。
按照本發(fā)明，用于真皮層用藥的微穿孔裝置或真皮穿刺裝置并不是關(guān)鍵，只要藥物能夠滲透用藥個(gè)體的皮膚而到達(dá)目的深度的真皮層而不是穿過(guò)真皮到達(dá)皮下組織即可。多數(shù)情況下，裝置將穿過(guò)皮膚到達(dá)約0.5-2毫米的深度。真皮穿刺裝置包含常規(guī)的注射針頭，導(dǎo)管或已知的所有微針頭、導(dǎo)管或多針頭陣列；真皮穿刺裝置還包含強(qiáng)沖擊注射裝置等的無(wú)針頭裝置。這里用“針頭”或“針頭組”詞旨在包括所有的針頭樣結(jié)構(gòu)。這里所用的微針一詞旨在包括當(dāng)針頭是圓形時(shí)，其孔徑小于30號(hào)，通常約31-50號(hào)的針頭。微針一詞旨在包括當(dāng)針頭為非圓柱型時(shí)，當(dāng)指其可比較的口徑，包括錐形、方形、八面體形、楔形或其它幾何形狀。
微穿孔裝置或真皮穿刺裝置還包括強(qiáng)沖擊型流體注射裝置，粉末沖擊傳遞裝置，壓電推進(jìn)器，電動(dòng)裝置，電磁輔助傳遞裝置，氣體輔助傳遞裝置，這些裝置直接穿過(guò)皮膚提供藥物或直接在真皮層內(nèi)的目的部位施用物質(zhì)。用真皮穿刺裝置送遞物質(zhì)的深度，可以由操作者手動(dòng)控制，可以用指示裝置輔助或者不用其指示到達(dá)目的深度。當(dāng)然優(yōu)選具有控制皮膚穿刺到達(dá)真皮內(nèi)目的深度的裝置。這通常是更廣泛的領(lǐng)域交叉或通過(guò)連接至真皮穿刺裝置的一個(gè)集成中心來(lái)完成的，這些裝置通過(guò)支持結(jié)構(gòu)或平臺(tái)方式確定針頭到達(dá)的部位。作為真皮穿刺裝置的微針，其長(zhǎng)度優(yōu)選不超過(guò)2毫米。在本發(fā)明中，他們可以被單獨(dú)施用，或者是為了提高傳遞藥物效率或在給定的時(shí)間內(nèi)提高物質(zhì)的施用量，以集成或多針頭按線性或二維方式施用。微針可以與諸如手柄和托架等其它多種裝置聯(lián)用，這些裝置也可以限制穿刺的深度。本發(fā)明的真皮穿刺裝置還可以與針筒聯(lián)用，針筒中含要施用的物質(zhì)，然后以傳遞或泵入或其它方式在一定壓力下將藥物送遞?？蛇x擇性方案是具有托架的真皮穿刺裝置，也可以從外部連接類似的附件。
適于真皮層用藥的微針，比如，外徑為250微米，暴露長(zhǎng)度不超過(guò)2毫米。微針可用鋼制或其它材料如銅，鎳，鈦或這類物質(zhì)的合金，硅，陶瓷，塑料或其它任何適用材料或這些材料的聯(lián)用。
通過(guò)真皮層用藥，而與乳頭真皮層內(nèi)毛細(xì)管樣的微管和淋巴微管緊密接觸，獲得了靜脈注射樣的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果。當(dāng)然真皮層內(nèi)的微毛細(xì)管或毛細(xì)管結(jié)構(gòu)層試圖賦予真皮層內(nèi)管狀或淋巴引流作用。
真皮層用藥后觀察到的快速吸收，據(jù)信是由于真皮層內(nèi)豐富的血管叢和淋巴管的結(jié)果，而并沒(méi)有任何理論上的反應(yīng)機(jī)制界定。雖然，真皮層血管和淋巴管的存在本身并不能期望獲得對(duì)疏水性物質(zhì)的吸收增強(qiáng)，因?yàn)槭杷晕镔|(zhì)傾向于分配到親脂性組分而存儲(chǔ)，進(jìn)而降低了吸收后的生物利用度。然而在真皮層送遞疏水性物質(zhì)后觀察到吸收增強(qiáng)，是由于真皮層無(wú)脂肪細(xì)胞，因此不存在親脂間隔。導(dǎo)致真皮層送遞疏水性物質(zhì)后意外的吸收增強(qiáng)的另一種可能的原因，是由于物質(zhì)注射入真皮層而導(dǎo)致血流或毛細(xì)管通透性增強(qiáng)所致。比如，已知用針刺皮膚深度達(dá)3毫米時(shí)，血流加速，這被解釋為疼痛刺激而至組織釋放組織胺所致(Arildsson等，Microvascular Res.59122-130，2000)。這也與急性炎癥反應(yīng)的觀察結(jié)果一致，即皮膚損傷所致的急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血流和毛細(xì)管通透性的暫時(shí)性升高(參見(jiàn)Physilogy，Biochemistry，and Molecular biology of skin，第二版，LA.Goldensmith，Ed.，Oxford University Press，New York，1991；Wilhem，Rev.Can.Biol.30；153-172，1971)。同時(shí)，注射至真皮層預(yù)期會(huì)使間質(zhì)壓力增強(qiáng)。已知間質(zhì)壓力可從正常的約-7mmHg上升至+2mmHg，從而使淋巴管擴(kuò)展而加速淋巴流(Skobe等，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.514-9，2000)。因此，相信由于真皮層注射所致的間質(zhì)壓力增強(qiáng)，而加速淋巴流和真皮層注射的物質(zhì)吸收增強(qiáng)。
本發(fā)明的用藥方法包括藥團(tuán)或輸注藥物或物質(zhì)至人或動(dòng)物主體。藥團(tuán)是指在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，通常約10分鐘或更短，優(yōu)選約2分鐘或更短，在單位體積內(nèi)用某個(gè)劑量的藥物。藥團(tuán)用藥可以施用適于穿刺至真皮層的裝置，該裝置還包括一種機(jī)械裝置能夠?qū)⑽镔|(zhì)推進(jìn)到真皮層，如針頭或微針，并連接有泵驅(qū)動(dòng)的一個(gè)針筒。選擇性的方案是，可以手動(dòng)操作針筒和針頭，同時(shí)用鐘或手表監(jiān)控注射時(shí)間，通常約2分鐘或更短。
輸注用藥方法包括以一定的速度在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間間隔內(nèi)，通常大于10分鐘，輸注液體，其中速度可以是恒定的或變化的。為了送遞物質(zhì)，真皮穿刺裝置置于主體的皮膚附近，以直接定位穿刺真皮的位置，而且該物質(zhì)或物質(zhì)組可被送遞至真皮層，在那里它們可以在局部起作用或被吸收進(jìn)入血流而進(jìn)行系統(tǒng)分布。真皮層穿刺裝置可與含要送遞物質(zhì)的藥池相鏈接。從藥池至真皮層，可以是被動(dòng)的和或主動(dòng)的，被動(dòng)方式無(wú)需施用外部壓力或其它的手段將物質(zhì)或物質(zhì)組送遞，而主動(dòng)方式需使用壓力或其它的驅(qū)動(dòng)方法。優(yōu)選的產(chǎn)生壓力的裝置包括泵、針筒、彈性體膜、氣壓、壓電、電動(dòng)、電磁泵或者是Belleville推進(jìn)器(spring)或洗滌儀或聯(lián)用這些裝置。如果愿意，送遞物質(zhì)速度可通過(guò)壓力產(chǎn)生裝置來(lái)可變控制。最終，物質(zhì)送遞至真皮層，以一定的速度吸收一定量的物質(zhì)，足以產(chǎn)生有效的臨床效果。此處提到的臨床有效結(jié)果，應(yīng)包括施用物質(zhì)或物質(zhì)組后產(chǎn)生的診斷和治療的有用反應(yīng)。
本發(fā)明的疏水性物質(zhì)可被配制于適于真皮層用藥的制劑中。疏水性物質(zhì)可溶于非水相載體溶液，或溶于水和助溶劑的混合物中。非水相載體和或助溶劑包括糖和高分子親水性多聚體(參見(jiàn)，Yalkowsky，solubility and solubilization in Aqueous Media，Oxford UniversityPress，New York，1999)。這類助溶劑的非限制性實(shí)例包括乙醇，丙二醇，甘油，山梨醇，聚乙二醇400，聚乙二醇4000，泊洛沙姆(poloxamer)188，丙烯碳酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，dimethylisosorbide，N甲基吡咯烷酮以及這些物質(zhì)聯(lián)用。在這些制劑中，疏水性物質(zhì)的載體至少包含一種助溶劑，其濃度從重量比約5％至95％。優(yōu)選制劑中含至少一種助溶劑，在水相介質(zhì)中其濃度按重量百分比計(jì)算至少約10％，至少約20％，至少約30％，至少約40％甚至約50％或更高。也可以使用助溶劑的混合物。
表面活性劑，也可以作為一種增溶劑在制劑中出現(xiàn)。這類表面活性劑可以是陰離子的，陽(yáng)離子的，兩性離子的或非離子(參見(jiàn)Yalkowisky，supra，pp。263-320)。合適的表面活性劑包括非限制性的實(shí)例如卵磷脂、潔爾滅、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶、多庫(kù)酚鈉、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(8)、辛酸/癸酸單和二甘油酯(如Gattefossé的LabrasolTM)，聚氧乙烯(35)蓖麻油，聚氧乙烯(20)cetostearyl ether、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油，聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80(如ICI的吐溫80)、丙二醇月桂酸酯(如Gattefossé的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單軟脂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊以及這些物質(zhì)的混合物。
含表面活性劑的制劑中包含，按照重量比優(yōu)選從約1％或更少至最多約15％的表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑濃度，按照重量比至少約2％，至少約3％，至少約4％，至多約5％。
疏水性物質(zhì)也可以納米顆?；蚣{米晶體形式分散或懸浮在水相介質(zhì)中。在這類制劑中，疏水性物質(zhì)是納米顆粒，如D90小于1微米(D90是一種直徑，即90％重量的顆粒的最長(zhǎng)直徑比該值小)。在這類納米顆粒的制劑中，加權(quán)的平均顆粒大小通常約100納米至800納米，例如約150納米至600納米，或約200納米至約400納米。納米顆粒還可以有D25的顆粒約450納米至約1000納米，進(jìn)一步優(yōu)選約500至900納米(D25是指一種直徑，按25％重的顆粒的最長(zhǎng)處的直徑比該值小)。包含任何疏水性物質(zhì)的這類納米顆粒制劑的藥物組合物都可用于本發(fā)明的方法中。
已知多種藥物的納米顆粒制劑的制備方法。這些方法中有些使用機(jī)械方式和其它從溶液中沉淀出納米級(jí)顆粒方法，例如用磨生產(chǎn)出在納米范圍的顆粒。在下列引用的專利文獻(xiàn)中，詳盡描述了這些程序。
Violanto和Fischer的美國(guó)專利4826689，Liversidge等的美國(guó)專利5145684，Na和Rajagopalan的美國(guó)專利5298262，Liversidge的美國(guó)專利5302401，
Na和Rajagopalan的美國(guó)專利5336507，Illig和Sarpotdar的美國(guó)專利5340564，Na和Rajagopalan的美國(guó)專利5346702，Hollister等的美國(guó)專利5352459，Lovrecich的美國(guó)專利5354560，Courteille等的美國(guó)專利5384124，June的美國(guó)專利5429824，Ruddy等的美國(guó)專利5503723，Bosch等的美國(guó)專利5510118，Bruno等的美國(guó)專利5518187，Eickhoff等的美國(guó)專利5518738，De Castro的美國(guó)專利5534270，Canal等的美國(guó)專利5536508，Liversidge等的美國(guó)專利5552160，Eickhoff等的美國(guó)專利5560931，Bagchi等的美國(guó)專利5560932，Wong等的美國(guó)專利5565188，wong等的美國(guó)專利5569448，Eickhoff等的美國(guó)專利5571536，Desieno和Stetsko的美國(guó)專利5573783，Ruddy等的美國(guó)專利5580579，Ruddy等的美國(guó)專利5585108，Wong的美國(guó)專利5587143，F(xiàn)ranson等的美國(guó)專利5591456，Wong的美國(guó)專利5622938，Bagchi等的美國(guó)專利5662883，Bagchi等的美國(guó)專利5665331，Ruddy等的美國(guó)專利5718919，Wiedmann等的美國(guó)專利5747001，國(guó)際專利WO 93/25190國(guó)際專利WO 96/24336
國(guó)際專利WO 97/14407國(guó)際專利WO 98/35666國(guó)際專利WO 99/65469國(guó)際專利WO 00/18374國(guó)際專利WO 00/27369國(guó)際專利WO 00/30615本領(lǐng)域任何一名普通技術(shù)人員將會(huì)容易地采用其中所描述的方法，來(lái)制備疏水性物質(zhì)的納米顆粒。
下面描述說(shuō)明性的實(shí)施例實(shí)施例1本實(shí)施例表明(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮經(jīng)真皮層用藥后系統(tǒng)性吸收的提高。
化合物(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP值，經(jīng)LogKow Software(Syeacuse Research Corporation，North Syrauce，NY 13212；同時(shí)參見(jiàn)Meylan和Howard，同上)確定為1.62。按照本發(fā)明所述，該化合物經(jīng)真皮層用藥后與皮下用藥后相比，所獲得的血漿發(fā)布水平高并且藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高。
用6只尤卡坦迷你型豬做實(shí)驗(yàn)。用含足量葡萄糖的檸檬酸/磷酸緩沖液pH5.0制備(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮溶液，濃度為10mg/ml，其中葡萄糖的作用是提高溶液的等滲性以使化合物適于接受，并用下列給藥途徑給藥(A)靜脈輸注(B)皮下注射(C)微針真皮注射。按照完全交叉設(shè)計(jì)方案，用全部6只動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，每只動(dòng)物接受0.1毫升，其中含藥1.0毫克。
靜脈輸注通過(guò)耳靜脈進(jìn)行。皮下注射用0.5英寸的30號(hào)針進(jìn)行。真皮用藥用34號(hào)針以3點(diǎn)微針排列、間隔7毫米，在動(dòng)物右側(cè)肋骨和后腿間1毫米深處用藥。皮下注射與靜脈輸注通過(guò)手動(dòng)計(jì)時(shí)進(jìn)行，真皮給藥用針筒泵以90微升/分鐘的速度進(jìn)行。
研究用全交叉設(shè)計(jì)，每只動(dòng)物都接受靜脈輸注，皮下注射和真皮給藥。用約兩周多的時(shí)間，每只動(dòng)物接受3次治療，每次用藥與上次用藥間隔最少2天以排除上次干擾。用藥劑量按照下表2的計(jì)劃藥量。
表2劑量計(jì)劃表*

*IV表示靜脈用藥，SC表示皮下用藥，ID表示真皮用藥通過(guò)腔靜脈途徑，分別在用藥前立即取血和在5、10、15、20、30、45、60分鐘以及2、3、4、6、8、10、14、和24小時(shí)取血。計(jì)時(shí)從給定方法注射結(jié)束開(kāi)始。用含EDTA的真空試管收集靜脈血樣品，4℃，1000g離心10分鐘。然后，將血漿層轉(zhuǎn)移至塑料儲(chǔ)存管-70℃凍存?zhèn)溆谩?br> 用HPLC分析豬的血漿樣品，結(jié)果如下面表3所示表3給尤卡坦迷你豬用(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮后血漿中該物質(zhì)的濃度(mg/ml)

*給藥途徑為靜脈(IV)、皮下(SC)和真皮(ID)。靜脈劑量為每組1.0毫克并經(jīng)耳靜脈給藥。
如表3所示，與皮下用藥相比，真皮層用藥后血漿藥物水平趨高。資料經(jīng)異質(zhì)性回歸分析，結(jié)果表明真皮層用藥與靜脈用藥獲得的值彼此之間沒(méi)有不同，但與皮下用藥后所獲得的值不同。
用Watson Drug Metabolism Laboratory Information ManagementSystem 6.2.0.02版(Innaphase Corp，Philadelphia，PA)，預(yù)測(cè)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。確定的參數(shù)是血漿最大濃度Cmax，血漿最大濃度時(shí)間Tmax，曲線下的面積計(jì)算預(yù)測(cè)t時(shí)間等于無(wú)限，Tmax和血漿濃度降低的半壽期，T1/2。
藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下面表4所示表4給尤卡坦迷你豬經(jīng)不同途徑a施用(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的平均藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(±標(biāo)準(zhǔn)差)

a藥物通過(guò)靜脈給藥(IV)，皮下用藥(SC)和真皮用藥(ID)。
如表所示，真皮施用疏水性物質(zhì)(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮后所獲得的Cmax始終比皮下用藥后的大，而Tmax值則始終比皮下用藥后所獲得的要小。
只要不脫離本發(fā)明的范圍，上述方法和藥物制劑可以進(jìn)行多種改變，以上所述只說(shuō)明性的而非限制性的。
所有的引用文獻(xiàn)在此引作參考。此處對(duì)文獻(xiàn)的討論僅旨在總結(jié)各自作者的論斷，它們不構(gòu)成影響本發(fā)明專利性的現(xiàn)有技術(shù)。申請(qǐng)人保留質(zhì)疑引用文獻(xiàn)的精確性和針對(duì)性的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種給哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性施用疏水多巴胺激動(dòng)劑的方法，該方法包括將疏水多巴胺激動(dòng)劑輸送到哺乳動(dòng)物的真皮，與通過(guò)施用藥團(tuán)而在皮下輸送物質(zhì)的吸收相比，該方法可以獲得更高的系統(tǒng)性吸收。
2.權(quán)利要求1的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；?、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當(dāng)n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時(shí)，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當(dāng)n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時(shí)，D為CH、N；(3)當(dāng)n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當(dāng)n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當(dāng)n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時(shí)，D為CH、N。
3.權(quán)利要求2的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或藥學(xué)上可接受的鹽類。
4.權(quán)利要求2的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或藥學(xué)上可接受的鹽類。
5.權(quán)利要求1的方法，其中藥團(tuán)皮下注射是在不超過(guò)10分鐘內(nèi)送遞的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中藥團(tuán)皮下注射是在不超過(guò)2分鐘內(nèi)送遞的。
7.權(quán)利要求1的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
8.權(quán)利要求7的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)10分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
9.權(quán)利要求7的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)2分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
10.權(quán)利要求1的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)重復(fù)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
11.權(quán)利要求1的方法，其中與通過(guò)藥團(tuán)注射皮下送遞多巴胺激動(dòng)劑后的相同藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相比，在真皮層送遞多巴胺激動(dòng)劑后至少有一項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高。
12.權(quán)利要求11的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括多巴胺激動(dòng)劑的生物利用度的提高。
13.權(quán)利要求10的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tmax的降低。
14.權(quán)利要求10的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Cmax的升高。
15.權(quán)利要求10的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tlag的降低。
16.權(quán)利要求1的方法，其中送遞是通過(guò)用固體推進(jìn)、電動(dòng)力、熱能或氣體發(fā)射所產(chǎn)生的皮膚微孔進(jìn)行的。
17.權(quán)利要求16的方法，其中送遞是通過(guò)至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
18.權(quán)利要求1的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括微針的陣列。
19.權(quán)利要求18的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)輸注泵、壓電泵、電動(dòng)泵、電磁泵、Belleville推進(jìn)器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
20.權(quán)利要求1的方法，其中疏水多巴胺激動(dòng)劑的logP為約1.5或更高。
21.權(quán)利要求1的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑以納米顆?；蚣{米晶體形式施用。
22.一種給哺乳動(dòng)物施用疏水性多巴胺激動(dòng)劑的方法，該方法包括選擇性地在哺乳動(dòng)物真皮送遞多巴胺激動(dòng)劑，以獲得多巴胺激動(dòng)劑從真皮層的系統(tǒng)性吸收。
23.權(quán)利要求22的方法，其中與皮下藥團(tuán)注射多巴胺激動(dòng)劑相比，向真皮施用多巴胺激動(dòng)劑可以提高多巴胺激動(dòng)劑的系統(tǒng)性吸收。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述多巴胺激動(dòng)劑是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；Ⅳ然?C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當(dāng)n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時(shí)，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當(dāng)n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時(shí)，D為CH、N；(3)當(dāng)n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當(dāng)n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當(dāng)n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時(shí)，D為CH、N。
25.權(quán)利要求24的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求24的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
27.權(quán)利要求23的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)10分鐘。
28.權(quán)利要求27的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)2分鐘。
29.權(quán)利要求23的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
30.權(quán)利要求29的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)10分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
31.權(quán)利要求30的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)2分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
32.權(quán)利要求23的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)重復(fù)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
33.權(quán)利要求23的方法，其中與通過(guò)藥團(tuán)注射皮下送遞多巴胺激動(dòng)劑后的相同藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相比，在真皮層送遞多巴胺激動(dòng)劑后至少有一項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高。
34.權(quán)利要求33的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括多巴胺激動(dòng)劑的生物利用度的提高。
35.權(quán)利要求32的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tmax的降低。
36.權(quán)利要求32的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Cmax的升高。
37.權(quán)利要求32的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tlag的降低。
38.權(quán)利要求23的方法，其中送遞是通過(guò)用固體推進(jìn)、電動(dòng)力、熱能或氣體發(fā)射所產(chǎn)生的皮膚微孔進(jìn)行的。
39.權(quán)利要求38的方法，其中送遞是通過(guò)至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
40.權(quán)利要求23的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括微針的陣列。
41.權(quán)利要求40的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)輸注泵、壓電泵、電動(dòng)泵、電磁泵、Belleville推進(jìn)器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
42.權(quán)利要求23的方法，其中疏水多巴胺激動(dòng)劑的logP為約1.5或更高。
43.權(quán)利要求23的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑以納米顆粒或納米晶體形式施用。
44.一種給哺乳動(dòng)物施用疏水性多巴胺激動(dòng)劑的方法，該方法包括選擇性地在哺乳動(dòng)物真皮送遞多巴胺激動(dòng)劑，其中獲得了多巴胺激動(dòng)劑從真皮層的系統(tǒng)性吸收。
45.權(quán)利要求42的方法，其中與皮下藥團(tuán)注射多巴胺激動(dòng)劑相比，向真皮施用多巴胺激動(dòng)劑可以提高多巴胺激動(dòng)劑的系統(tǒng)性吸收。
46.權(quán)利要求43的方法，其中所述多巴胺激動(dòng)劑是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；Ⅳ然?C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當(dāng)n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時(shí)，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當(dāng)n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時(shí)，D為CH、N；(3)當(dāng)n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當(dāng)n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當(dāng)n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時(shí)，D為CH、N。
47.權(quán)利要求44的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
48.權(quán)利要求44的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
49.權(quán)利要求43的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)10分鐘。
50.權(quán)利要求47的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)2分鐘。
51.權(quán)利要求43的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
52.權(quán)利要求49的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)10分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
53.權(quán)利要求50的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)2分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
54.權(quán)利要求43的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)重復(fù)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
55.權(quán)利要求43的方法，其中與通過(guò)藥團(tuán)注射皮下送遞多巴胺激動(dòng)劑后的相同藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相比，在真皮層送遞多巴胺激動(dòng)劑后至少有一項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高。
56.權(quán)利要求53的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括多巴胺激動(dòng)劑的生物利用度的提高。
57.權(quán)利要求52的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tmax的降低。
58.權(quán)利要求52的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Cmax的升高。
59.權(quán)利要求52的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tlag的降低。
60.權(quán)利要求43的方法，其中送遞是通過(guò)用固體推進(jìn)、電動(dòng)力、熱能或氣體發(fā)射所產(chǎn)生的皮膚微孔進(jìn)行的。
61.權(quán)利要求58的方法，其中送遞是通過(guò)至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
62.權(quán)利要求43的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括微針的陣列。
63.權(quán)利要求60的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)輸注泵、壓電泵、電動(dòng)泵、電磁泵、Belleville推進(jìn)器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
64.權(quán)利要求43的方法，其中疏水多巴胺激動(dòng)劑的logP為約1.5或更高。
65.權(quán)利要求43的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑以納米顆粒或納米晶體形式施用。
66.一種給哺乳動(dòng)物施用疏水性多巴胺激動(dòng)劑的方法，該方法包括選擇性地向哺乳動(dòng)物真皮送遞多巴胺激動(dòng)劑，以獲得與皮下藥團(tuán)施用一致劑量的多巴胺激動(dòng)劑相比，更高的生物利用度和/或更高的Cmax和/或更短的Tmax和/或更短的Tlag和/或更高的Ka值。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述多巴胺激動(dòng)劑是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；?、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當(dāng)n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時(shí)，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當(dāng)n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時(shí)，D為CH、N；(3)當(dāng)n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當(dāng)n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當(dāng)n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時(shí)，D為CH、N。
68.權(quán)利要求65的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
69.權(quán)利要求65的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
70.權(quán)利要求64的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)10分鐘。
71.權(quán)利要求68的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)2分鐘。
72.權(quán)利要求64的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
73.權(quán)利要求70的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)10分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
74.權(quán)利要求71的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)2分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
75.權(quán)利要求64的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)重復(fù)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
76.權(quán)利要求64的方法，其中與通過(guò)藥團(tuán)注射皮下送遞多巴胺激動(dòng)劑后的相同藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相比，在真皮層送遞多巴胺激動(dòng)劑后至少有一項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高。
77.權(quán)利要求74的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括多巴胺激動(dòng)劑的生物利用度的提高。
78.權(quán)利要求73的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tmax的降低。
79.權(quán)利要求73的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Cmax的升高。
80.權(quán)利要求73的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tlag的降低。
81.權(quán)利要求64的方法，其中送遞是通過(guò)用固體推進(jìn)、電動(dòng)力、熱能或氣體發(fā)射所產(chǎn)生的皮膚微孔進(jìn)行的。
82.權(quán)利要求79的方法，其中送遞是通過(guò)至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
83.權(quán)利要求64的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括微針的陣列。
84.權(quán)利要求81的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)輸注泵、壓電泵、電動(dòng)泵、電磁泵、Belleville推進(jìn)器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
85.權(quán)利要求64的方法，其中疏水多巴胺激動(dòng)劑的logP為約1.5或更高。
86.權(quán)利要求64的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑以納米顆?；蚣{米晶體形式施用。
87.一種給哺乳動(dòng)物施用疏水性多巴胺激動(dòng)劑的方法，該方法包括選擇性地向哺乳動(dòng)物真皮送遞多巴胺激動(dòng)劑，獲得了與皮下藥團(tuán)施用一致劑量的多巴胺激動(dòng)劑相比，更高的生物利用度和/或更高的Cmax和/或更短的Tmax和/或更短的Tlag和/或更高的Ka值。
88.權(quán)利要求85的方法，其中所述多巴胺激動(dòng)劑是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；Ⅳ然?C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當(dāng)n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時(shí)，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當(dāng)n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時(shí)，D為CH、N；(3)當(dāng)n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當(dāng)n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時(shí)，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當(dāng)n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時(shí)，D為CH、N。
89.權(quán)利要求86的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
90.權(quán)利要求86的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
91.權(quán)利要求85的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)10分鐘。
92.權(quán)利要求89的方法，其中藥團(tuán)皮下注射給藥不超過(guò)2分鐘。
93.權(quán)利要求85的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
94.權(quán)利要求91的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)10分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
95.權(quán)利要求92的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑是在不超過(guò)2分鐘內(nèi)送遞至真皮的。
96.權(quán)利要求85的方法，其中疏水性多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)重復(fù)藥團(tuán)注射送遞至真皮。
97.權(quán)利要求85的方法，其中與通過(guò)藥團(tuán)注射皮下送遞多巴胺激動(dòng)劑后的相同藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相比，在真皮層送遞多巴胺激動(dòng)劑后至少有一項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)升高。
98.權(quán)利要求95的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括多巴胺激動(dòng)劑的生物利用度的提高。
99.權(quán)利要求94的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tmax的降低。
100.權(quán)利要求94的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Cmax的升高。
101.權(quán)利要求94的方法，其中藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的升高包括Tlag的降低。
102.權(quán)利要求85的方法，其中送遞是通過(guò)用固體推進(jìn)、電動(dòng)力、熱能或氣體發(fā)射所產(chǎn)生的皮膚微孔進(jìn)行的。
103.權(quán)利要求85的方法，其中送遞是通過(guò)至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
104.權(quán)利要求85的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括微針的陣列。
105.權(quán)利要求102的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)輸注泵、壓電泵、電動(dòng)泵、電磁泵、Belleville推進(jìn)器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
106.權(quán)利要求85的方法，其中疏水多巴胺激動(dòng)劑的logP為約1.5或更高。
107.權(quán)利要求85的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑以納米顆?；蚣{米晶體形式施用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了給哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性施用疏水多巴胺激動(dòng)劑的方法。該方法包括將疏水多巴胺激動(dòng)劑輸送到哺乳動(dòng)物的真皮；與通過(guò)施用藥團(tuán)而在皮下輸送物質(zhì)所產(chǎn)生的吸收相比，該方法可以獲得更高的系統(tǒng)性吸收。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1723052SQ02813050
公開(kāi)日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2002年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者T·C·平克爾頓 申請(qǐng)人:法馬西亞公司