專利名稱：取代的2-吡啶環(huán)己烷-1,4-二胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物、它們的生產(chǎn)方法、含這些化合物的藥物和取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物對(duì)生產(chǎn)藥物的用途。
十七肽的孤啡肽(nociceptin)為ORL1(阿片受體樣)受體的內(nèi)源性配體(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535頁(yè))，后者屬于阿片樣受體家族并且可以在大腦和脊髓的許多區(qū)域發(fā)現(xiàn)(Mollereau等，F(xiàn)EBSLetters，341，1994，第33-38頁(yè)，Darland等，Trends in Neurosciences，21，1998，第215-221頁(yè))。通過(guò)高親和力和通過(guò)ORL1受體的高選擇性可鑒定肽，具有約56pM的Kd值(Ardati等，Mol.Pharmacol.51，第816-824頁(yè))。ORL1受體與μ、κ和δ阿片受體同源并且孤啡肽的氨基酸序列與那些已知的阿片樣肽具有很強(qiáng)的類似性。通過(guò)與Gi/o蛋白偶合，孤啡肽誘導(dǎo)的受體激活，導(dǎo)致抑制腺苷環(huán)化酶(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535頁(yè))。在細(xì)胞水平上，關(guān)于在鉀通道方面的激活μ、κ和δ阿片受體與ORL1受體之間也存在功能類似性(Matthes等，Mol.Pharmacol.50，1996，第447-450頁(yè)，Vaughan等，Br.J.Pharmacol.117，1996，第1609-1611頁(yè))，并且抑制L、N和P/Q型鈣通道(Conner等，Br.J.Pharmacol.118，1996，第205-207頁(yè)，Knoflach等，J.Neuroscience 16，1996，第6657-6664頁(yè))。
腦血管內(nèi)給予孤啡肽后，在各種動(dòng)物模型中呈現(xiàn)前傷害和痛覺過(guò)敏活性(Reinscheid等，Science 270，1995，第792-794頁(yè)；Hara等，Br.J.Pharmacol.121，1997，第401-408頁(yè))。當(dāng)抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛時(shí)，可以解釋這些發(fā)現(xiàn)(Mogil等，Neurosci.Letters 214，1996，第131-134頁(yè)，和Neuroscience 75，1996，第333-337頁(yè))。在這一點(diǎn)上，也可以證實(shí)孤啡肽的抗焦慮活性(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。
另一方面，在各種動(dòng)物模型中，尤其是在鞘內(nèi)給藥后，也證實(shí)了孤啡肽的抗傷害作用。孤啡肽抑制紅藻氨酸-或者谷氨酸刺激基底神經(jīng)元(Shu等，Neuropeptides，32，1998，第567-571頁(yè))或者谷氨酸刺激的脊髓神經(jīng)元(Faber等，Br.J.Pharmacol.，119，1996，第189-190頁(yè))的活性；在小鼠甩尾試驗(yàn)(King等，Neurosci.Lett.，223，1997，第113-116頁(yè))、大鼠屈肌反射模型(Xu等，NeuroReport，7，1996，2092-2094)和大鼠福爾馬林試驗(yàn)(Yamamoto等，Neuroscience，81，1997，第249-254頁(yè))中它具有抗傷害作用。在神經(jīng)疼痛的模型上也證實(shí)了孤啡肽的抗傷害作用(Yamamoto和Nozaki-Taguchi，Anesthesiology，87，1997)，這與脊髓神經(jīng)的軸索后孤啡肽的活性增加同樣特別令人感興趣。這與經(jīng)典阿片類藥物相反，后者的活性在這些條件下減少(Abdulla和Smith，J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694頁(yè))。
另外，ORL1受體也參與調(diào)節(jié)其它的生理和病理生理過(guò)程。在它們當(dāng)中這些包括了學(xué)習(xí)和記憶進(jìn)展(Sandin等，Eur.J.Neurosci.，9，1997，第194-197頁(yè)；Manabe等，Nature，394，1997，第577-581頁(yè))、聽力(Nishi等，EMBO J.，16，1997，第1858-1864頁(yè))、飲食(Pomonis等，NeuroReport，8，1996，第369-371頁(yè))、血壓調(diào)節(jié)(Gumusel等，LifeSci.，60，1997，第141-145頁(yè)；Campion和Kadowitz，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，1997，第309-312頁(yè))、癲癇(Gutiérrez等，Abstract536.18，Society for Neuroscience，24，28thAnn.Meeting，Los Angeles，11月7-12日，1998)和利尿(Kapista等，Life Sciences，60，1997，PL 15-21)。Calo等的綜述性文章(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)給出了其中ORL1受體起作用或者高度可能參與的適應(yīng)征或者生物過(guò)程的綜述。所引用的這些包括鎮(zhèn)痛、飲食的刺激和調(diào)節(jié)、對(duì)μ-激動(dòng)劑例如嗎啡的影響、戒斷癥狀的治療、嗎啡成癮可能性的減少、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)性的調(diào)節(jié)、記憶缺失、癲癇、神經(jīng)遞質(zhì)尤其是谷氨酸、5-羥色胺和多巴胺釋放的調(diào)節(jié)及由此產(chǎn)生的神經(jīng)退化性疾病、心血管系統(tǒng)的影響、勃起引發(fā)、多尿、尿鈉排泄抑制、離子平衡、動(dòng)脈血壓、水潴留紊亂、腸能動(dòng)性(腹瀉)、對(duì)呼吸道的松弛作用、排尿反射(尿失禁)。激動(dòng)劑和拮抗劑作為食欲抑制藥、鎮(zhèn)痛藥(也與阿片類制劑共同給予)或者促智藥的用途也被討論。
結(jié)合于ORL1受體并且激活或者抑制它的化合物的可能的應(yīng)用相當(dāng)多樣性。
本發(fā)明的目的是提供作用于孤啡肽/ORL1受體系統(tǒng)的藥物并且因此特別適于根據(jù)先有技術(shù)尤其是治療與這個(gè)系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病或者用于在此引用的適應(yīng)征的藥物。
因此本發(fā)明提供具有通式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物， 其中R1和R2相互獨(dú)立地選自H；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R6選自H；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的，或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R3選自H；C1-8烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；C3-8環(huán)烷基、飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、OR26、NR27R28；其中R26選自飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基；飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的C3-8環(huán)烷基；芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；通過(guò)C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，飽和或不飽和的，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；其中R27和R28相互獨(dú)立地選自H、飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基；飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的C3-8環(huán)烷基；芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；通過(guò)C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，飽和或不飽和的，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；或者基團(tuán)R27和R28一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR29CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R29選自H、飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基，飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；通過(guò)C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，飽和或不飽和的，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；R4選自H、飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基或者C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9、S(O2)R9；其中X＝O或者S，其中R7選自H、C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基、雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；通過(guò)飽和或不飽和的，分支或未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；其中R8選自H、C1-4烷基，飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的，或者基團(tuán)R7和R8一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R10選自H、C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；其中R9選自C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；通過(guò)飽和或不飽和的，分支或未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；R5選自C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，其中Y＝O，S或者H2，其中R11選自H、飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-7烷基；或飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-6烷基；并且其中R12選自H、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R4和R5一起形成環(huán)上具有3-8個(gè)原子，飽和或不飽和的，單-或多取代的或者未取代的雜環(huán)化合物，其可以與其它的環(huán)任選稠合，任選以它們的外消旋體、它們的純立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映體或者非對(duì)映體的形式，或者以立體異構(gòu)體的混合物的形式，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體，以任何混合的比例存在。
為所描述的形式或者它們的酸或者它們的堿的形式或者它們的鹽的形式，特別是生理學(xué)上相容的酸或者陽(yáng)離子的生理上相容的鹽，或者以它們?nèi)軇┖衔锏男问酱嬖冢貏e是水合物。
本發(fā)明所有這些化合物或者這些組的化合物顯示顯著結(jié)合于ORL1受體。
在本發(fā)明的含義內(nèi)，應(yīng)理解烷基或者環(huán)烷基是飽和和不飽和的(但不是芳族的)、分支的、未分支和環(huán)狀烴，它可以是未取代或者單-或多取代的。C1-2烷基代表C1或者C2烷基，C1-3烷基代表C1、C2或者C3烷基，C1-4烷基代表C1、C2、C3或者C4烷基，C1-5烷基代表C1、C2、C3、C4或者C5烷基，C1-6烷基代表C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基，C1-7烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6或者C7烷基，C1-8烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或者C8烷基，C1-10烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或者C10烷基和C1-18烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或者C18烷基。另外，C3-4環(huán)烷基代表C3或者C4環(huán)烷基，C3-5環(huán)烷基代表C3、C4或者C5環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基代表C3、C4、C5或者C6環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基代表C3、C4、C5、C6或者C7環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基代表C3、C4、C5、C6、C7或者C8環(huán)烷基，C4-5環(huán)烷基代表C4或者C5環(huán)烷基，C4-6環(huán)烷基代表C4、C5或者C6環(huán)烷基，C4-7環(huán)烷基代表C4、C5、C6或者C7環(huán)烷基，C5-6環(huán)烷基代表C5或者C6環(huán)烷基和C5-7環(huán)烷基代表C5、C6或者C7環(huán)烷基。關(guān)于環(huán)烷基，該術(shù)語(yǔ)也包括飽和的環(huán)烷基，其中由雜原子S、N或者O取代1或者2個(gè)碳原子。然而，術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基也包括特別是單-或多不飽和的，優(yōu)選環(huán)上不含雜原子的單不飽和的環(huán)烷基，前提是該環(huán)烷基不為芳族體系。烷基或者環(huán)烷基優(yōu)選為甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，但也可以是金剛烷基、CHF2、CF3或者CH2OH和吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]二噁烷或者二氧戊環(huán)。
與烷基和環(huán)烷基相聯(lián)系，在本發(fā)明的含義中術(shù)語(yǔ)取代的—除非另外特別限定—指至少一個(gè)(任選也指幾個(gè))氫基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，在多重取代含義的情況中“多取代的”或“取代的”指在不同的和相同的原子上由相同的或不同的取代基取代多于一次，例如在CF3的情況中在相同的C原子上取代三次或在-CH(OH)-CH＝CH-CHC12的情況中在不同的位置上取代。在本文中特別優(yōu)選的取代基為F、Cl和OH。關(guān)于環(huán)烷基，氫基也可被OC1-3烷基或C1-3烷基替代(每一個(gè)為單-或多取代的或未取代的)，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、CF3、甲氧基或乙氧基。
術(shù)語(yǔ)(CH2)3-6表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5表示-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基指具有至少一個(gè)芳族環(huán)但是在即使僅僅其中一個(gè)環(huán)上也沒有雜原子的環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例為苯基、萘基、熒蒽基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘基或1，2-二氫化茚基，特別是9H-芴基或蒽基，其可為未取代或單-或多取代的。
雜芳基指具有至少一個(gè)不飽和環(huán)的雜環(huán)系統(tǒng)，其含有一個(gè)或更多個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子并且也可被單-或多取代。從這組雜芳基中，呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環(huán)、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉可通過(guò)實(shí)例加以引用。
與芳基和雜芳基相聯(lián)系，術(shù)語(yǔ)取代的指由R22、OR22、鹵素，優(yōu)選為F和/或Cl，CF3、CN、NO2、NR23R24、C1-6烷基(飽和的)、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基或C2-6亞烷基取代芳基或雜芳基。
在這種情況下基團(tuán)R22代表H、C1-10烷基，優(yōu)選為C1-6烷基，芳基或雜芳基或者代表通過(guò)飽和或不飽和的C1-3烷基，或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基或雜芳基，其中這些芳基和雜芳基本身可以不被芳基或雜芳基取代。
基團(tuán)R23和R24，其可為相同或不同的，表示H、C1-10烷基，優(yōu)選為C1-6烷基，芳基、雜芳基或通過(guò)飽和或不飽和的C1-3烷基或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基或雜芳基，其中這些芳基和雜芳基本身可以不被芳基或雜芳基取代。
或者基團(tuán)R23和R24一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR25CH2CH2或(CH2)3-6，和基團(tuán)R25表示H、C1-10烷基，優(yōu)選為C1-6烷基，芳基或雜芳基或者表示借助飽和的或者不飽和的C1-3烷基，或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基或雜芳基，其中這些芳基和雜芳基本身可以不被芳基或雜芳基取代。
術(shù)語(yǔ)鹽指任何形式的本發(fā)明的活性成分，其中它呈現(xiàn)離子形式或者是帶電的并且與相反離子(陽(yáng)離子或陰離子)偶合或者是在溶液中。這也包括活性成分與其它的分子和離子的絡(luò)合物，特別是借助離子相互作用絡(luò)合的絡(luò)合物。特別地(并且這也是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案)，它指生理學(xué)上相容的鹽，特別是與陽(yáng)離子或者堿的生理學(xué)上相容的鹽和與陰離子或者酸的生理學(xué)上相容的鹽或者與生理學(xué)上相容的酸或者生理學(xué)上相容的陽(yáng)離子形成的鹽。
在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“與陰離子或者酸的生理學(xué)上相容的鹽”應(yīng)理解為意指至少一種本發(fā)明的化合物的鹽-通常是質(zhì)子化的，例如在氮上-作為含有至少一種陰離子的陽(yáng)離子，其在生理學(xué)上-特別是應(yīng)用于人和/或哺乳動(dòng)物-是可相容的。在本發(fā)明的含義中，這可理解為尤其是指與生理學(xué)上相容的酸形成的鹽，即具體活性的成分與無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸的鹽，其在生理學(xué)上-特別是應(yīng)用于人和/或哺乳動(dòng)物-是可相容的。具體的酸的生理學(xué)上相容的鹽的實(shí)例為以下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、枸櫞酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1b6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、單甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天冬氨酸。鹽酸鹽是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“與生理學(xué)上相容的酸形成的鹽”應(yīng)理解為意指具體活性的成分與無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸所成的鹽，其在生理學(xué)上-特別是應(yīng)用于人和/或哺乳動(dòng)物-是可相容的。鹽酸是特別優(yōu)選的。生理學(xué)上相容的酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、枸櫞酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、單甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙?；拾彼?、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天冬氨酸。
在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“與陽(yáng)離子或堿的生理學(xué)上相容的鹽”應(yīng)理解為意指至少一種本發(fā)明的化合物的鹽-通常是(去質(zhì)子化的)酸，作為與至少一種，優(yōu)選為無(wú)機(jī)酸陽(yáng)離子相容的陰離子，其在生理學(xué)上-特別是應(yīng)用于人和/或哺乳動(dòng)物-是可相容的。特別優(yōu)選的為堿和堿土金屬以及NH4+的鹽，而且特別為(單)或(二)鈉鹽、(單)或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
在本發(fā)明的含義中，術(shù)語(yǔ)“與生理學(xué)上相容的陽(yáng)離子形成的鹽”應(yīng)理解為意指作為陰離子與至少一種無(wú)機(jī)酸陽(yáng)離子的至少一種相關(guān)化合物，其在生理學(xué)上-特別是應(yīng)用于人和/或哺乳動(dòng)物-是可相容的。特別優(yōu)選的為堿和堿土金屬以及NH4+的鹽，而且特別為(單)或(二)鈉鹽、(單)或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以這樣的方法合成式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物R1和R2相互獨(dú)立地選自H；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基；或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，其中R6選自H；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基，
優(yōu)選地R1和R2相互獨(dú)立地選自H；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示(CH2)4-5，特別是R1和R2相互獨(dú)立地選自甲基或者乙基或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示(CH2)5。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以這樣的方法合成式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，R3選自H；C1-8烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的C3-8環(huán)烷基；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、NH2、OR26；其中R26選自C1-6烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；優(yōu)選地R3選自H；C1-6烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、NH2、OR26；其中R26選自C1-6烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；特別是R3選自H。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以這樣的方法合成式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，R4選自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9或S(O2)R9，其中X＝O或者S。
優(yōu)選地R4選自H、C(X)R7、C(X)NR7R8或者C(X)OR9，其中X＝O，特別是R4選自H或者C(O)R7；優(yōu)選地R7選自H或者C1-8烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；優(yōu)選地為H或者C1-3烷基，飽和的、未取代的、分支或未分支的；特別是CH3。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以這樣的方法合成式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物R4和R5一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的，飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物，優(yōu)選在環(huán)上具有5-7個(gè)原子，其中除了所要求的N以外，在環(huán)上有0-1個(gè)選自N、S或O的其它的雜原子；其中由R4和R5一起形成的雜環(huán)化合物可任選與其它的環(huán)稠合，優(yōu)選與芳族和/或雜芳族環(huán)稠合，其中這些環(huán)可與其它的芳族和/或雜芳族環(huán)稠合，特別是由R4和R5一起形成的雜環(huán)化合物可與一個(gè)或兩個(gè)其它的環(huán)稠合，由R4和R5一起形成的雜環(huán)化合物優(yōu)選與兩個(gè)其它的環(huán)以R4和R5一起表示下式的這樣的方式稠合， 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以這樣的方法合成式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，R4選自H或者C1-8烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的，優(yōu)選地為H或者C1-6烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的，特別是H或飽和的、未分支的和未取代的C1-3烷基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以這樣的方法合成式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，R5選自C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；優(yōu)選地R5選自環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基(acenaphthyl)、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、熒蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氫苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊環(huán)基、金剛烷基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；特別是R5選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，以這樣的方法合成式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，
R5選自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝O、S或H2，優(yōu)選地R5選自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2R12其中Y＝O或S，特別是R5選自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12或-C(Y)-CH2R12其中Y＝O，至于這個(gè)實(shí)施方案，它是特別優(yōu)選的，如果R11選自H、飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-4烷基；優(yōu)選地為H、飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者飽和的、未分支的、單-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-2烷基；特別是H、CH3、C2H5和C(O)O-CH3和/或它僅作為特別優(yōu)選的，如果R12選自C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；優(yōu)選地R12選自環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、熒蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氫苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊環(huán)基、金剛烷基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；特別是R12選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，每一個(gè)為未取代的或者單-或多取代的。
另外，特別是自以下的組中特別優(yōu)選地選擇本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物·N-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)已基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺二鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽，極性非對(duì)映體，·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸酯三鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸三鹽酸鹽，極性非對(duì)映體，·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸二鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，也任選為它們的外消旋體、引證的或其它純的立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的，或者為立體異構(gòu)體，特別是以任何比率混合比率的對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物的形式；也任選為酸或堿的形式或其它的鹽的形式，特別是生理學(xué)上相容的鹽或者生理學(xué)上相容的酸或陽(yáng)離子的鹽；或者為它們的溶劑合物，特別是水合物的形式。
本發(fā)明的物質(zhì)是無(wú)毒性的，所以它們適合作為藥物中的藥用活性成分。
因此，本發(fā)明也提供含至少一種本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的藥物，任選以它的外消旋體、純的立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的形式，或者是以任何混合比率的立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物的形式存在；為所描述的形式或者其酸或其堿的形式或者以其鹽的形式存在，特別是生理學(xué)上相容的鹽或者生理學(xué)上相容的酸或陽(yáng)離子的鹽；或者以其溶劑合物，特別是水合物的形式存在，并且任選含有合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選其它的活性成分。
除了至少一種本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物以外，本發(fā)明的藥物任選含有合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)，例如載體物質(zhì)、填充劑、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘合劑并且可作為以注射溶液劑、滴劑或者止咳糖漿劑(linctuses)形式存在的液體劑型給藥，作為以顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊、硬膏劑或氣溶膠形式存在的半固體劑型給藥。所使用的輔助物質(zhì)等和它們的量的選擇依藥物是否經(jīng)以下途徑給藥而定口服、經(jīng)口、非腸道、靜脈、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、口腔或直腸途徑或者局部，例如皮膚、粘膜或者眼內(nèi)。以片劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、止咳糖漿劑和糖漿劑形式存在的制劑適于口服給藥，溶液劑、混懸劑、易于重構(gòu)成的干燥制劑和噴霧劑適于非腸道、局部和吸入給藥。以緩釋注射劑、可溶解的形式或者任選加入促進(jìn)皮膚滲透的試劑的硬膏劑形式存在的本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物為適于經(jīng)皮給藥的制劑?？捎糜诳诜蚪?jīng)皮給藥的制劑形式可在延遲的基礎(chǔ)上釋放本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物。原則上，可向本發(fā)明的藥物中加入本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它另外的活性成分。
給予患者的活性成分的量根據(jù)患者的體重、給藥方式、適應(yīng)癥和疾病的嚴(yán)重性而變化。常規(guī)給予0.005-1000mg/kg，優(yōu)選為0.05-5mg/kg的至少一種本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物。
對(duì)所有以上的本發(fā)明的藥物形式，如果除至少一種取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物以外，特別優(yōu)選藥物還含阿片類，優(yōu)選為強(qiáng)力阿片類，特別是嗎啡，或者麻醉藥，優(yōu)選為環(huán)己巴比妥或者氟烷。
在藥物的優(yōu)選形式中，其含有的本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物作為純的非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w的形式、作為外消旋體或者作為非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾或者等摩爾的混合物的形式存在。
如在關(guān)于先前技術(shù)的序言中所解釋的那樣，ORL1受體已被鑒別，特別是在疼痛發(fā)生時(shí)。因此，本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物可以用于生產(chǎn)治療疼痛，特別是急性疼痛、神經(jīng)疼痛或者慢性疼痛的藥物。
因此，本發(fā)明也提供本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其任選以它們的外消旋體、它們的純立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映體或者非對(duì)映體的形式存在，或者以立體異構(gòu)體的混合物的形式存在，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體，以任何混合的比例存在，為所描述的形式或者它們的酸或者它們的堿的形式或者它們的鹽的形式存在，特別是生理上可相容的酸或者陽(yáng)離子的生理上可相容的鹽，或者以它們?nèi)軇┖衔锏男问酱嬖?，特別是水合物，在生產(chǎn)治療疼痛，特別是疼痛、神經(jīng)疼痛或者慢性疼痛的藥物中的用途。
如在序言中已陳述的，除了它們?cè)谔弁窗l(fā)生時(shí)的作用以外，ORL1受體也在許多其它的醫(yī)學(xué)相關(guān)的生理過(guò)程中起作用，具體地說(shuō)，本發(fā)明也提供本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其任選以它們的外消旋體、它們的純立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的形式存在，或者以立體異構(gòu)體的混合物的形式，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體以任何混合的比例存在，為所描述的形式或者它們的酸或者它們的堿的形式或者它們的鹽的形式存在，特別是生理上可相容的酸或者陽(yáng)離子的生理上可相容的鹽，或者以它們?nèi)軇┖衔铮貏e是水合物的形式存在，用于生產(chǎn)治療以下疾病的藥物中的用途焦慮癥、應(yīng)激反應(yīng)和與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的綜合征、抑郁癥、癲癇、阿爾滋海默氏病、老年性癡呆、一般性認(rèn)知機(jī)能障礙、學(xué)習(xí)和記憶困難(作為促智藥)、戒斷癥狀、酒精和/或毒品和/或藥物濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢、偏頭痛、聽力障礙、腸能動(dòng)性缺乏、飲食紊亂、食欲缺乏、肥胖癥、運(yùn)動(dòng)紊亂、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁或者作為肌肉松弛劑、抗驚厥藥或者麻醉藥或者在用阿片類鎮(zhèn)痛藥或者麻醉藥治療共同給予，用于利尿或者尿鈉排泄抑制和/或減輕焦慮。
在以上應(yīng)用之一中，如果使用取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，可以優(yōu)選其作為純的非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w、作為外消旋體或作為非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾量或者等摩爾量的混合物存在。
通過(guò)給予治療有效量的本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物或者本發(fā)明的藥物，本發(fā)明也提供用于治療(特別是以上適應(yīng)癥之一)需要治療疼痛特別是慢性疼痛的非-人哺乳動(dòng)物或者人的方法。
本發(fā)明也提供用于生產(chǎn)如在以下描述中和實(shí)施例中闡述的本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法。
特別適宜的是用于生產(chǎn)其中R3＝H的本發(fā)明式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，以下稱作基本方法A，方法包括以下步驟a.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式II的用基團(tuán)S1和S2保護(hù)的環(huán)己烷-1，4-二酮與氰化物優(yōu)選為氰化鉀反應(yīng)，得到式III保護(hù)的N-取代的1-氨基-4-氧代環(huán)己烷腈衍生物；
然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺酰化，b.使式III的氨基腈與環(huán)戊二烯基環(huán)辛-1，5-二烯鈷(I)[cpCo(cod)]接觸并在乙炔下照射，以便產(chǎn)生式IVa的化合物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺?；琧.消除式IVa的化合物中的保護(hù)基S1和S2，以產(chǎn)生式IV的四取代的4-氨基環(huán)己酮衍生物；
然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選進(jìn)行?；⑼榛蛘呋酋；琩.用具有式HNR04R05的化合物將式IVa的四取代的4-氨基環(huán)己酮衍生物還原性胺化，以產(chǎn)生式V的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺酰化，直到產(chǎn)生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有對(duì)本發(fā)明式I化合物所給出的含義和R01和R02相互獨(dú)立地選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R01和R02一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R06選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者芳基、C3-8環(huán)烷基或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R04選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；R05選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝H2，其中R11選自H、C1-7烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；和其中R12選自H、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R04和R05一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的，飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物；并且S1和S2相互獨(dú)立地選自保護(hù)基或者一起表示保護(hù)基，優(yōu)選為單縮醛(monoacetal)。
用于生產(chǎn)其中R3＝H的本發(fā)明的式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法是特別適宜的，以下稱作可選擇的方法A，包括以下步驟a.用具有式HNR04R05的化合物將式II的用基團(tuán)S1和S2保護(hù)的環(huán)己烷-1，4-二酮還原性胺化，以產(chǎn)生式VI的4-氨基環(huán)己酮衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R04和/或R05＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R04和/或R05＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選進(jìn)行?；⑼榛蛘呋酋；?，b.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式VI的4-氨基環(huán)己酮衍生物與氰化物，優(yōu)選氰化鉀反應(yīng)，得到具有式VII的環(huán)己酮腈衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；琧.具有式VII的環(huán)己酮腈衍生物與環(huán)戊二烯基環(huán)辛-1，5-二烯鈷(I)[cpCo(cod)]接觸并在乙炔下照射，以產(chǎn)生式V的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物， 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺酰化，直到產(chǎn)生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有對(duì)本發(fā)明式I化合物所給定的含義和R01和R02相互獨(dú)立地選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R01和R02一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R26選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R04選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；R05選自用保護(hù)基保護(hù)的H；C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝H2，其中R11選自H、C1-7烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；和其中R12選自H、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R04和R05一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的，飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物；并且S1和S2相互獨(dú)立地選自保護(hù)基或者一起表示保護(hù)基，優(yōu)選為單縮醛。
對(duì)兩種方法A，如果R01、R02、R04、R05和/或R06上H的保護(hù)基選自烷基、芐基或者氨基甲酸酯，例如FMOC、Z或者Boc，則是特別合適的。
對(duì)主要方法A，如果在甲酸銨、乙酸銨或NaCNBH3存在下在步驟d中發(fā)生還原性胺化，則是特別合適的。
對(duì)主要方法A，如果在步驟d中不用HNR04R05還原性胺化，特別合適的是使化合物IV與羥胺反應(yīng)并且在肟形成后還原。
對(duì)主要方法A，如果在步驟b中照射，特別合適的是持續(xù)5-7小時(shí)和/或在室溫下和/或在飽和乙炔氣氛下和/或在保護(hù)性氣體下發(fā)生。對(duì)可選擇的方法A，如果在步驟c中照射，特別合適的是持續(xù)5-7小時(shí)和/或在室溫下和/或在飽和乙炔氣氛下和/或在保護(hù)性氣體下發(fā)生。
用于生產(chǎn)本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法也是適宜的，以下稱作基本方法B，方法包括以下步驟a.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式II的用基團(tuán)S1和S2保護(hù)的環(huán)己烷-1，4-二酮與氰化物，優(yōu)選為氰化鉀反應(yīng)，得到式III的保護(hù)的N-取代的1-氨基-4-氧代環(huán)己烷腈衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；?，b.使式III的氨基腈與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，優(yōu)選為格利雅試劑或者有機(jī)鋰試劑，其具有式金屬-2-吡啶-R3，以產(chǎn)生式IVa的化合物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；琧.消除式IVa的化合物中的保護(hù)基S1和S2，以產(chǎn)生式IV的四取代的4-氨基環(huán)己酮衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；琩.用具有式HNR04R05的化合物將式IVa的四取代的4-氨基環(huán)己酮衍生物還原性胺化，以產(chǎn)生式V的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；?，直到產(chǎn)生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有對(duì)本發(fā)明式I化合物給出的含義和R01和R02相互獨(dú)立地選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R01和R02一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或(CH2)3-6，其中R06選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R04選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；R05選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝H2，其中R11選自H、C1-7烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；
和其中R12選自H、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R04和R05一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物；并且S1和S2相互獨(dú)立地選自保護(hù)基或者一起表示保護(hù)基，優(yōu)選為單縮醛。
術(shù)語(yǔ)烷基化在此也包括還原性胺化，因?yàn)樗鼘?dǎo)致相同的結(jié)果。
本發(fā)明也優(yōu)選提供用于生產(chǎn)本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，以下稱作可選擇的方法B，方法包括以下步驟a.用具有式HNR04R05的化合物將式II的用基團(tuán)S1和S2保護(hù)的環(huán)己烷-1，4-二酮還原性胺化，以生產(chǎn)式VI的4-氨基環(huán)己酮衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R04和/或R05＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺酰化和/或在其中R04和/或R05＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺酰化，b.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式VI的4-氨基環(huán)己酮衍生物與氰化物優(yōu)選氰化鉀反應(yīng)，得到具有式VII的環(huán)己酮腈衍生物，
然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；?，c.使具有式VII的環(huán)己酮腈衍生物與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，優(yōu)選為格利雅試劑或有機(jī)鋰試劑，其具有式金屬-2-吡啶-R3，并且最終消除保護(hù)基S1和S2，以產(chǎn)生式V的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物， 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；⑼榛蛘呋酋；?，直到產(chǎn)生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有對(duì)本發(fā)明的式I化合物給出的含義，和R01和R02相互獨(dú)立地選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R01和R02一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R06選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R04選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；R05選自用保護(hù)基保護(hù)的H；C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝H2，其中R11選自H、C1-7烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；和其中R12選自H、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R04和R05一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的，飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物；并且S1和S2相互獨(dú)立地選自保護(hù)基或者一起表示保護(hù)基，優(yōu)選為單縮醛。
對(duì)兩種方法B，特別優(yōu)選的是R01、R02、R04、R05和/或R06上H的保護(hù)基選自烷基、芐基或氨基甲酸酯，例如FMOC、Z或Boc。
對(duì)主要方法B，如果在步驟d中發(fā)生還原性胺化，優(yōu)選在甲酸銨、乙酸銨或NaCNBH3存在下發(fā)生。
對(duì)主要方法B，如果在步驟d中不用HNR04R05還原性胺化，則特別優(yōu)選的實(shí)施方案是化合物IV與羥胺反應(yīng)并且在肟形成后還原。
對(duì)可選擇的方法B，如果在步驟b中在式HNR01R02中的基團(tuán)R01為H，同樣合適的是與氰化物的反應(yīng)伴隨TMSCN發(fā)生并且然后在R01任選引入保護(hù)基。
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例以下實(shí)施例打算更詳細(xì)地闡明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的上位概念。
所得到的化合物的產(chǎn)率并不是最佳的。
所有的溫度未校正。
所用的“醚”指乙醚，“EE”指乙酸乙酯和“DCM”指二氯甲烷。引用“等當(dāng)量”指物質(zhì)量的等價(jià)物，“mp”指熔點(diǎn)或熔化范圍，“RT”指室溫，“vol.％”指體積百分?jǐn)?shù)，“m％”指質(zhì)量百分?jǐn)?shù)和“M”為以mol/l表示的濃度的量度。
得自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)用作柱層析的固定相。
用HPTLC色譜板、得自E.Merck，Darmstadt的硅膠60F 254實(shí)施薄層層析法檢測(cè)。
對(duì)用于層析法檢測(cè)的流動(dòng)相溶劑的混合比率總是以體積/體積給出。
實(shí)施例1N’-芐基-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己烷-1，4-二胺鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體實(shí)施例1N-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺二鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體把200ml甲醇、1680ml二甲胺水溶液(40m％)、303g二甲胺鹽酸鹽和200g氰化鉀加入到200g 1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮中并攪拌約65小時(shí)。每次用800ml乙醚把得到的白色懸浮液提取四次，把合并的提取液濃縮至小體積，用大約500ml二氯甲烷處理殘余物并分離這些相。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮至小體積。得到265g為白色固體的8-二甲基氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-腈。
把4.5 g 8-二甲基氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-腈、50mg環(huán)戊二烯基環(huán)辛-1，5-二烯鈷(I)[cpCo(cod)]和100ml甲苯的溶液轉(zhuǎn)移至在保護(hù)性氣體/乙炔對(duì)流中的反應(yīng)容器中。用乙炔飽和后，伴隨劇烈攪拌下，在25℃的溫度下把反應(yīng)物溶液照射6小時(shí)。通過(guò)關(guān)燈并切斷氧氣供應(yīng)中斷反應(yīng)，并把反應(yīng)物溶液濃縮至小體積。把得到的粗品產(chǎn)物(5.47g)溶于水(8.7ml)和濃鹽酸(15ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。為了回收產(chǎn)物，用乙醚(3×100ml)洗滌，分離這些相，用32％(質(zhì)量)的氫氧化鈉溶液堿化水相，用二氯甲烷(3×100ml)提取，干燥(Na2SO4)合并的提取液，過(guò)濾并濃縮至小體積。得到3.72g4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮。
把在干燥四氫呋喃(40ml)和無(wú)水1，2-二氯乙烷(10ml)中的乙酸(0.448ml)加入到4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮(873mg)和色胺(640mg)中并攪拌15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2g)后，在室溫下，于氬氣下，把反應(yīng)混合物攪拌3天。為了回收產(chǎn)物，真空除去溶劑，用1N氫氧化鈉溶液(40ml)和乙醚(40ml)處理殘余物，分離這些相，用乙醚(2×30ml)提取水相，合并有機(jī)相，干燥并濃縮至小體積。經(jīng)硅膠上的柱層析法分離得到的粗品產(chǎn)物，用甲醇和甲醇/氨(100∶1)洗脫。得到為白色固體的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺(617mg；mp 150-152℃)。
把N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺(250mg)溶于干燥吡啶(5ml)中，加入乙酸酐(0.64ml)并在室溫下把混合物攪拌22小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入一些冰，然后將其濃縮至小體積。用1M氫氧化鈉溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)處理殘余物并攪拌。留下白色固體，其可被用虹吸管抽上來(lái)(86mg)。用乙酸乙酯(2×20ml)提取濾液的水相。干燥后，把合并的有機(jī)提取液濃縮至小體積。用這種方法得到的殘余物與先前得到的固體相同。把兩者物質(zhì)合并。得到219mg N-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(mp 209-210℃)，稍微加熱至40℃把其中的195mg溶于2-丁酮(25ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.303ml)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二鹽酸鹽(白色固體；219mg；mp 244-247℃)。實(shí)施例2N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體把按照實(shí)施例1得到的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺(342mg)溶于2-丁酮(20ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.59ml)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三鹽酸鹽(米色固體；408mg)。
實(shí)施例3N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽，極性非對(duì)映體如對(duì)實(shí)施例1描述的那樣，也得到171mg的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺的極性非對(duì)映體，使其溶于2-丁酮(20ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.297ml)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三鹽酸鹽(171mg米色固體，mp 225-230℃)。
實(shí)施例4N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體把L-色氨酸甲酯的鹽酸鹽(1.01g)與1，2-二氯乙烷(20ml)和飽和NaHCO3溶液(20ml)劇烈攪拌15分鐘并用1，2-二氯乙烷(2×20ml)提取水相。用Na2SO4干燥后，把有機(jī)相濃縮至40ml并在氬氣下加入4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮(873mg)。向澄明的溶液中加入冰乙酸(0.448ml)和Na2SO4(2g)。在15分鐘的反應(yīng)時(shí)間后，向反應(yīng)混合物中加入NaBH(OAc)3(1.2g)并在室溫下攪拌4天。為了回收產(chǎn)物，向混合物中加入飽和NaHCO3溶液(40ml)并攪拌15分鐘。用二氯甲烷(2×30ml)提取水相并在干燥后把合并的有機(jī)相濃縮至小體積，得到淡棕色的油。把物質(zhì)的混合物在硅膠上進(jìn)行層析法分離，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)和甲醇洗脫。把非極性產(chǎn)物(820mg透明的油狀化合物)溶于2-丁酮(50ml)中并用氯代三甲基硅烷(1.22ml)轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽(719mg白色吸濕性固體；[α]D20＝19.85(MeOH，c＝1.33))。實(shí)施例5(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸酯三鹽酸鹽，極性非對(duì)映體如對(duì)實(shí)施例4描述的那樣，也得到284mg的(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸酯的極性非對(duì)映體，使溶于2-丁酮(15ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.43ml)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三鹽酸鹽(171mg白色固體；mp 170-175℃；[α]D20＝17.61(MeOH，c＝1.45))。
實(shí)施例6(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸二鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體把1.7N KOH(8.8ml)加入到按照實(shí)施例4生產(chǎn)的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽的非極性非對(duì)映體(378mg)在乙醇(20ml)中的溶液中。70小時(shí)后，把其濃縮至小體積，把剩下的黃色油溶于水(10ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml)洗滌水相并加入5.5N HCl(9.0ml)。把水相濃縮至小體積并用乙醇(2×20ml)浸提殘余物。分離出剩下的KCl并把濾液濃縮至小體積，用乙醚洗滌。用這個(gè)方法得到(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸二鹽酸鹽，非極性的二鹽酸鹽(307mg[α]D20＝20.69(MeOH，c＝1.213))。
實(shí)施例8ORL1結(jié)合的測(cè)量在重組CHO-ORL1細(xì)胞的膜上的3H-孤啡肽/orphanin FQ的受體結(jié)合試驗(yàn)中，檢測(cè)具有通式I的環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物。按照Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824頁(yè))提出的方法，進(jìn)行這個(gè)試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中3H-孤啡肽/orphanin FQ的濃度為0.5nM。在50mMhepes(pH 7.4)，10mM MgCl2和1mM EDTA中，用每200μl批號(hào)20μg膜蛋白，進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。通過(guò)室溫下把所述批號(hào)溫育1小時(shí)隨后在Trilux液閃計(jì)數(shù)器(Wallac，F(xiàn)inland)上測(cè)量，采用1mg WGA-SPA珠(Amersham-Pharmacia，F(xiàn)reiburg)測(cè)定對(duì)ORL1受體的結(jié)合。親和力作為以μM表示的Ki值給出。
實(shí)施例9小鼠甩尾試驗(yàn)中的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)把小鼠各自放置到試驗(yàn)籠中并把尾巴的根部分暴露于電燈產(chǎn)生(甩尾類型50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)的熱的聚焦束。調(diào)節(jié)燈光強(qiáng)度以使開燈至未治療小鼠突然甩尾的時(shí)間(疼痛傳輸時(shí)間)為3-5秒。給予含本發(fā)明的化合物的溶液或者對(duì)照組溶液前，5分鐘內(nèi)把小鼠預(yù)試驗(yàn)兩次，并且作為預(yù)試驗(yàn)的平均值計(jì)算這些測(cè)量的平均值。
然后靜脈給予具有通式I的本發(fā)明化合物的溶液和比較溶液。在靜脈給藥后10、20、40和60分鐘測(cè)量疼痛。根據(jù)下式％MPE＝[(T1-T0)/(T2-T0)]×100當(dāng)疼痛傳輸時(shí)間增加(最大可能的抗傷害作用的％)時(shí)測(cè)定鎮(zhèn)痛作用在這個(gè)式中，時(shí)間T0為給藥前的傳輸時(shí)間，時(shí)間T1為給予活性成分組合后的傳輸時(shí)間，時(shí)間T2為最大暴露時(shí)間(12秒)。
受檢測(cè)的本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。在下表中概述所選擇的試驗(yàn)的結(jié)果。
表
在括弧中給出以mg/kg表示的靜脈給藥劑量。
實(shí)施例10本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的腸胃外溶液在實(shí)施例1的情況下，室溫下把38g本發(fā)明的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物溶于1L注射用水中，然后通過(guò)加入注射用無(wú)水葡萄糖使之調(diào)至等滲條件。
權(quán)利要求
1.具有通式I的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物， 其中R1和R2相互獨(dú)立地選自H；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R6選自H；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R3選自H；C1-8烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；C3-8環(huán)烷基、飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、OR26、NR27R28；其中R26選自飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基；飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的C3-8環(huán)烷基；芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH2、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；通過(guò)C1-3烷基結(jié)合的飽和或不飽和芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；其中R27和R28相互獨(dú)立地選自H；飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基；飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的C3-8環(huán)烷基；芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；通過(guò)C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，飽和或不飽和的，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；或者基團(tuán)R27和R28一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR29CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R29選自H；飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基；飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的C3-8環(huán)烷基；芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；通過(guò)C1-3烷基結(jié)合的飽和或不飽和芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH單-或多取代；R4選自H；飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基；或者C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9、S(O2)R9；其中X＝O或者S，其中R7選自H；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基、雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；通過(guò)飽和或不飽和的，分支或未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；其中R8選自H、飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-4烷基，或者基團(tuán)R7和R8一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R10選自H；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的，或者通過(guò)C1-3亞烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；其中R9選自C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基、雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；通過(guò)飽和或不飽和的，分支或未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；R5選自C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，其中Y＝O，S或者H2，其中R11選自H；飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-7烷基；或飽和或不飽和的，分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-6烷基；并且其中R12選自H；C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R4和R5一起形成環(huán)上具有3-8個(gè)原子的，飽和或不飽和的，單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物，所述雜環(huán)可以與其它的環(huán)任選稠合，任選為它們的外消旋體、它們的純立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的形式，或者立體異構(gòu)體的混合物的形式，特別是以任何比例混合的對(duì)映體或非對(duì)映體形式；為所描述的形式或者它們的酸或者它們的堿的形式或者它們的鹽的形式，特別是生理上可相容的酸或者陽(yáng)離子的生理上可相容的鹽，或者為它們?nèi)軇┖衔?，特別是水合物的形式。
2.權(quán)利要求1的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R1和R2相互獨(dú)立地選自H；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基；或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，其中R6選自H；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基，優(yōu)選地R1和R2相互獨(dú)立地選自H；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示(CH2)4-5，特別是R1和R2相互獨(dú)立地選自甲基或者乙基或者基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示(CH2)5。
3.權(quán)利要求1或3中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R3選自H；C1-8烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；C3-8環(huán)烷基，飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、NH2、OR26；其中R26選自C1-6烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；優(yōu)選地R3選自H；C1-6烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、NH2、OR26；其中R26選自飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基；特別是R3選自H。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R4選自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9或S(O2)R9，其中X＝O或者S。優(yōu)選地R4選自H、C(X)R7、C(X)N7R8或者C(X)OR9，其中X＝O，特別是R4選自H或者C(O)R7；優(yōu)選R7選自H或者飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基；優(yōu)選地為H或者飽和的、未取代的、分支或未分支的C1-3烷基；特別是CH3。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R4和R5一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的雜環(huán)化合物，飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的，優(yōu)選在環(huán)上具有5-7個(gè)原子，其中除了所要求的N以外，在環(huán)上有0-1個(gè)選自N、S或O的其它的雜原子；其中由R4和R5一起形成的雜環(huán)化合物可任選與其它的環(huán)稠合，優(yōu)選與芳族和/或雜芳族環(huán)稠合，其中這些環(huán)可與其它的芳族和/或雜芳族環(huán)稠合，特別是由R4和R5一起形成的雜環(huán)化合物可與一個(gè)或兩個(gè)其它的環(huán)稠合，由R4和R5一起形成的雜環(huán)化合物優(yōu)選以R4和R5一起表示下式的這樣的方式與兩個(gè)其它的環(huán)稠合，
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R4選自H或者飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基，優(yōu)選地為H或者飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-6烷基，特別是H或飽和的、未分支的和未取代的C1-3烷基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R5選自C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；優(yōu)選地R5選自環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、熒蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氫苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊環(huán)基、金剛烷基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，每一個(gè)為未取代的或者單-或多取代的；特別是R5選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R5選自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝O、S或H2，優(yōu)選地R5選自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2R12其中Y＝O或S，特別是R5選自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12或-C(Y)-CH2R12其中Y＝O。
9.權(quán)利要求8的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R11選自H、飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者C(O)O-C1-4烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；優(yōu)選地為H；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者飽和的、未分支的、單-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-2烷基；特別是H、CH3、C2H5和C(O)O-CH3。
10.權(quán)利要求8的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于R12選自C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；優(yōu)選地R12選自環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、熒蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氫苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊環(huán)基、金剛烷基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；特別是R12選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊環(huán)基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，每一個(gè)為未取代的或者單-或多取代的。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，其特征在于它們選自以下的一組化合物·N-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺二鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽，極性非對(duì)映體，·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸酯三鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸三鹽酸鹽，極性非對(duì)映體，·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸二鹽酸鹽，非極性非對(duì)映體，也任選為它們的外消旋體、引證的或其它純的立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是以任何比率比率混合的對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物的形式；還任選為酸或堿的形式或其它的鹽的形式，特別是生理學(xué)上相容的鹽或者生理學(xué)上相容的酸或陽(yáng)離子的鹽；或者為它們的溶劑合物，特別是水合物的形式。
12.藥物，它含有至少一種權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，任選為它的外消旋體、純的立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的形式，或者是立體異構(gòu)體，特別是以任何比率混合的對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物的形式；為所描述的形式或者為其酸或其堿的形式或者其鹽的形式，特別是生理學(xué)上相容的鹽或者生理學(xué)上相容的酸或陽(yáng)離子的鹽；或者為其溶劑合物，特別是水合物的形式，并且任選含有合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選其它的活性成分。
13.權(quán)利要求12的藥物，其特征在于除至少一種取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物以外，所述藥物還可含阿片類，優(yōu)選為強(qiáng)力阿片類，特別是嗎啡，或者麻醉藥，優(yōu)選為環(huán)己巴比妥或者氟烷。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，任選為它的外消旋體、純立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是以任何比例混合的對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物形式，為所描述的形式或者它的酸或者它的堿的形式或者它的鹽的形式，特別是生理學(xué)上相容的鹽或生理學(xué)上相容的酸或者陽(yáng)離子的鹽，或者為它的溶劑合物，特別是水合物的形式，在生產(chǎn)治療疼痛，特別是急性疼痛、神經(jīng)性疼痛或者慢性疼痛的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物，任選為它的外消旋體、它的純立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映體或非對(duì)映體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是以任何比例混合的對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物形式，為所描述的形式或者它的酸或者它的堿的形式或者它的鹽的形式，特別是生理學(xué)上相容的鹽或生理學(xué)上相容的酸或者陽(yáng)離子的鹽，或者為它的溶劑合物，特別是水合物的形式，在生產(chǎn)治療以下疾病的藥物中的用途焦慮癥、應(yīng)激反應(yīng)和與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的綜合征、抑郁癥、癲癇、阿爾滋海默氏病、老年性癡呆、一般性認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶困難(作為促智藥)、戒斷癥狀、酒精和/或毒品和/或藥物濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢、偏頭痛、聽力障礙、腸動(dòng)力缺乏、進(jìn)食障礙、食欲缺乏、肥胖癥、運(yùn)動(dòng)障礙、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁或者作為肌肉松弛劑、抗心血管藥或者麻醉藥或者在治療中與阿片類鎮(zhèn)痛藥或者麻醉藥共同給予，用于利尿或者尿鈉排泄抑制和/或減輕焦慮。
16.用于生產(chǎn)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，其中R3＝H，該方法包括以下步驟a.在具有式HNRR01R02的化合物存在下，使式II的用基團(tuán)S1和S2保護(hù)的環(huán)己烷-1，4-二酮與氰化物，優(yōu)選氰化鉀反應(yīng)，得到式III保護(hù)的N-取代的的1-氨基-4-氧代環(huán)己烷甲腈衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺酰化，b.使式III的氨基腈與環(huán)戊二烯基環(huán)辛-1，5-二烯鈷(I)[cpCo(cod)]接觸并在乙炔下照射，以產(chǎn)生式IVa的化合物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；琧.在式IVa的化合物中的保護(hù)基S1和S2被消除，以產(chǎn)生式IV的四取代的4-氨基環(huán)己酮衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；?，d.用具有式HNR04R05的化合物將式IVa的四取代的4-氨基環(huán)己酮衍生物還原性胺化，以產(chǎn)生式V的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺酰化，直到產(chǎn)生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有在權(quán)利要求1中給定的含義和R01和R02相互獨(dú)立地選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R01和R02一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R06選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R04選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基；R05選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝H2，其中R11選自H、C1-7烷基，飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；和其中R12選自H、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R04和R05一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物；并且S1和S2相互獨(dú)立地選自保護(hù)基或者一起表示保護(hù)基，優(yōu)選為單縮醛。
17.用于生產(chǎn)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，其中R3＝H，包括以下步驟a.用具有式HNR04R05的化合物將式II用基團(tuán)S1和S2保護(hù)的環(huán)己烷-1，4-二酮還原性胺化，以產(chǎn)生式VI的4-氨基環(huán)己酮衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R04和/或R05＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R04和/或R05＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；?，b.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式VI的4-氨基環(huán)己酮衍生物與氰化物反應(yīng)，優(yōu)選為氰化鉀，得到具有式VII的環(huán)己酮腈衍生物； 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；⑼榛蛘呋酋；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施酰化、烷基化或者磺?；?，c.使具有式VII的環(huán)己酮腈衍生物與環(huán)戊二烯基環(huán)辛-1，5-二烯鈷(I)[cpCo(cod)]接觸并在乙炔下照射，以產(chǎn)生式V的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物， 然后，以任何順序和任選多于一次，任選進(jìn)行?；?、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保護(hù)基保護(hù)的H的化合物的情況下，保護(hù)基被消除至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺?；?或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情況下，保護(hù)基被引入至少一次并且任選實(shí)施?；?、烷基化或者磺酰化，直到產(chǎn)生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有在權(quán)利要求1中給定的含義和R01和R02相互獨(dú)立地選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或者雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者基團(tuán)R01和R02一起形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R06選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；C1-8烷基或者C3-8環(huán)烷基，每一個(gè)為飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的；芳基或雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；或者芳基、C3-8環(huán)烷基或者通過(guò)C1-3亞烷基連接的雜芳基，每一個(gè)為單-或多取代或者未取代的；R04選自H，H用保護(hù)基保護(hù)；飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-8烷基；R05選自用保護(hù)基保護(hù)的H；C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12其中Y＝H2，其中R11選自H、飽和或不飽和的、分支或未分支的、單-或多取代或者未取代的C1-7烷基；和其中R12選自H、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，每一個(gè)為未取代或者單-或多取代的，或者R04和R05一起形成在環(huán)上具有3-8個(gè)原子的飽和或不飽和的、單-或多取代或者未取代的雜環(huán)化合物；并且S1和S2相互獨(dú)立地選自保護(hù)基或者一起表示保護(hù)基，優(yōu)選為單縮醛。
18.生產(chǎn)權(quán)利要求16或者17的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，其特征在于R01、R02、R04、R05和/或R06上H的保護(hù)基選自烷基、芐基或者氨基甲酸酯，例如FMOC、Z或者Boc。
19.生產(chǎn)權(quán)利要求16的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，其特征在于在甲酸銨、乙酸銨或NaCNBH3存在下發(fā)生還原性胺化。
20.生產(chǎn)權(quán)利要求16的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，其特征在于在步驟d中不用HNR04R05還原性胺化，化合物IV與羥胺反應(yīng)并且在肟形成后還原。
21.生產(chǎn)權(quán)利要求16的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，其特征在于在步驟b中的照射持續(xù)5-7小時(shí)和/或在室溫下和/或在飽和乙炔氣氛下和/或在保護(hù)性氣體下發(fā)生。
22.生產(chǎn)權(quán)利要求17的取代的2-吡啶環(huán)己烷-1，4-二胺衍生物的方法，其特征在于在步驟c中的照射持續(xù)5-7小時(shí)和/或在室溫下和/或在飽和乙炔氣氛下和/或在保護(hù)性氣體下發(fā)生。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的2－吡啶環(huán)己烷－1，4－二胺衍生物，涉及生產(chǎn)所述衍生物的方法、涉及含這些化合物的藥物和取代的2－吡啶環(huán)己烷－1，4－二胺衍生物對(duì)生產(chǎn)藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1537100SQ02813557
公開日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2002年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月9日
發(fā)明者B·松德爾曼, C·毛爾, H·布施曼, B·赫勒, B 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司