專利名稱：二氫咪唑并[5,1-a]-β-咔啉衍生物,其制備方法和作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有通式(I)的二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉的新穎衍生物 其中R1，R2，R3和R4，它們可以相同或不同，獨立地表示氫原子、鹵素原子、線性或支化(C1-C6)烷基、羥基、線性或支化(C1-C6)烷氧基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、線性或支化(C1-C6)烷基氨基、線性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳基、線性或支化芳基(C1-C6)烷基、羧基、線性或支化(C1-C6)烷基碳氧基、線性或支化(C1-C6)?；⒎佳趸蚓€性或支化芳基(C1-C6)烷氧基；R5表示氫原子、線性或支化(C1-C6)烷基或線性或支化芳基(C1-C6)烷基；和R6和R7，它們可以相同或不同，獨立地表示氫原子、鹵素原子、線性或支化(C1-C6)烷基、羥基、線性或支化(C1-C6)烷氧基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷氧基、氰基、氨基、線性或支化(C1-C6)烷基氨基、線性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳基、線性或支化芳基(C1-C6)烷基、羧基、線性或支化(C1-C6)烷基羰氧基、線性或支化(C1-C6)?；?、芳氧基、或線性或支化芳基(C1-C6)烷氧基；它們的異構(gòu)體和它們與藥用酸的加成鹽。
在本說明書中，術(shù)語“芳基”表示苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，每個該基團(tuán)非必要地以相同或不同的方式，由一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素原子、羥基、氰基、硝基、線性或支化(C1-C6)烷基、線性或支化(C1-C6)烷氧基、氨基、線性或支化(C1-C6)烷基氨基、線性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳氧基、線性或支化芳基(C1-C6)烷氧基、線性或支化(C1-C6)三鹵代烷基、線性或支化(C1-C6)?；?、線性或支化(C1-C6)烷氧基羰基、線性或支化(C1-C6)烷基氨基羰基或氧代基團(tuán)。
在有利的變化中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是那些化合物，其中R1，R3和R4表示氫原子；R6和R7獨立地表示氫原子、線性或支化(C1-C6)烷基或芳基；和R5表示氫原子、或線性或支化(C1-C6)烷基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的取代基R2是氫原子、鹵素原子(氟、氯或溴)、線性或支化(C1-C6)烷基、羥基和線性或支化(C1-C6)烷氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-3-甲基-1-苯基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-3-丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-11-甲基-3-丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-羥基-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-羥基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氯-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-3-苯基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氯-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氯-3-甲基-11-乙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
3，8-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、3，8，11-三甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、11-乙基-3，8-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氟-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-溴-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氟-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氟-11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-溴-11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯。
本發(fā)明也涉及一種制備通式(I)化合物的方法，其特征在于其使用的開始產(chǎn)物是通式(II)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5具有在通式(I)中給出的意義，在肽偶合合成條件下，將該通式(II)的化合物與通式(III)的化合物反應(yīng) 其中R6和R7如通式(I)所定義，以生產(chǎn)通式(IV)的化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上確定的意義，在氯氧化磷存在下，在溶劑如甲苯中處理通式(IV)的化合物以生產(chǎn)通式(I)的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上確定的意義，通式(I)的化合物一起形成本發(fā)明的化合物，如果適當(dāng)由藥用酸將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)變成它們的加成鹽。
通式(II)和(III)的化合物是市售化合物，或使用有機(jī)合成的已知方法獲得。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的，至少一種通式(I)的化合物、它與藥用酸的加成鹽，它們單獨使用或與一種或多種非毒性和藥用賦形劑或惰性載體結(jié)合使用。
可以引用的本發(fā)明的更特定藥物組合物是那些適于口服、腸胃外(靜脈、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、鼻內(nèi)、直腸、經(jīng)舌、眼內(nèi)或呼吸道給藥，和特別作為簡單或糖衣片劑、舌下片劑、囊劑、膠劑(gelules)、錠劑、栓劑、乳油、膏劑、皮膚凝膠、可注射或可飲用制劑、氣溶膠、或滴眼劑或滴鼻劑。
如下實施例說明本發(fā)明而不以任何方式它限制它的范圍。
二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉衍生物已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中描述為如下物質(zhì)合成的中間體R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H和R7＝CH3Kanaoke Y，Sato E，YonemitsuO，Tetrahedron，1968，24，2591-2594。
R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H和R7＝PhElliott，J.Org.Chem.，1962，3302-3305。
清楚地，那些衍生物僅描述為合成中的中間體并且不具有已知的治療活性。它們僅在藥物上下文中屬于本發(fā)明的范圍，特別是作為催眠藥。
使用的開始產(chǎn)物和/或試劑是已知的產(chǎn)物或使用已知方法制備。
使用通常的分光光度技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜)確定實施例和合成階段中描述的化合物的結(jié)構(gòu)。
為說明本發(fā)明的主題，以下給出通式I衍生物的一些實施例，其中R1＝R3＝R4＝H
表I
實施例13，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯操作模式A2-乙酰基氨基-N-[2-(IH-吲哚-3-基)-乙基]乙酰胺將二苯基磷?；B氮化物(5.8ml，27.5ml)和三乙胺(3.85ml，27.5ml)連續(xù)加入到色胺(4.32g，27mmol)和N-乙?；拾彼?3.3g，28mmol)在DMF(100ml)中的混合物中，該混合物冷卻到0℃。將該混合物在氮氣下在環(huán)境溫度下攪拌12h，然后在減壓下除去溶劑。將獲得的殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜(flash chromatographed)以生產(chǎn)期望的產(chǎn)物(m＝5.5g，21mmol)，得到78％的收率。
操作模式B2-乙?；被?N-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]乙酰胺在DMF(20ml)中，將在油中60％下的NaH(0.35g，8.75mmol)和鹵代烷(CH3I，0.55ml，8.83mmol)加入到在操作模式A中獲得的酰胺(2g，8.23mmol)中。在減壓下除去溶劑之前，將它在環(huán)境溫度下攪拌12小時。在硅膠上的快速色譜之后獲得期望的產(chǎn)物(1.02g，3.96mmol)，得到48％的收率。
操作模式C3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在甲苯中(V＝50ml)，將來自操作模式B的酰胺(1.02g，3.96mmol)加熱到回流。在30min內(nèi)加入在甲苯(15ml)中的POCl3(10ml)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物和在乙醇(5ml)中吸收殘余物，然后加入NaOH(20％，50ml)。將它攪拌30min，然后通過過濾回收形成的固體。在硅膠上由快速色譜精制產(chǎn)物，獲得期望的產(chǎn)物(280mg，1.26mmol，收率＝32％)。
為獲得溶于乙醇的3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯，加入甲磺酸(1當(dāng)量)和通過沉淀獲得相應(yīng)的甲磺酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.72(s，3H)；2.78(s，3H)；3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，3.71(s，3H)；4.22(t，J＝6.9Hz，2H)；7.11(m，2H)；7.24(s，2H)，7.48(m，2H).
MS(m/z)237(100)；221；195；181.
實施例28-甲氧基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-甲氧基色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.40(s，3H)； 2.80(s，3H)；3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)；3.96(t，J＝6.6Hz，2H)；6.78(m，2H)；7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H).
實施例38-甲氧基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉在操作模式A期間使用5-甲氧基色胺和N-甲酰基甘氨酸作為底物，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)3.09(t，J＝6.9Hz，2H)；3.82(s，3H)； 4.2(t，J＝6.9Hz，2H)；6.79(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)；6.91(d，J＝2.4Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.23(d，J＝8.8Hz，1H)；7.50(s，1H).
MS(m/z)239(100)；196；168；140.
實施例48-甲氧基-3-甲基-1-苯基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉在操作模式A期間使用5-甲氧基色胺和N-乙?；?2-苯基甘氨酸作為底物，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.5(s，2H)；3.15(t，J＝6.9Hz，2H)；3.85(s，3H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，6.8(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)；6.94(d，J＝2.4Hz，1H)；7.15(d，J＝8.8Hz，1H)；7.36(m，1H)；7.46(m，2H)；7.74(m，2H)；8.30(s，1H).
MS(m/z)329(100)；286；165；143.
實施例51-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉在操作模式A期間使用5-甲氧基色胺和N-乙酰基-2-乙基甘氨酸作為底物，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.30(t，7Hz，3H)；2.43(s，3H)；2.80(q，7Hz，2H)；3.11(t，J＝7Hz，2H)；3.88(s，3H)，4.06(t，J＝7Hz，2H)；6.83(dd，J＝2.4and 8.7Hz，1H)；6.97(d，J＝2.4Hz，1H)；7.27(d，J＝8.7Hz，1H)；8.71(broad s，1H).
MS(m/z)281(100)；266；250；233.
實施例68-甲氧基-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉在操作模式A期間使用5-甲氧基色胺和N-異丁?；拾彼嶙鳛榈孜铮裱瓕嵤├?的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；3.04(m，4H)；3.86(s，3H)；4.04(t，J＝6.8Hz，2H)；6.79(d，J＝8.76Hz，1H)，6.95(s，1H)；6.98(s，1H)；7.22(d，J＝8.76Hz，1H)；10.30(s，1H).
MS(m/z)281(100)；266；196；133實施例78-甲氧基-3-丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉在操作模式A期間使用5-甲氧基色胺和N-丁?；拾彼嶙鳛榈孜铮裱瓕嵤├?的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.00(t，7.5Hz，3H)；1.76(m，2H)；2.70(t，7.5Hz，2H)；3.08(t，J＝7.5Hz，2H)；3.87(s，3H)；3.97(t，J＝7.5Hz，2H)；6.81(dd，J＝2.7 and 8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝2.7Hz，1H)；7.08(s，1H)；7.28(d，J＝8.7Hz，1H)；10.38(broad s，1H).
MS(m/z)281 M+；269；252(100)；209.
實施例88-甲氧基-11-甲基-3-丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間，使用5-甲氧基色胺和N-丁?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)1.06(t，7.5Hz，3H)；1.83(m，2H)；2.75(t，7.5Hz，2H)；3.08(t，J＝6.8Hz，2H)；3.8(s，3H)；3.88(s，3H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)；6.86(dd，J＝2.4 and 8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.18(d，J＝8.7Hz，1H).
MS(m/z)2 95(100)；266；223；133.
實施例98-甲氧基-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間，使用5-甲氧基色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜铮裱瓕嵤├?的過程。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.44(s，3H)；3.05(t，J＝6.9Hz，2H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)；6.86(dd，J＝2.4 and 8.7Hz，1H)；6.93(d，J＝2.4Hz，1H)；7.15(d，J＝8.7Hz，1H).
MS(m/z)267(100)；251；235；224.
實施例108-羥基-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在-78℃下，將8-甲氧基-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉(實施例9，m＝300mg，1mmol)溶于無水二氯甲烷。加入BBr3(V＝8ml)和采用攪拌和在氮氣氣氛下，允許溫度在12小時內(nèi)返回到環(huán)境溫度。加入(2M)NaHCO3溶液(15ml)。在潷析之后，從二氯甲烷沉淀產(chǎn)物并回收期望的產(chǎn)物(m＝150mg，0.6mmol，收率＝50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.45(s，3H)；3.05(t，J＝6.7Hz，2H)；3.84(s，3H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)；6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(s，1H)；7.15(d，J＝8.7Hz，1H).
MS(m/z)253(100)；224；211；126.
實施例118-羥基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在-78℃下，將8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉(實施例2，m＝350mg，1.4mmol)溶于無水二氯甲烷。加入BBr3(V＝8ml)和采用攪拌和在氮氣氣氛下，允許溫度在12小時內(nèi)返回到環(huán)境溫度。加入(2M)NaHCO3溶液(15ml)。在潷析之后，從二氯甲烷沉淀產(chǎn)物并回收期望的產(chǎn)物(m＝200mg，0.83mmol，收率＝59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.67(s，3H)；3.19(t，J＝7.2Hz，2H)；4.21(t，J＝7.2Hz，2H)；6.78(dd，J＝2.4 and 8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)；7.23(d，J＝8.7Hz，1H).
實施例123-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜铮裱瓕嵤├?的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.53(s，3H)；3.08(t，J＝6.8Hz，2H)；3.99(t，6.8Hz，2H)；7.04(m，2H)；7.16(m，2H)；7.36(s，1H)；7.44(d，1H).
MS(m/z)223(100)；208；181；154.
實施例138-氯-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-氯色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.72(s，3H)；2.81(s，3H)；3.16(t，J＝6.9Hz，2H)；4.13(t，J＝6.9Hz，2H)；7.12(dd，J＝2 and 8.7Hz，1H)；7.31(d，J＝8.7Hz，1H)；7.44(d，J＝2Hz，1H)；7.52(s，1H).
MS(m/z)257(100)；242；221；215.
實施例148-甲氧基-3-苯基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉在操作模式A期間使用5-甲氧基色胺和馬尿酸作為底物，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CD3COCD3)2.87(s，3H)；3.16(t，J＝6.8Hz，2H)；3.82(s，3H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)；6.77(dd，J＝2.4 and 9.6Hz，1H)；7.05(d，J＝2.4Hz，1H)；7.30(s，1H)；7.31(d，J＝9.6Hz，1H)；7.52(m，3H)；7.75(m，2H)；8.02(s，1H).
MS(m/z)315(100)；272；211；168.
實施例1511-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜铮裱瓕嵤├?的過程，用于操作模式B的烷基化劑是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.33(t，7.1Hz，3H)；2.76(s，3H)；2.78(s，3H)；3.25(t，J＝6.9Hz，2H)；4.24(m，4H)；7.12(t，1H)；7.3(m，2H)；7.49(d+1s，2H).
實施例168-氯-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-氯色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.60(s，3H)；2.70(s，3H)；3.16(t，J＝6.8Hz，2H)；4.20(t，J＝6.8Hz，2H)；7.12(d，J＝8.8Hz，1H)；7.25(d，J＝8.8Hz，1H)；7.50(s，1H)；7.6(s，1H).
MS(m/z)271(100)；235；193；167.
實施例178-氯-3-甲基-11-乙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-氯色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程。用于操作模式B的烷基化劑是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.39(t，J＝4.8Hz，3H)；2.70(s，3H)；2.85(s，3H)；3.2(t，J＝7Hz，2H)；4.3(m，4H)；7.2(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)；7.35(d，J＝8.8Hz，1H)；7.53(d，J＝2.4Hz，1H)；7.6(s，1H).
MS(m/z)285(100)；270；249；180.
實施例183，8-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-甲基色胺和N-乙酰基甘氨酸作為底物，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.43(s，3H)；2.61(s，3H)；2.85(s，3H)； 3.14(t，J＝7Hz，2H)；4.08(t，J＝7Hz，2H)； 7.05(d，8.6Hz，1H)；7.28(s，1H)；7.32(d，J＝8.6Hz，1H)；7.51(s，1H).
MS(m/z)237(50)；129；73；55(100).
實施例193，8，11-三甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-甲基色胺和N-乙酰基甘氨酸作為底物，遵循實施例1的過程。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.40(s，3H)；2.70(s，3H)；2.75(s，3H)；3.2(t，J＝6.9Hz，2H)；3.75(s，3H)；4.18(t，J＝6.9Hz，2H)；7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)；7.27(s，1H)；7.50(s，1H).
MS(m/z)251(100)；235；203.
實施例2011-乙基-3，8-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-甲基色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜铮裱瓕嵤├?的過程。用于操作模式B的烷基化劑是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3CD/90∶10)1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；2.40(s，3H)；2.72(s，3H)；2.78(s，3H)；3.21(t，J＝6.9Hz，2H)；4.19(m，4H)；7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；7.20(d，J＝8.4Hz，1H)；7.29(s，1H)；7.45(s，1H).
MS(m/z)265(100)；250；236；223.
實施例218-氟-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-氟色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.60(s，3H)；2.75(s，3H)；3.09(t，J＝7Hz，2H)；4.10(t，J＝7Hz，2H)；6.87(dt，J＝2.4 and 9Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.26(dd，J＝3 and 9Hz，1H)；7.50(s，1H).
MS(m/z)241(100)；226；199；172.
實施例228-溴-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-溴色胺和N-乙酰基甘氨酸作為底物，遵循實施例1的過程，獲得的酰胺直接用于操作模式C的環(huán)化反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.68(s，3H)；2.86(s，3H)；3.19(t，J＝7.2Hz，2H)；4.20(t，J＝7.2Hz，2H)；7.28(m，2H)；7.34(s，1H)；7.58(s，1H)；7.61(s，1H).
MS(m/z)301/302(100)；286；259；234.
實施例238-氟-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-氟色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)2.78(s，3H)；2.83(s，3H)；3.25(t，J＝6.9Hz，2H)；4.31(t，J＝6.9Hz，2H)；7.07(dt，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.22(dd，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.32(dd，J＝3 and 9Hz，1H)；7.66(s，1H).
MS(m/z)255(100)；213；185；128.
實施例248-氟-11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-氟色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜铮裱瓕嵤├?的過程。用于操作模式B的烷基化劑是溴乙烷。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD/90∶10)1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；2.70(s，3H)；2.80(s，3H)；3.16(t，J＝6.9Hz，2H)；4.2(m，4H)；6.97(dt，J＝2.4 and 9Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.23(dd，J＝4 and 9Hz，1H)；7.65(s，1H).
MS(m/z)269(100)；254；227；199.
實施例258-溴-11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯在操作模式A期間使用5-溴色胺和N-乙?；拾彼嶙鳛榈孜?，遵循實施例1的過程。用于操作模式B的烷基化劑是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)1.32(t，J＝7Hz，3H)；2.70(s，3H)；2.75(s，3H)；3.18(t，J＝7Hz，2H)；3.59(s，3H)；4.20(m，4H)；7.19(d，J＝8.7Hz，1H)；7.30(dd，J＝1.8 and 8.7Hz，1H)；7.53(s，1H)；7.63(d，J＝1.8Hz，1H).
MS(m/z)329/330(100)；316；300；273.
在小雞中測試本發(fā)明的二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉衍生物，特別是形式是甲基磺酸酯，(可溶)的那些，和以單一劑量將在小雞中呈活性的某些化合物給予兩種性別的六只小獵犬，用于至少4小時持續(xù)時間的多導(dǎo)睡眠描記法研究。
用于小雞的試驗方案在25±2℃的調(diào)節(jié)溫度下，使來自Couvoir Gauguet，44 Le Pin的JA657小雞在至少6天內(nèi)習(xí)慣于采用12小時日光和12小時黑暗的光亮和黑暗的交替過程。隨意向它們喂食和在3個個體的組中，在動物飼養(yǎng)所中，將它們在測試化合物下放置，在測試天的個體平均重量為100±10g。在此物種的該年齡，沒有有效的腦膜(血-腦)屏障。將測試產(chǎn)品在溶液中或在含水懸浮液(1滴Tween 80每ml)中，以3個劑量(1、3和10mg/kg)肌內(nèi)(IM)注入，每個劑量注射到3只小雞的兩個批次，在90分鐘內(nèi)觀察小雞。對于每個測試系列(18個動物飼養(yǎng)所)，至少一個批次的陰性對照小雞接收與注射劑相同體積(0.2ml IM)的水。
在90分鐘觀察期間，通過呈現(xiàn)完全喂養(yǎng)槽每15分鐘強(qiáng)烈刺激小雞，和從以下5個狀態(tài)每5分鐘給出評級，相應(yīng)于在該期間內(nèi)的警覺狀態(tài)運動，警覺地坐，嗜睡，熟睡，睡眠樣狀態(tài)。研究的參數(shù)是在注射和第一階段睡眠之間到遲鈍經(jīng)過的時間(TA)，第一次睡眠的持續(xù)時間(TS)和以分鐘表達(dá)和表達(dá)為期間的a％(Sed)的，在期間內(nèi)的總鎮(zhèn)靜狀態(tài)時間(Tsed)。
為比較在不同日期進(jìn)行的測試結(jié)果，記錄與測試對照物比較的第一次睡眠持續(xù)時間TS的延長。
結(jié)果在相同年齡的未測試小雞中，在該天期間覺醒-睡眠循環(huán)持續(xù)20-30分鐘。因此，顯現(xiàn)出的是從1mg的劑量，至少11種化合物(在20種中)誘導(dǎo)非常顯著的運動活性降低，如由大于20分鐘的第一次睡眠時間TS所示。
在更高的劑量下，對于3和10mg/kg，在此類別中測試產(chǎn)品的數(shù)目變化到18/20和20/20。
對于大多數(shù)測試化合物存在清楚的正面劑量-效應(yīng)關(guān)系，當(dāng)增加劑量時出現(xiàn)麻木起始的降低。
在90分鐘內(nèi)，對于從1mg/kg劑量的2種化合物，在3mg/kg下對于4種化合物和在10mg/kg下對于12種化合物，與使用安慰劑觀察的那些比較，鎮(zhèn)靜狀態(tài)時間差異大于52分鐘。
表II(劑量1mg/kg)
*以游離堿的形式表III(劑量3mg/kg)
*以游離堿的形式表IV(劑量10mg/kg)
*以游離堿的形式用于狗的試驗方案針對來自系列產(chǎn)品的三種產(chǎn)品每一種，對來自在Harlan，03 Gannat的合格繁殖養(yǎng)狗場的6只兩種性別，成年狗，使用外科手術(shù)向它們植入用于探測持續(xù)時間的不銹鋼電極，該電極通過竇與額骨接觸，面向encephalus的運動源區(qū)域，進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記法測試。在別處描述了由Tafani，Valin等人采用的Nishino等人的方法。它包括記錄眼睛運動的兩個痕跡，一個用于肌肉運動的痕跡(在頸背肌肉中的同心電極)和兩個腦電圖(EDG)痕跡。在給予包含0、16或48mg測試產(chǎn)物的00膠劑(即肝重量0，1和3mg/kg的均值)之后，使用Nicollet Schwarzer多種波動描寫器等(DELTAMED相干性2和3，MEI Galileo NT)記錄數(shù)字EEG痕跡。
在對監(jiān)測籠，1m2，80cm高不銹鋼SHOR-LINE類型籠的一周環(huán)境適應(yīng)之后，在兩天內(nèi)，上午或下午，一天兩次監(jiān)測每只狗4小時。對于每只狗，監(jiān)測同時開始。在開始監(jiān)測之前30分鐘分發(fā)膳食。
對于每個連續(xù)30秒期間，多導(dǎo)睡眠描記法痕跡可在至少4個階段之間區(qū)分醒著，嗜睡，慢睡眠和睡眠倒錯。對于每只狗，每2小時期間內(nèi)記錄每個第一次非警覺發(fā)作表現(xiàn)的潛伏期和每個階段的持續(xù)時間。比較均值允許研究測試產(chǎn)品對睡眠微結(jié)構(gòu)的效應(yīng)。
結(jié)果潛伏期表V-VII表V
表VI
表VII
三種測試產(chǎn)品顯示第一次嗜睡潛伏期的清楚降低，對于實施例1的產(chǎn)物，它在3mg/kg劑量中更清楚。與總體測試產(chǎn)物相比，第一次慢睡眠發(fā)作(特征為EEG痕跡上的峰形)的潛伏期為一半。
三種化合物誘導(dǎo)正面催眠效應(yīng)。
在每個警覺狀態(tài)下經(jīng)過的時間表VIII-X。
表VIII
表IX
表X
在四小時監(jiān)測內(nèi)，對于三種化合物觀察到降低警覺時間的傾向，特別是對于3mg/kg的劑量?；居陕吆退叩瑰e階段的增加完成警覺的此降低。
觀察到的效應(yīng)更清楚地在前兩個小時期間表現(xiàn)，特別是對于1mg/kg的劑量，它相應(yīng)于產(chǎn)物除去動力學(xué)。
三種化合物顯示催眠性能。
與已知化合物形成對照，既沒有嗜睡百分比的變化也沒有在非警覺時間中睡眠倒錯的變化。
本發(fā)明的咪唑并吡啶并吲哚衍生物都對至少兩種動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯示藥理活性。它們降低警覺，加速睡眠的開始(正面催眠效應(yīng))。在小雞和狗中，有警覺活性的降低。在此后者的物種中，沒有睡眠超微結(jié)構(gòu)的改進(jìn)。因此，它們用作藥物，特別是催眠劑。
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉化合物 其中R1，R2，R3和R4，它們可以相同或不同，獨立地表示氫原子、鹵素原子、線性或支化(C1-C6)烷基、羥基、線性或支化(C1-C6)烷氧基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、線性或支化(C1-C6)烷基氨基、線性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳基、線性或支化芳基(C1-C6)烷基、羧基、線性或支化(C1-C6)烷基羰氧基、線性或支化(C1-C6)酰基、芳氧基或線性或支化芳基(C1-C6)烷氧基；R5表示氫原子、線性或支化(C1-C6)烷基或線性或支化芳基(C1-C6)烷基；和R6和R7，它們可以相同或不同，獨立地表示氫原子、鹵素原子、線性或支化(C1-C6)烷基、羥基、線性或支化(C1-C6)烷氧基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷基、線性或支化三鹵代(C1-C6)烷氧基、氰基、氨基、線性或支化(C1-C6)烷基氨基、線性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳基、線性或支化芳基(C1-C6)烷基、羧基、線性或支化(C1-C6)烷基羰氧基、線性或支化(C1-C6)?；?、芳氧基、或線性或支化芳基(C1-C6)烷氧基；然而如下通式I的化合物除外其中R1-R6表示氫原子和R7表示CH3基團(tuán)或苯基；它們的異構(gòu)體和它們與藥用酸的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1，R3和R4表示氫原子；R6和R7獨立地表示氫、線性或支化(C1-C6)烷基或芳基，特別是苯基；和R5表示氫原子、或線性或支化(C1-C6)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R2表示氫原子、鹵素原子(氟、氯或溴)、線性或支化(C1-C6)烷基、羥基或線性或支化(C1-C6)烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于它們選自如下的化合物3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-3-甲基-1-苯基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-3-丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、8-甲氧基-11-甲基-3-丙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-羥基-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-羥基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氯-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-甲氧基-3-苯基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氯-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氯-3-甲基-11-乙基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、3，8-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、3，8，11-三甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、11-乙基-3，8-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氟-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-溴-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氟-3，11-二甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-氟-11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、8-溴-11-乙基-3-甲基-5，6-二氫咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯。
5.一種制備權(quán)利要求1-4之一所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于在肽偶合合成條件下，將通式(II)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5具有在通式(I)中給出的意義，與通式(III)的化合物反應(yīng) 其中R6和R7如通式(I)所定義，以生產(chǎn)通式(IV)的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上確定的意義，在氯氧化磷存在下，在溶劑如甲苯中處理通式(IV)的化合物以生產(chǎn)通式(I)的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上確定的意義，如果適當(dāng)用藥用酸將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)變成它們的加成鹽。
6.藥物組合物，其包括作為活性成分的，至少一種權(quán)利要求1-4之一所述的通式(I)的化合物或一種它與藥用酸的加成鹽，它們與一種或多種非毒性和藥用賦形劑或惰性載體結(jié)合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其作為藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其作為催眠藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的二氫咪唑并[5，1－α]－β－咔啉化合物，其中具體地相同或不同的R
文檔編號A61K31/437GK1525973SQ02813797
公開日2004年9月1日 申請日期2002年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月16日
發(fā)明者J－B·富爾蒂蘭, M·富爾蒂蘭, O·卡拉姆, F·祖尼諾, J-C·雅克西, J－P·塔法尼, J-B 富爾蒂蘭, 倮, 崤, 趴宋 申請人:馬契夫公司