專(zhuān)利名稱(chēng)：丁酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療可用于血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的(4-芳硫基)-或者(4-雜芳硫基)丁酸衍生物，涉及含有該衍生物的藥物組合物以及制備這些化合物的方法。
本發(fā)明還涉及這些化合物在生產(chǎn)治療血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的用途。
在大多數(shù)國(guó)家里，心血管疾病仍然是主要疾病之一，也是主要的死因。約三分之一的男性在60步之前會(huì)患上嚴(yán)重的心血管疾病，而女性則為低風(fēng)險(xiǎn)(1∶10的比例)。隨著年齡的增長(zhǎng)(女性65歲后變得和男性一樣易感心血管疾病)，得病比例變得更大。血管疾病如冠心病、中風(fēng)、再狹窄和外周血管病在世界范圍內(nèi)仍然是主要的死因。
雖然飲食和生活方式可加速心血管疾病的進(jìn)程，但導(dǎo)致脂質(zhì)代謝障礙的遺傳傾向仍然是心血管意外和死亡的重要因素。
動(dòng)脈粥樣硬化的惡化似乎主要與脂質(zhì)代謝障礙(血漿中脂蛋白的水平異常)相關(guān)。在冠心病、糖尿病和肥胖癥中尤其明顯。
解釋動(dòng)脈粥樣硬化惡化的理念主要集中于膽固醇代謝和甘油三脂代謝上。
然而自從Randle等(Lancet，1963，785-789)的研究以來(lái)，已經(jīng)提出了一個(gè)新概念葡萄糖-脂肪酸循環(huán)或者Randle循環(huán)，該概念描述了甘油三脂和膽固醇等脂類(lèi)代謝和葡萄糖的氧合作用之間的平衡的調(diào)節(jié)。本發(fā)明人根據(jù)此概念開(kāi)發(fā)了一個(gè)新的方案，其目的是發(fā)現(xiàn)同時(shí)作用于脂類(lèi)代謝和葡萄糖代謝的新穎的化合物。
貝特類(lèi)(Fibrates)是熟知的通過(guò)“過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體”起作用的治療劑。這些受體是肝臟中主要的脂類(lèi)代謝調(diào)節(jié)劑(PPARα同工型)。在過(guò)去的10年中，噻唑烷二酮類(lèi)一直作為男性和動(dòng)物中有效的降血糖藥物。據(jù)報(bào)道噻唑烷二酮類(lèi)是另一個(gè)PPAR同工型PPARγ的強(qiáng)力選擇性激活劑(Lehmann等，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-12956)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)新穎的化合物，它們是PPARα和PPARγ同工型的強(qiáng)力激活劑。由于具有此種活性，這些化合物具有顯著的降血脂和降血糖的效果。
本發(fā)明化合物對(duì)應(yīng)于如下式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體以及其與酸或堿的加成鹽， 其中A代表羧基、芳基被任選取代的(C6-C18)芳氧基羰基、烷基被任選取代的(C1-C14)烷氧基羰基、-CO-NHOH；-四唑基；B代表任選取代的亞乙基-CH2-CH2-；R1代表氫原子、任選取代的(C1-C14)烷基、任選取代的(C6-C18)芳基、任選取代的雜芳基、每一芳基和/或烷基被任選取代的(C6-C18)芳基(C1-C14)烷基以及每一雜芳基和/或烷基被任選取代的雜芳基(C1-C14)烷基；Z代表S或Se；n為0、1或2；R2代表任選取代的(C6-C18)芳基、任選取代的雜芳基或者含有芳族部分的任選取代的雜環(huán)基；當(dāng)R1代表任選取代的(C6-C18)芳基時(shí)，R2還可代表(C1-C14)烷基；前提是當(dāng)R1代表萘基或4-甲氧苯基，A代表羧基或甲氧羰基，B代表乙烯，n代表0，且Z代表S或Se時(shí)，則R2不代表苯基。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“烷基”指含有1-14個(gè)碳原子、優(yōu)選1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子(例如1-4個(gè)碳原子)的線性或支鏈烴基鏈。
烷基的例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、異己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”意指含有6-18個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)芳基基團(tuán)。
可能提及的芳基包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
雜芳基為含有雜原子的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)芳基基團(tuán)，所含有的雜原子通常選自O(shè)、S和N，在選S和N的情況下，可任選為氧化形式。
優(yōu)選地，至少一個(gè)構(gòu)成雜環(huán)的單環(huán)含有1-4個(gè)橋環(huán)雜原子，1-3個(gè)雜原子更佳。
優(yōu)選地，雜環(huán)由5-至7-元的一個(gè)或多個(gè)單環(huán)構(gòu)成。
5-至7-元的單環(huán)雜芳基的例子例子特別是吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。
每一單環(huán)均為5-至7-元的雙環(huán)雜芳基的例子例子選自中氮茚、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、喹唑啉、喹喔啉、1，5-二氮雜萘、吡唑并三嗪(如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑-嘧啶和蝶啶。
可提及的優(yōu)選的雜芳基包括喹啉基、吡啶基、苯并噻唑基和三唑基。
5-至7-元單環(huán)的三環(huán)雜芳基的例子可選自例如吖啶、吩嗪和咔唑。
根據(jù)本發(fā)明，“含有芳族部分的雜環(huán)”的表述意指含有一個(gè)或多個(gè)分別優(yōu)選5-至7-元單環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個(gè)單環(huán)是芳環(huán)，并且至少一個(gè)單環(huán)是雜環(huán)，其中單環(huán)為鄰位或迫位兩兩稠合?？梢岳斫夥欠甲鍐苇h(huán)可為飽和的或未飽和的，而芳族單環(huán)為雜環(huán)或非雜環(huán)。雜環(huán)單環(huán)包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè))選自O(shè)、S和N的橋環(huán)雜原子，在選S和N的情況下，可任選為氧化形式。
含有芳族部分的雜環(huán)中的碳環(huán)芳族單環(huán)優(yōu)選苯基核。
含有芳基部分的雜環(huán)中的雜環(huán)芳族單環(huán)優(yōu)選吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、噁二唑、三唑和噻二嗪核。
含有芳基部分的雜環(huán)中的雜環(huán)飽和單環(huán)為例如四氫呋喃、二氧戊環(huán)、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、哌嗪、三噻烷、氧雜或氮雜核。含有芳基部分的雜環(huán)可包括一個(gè)或多個(gè)未飽和的從上述芳族或雜環(huán)單環(huán)衍生的單環(huán)。
含有芳基部分的雜環(huán)為單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選雙環(huán)或三環(huán)。
應(yīng)該理解含有芳基部分的雜環(huán)中的每一飽和和/或未飽和單環(huán)均可被氧代所取代。
含有芳基部分的雜環(huán)的例子特別是如下式的核 其中M和T分別獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、N和C，應(yīng)該理解每一B1-B12核至少包括一個(gè)任選氧化形式的雜原子，R選自O(shè)、S和N。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的實(shí)施方案具有如下定義T代表O、S或SO2，M代表N或C。在B1中，T優(yōu)選代表O；在B2中，T優(yōu)選代表O或S；在B3中，T優(yōu)選代表SO2或O，M代表C或N；在B4中，R代表S；在B5中，T代表O；在B6中，T代表O；在B7中，T代表O；在B8中，T代表O；在B9中，R代表S；在B10中，T代表O；在B11中，T代表O；在B12中，R代表N。
當(dāng)M、T或R代表N時(shí)，該氮原子優(yōu)選被氫原子、烷基或烷基羰基取代。
含有芳基部分的雜環(huán)優(yōu)選具有下式 在芳基基團(tuán)、含有芳族部分的雜芳基基團(tuán)和雜芳基基團(tuán)上的取代基選自鹵原子；氰基；硝基；任選鹵代的(C1-C14)烷氧基(優(yōu)選三氟甲氧基)；任選鹵代的(C1-C14)硫代烷氧基，優(yōu)選(C1-C10)硫代烷氧基；任選鹵代的(C1-C14)烷基，優(yōu)選全鹵代的(C1-C14)烷基(尤其甲基或三氟甲基)；烷基部分任選鹵代的(C1-C14)烷基羰基；(C6-C18)芳基羰基，其芳基部分可由鹵素、任選鹵代的(C1-C14)烷基和任選鹵代的(C1-C14)烷氧基任選取代一次或多次；烷基部分任選鹵代的(C1-C14)烷基羰基氨基；(C6-C18)芳基羰基氨基，其芳基部分可由鹵素、任選鹵代的(C1-C14)烷基和任選鹵代的(C1-C14)烷氧基任選取代一次或多次；和(C6-C18)芳基，其可由鹵素、任選鹵代的(C1-C14)烷基(如三氟甲基)或任選鹵代的(C1-C14)烷氧基(如三氟甲氧基)任選取代一次或多次。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”尤其是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。
酰基、雜芳基和含有芳族部分的雜環(huán)基可由如上所列的取代基取代一次或多次，優(yōu)選一次至三次，如一次或兩次。
烷氧羰基、烷基、芳基烷基和雜芳基烷基的烷基基團(tuán)和B所代表的亞乙基可由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、(C1-C14)烷氧基、(C1-C14)硫代烷氧基、氰基和硝基，優(yōu)選1-3個(gè)此類(lèi)基團(tuán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1代表在苯核上被任選取代的芐基；任選取代的苯基；或者任選取代的吡啶基；在苯核和吡啶核上的取代基優(yōu)選選自鹵素原子、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或者(C6-C18)芳基(如苯基)，其本身任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或CN取代。
R2優(yōu)選代表任選取代的苯基、任選取代的苯并嘧啶、任選取代的苯并噻唑、任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的三唑基、或者任選取代的如下基團(tuán) 這些R2代表的基團(tuán)的優(yōu)選取代基為鹵素原子或者CN、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者(C6-C18)芳基(如苯基)，其本身任選由鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或CN取代。
可提及的A優(yōu)選的含義是-COOH。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是其中B代表亞乙基的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物為其中Z代表S，n代表0、1或2的化合物。
最優(yōu)選如下化合物2-(二苯并呋喃-2-基氧基)-4-間-甲苯硫基丁酸，2-(二苯并呋喃-2-基氧基)-4-(2，4-二甲苯硫基)丁酸，4-間-甲苯硫基-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)丁酸，2-(4-氯苯氧基)-4-(2，4-甲苯硫基)丁酸，2-(3，4-二氯苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(4-氟苯氧基)丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(3-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-(2，5-二甲苯硫基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸，2-(4-氰基苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，
2-(4-氯-3-乙基苯氧基)-4-(2，5-二甲苯硫基)丁酸，2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(萘-1-基硫基)丁酸，2-(4-氯苯氧基)-4-(2-乙基苯硫基)丁酸，4-(2-乙基苯硫基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸，2-(4-氟苯氧基)-4-鄰-甲苯硫基丁酸，4-(2，4-二甲苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-(2，5-二甲苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-間-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-(3-氯苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，4-鄰-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，(R)-4-鄰-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，(S)-4-鄰-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸，和4-苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸。
可以理解，本發(fā)明不包括如下化學(xué)式的化合物 和 其中X代表S或Se；以及Ra選自鹵素原子和甲基基團(tuán)；以及Rb代表甲基，因?yàn)樗鼈冏鳛橹虚g體化合物在Chem.Pharm.Bull.32(12)4779-4785(1984)和/或J.Org.Chem.1983，48，2630-2632中已經(jīng)被描述。
當(dāng)式I的化合物包括一個(gè)酸性官能團(tuán)時(shí)，例如羧酸官能團(tuán)，則該化合物可與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成鹽。
作為與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽的例子，可提及的鹽包括由金屬，尤其是堿金屬、堿土金屬和過(guò)渡金屬(如鈉、鉀、鈣、鎂或鋁)形成的鹽，或者由堿(如氨或者仲胺或叔胺(如二乙基胺、三乙基胺、哌啶、哌嗪或嗎啉))形成的鹽或者由堿性氨基酸形成的鹽，或者由糖胺(如葡甲胺)形成的鹽或者由氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的鹽。
當(dāng)式I的化合物包括一個(gè)堿性官能團(tuán)(例如氮原子)時(shí)，則該化合物可與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成鹽。
與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的鹽為如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、2-萘磺酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明也包括可以適當(dāng)分離或結(jié)晶式I化合物的鹽，如由手性胺獲得的鹽。
本發(fā)明也包括式I化合物的立體異構(gòu)體以及各種比例的立體異構(gòu)體的混合物。
通過(guò)如下方法中任一個(gè)，可以容易地制備式I化合物A)A代表COOH且Z代表S而n＝0的式I化合物的制備A＝COOH；Z＝S而n＝0的式I化合物尤其是可通過(guò)在堿存在的情況下使式II化合物與式III的硫醇反應(yīng)獲得，式II化合物結(jié)構(gòu)如下 其中B和R1如權(quán)利要求1中所定義，式III的硫醇結(jié)構(gòu)式如下R2-SH III其中R2如式I所定義的。
所采用的堿可為有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，如氫氧化物(如銨或堿金屬氫氧化物)、碳酸鹽(如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽)、堿金屬醇鹽、有機(jī)氫化物(如堿金屬氫化物)、堿金屬氨化物、堿金屬氟化物、氟化銨、氨、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基嗎啉。
可提及的優(yōu)選的堿包括碳酸鈉、氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀、叔-丁醇鈉和叔-丁醇鉀。
該反應(yīng)優(yōu)選在極性的質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行，該種溶劑如腈(如乙腈或異丁腈)、酰胺(如甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或己基甲基磷?；?、鹵化烴(如二氟甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯)或者這些溶劑各種比例的混合物。所述反應(yīng)更優(yōu)選在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)所用的堿、所選擇的溶劑以及化合物的反應(yīng)性設(shè)定反應(yīng)溫度。
當(dāng)所用溶劑為二甲基甲酰胺以及堿為堿金屬碳酸鹽或者氫化物(如堿金屬氫化物或者堿金屬氟化物)時(shí)，優(yōu)選的溫度為80-150℃之間，更優(yōu)選為90-130℃之間。
反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至5小時(shí)、優(yōu)選1-3小時(shí)足以。
B)A代表-COOH且Z代表Se而n＝0的式I化合物的制備A＝COOH、Z＝Se而n＝0的式I化合物的制備可采用下列方法通過(guò)使式IV化合物與氫化物如硼氫化物或鋁氫化物反應(yīng)，式IV化合物如下R2-Se-Se-R2IV其中R2如上述式I中所定義，之后使所得化合物與式II的化合物反應(yīng)，式II的化合物如下 其中B和R1如上述式I所定義的。
在第一步中，所用的堿尤其是上述所定義的。優(yōu)選所用的氫化物為堿金屬硼氫化物，如硼氫化鈉。
在式II的內(nèi)酯和式III的硫醇的反應(yīng)中，所優(yōu)選的溶劑為上面推薦的任一極性質(zhì)子惰性溶劑。此步驟中尤其優(yōu)選的溶劑為二甲基甲酰胺。
根據(jù)所選的堿和溶劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常將反應(yīng)溫度設(shè)定為80-150℃，優(yōu)選90-130℃。
通常反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至6個(gè)小時(shí)，如1小時(shí)至3小時(shí)。
第二步包括將式II的內(nèi)酯與前述步驟所獲得的化合物反應(yīng)，該步優(yōu)選在選自如上定義的鹵化烴、酰胺或腈的極性質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行。更優(yōu)選是在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
在此情況下，特別適合的反應(yīng)溫度也為80-150℃。類(lèi)似地，30分鐘至5小時(shí)之間的反應(yīng)時(shí)間可分離足夠量的式I化合物預(yù)期產(chǎn)物。
C)Z代表Se或S而n不為0的式I化合物的制備n不為0的式I化合物可通過(guò)使適當(dāng)?shù)难趸瘎┡c相應(yīng)的n＝0的式I化合物的反應(yīng)獲得 其中A、R1、R2和B如式I所定義，Z代表S或Se。
在所用的氧化劑中，特別選間-氯過(guò)苯甲酸、乙酸/CrO3混合物、二氧化鎂、和硫酸混合的二鉻酸鈉、二氧化硒、次溴酸鈉或氧化銀。所用的氧化劑優(yōu)選間-氯過(guò)苯甲酸(m-CPBA)。
所述氧化反應(yīng)優(yōu)選在選自鹵化烴(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯)、選自C1-C4鏈烷醇的低級(jí)醇(更優(yōu)選甲醇或乙醇)的溶劑中，或者在這些溶劑的混合物中進(jìn)行。
當(dāng)氧化劑為m-CPBA時(shí)，優(yōu)選在乙醇和二氯甲烷的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。
可通過(guò)改變所用氧化劑的當(dāng)量數(shù)控制最終化合物的氧化程度。
為了制備n＝1的式I化合物，可將式Ia化合物和不超過(guò)約1當(dāng)量的0m-CPBA(優(yōu)選0.9-1.1當(dāng)量)接觸。
為了制備n＝2的式I化合物，使用至少約2當(dāng)量的m-CPBA。
當(dāng)氧化劑是m-CPBA時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在15-40℃之間的中等溫度(如室溫)下進(jìn)行。
D)A代表烷氧基羰基或芳氧基羰基的式I化合物的制備A代表-COOH的式I化合物通過(guò)分別與相應(yīng)的烷基醇或芳基醇反應(yīng)可很容易地轉(zhuǎn)變?yōu)锳代表烷氧基羰基或芳氧基羰基的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，A＝COOH的式I的羧酸的一種活性衍生物和烷基醇或芳基醇分別反應(yīng)。
羧酸活性衍生物為所相應(yīng)的A＝-CO-K的式I化合物，其中K為羧酸功能團(tuán)的活化基團(tuán)。
可提到的優(yōu)選的活化基團(tuán)包括氯、溴、氮化物、咪唑化物(imidazolide)、對(duì)-硝基苯氧基、1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亞胺、酰氧基，更優(yōu)選新戊酰氧基、(C1-C4烷氧基)羰基氧基(如C2H5O-CO-O-)和二烷基-或二環(huán)烷基-O-酰脲。
當(dāng)K＝OH時(shí)，A＝-COOH的式I化合物分別與烷基醇或芳基醇的反應(yīng)優(yōu)選在偶聯(lián)劑(如碳二亞胺)中以及任選在活化劑(如羥基苯并三唑或羥基琥珀酰亞胺)存在下進(jìn)行，反應(yīng)中有二烷基或二環(huán)烷基-O-酰脲-中間體形成。具有代表性的偶聯(lián)劑是二環(huán)己基-和二異丙基-碳二亞胺(碳二亞胺在水性介質(zhì)中是可溶的)或者雙(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯。
當(dāng)K為鹵素原子時(shí)，反應(yīng)需要在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿如氫氧化物(如銨或堿金屬氫氧化物)、碳酸鹽(如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽)、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物、氨、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基嗎啉存在下進(jìn)行。
所用的其他適當(dāng)?shù)膲A可是樹(shù)脂負(fù)載的堿。這種樹(shù)脂可從商業(yè)上獲得。
可提及的例子包括N，N-(二異丙基)氨基甲基-聚苯乙烯和嗎啉基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。
在某些情況下，堿可以作為溶劑。這種情況為如吡啶。
作為一個(gè)可變通的方案，優(yōu)選極性質(zhì)子惰性溶劑，如鹵化烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯)，更優(yōu)選二氯乙烷。
E)A代表-CONH-OH的式I化合物的制備A代表-CONH-OH的式I化合物可通過(guò)相應(yīng)的A代表-COOH的式I化合物與羥胺的反應(yīng)獲得，該反應(yīng)用已知的有機(jī)化學(xué)技術(shù)以本身已知的方式進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，該反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)兩個(gè)步驟進(jìn)行。
第一步驟，官能團(tuán)A＝COOH被活化。為此，如在D步中所描述的制備任何一個(gè)活化的羧酸衍生物(式I，其中A＝-COK)。
優(yōu)選所述活化衍生物為酰氯、碳二亞胺或混合酐。
第二步驟，使所述活化衍生物在堿存在下與羥胺反應(yīng)，所用堿為如上D步中所定義的任何一種。優(yōu)選所述堿為三乙胺或N-甲基嗎啉。
該步驟優(yōu)選在極性質(zhì)子惰性溶劑如鹵化烴(特別是二氯甲烷)、醚(特別是四氫呋喃)或酰胺(特別是二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。
F)A代表四唑基的式I化合物的制備通過(guò)兩步反應(yīng)，由相應(yīng)的A代表-COOH的式I化合物可很容易地制備A代表四唑基的式I化合物。
第一步驟，制備式IX中的酰胺 從如下式Ib的羧酸中獲得
其中R1、B、Z、n和R2如上式I所定義。
可通過(guò)任一方式，將化合物Ib轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?，例如通過(guò)下列反應(yīng)a-在Dowex 50W×8樹(shù)脂存在下，在甲醇中和氨反應(yīng)；b-與氯甲酸乙酯和氨反應(yīng)；c-在嘧啶中，與SO2(NH2)反應(yīng)；或d-在1，4-二噁烷中，與亞硫酰氯和氫氧化銨反應(yīng)。
第二步驟，在四氯硅烷存在下，使式IX的酰胺與堿金屬疊氮化物(如疊氮化鈉)反應(yīng)。
這步反應(yīng)在作為溶劑的腈如丙腈或異丁腈、優(yōu)選丙腈中進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可參考El-Ahl，A.A.S；Elmorsy S.S.等在TetrahedronLetters，1997，38(7)，1257中介紹的研究確定操作條件。
式II的內(nèi)酯 其中B和R1如式I所定義，可通過(guò)使相應(yīng)的式V的α-鹵代內(nèi)酯與式VI適當(dāng)?shù)拇荚谟袡C(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下反應(yīng)獲得，所述式V如下 其中Hal代表優(yōu)選選自氯、溴和碘(更優(yōu)選碘)的鹵素原子，式VI如下R1-OH VI。
作為一個(gè)可變通的方案，通過(guò)使式VII的相應(yīng)的α-羥基內(nèi)酯作用于式VIII的適當(dāng)鹵化物從而合成式II的中間體化合物也是可能的，式VII如下 式VIII如下R1-Hal VIII其中B和R1如式I所定義的，Hal為優(yōu)選選自氯、溴和碘(更優(yōu)選碘)的鹵素原子，該反應(yīng)在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行。
式II化合物制備中所用的堿通常為如上所定義的那些堿。
在第一種可變通方案(V與VI反應(yīng))的情況下，所用的堿優(yōu)選為堿金屬碳酸鹽(如碳酸銫)或堿金屬醇鹽(如乙醇鈉)。
在第二種可變通方案的情況下，選用如堿金屬氫化物的堿、特別是氫化鈉特別適合。
操作條件、特別是反應(yīng)溫度和溶劑具體取決于所用堿的類(lèi)型。
在第一種可變通方案(V與VI反應(yīng))中，所進(jìn)行的反應(yīng)優(yōu)選采用以下方式-或者在如碳酸銫的堿金屬碳酸鹽存在下，于40-100℃溫度下，優(yōu)選在50-70℃，在酮(如丙酮)中進(jìn)行；-或者在相應(yīng)的堿金屬醇鹽存在下，于40-120℃(如50-100℃，優(yōu)選60-80℃)溫度下，在低級(jí)醇(如C1-C4鏈烷醇，如乙醇)中進(jìn)行。
在第二種可變通方案中，優(yōu)選的條件為選用酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)作為溶劑，在-5-45℃溫度下，用堿金屬氫化物(如氫化鈉)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，堿與α-羥基內(nèi)酯在低溫(-5至+10℃)下進(jìn)行反應(yīng)，然后向反應(yīng)介質(zhì)中加入式VIII的鹵化物，通常使反應(yīng)在15-45℃的溫度(如室溫)下進(jìn)行直到充分反應(yīng)。
含有基團(tuán)A的不對(duì)稱(chēng)α碳的式I化合物的對(duì)映異構(gòu)體
*表示不對(duì)稱(chēng)中心的位置，該對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)如上A)中所描述的相同類(lèi)型的反應(yīng)從相應(yīng)的式II的對(duì)映的內(nèi)酯制備 其中用星號(hào)標(biāo)記的碳有與如上式Ib所對(duì)應(yīng)的碳相同的構(gòu)型。
如下為制備旋光活性的式II的化合物的一個(gè)方法。
式VI的醇(即R1OH)與旋光活性的式VIIa的α-羥基內(nèi)酯在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反應(yīng)，式VIIa如下 其中B如上式I所定義。
反應(yīng)優(yōu)選在極性質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或者二甘醇二甲基醚的醚類(lèi)溶劑。作為可變通方案，可以使用鹵化烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯。
由于該反應(yīng)在具有-OH基團(tuán)的橋環(huán)不對(duì)稱(chēng)碳上發(fā)生立體化學(xué)的反轉(zhuǎn)，所以選擇式VIIa的α-羥基內(nèi)酯，其相對(duì)于式II中所對(duì)應(yīng)的碳的構(gòu)型為相反構(gòu)型。
流程圖
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有藥學(xué)上有效量的如上所定義的式(I)化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
這些組合物可以以片劑、速效或緩釋膠囊或者顆粒經(jīng)口服給藥，以注射溶液形式靜脈給藥，以粘合透皮裝置形式經(jīng)皮給藥，或者以溶液、霜?jiǎng)┗蚰z劑形式局部給藥。
本發(fā)明藥物組合物也可通過(guò)鼻氣霧劑或通過(guò)霧化器、干粉吸入器或計(jì)量吸入器給藥。根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域的公知技術(shù)可以制備這些組合物，并且可以制備成鹽水溶液，可以使用芐醇或者其他適當(dāng)?shù)姆栏瘎⒃黾由锢枚鹊奈皆鰪?qiáng)劑、氫氟烴和/或其他常規(guī)的加溶劑或分散劑。
口服給藥的固體組合物可通過(guò)向活性組分中加入填充劑以及在適當(dāng)情況下加入粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑或增味劑，然后將混合物制成片劑、包衣片劑、散劑、粉劑或膠囊劑來(lái)制備。
填充劑的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅，粘合劑的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、金合歡膠、黃蓍膠、明膠、蟲(chóng)膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠。潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硅石和硬化植物油。著色劑可以是那些能夠用于藥物的染色劑中的任意一種。增味劑的例子包括可可粉、草形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。當(dāng)然，片劑或散劑可用糖、明膠等進(jìn)行適當(dāng)?shù)匕隆?br> 適當(dāng)情形下，可將所述化合物與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、等滲劑和/或防腐劑混合，再根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法將混合物轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈、皮下或肌內(nèi)注射形式來(lái)制備含有作為活性成分的本發(fā)明化合物的注射形式。
懸浮劑的例子包括甲基纖維素、聚山梨酯80、羥乙基纖維素、金合歡膠、粉狀黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉和聚乙氧基化失水山梨糖醇單月桂酸酯。
加溶劑的實(shí)例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨酯80、煙酰胺、聚乙氧基化失水山梨糖醇單月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙酯。
另外，穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉和醚，防腐劑包括對(duì)-羥基苯甲酸甲酯、對(duì)-羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基[原文如此]、甲酚和氯甲酚。
本發(fā)明還涉及選自如上所定義的式I化合物的活性成分在制備用于預(yù)防或治療血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的用途。
在如上對(duì)含有優(yōu)選化合物的藥物組合物的描述中，就所述的藥物組合物而言，采用的“給藥”、“給予”和“施用”具有相同的含義。之所以如此應(yīng)用，是因?yàn)檫@些表達(dá)旨在通過(guò)本文所述的任一種給藥途徑給需要治療的患者提供本發(fā)明的藥物組合物，其中活性成分是優(yōu)選的化合物或其前藥、衍生物或者代謝物，它們可用于治療該患者中由PPARα和PPARγ同工型活化介導(dǎo)或者調(diào)節(jié)的疾病、失調(diào)或者病癥。因此，在施用于患者時(shí)，任何能夠直接或間接提供優(yōu)選化合物的任何其他化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的化合物被認(rèn)為是前藥，許多成熟的方法可用于制備這些優(yōu)選化合物的前藥形式。
治療或預(yù)防由PPARα和PPARγ同工型活化介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的疾病、失調(diào)或者病癥的化合物的劑量和給藥頻率取決于多種因素，如活化劑的性質(zhì)、患者的體積、治療目的、治療的病理學(xué)性質(zhì)、具體所用的藥物組合物以及醫(yī)生的觀察和結(jié)論。
例如，當(dāng)劑型為口服劑型如片劑或膠囊時(shí)，合適的式I化合物的劑量水平為每天約0.1μg/kg-約50.0mg/kg體重、優(yōu)選每天約5.0μg/kg-約5.0mg/kg體重、更優(yōu)選每天約10.0μg/kg-約1.0mg/kg體重、最優(yōu)選每天約20.0μg/kg-約0.5mg/kg體重的活性成分。
當(dāng)劑型為支氣管和肺部局部給藥(如通過(guò)粉末吸入器或霧化器)時(shí)，合適的化合物的劑量水平為每天約0.001μg/kg-約10.0mg/kg體重、優(yōu)選每天約0.5μg/kg-約0.5mg/kg體重、更優(yōu)選每天約1.0μg/kg-約0.1mg/kg體重、最優(yōu)選每天約2.0μg/kg-約0.05mg/kg體重的活性成分。
以10kg和100kg體重為代表，來(lái)說(shuō)明如上所描述的口服日劑量范圍，合適的式I化合物的劑量水平分別為每天約1.0-10.0μg和500.0-5000.0mg、優(yōu)選每天約50.0-500.0μg和50.0-500.0mg，更優(yōu)選每天約100.0-1000.0μg和10.0-100.0mg、最優(yōu)選每天約200.0-2000.0μg和5.0-50.0mg的含有優(yōu)選化合物的活性成分。這些劑量范圍代表每天所給患者的活性成分的總劑量。每天給藥的次數(shù)取決于藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)因素，如反映活性成分的分解代謝率和清除率的半衰期、以及獲得療效所需的患者體內(nèi)的血漿或其他體液中所述的活性成分的最低和最適水平。
由如下試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物體外和體內(nèi)的降血脂和降血糖作用的活性。
根據(jù)由Lehmann等(1995，J.Biol.Chem.27012953-12956)描述的技術(shù)進(jìn)行PPRA活化作用的測(cè)定。
CV-1細(xì)胞(猴腎細(xì)胞)用嵌合蛋白PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4的表達(dá)載體以及“報(bào)道”質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，所述質(zhì)粒能夠使熒光素酶基因在含有Gal4應(yīng)答元件的啟動(dòng)子控制下進(jìn)行表達(dá)。
在96孔微量培養(yǎng)板中接種細(xì)胞，并將細(xì)胞用含有報(bào)道質(zhì)粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4)的表達(dá)載體的商業(yè)試劑進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。孵育4個(gè)小時(shí)后，將全培養(yǎng)基(含有10％胎牛血清)加入孔內(nèi)。24小時(shí)后，去除培養(yǎng)基，重新加入含有受試物(終濃度50μM)的全培養(yǎng)基。將試受試物與細(xì)胞接觸18個(gè)小時(shí)。然后裂解細(xì)胞，用熒光計(jì)測(cè)定熒光酶活性。根據(jù)受試物誘導(dǎo)的報(bào)道基因表達(dá)的活化作用(相對(duì)于沒(méi)有受試物的對(duì)照細(xì)胞)計(jì)算PPAR活化因子。
例如，濃度為50μM的實(shí)施例5的化合物可以使嵌合蛋白PPARα-Gal-4活化至9倍，使嵌合蛋白PPARγ-Gal4活化至6倍。如果沒(méi)有PPARα或γ配體(只表達(dá)Gal4的載體)結(jié)合區(qū)，則在該受試物存在時(shí)測(cè)定的熒光酶活性為0。
在db/db小鼠中測(cè)定經(jīng)口給藥時(shí)化合物的抗糖尿病和降血脂活性。
用實(shí)施例5的化合物(20mg/kg/天)口服治療16周齡大小的db/db小鼠15天。7只動(dòng)物為一個(gè)研究組。治療15天后，適度麻醉并禁食4個(gè)小時(shí)后取出眶后樣品。
測(cè)定如下參數(shù)第15天時(shí)血清的血糖測(cè)定(葡萄糖氧化酶)和脂質(zhì)參數(shù)測(cè)定(COBAS)甘油三脂、總膽固醇(CHOL)、HDL膽固醇(HDL-C)和游離脂肪酸(FFA)(BeoMérieux和Waco Chemicals測(cè)定試劑盒)。
所得結(jié)果在下表中進(jìn)行了整理。所給數(shù)據(jù)代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。
變化％相對(duì)于對(duì)照的變化百分?jǐn)?shù)。
Mann-Whitney檢驗(yàn)*，相對(duì)于對(duì)照p＜0.05這些結(jié)果證明了本發(fā)明化合物通過(guò)作用于甘油三脂和游離脂肪酸上有抗糖尿病和降血脂的活性。應(yīng)該注意到這些相同的化合物也顯著地增加了HDL膽固醇的水平。
下面的實(shí)施例以非限定的方式闡明本發(fā)明。
在質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)(300MHZ NMR)中，應(yīng)用如下縮寫(xiě)s表示單峰，d表示二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，o表示八重峰，m表示復(fù)雜多重峰?；瘜W(xué)位移δ以ppm表示；m.p.代表熔點(diǎn)。
制備13-(4-氟苯氧基)二氫呋喃-2-酮向溶于丙酮(100ml)的4-氟苯酚(5.6g，0.05mol)和碳酸銫(17.9g，0.055mol)的混合物中加入α-溴丁內(nèi)酯(12.4g，0.075mol)。將反應(yīng)介質(zhì)回流2個(gè)小時(shí)。冷卻到室溫后，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)物，蒸發(fā)濾液。通過(guò)快速色譜(1/2，EtOAc/庚烷)純化油狀殘?jiān)?，得到油狀的預(yù)期產(chǎn)物(9.8g，87％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)2.4(1H，m)，2.65(1H，m)，4.3(1H，m)，4.8(1H，m)，4.8(1H，t，J＝7.5Hz)，6.95(4H，m)。
制備23-(4-溴苯氧基)二氫呋喃-2-酮將鈉(23g，1mol)逐份加入含有乙醇(1l)的反應(yīng)器中。在加入乙醇(150ml)中的4-溴苯酚(173g，1mol)溶液之前，將反應(yīng)介質(zhì)溫度穩(wěn)定在70℃(放熱的)。冷卻到室溫后，緩慢加入α-溴-γ-丁內(nèi)酯(83ml，1mol)。攪拌反應(yīng)介質(zhì)10個(gè)小時(shí)，然后加入1N鹽酸溶液(600ml)處理。將水相用乙酸乙酯(2×1l)萃取，將合并的有機(jī)相用水(1l)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。將所獲得的殘?jiān)诋惐?2.2l)中重結(jié)晶，得到白色粉末狀的預(yù)期化合物(80.1g，31％)。
m.p90℃IR1690，1770，1779。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，4.4(1H，m)，4.5(1H，m)，4.9(1H，t，J＝7.5Hz)，6.9(2H，m)，7.4(2H，m)。
制備33-(4-三氟甲基苯氧基)二氫呋喃-2-酮根據(jù)制備1所描述的實(shí)驗(yàn)方法，用α-溴-γ-丁內(nèi)酯(6.7g，0.040mol)和4-三氟甲基苯酚(5.0g，0.031mol)制備化合物，得到3.51g白色粉末狀的預(yù)期化合物。
m.p.84-86℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.20-2.45(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，4.20-4.53(2H，m)，5.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)。
制備43-(聯(lián)苯-2-基甲氧基)二氫呋喃-2-酮在0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，將氫化鈉(0.43g，10.8mmol)分批加入α-羥基-γ-丁內(nèi)酯(1g，9.8mmol)的DMF(15ml)溶液中。然后迅速加入2-溴甲基聯(lián)苯(2.42g，9.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2個(gè)小時(shí)，然后加入1N鹽酸溶液(10ml)處理。將水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，將合并的有機(jī)相用水(4×15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜(2/1，庚烷/EtOAc)純化，得到無(wú)色油狀的預(yù)期化合物(1.32g，50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.00-2.35(2H，m)，3.85-4.00(1H，m)，4.00-4.15(1H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.40-4.80(2H，m)，7.10-7.40(8H，m)，8.40-8.60(1H，m)。
制備5(S)-3-(4-三氟甲基苯氧基)二氫呋喃-2-酮將偶氮二甲酸二乙酯(2.31ml，14.7mmol)緩慢加入冷卻為0℃的(R)-(+)-α-羥基-γ-丁內(nèi)酯(1g，9.8mmol)、4-三氟甲基苯酚(1.58g，9.8mmol)和三苯基膦(3.86g，14.7mmol)的無(wú)水THF(80ml)溶液中。0℃下攪拌5分鐘并在室溫下攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑，用乙醚沉淀氧化三苯膦并過(guò)濾將其除去。用水洗滌濾液，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜(3/1，庚烷/EtOAc)純化，得到白色粉末狀預(yù)期化合物(1.14g，47％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.20-2.45(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，4.20-4.53(2H，m)，5.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)。
制備6(R)-3-(4-三氟甲基苯氧基)二氫呋喃-2-酮根據(jù)所描述的實(shí)驗(yàn)方法，用(S)-(-)-α-羥基-γ-丁內(nèi)酯(2g，19.6mmol)和4-三氟甲基苯酚(3.18g，19.6mmol)制備化合物，得到1.7g(35％)白色粉末狀的預(yù)期化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.20-2.45(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，4.20-4.53(2H，m)，5.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)。
實(shí)施例12-(4-氟苯氧基)-4-苯硫基丁酸將1N叔丁醇鈉的DMF溶液(0.2ml，0.2mmol)加入苯硫酚(25mg，0.23mmol)的DMF(1ml)溶液中。室溫下攪拌15分鐘后，加入溶于DMF(1ml)的制備1的溶液(30mg，0.15mmol)，將混合物在120℃下加熱1小時(shí)。冷卻到室溫后，反應(yīng)物用1N的鹽酸(1ml)處理，用乙酸乙酯(3ml)萃取產(chǎn)物。用水(3×2ml)洗滌有機(jī)相，然后濃縮成1ml體積大小。通過(guò)快速色譜(2/1，庚烷/EtOAc)純化溶液，得到白色粉末狀預(yù)期化合物(27mg，57％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.35(2H，m)，3.0(2H，m)，4.7(1H，dd，J＝9.5Hz)，6.75(1H，m)，6.95-6.8(3H，m)，7.0(2H，m)；MS AP-(M-1)＝305。
實(shí)施例22-(4-溴苯氧基)-4-鄰-甲苯硫基丁酸根據(jù)實(shí)施例1所描述的實(shí)驗(yàn)方法，用制備2的化合物(2g，7.8mmol)和鄰甲苯硫酚(1.38ml，11.6mmol)制備化合物，得到油狀實(shí)施例2的化合物(2.3g，77％)，放置后結(jié)晶。
m.p.96-98℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)2.2(2H，m)，2.3(3H，s)，3.1(2H，m)，4.8(1H，dd，J＝3.5和9.5)，6.7(2H，m)，7.1(2H，m)，7.2(2H，m)，7.3(2H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例34-鄰-甲苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸根據(jù)實(shí)施例1所描述的實(shí)驗(yàn)方法，用制備3的化合物(6.7g，0.040mmol)和鄰甲苯硫酚(1.38ml，11.6mmol)制備化合物，得到3.51g白色粉末狀預(yù)期化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.50(3H，s+2H，m)；3.00-3.25(2H，m)；4.94(1H，m)；6.85-7.00(2H，m)；7.00-7.20(3H，m)；7.20-7.40(1H，m)7.50-7.65(2H，m)，(N.B.酸性O(shè)H未觀察到)。
實(shí)施例42-(聯(lián)苯-2-基甲氧基)-4-苯硫基丁酸在室溫下將氫化鈉(60％分散體)(12mg，0.9mmol)加入苯硫酚(100mg，0.9mmol)的DMF(1ml)溶液中。攪拌30分鐘后，加入溶于DMF(1ml)中的制備4的化合物溶液(52mg，0.2mmol)，反應(yīng)介質(zhì)的溫度在120℃下保持3小時(shí)。冷卻到室溫后，反應(yīng)物用1N鹽酸溶液(2ml)處理，用乙酸乙酯(3ml)萃取產(chǎn)物。用水(3×3ml)洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜(庚烷)純化，得到無(wú)色油狀的預(yù)期化合物(50mg，69％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)1.80-2.00(2H，m)；2.85-3.10(2H，m)；3.95(1H，m)；4.20-4.60(2H，m)；7.10-7.30(6H，m)；7.30-7.50(7H，m)；7.50-7.60(1H，m)；12.83(1H，可變換的，寬s)。
實(shí)施例54-苯硫基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸根據(jù)實(shí)施例1所描述的實(shí)驗(yàn)方法，用制備3的化合物(6.7g，0.040mmol)和苯硫酚(1.38ml，11.6mmol)制備化合物，得到3.51g白色粉末狀的預(yù)期化合物。
m.p.108-110℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.10-2.30(2H，m)；3.00-3.20(2H，m)；5.00(1H，m)；7.00-7.10(2H，m)；7.10-7.60(5H，m)；7.60-7.80(2H，m)；13.35(1H，可變換的，寬s)；MS AP-(M-1)＝355。
實(shí)施例64-苯硒基-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在室溫下將氫硼化鈉(30mg，0.8mmol)加入二苯基二硒化物(111mg，0.35mmol)的DMF(1.5ml)溶液中?；旌衔镌?00℃下加熱20分鐘，加入溶于DMF(1ml)中的制備3的化合物溶液(160mg，0.65mmol)。然后反應(yīng)介質(zhì)在120℃下加熱2.5小時(shí)。冷卻到室溫后，反應(yīng)物用10％鹽酸溶液(1ml)處理，用乙酸乙酯(4ml)萃取產(chǎn)物。用水(3×2ml)洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜(2/1，庚烷/EtOAc)純化，得到白色粉末狀預(yù)期化合物(176mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.55(2H，m)；2.90-3.30(2H，m)；4.92(1H，m)；6.80-7.00(2H，m)；7.10-7.30(3H，m)；7.40-7.60(4H，m)；(N.B.酸性O(shè)H未觀察到)。
實(shí)施例74-(甲苯-2-硫基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸甲酯向?qū)嵤├?的化合物的甲醇溶液(5.14g，13.9mmol)中加入催化量H2SO4(2滴)。反應(yīng)物回流12小時(shí)。然后在真空中將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯(50ml)吸收殘?jiān)?，用?2×50ml)洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜(1/5，EtOAc/庚烷)純化，得到黃色油狀的實(shí)施例7的化合物(5mg，93％)。
1H NMR(CDCl3)2.11-2.44(5H，m)；2.96-3.21(2H，m)；3.74(3H，s)；4.80-4.97(1H，m)；6.84-6.97(2H，m)；7.03-7.33(4H，m)；7.47-7.58(2H，m)。
實(shí)施例84-鄰-甲苯硫基-2-(S)-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在氮?dú)猸h(huán)境下將碳酸銫加入鄰甲苯硫酚(66mg，0.53mmol)的無(wú)水DMF(1ml)溶液中。室溫下攪拌15分鐘后，加入溶于無(wú)水DMF(1ml)中的制備5的化合物溶液(100mg，0.4mmol)，反應(yīng)介質(zhì)在120℃下加熱1小時(shí)。冷卻到室溫后，反應(yīng)物用1N鹽酸溶液(1ml)處理，用乙酸乙酯(3ml)萃取產(chǎn)物。用水(3×2ml)洗滌有機(jī)相，濃縮成1ml體積大小。通過(guò)快速色譜(2/1，庚烷/EtOAc)純化，得到白色粉末狀實(shí)施例8的化合物(93mg，62％)。D＝-32.5(c＝0.5，MeOH)1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.50(3H，s+2H，m)；3.00-3.25(2H，m)；4.94(1H，m)；6.85-7.00(2H，m)；7.00-7.20(3H，m)；7.20-7.40(1H，m)7.50-7.65(2H，m)(N.B.酸性O(shè)H未觀察到)。
實(shí)施例94-鄰-甲苯硫基-2-(R)-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸根據(jù)實(shí)施例8所描述的實(shí)驗(yàn)方法，用制備6的化合物(100mg，0.4mmol)和鄰甲苯硫酚(66mg，0.53mmol)制備化合物，得到90mg白色粉末狀的預(yù)期化合物。D＝+33.0(c＝0.5，MeOH)1H NMR(CDCl3，300MHz)2.20-2.50(3H，s+2H，m)；3.00-3.25(2H，m)；4.94(1H，m)；6.85-7.00(2H，m)；7.00-7.20(3H，m)；7.20-7.40(1H，m)；7.50-7.65(2H，m)N.B.酸性O(shè)H未觀察到。
實(shí)施例104-(甲苯-2-磺?；?-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸甲酯在0℃下將70％的MCPBA(1.49g，3.9mmol)加入溶于CH2Cl2(10ml)的實(shí)施例7的化合物溶液(500mg，1.3mmol)中。反應(yīng)物在室溫下攪拌1個(gè)小時(shí)。然后用CH2Cl2(10ml)稀釋反應(yīng)物并倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液(20ml)中。用飽和的NaHCO3溶液(2×20ml)、H2O(20ml)洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。得到無(wú)色油狀實(shí)施例10的化合物(540mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)2.21-2.59(2H，m)；2.67(3H，s)；3.21-3.51(2H，m)；3.74(3H，s)；4.73-4.95(1H，m)；6.72-6.95(2H，m)；7.26-7.62(5H，m)；7.79-8.09(1H，m)，MSES+(M+1)＝417實(shí)施例114-(甲苯-2-亞磺?；?-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸甲酯在-78℃下將13％的次氯酸鈉溶液(0.246ml，0.250mmol)加入溶于甲醇(4ml)內(nèi)的實(shí)施例7的化合物溶液(200mg，0.520mmol)中。在-78℃下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。然后蒸發(fā)掉甲醇，用乙酸乙酯(5ml)吸收殘?jiān)?，?N鹽酸溶液(3ml)、水(3ml)洗滌有機(jī)相，經(jīng)濾膜(孔隙率5μm)過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜(1/2的EtOAc/庚烷、然后1/2/2的MeOH/EtOAc/庚烷)純化，得到無(wú)色無(wú)定形的實(shí)施例11的化合物(60mg，29％)。
IH NMR(CDCl3)1.93-2.70(5H，m)；2.70-3.22(2H，m)；3.73和3.75(3H，2s)；4.65-4.99(1H，m)；6.72-7.04(2H，m)；7.07-7.63(5H，m)；7.75-8.00(1H，m)，MSES+(M+1)＝401實(shí)施例124-(甲苯-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在0℃下將1N氫氧化鈉溶液(0.7ml，0.7mmol)逐滴加入溶于THF(5ml)的實(shí)施例10的化合物溶液(220mg，0.53mmol)中。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。然后蒸發(fā)掉THF；用乙酸乙酯(5ml)吸收殘?jiān)?N鹽酸溶液(3ml)、水(4ml)洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到無(wú)色無(wú)定形的實(shí)施例12的化合物(210mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)2.29-2.70(5H，m)；3.22-3.54(2H，m)；4.76-5.01(1H，m)；6.54(1H，寬s)；6.78-6.97(2H，m)；7.19-7.43(2H，m)；7.43-7.63(3H，m)；7.87-8.08(1H，m)，MS ES-(M-1)＝401
實(shí)施例134-(甲苯-2-亞磺?；?-2-(4-三氟甲基苯氧基)丁酸在0℃下將1N氫氧化鈉溶液(0.2ml，0.2mmol)逐滴加入溶于THF(2ml)內(nèi)的實(shí)施例11的化合物溶液(60mg，0.12mmol)中。在室溫下攪拌反應(yīng)物1個(gè)小時(shí)，然后在50℃下再攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)掉THF；用乙酸乙酯(5ml)吸收殘?jiān)?N的鹽酸溶液(3ml)、水(4ml)洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到無(wú)色無(wú)定形的實(shí)施例12的化合物(210mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)2.06-2.69(5H，m)；2.87-3.32(2H，m)；4.67-5.15(1H，m)；5.80(1H，寬s)；6.81-7.04(2H，m)；7.14-7.33(1H，m)；7.33-7.60(4H，m)；7.79-7.99(1H，m)，MS ES-(M-1)＝385實(shí)施例10-13中化合物的合成略述為如下圖示 下表I所闡明了實(shí)例10-60，其為式I化合物，其中A代表-COOH，B代表-CH2-CH2。
表1




類(lèi)似地合成如下化合物實(shí)施例61 MS ES+(M+1)＝380，382實(shí)施例62
MS ES-(M-1)＝363，365實(shí)施例63 MS ES-(M-1)＝331實(shí)施例64 MS ES-(M-1)＝385實(shí)施例65 MS ES-(M-1)＝365，367實(shí)施例66
MS ES-(M-1)＝391實(shí)施例67 MS ES-(M-1)＝329實(shí)施例68 MS ES-(M-1)＝377，379實(shí)施例69 MS ES+(M+1)＝407，423實(shí)施例70 MS ES-(M-1)＝369實(shí)施例71
(DMSO-d6)1.94-2.11(2H，m)； 2.80-3.03(2H，m)；4.71-4.92(1H，m)；6.55-6.83(2H，m)；6.90-7.70(2H，m)；7.12-7.33(2H，m)；7.45-7.73(2H，m).
NB未觀察到可互換的質(zhì)子。
實(shí)施例72 (CDCl3)1.79-2.11(2H，m)；2.17(3H，s)；2.59-2.93(2H，m)；4.60-4.77(1H，m)；4.92(2H，s)；6.43-6.57(2H，m)；6.62-6.76(2H，m)；6.99-7.13(3H，m)；7.19-7.35(4H，m)；7.70-7.89(2H，m).
NB酸性H未觀察到實(shí)施例73 m.p.94℃；(CDCl3)1.12-1.29(3H，m)；2.17-2.44(8H，m)；2.60-2.81(2H，m)；2.98-3.27(2H，m)4.88-5.06(1H，m)； 6.60-7.28(6H，m)；11.24(1H，s).
實(shí)施例74
(CDCl3)02-2.57(5H，m)；2.94-3.32(2H，m)；4.86-5.07(1H，m)；6.76-7.06(3H，m)；7.06-7.30(3H，m)；744-7.67(2H，m)；9.68(1H，broad s).
實(shí)施例75 (CDCl3)2.11-2.44(5H，m)；2.96-3.21(2H，m)；3.74(3H，s)；4.80-4.97(1H，m)；6.84-6.97(2H，m)；7.03-7.33(4H，m)；747-7.58(2H，m).
實(shí)施例76 m.p.＞250℃；(DMSO-d6)1.95-2.18(2H，m)；225(3H，s)；2.98-3.18(2H，m)；4.27-4.50(1H，m)；6.83-7.22(5H，m)；7.22-7.37(1H，m)；7.41-7.64(2H，m).
實(shí)施例77 (DMSO-d6)1.98-2.32(10H，m)；2.96-3.17(4H，m)；4.43-4.62(2H，m)；6.88-7.21(10H，m)；7.21-7.33(2H，m)； 7.44-7.58(4H，m).
實(shí)施例78
MS ES+(M+1)＝417；(CDCl3)2.21-2.59(2H，m)；2.67(3H，s)；3.21-3.51(2H，m)；3.74(3H，s)；4.73-4.95(1H，m)；6.72-6.95(2H，m)；7.26-7.62(5H，m)；7.79-8.09(1H，m).
實(shí)施例79 MS ES-(M-1)＝401；(CDCl3)2.29-2.70(5H，m)；3.22-3.54(2H，m)；4.76-5.01(1H，m)；6.54(1H，broads)；6.78-6.97(2H，m)；7.19-7.43(2H，m)；7.43-7.63(3H，m)；7.87-8.08(1H，m).
實(shí)施例80 MS ES+(M+1)＝401；(CDCl3)1.93-2.70(5H，m)；2.70-3.22(2H，m)；3.73 and 3.75(3H，2s)；4.65-4.99(1H，m)；6.72-7.04(2H，m)； 7.07-7.63(5H，m)；7.75-8.00(1H，m).
實(shí)施例81 MS ES-(M-1)＝385；
(CDCl3)2.06-2.69(5H，m)；2.87-3.32(2H，m)；4.67-5.15(1H，m)；5.80(1H，broads)；6.81-7.04(2H，m)；7.14-7.33(1H，m)；7.33-7.60(4H，m)；7.79-7.99(1H，m).
權(quán)利要求
1.式I化合物及其立體異構(gòu)體以及其與酸或堿的加成鹽 其中A代表羧基；芳基被任選取代的(C6-C18)芳氧基羰基；烷基被任選取代的(C1-C14)烷氧基羰基；-CO-NHOH；-四唑基；B代表任選取代的亞乙基-CH2-CH2-；R1代表氫原子；任選取代的(C1-C14)烷基；任選取代的(C6-C18)芳基；任選取代的雜芳基；每一芳基和/或烷基任選取代的(C6-C18)芳基(C1-C14)烷基；以及每一雜芳基和/或烷基任選取代的雜芳基(C1-C14)烷基；Z代表S或Se；n為0、1或2；R2代表任選取代的(C6-C18)芳基；任選取代的雜芳基；或者含有芳族部分的任選取代的雜環(huán)基；當(dāng)R1代表任選取代的(C6-C18)芳基時(shí)，則R2還可代表(C1-C14)烷基；前提是當(dāng)R1代表萘基或4-甲氧苯基，A代表羧基或甲氧羰基，B代表亞乙基，n代表0，且Z代表S或Se時(shí)，則R2不代表苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A代表-COOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的式I化合物，其中B代表亞乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R1代表在苯核上被任選取代的芐基；任選取代的苯基；或者任選取代的吡啶基；在苯核和吡啶核上的取代基優(yōu)選選自鹵素原子、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或者(C6-C18)芳基，其本身任選由鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或CN取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R2代表任選取代的苯基；任選取代的苯并吡啶；任選取代的苯并噻唑；任選取代的萘基；任選取代喹啉基；任選取代的三唑；或者任選取代的如下基團(tuán) 這些基團(tuán)的取代基優(yōu)選選自鹵素原子和-CN、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3或-CN取代的(C6-C18)芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物，其特征在于Z代表S。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1的其中A代表-COOH、Z代表S且n＝0的式I化合物的方法，其特征在于在堿存在的情況下，使式II化合物與式III的硫醇反應(yīng)，式II化合物如下 其中B和R1如在權(quán)利要求1中所定義的，式III的硫醇如下R2-SHIII其中R2如權(quán)利要求1所定義的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，用于制備式Ib對(duì)映體 其中A、B、Z、R1、n和R2如權(quán)利要求1所定義，*表示不對(duì)稱(chēng)碳，其特征在于式II化合物為下式的異構(gòu)體 其中B和R1如式Ib所定義，*表示與式Ib所對(duì)應(yīng)的碳相同構(gòu)型的不對(duì)稱(chēng)碳。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1的其中A代表-COOH、Z代表Se且n＝0的式I化合物的方法，其特征在于使一種式IV的硒化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，式IV的硒化合物如下R2-Se-Se-R2IV其中R2如權(quán)利要求1中所定義的，然后使所得化合物與式II的化合物反應(yīng) 其中B和R1如權(quán)利要求1對(duì)式I所定義的。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1的其中A代表-COOH而n≠0的式I化合物的方法，其特征在于使其中n＝0的式I化合物與氧化劑如間-氯化過(guò)苯甲酸反應(yīng)，其中n＝0的式I化合物如下 其中R1、B、Z和R2如權(quán)利要求1所定義的，A代表-COOH。
11.藥物組合物，該組合物含有有效量的至少一種選自根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I化合物的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，在所述式I化合物中，R1代表萘基或4-甲氧基苯基；A代表羧基或甲氧基羰基；B代表亞乙基；n代表0；Z代表S或Se，且R2代表苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于預(yù)防或治療血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中A、B、R
文檔編號(hào)A61P3/10GK1555361SQ02814357
公開(kāi)日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月30日
發(fā)明者D·羅謝, J－J·澤耶, F·孔塔爾, V·居亞爾-當(dāng)格瑞蒙, D·蓋里耶, H·杜邦, J－J·貝爾特隆, D 羅謝, 嵌 當(dāng)格瑞蒙, 炊 羋, 笠, 鏌 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司