專利名稱：銀杏提取物在制備用于治療肌肉減少癥的藥物中的用途的制作方法
本專利申請涉及銀杏提取物在制備用于治療肌肉減少癥(sarcopenia)的藥物中的用途。
肌肉減少癥是一種影響大多數(shù)老年人且表現(xiàn)為其肌肉量隨年齡增長而減少的肌肉病(參見例如Chumlea等人，Nutrition，Health & Aging，1(1)，7-12)。迄今還沒有發(fā)現(xiàn)令人滿意的用于這種病變的治療方法。
實際上，假設已顯示例如使用生長激素(GH)的治療方法能夠增加肌肉量，這種非常昂貴的治療仍表現(xiàn)出一些不良副作用(其中所述治療甚至能縮短被治療患者的預期壽命)。
本申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)施用銀杏提取物可以預防肌肉減少癥或在已患有這種疾病的老年患者中減緩其進展。
本發(fā)明因此主要涉及銀杏提取物在制備用于預防肌肉減少癥或在已患有這種疾病的老年患者中減緩其進展的藥物中的用途。
事實上，根據(jù)本發(fā)明，當用銀杏提取物治療老年患者時，將其肌肉量Mm除以其的總體重Mt得到的關系R傾向于保持穩(wěn)定，或在大多數(shù)情況下傾向于增高。優(yōu)選地，由此獲得的經(jīng)過至少一個月的治療期后的R的增高大于或等于5％，且更優(yōu)選大于或等于6％或甚至8％或10％。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的銀杏提取物是那些包含至少黃酮糖苷和/或一種或多種銀杏內(nèi)酯(ginkgolide)的銀杏提取物。優(yōu)選地，黃酮糖苷和/或一種或多種銀杏內(nèi)酯在用于制備本發(fā)明藥物的銀杏提取物中的含量至少達到以重量計25％的水平、更優(yōu)選至少達到以重量計30％且仍更優(yōu)選至少達到以重量計50％的水平。而且，本發(fā)明所使用的銀杏提取物中的烷基酚類化合物的比例優(yōu)選低于10ppm、更優(yōu)選低于5ppm且仍更優(yōu)選低于1ppm。如果適當?shù)脑挘环N或多種銀杏內(nèi)酯可被其乙?；滴铩⑼檠趸滴锘蚱涮腔滴锾娲?如例如以下所述的通式(I)化合物)。
優(yōu)選地，用于制備本發(fā)明藥物的銀杏提取物富含黃酮糖苷和/或銀杏內(nèi)酯。其可為例如EGb 761型提取物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，用于制備本發(fā)明藥物的銀杏提取物是任何含有黃酮糖苷、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯(bilobalide)的銀杏提取物，例如CP 401型提取物。
EGb 761型提取物是指組成與標準提取物EGb 761的組成大致相同的提取物，所述標準提取物EGb 761尤其已在以下文章中定義K.Drieu，La presse médicale，31，1986年9月25日，銀杏提取物(EGb 761)增刊，1455-1457；或已在專利EP 431535和EP 431536中定義；因此EGb 761型提取物特指包含20％至30％的黃酮糖苷、總計2.5％至4.5％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、2％至4％的白果內(nèi)酯、低于10％的原花色素(proanthocyanidines)和低于10ppm(優(yōu)選低于5ppm且仍更優(yōu)選低于1ppm)的烷基酚類化合物的銀杏提取物，優(yōu)選指的是包含22％至36％的黃酮糖苷、總計2.5％至3.5％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、2.5％至3.5％的白果內(nèi)酯、低于8％的原花色素和低于10ppm(優(yōu)選低于5ppm且仍更優(yōu)選低于1ppm)的烷基酚類化合物的銀杏提取物，尤其是指包含約24％的黃酮糖苷、總計3.1％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、2.9％的白果內(nèi)酯、6.5％的原花色素和低于1ppm的烷基酚類化合物的銀杏提取物。
CP 401型提取物是指如那些在專利US 5,389,370中所列出的提取物，尤其是包含總計5.5％至8％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、40％至60％的黃酮糖苷和5％至7％的白果內(nèi)酯的銀杏提取物，優(yōu)選包含總計6.5％至7.5％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、45％至55％的黃酮糖苷和5.5％至6.5％的白果內(nèi)酯的銀杏提取物，且尤其是包含總計約7％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、50％的黃酮糖苷和6％的白果內(nèi)酯的提取物。
擴展而言，其中銀杏內(nèi)酯被其如下所述的通式(I)的同系物所替代的EGb 761型或CP 401型提取物也與EGb 761或CP 401型提取物相當。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，至少一部分的一種或多種銀杏內(nèi)酯可被通式(I)的化合物所替代，
其中W、X、Y和Z各自代表H、OH、直鏈或支鏈烷氧基或O-Gs基團，Gs-OH代表單糖或二糖，或它們的衍生物或類似物之一，已知至少W、X、Y或Z的其中之一代表O-Gs基團。
優(yōu)選地，前述通式(I)化合物是這種化合物，其中X代表OH或O-Gs基團，Gs-OH代表單糖或二糖，或它們的衍生物或類似物之一，且-W代表OH或O-Gs基團，Y代表H且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表H且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表H，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表直鏈或支鏈烷氧基且Z代表H。
為制備通式(I)的化合物，本領域技術人員可參閱PCT專利申請WO 98/52959。
包含銀杏提取物的藥物組合物可以是固體形式，例如粉末劑、顆粒劑、片劑、明膠膠囊、脂質(zhì)體、栓劑或貼劑(patch)。適當?shù)墓腆w載體可以是例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。
包含銀杏提取物的藥物組合物也可以以液體形式存在，例如溶液劑、乳劑、混懸劑或糖漿劑。適當?shù)囊后w載體可以是例如水、有機溶劑如一種或多種二元醇，以及它們以不同比例在水中的混合物。
本發(fā)明藥物的施用可通過局部、口服或胃腸外途徑、通過注射(肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)等)等途徑進行。
根據(jù)提取物中活性成分的濃度和患者的肌肉減少癥的嚴重程度，銀杏提取物的預計日施用劑量介于0.1mg至10g之間。最終決定可由主治醫(yī)師或獸醫(yī)作出。
除非另行定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與熟悉本發(fā)明所屬領域的專業(yè)人員通常所理解的相同的含義。同樣，文中提及的所有出版物、專利申請、所有專利和所有其它文獻均在此引入作為參考。
為了顯示使用上述銀杏提取物治療肌肉減少癥的優(yōu)越性，可進行下列實驗。為獲得相同的結果，亦可進行其它旨在例如確定身體構成和特別是脂肪量和非脂肪量之間的關系的實驗(參見Chumlea等人，Nutrition，Health & Aging，1(1)，7-12)。
藥理學部分大鼠的體重增加和比目魚肌量增加的比較測定方法1設立3組大鼠一組為12只年輕Wistar大鼠(4月齡)，另兩組為老年Wistar大鼠(22月齡)，其中一組由11只接受正常飲水達5周的大鼠組成，另一組由12只接受含有75mg/kg的標準銀杏提取物EGb 761的飲用水的大鼠組成。稱重后，于4個月零2周齡時處死年輕Wistar大鼠而于22個月零3周齡時處死老年Wistar大鼠。在全部各組中，稱量跖肌(右側肌肉)的重量并進行冷凍，用于對肌纖維和線粒體(左側肌肉)的可能的改變進行結構族分析(typing analysis)。
確定了以治療大鼠相比未治療大鼠的跖肌重量的平均增加表示的治療作用，以及以跖肌重量相對于大鼠總重量的關系的增加表示的治療作用。
方法2設立兩組大鼠用于實驗，每組30至45只雄性Fischer 344系大鼠。在實驗開始時，第1組大鼠為12月齡，第2組大鼠為24月齡。
將各組中的大鼠分成3個亞組。各個第1亞組的大鼠用口服施用的日劑量為100mg/kg的EGb 761治療；各個第2亞組的大鼠用口服施用的日劑量為50mg/kg的EGb 761治療；最后各個第3亞組的大鼠不接受任何治療。在治療開始時對所有大鼠稱重并記錄它們的體重。在同樣條件下治療并存活一個月后，在通過斷頭術處死大鼠前進行最后一次稱重。隨后摘除它們的比目魚肌以稱重。
對給予EGb 761或未給予EGb 761治療的大鼠總重量的增加進行了比較。對給予EGb 761或未給予EGb 761治療的大鼠的比目魚肌量也進行了比較。這些比較使EGb 761療法的有益作用突顯出來。實際上，后者減少了治療受試對象相比未治療受試對象的與年齡有關的肌肉喪失。
在方法1的情況下所獲得的結果與未治療動物相比，治療動物的重量增加較少(對照組老年大鼠的重量在5周內(nèi)增加了23％而治療組老年大鼠的重量在同樣時間內(nèi)增加了13.5％)。
在研究期末時跖肌重量的測量提供了以下結果
最后指出與未治療大鼠相比，治療大鼠的跖肌重量增加了8.60％，同時治療大鼠的肌肉重量相對于總重量的關系增加了26.19％。
結果可見用標準銀杏提取物EGb 761進行的治療確實可使老年受試對象的肌肉量喪失減少。
權利要求
1.至少包含黃酮糖苷和/或一種或多種銀杏內(nèi)酯的銀杏提取物在制備用于預防或治療肌肉減少癥的藥物中的用途。
2.權利要求1的用途，其特征在于黃酮糖苷和/或一種或多種銀杏內(nèi)酯在用于制備所述藥物的銀杏提取物中的含量至少達到以重量計25％的水平。
3.權利要求1的用途，其特征在于所述銀杏提取物包含20％至30％的黃酮糖苷、總計2.5％至4.5％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、2％至4％的白果內(nèi)酯、低于10％的原花色素和低于10ppm的烷基酚類化合物。
4.權利要求3的用途，其特征在于所述銀杏提取物包含低于5ppm的烷基酚類化合物。
5.權利要求3或4的用途，其特征在于至少一部分的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J被通式(I)的化合物所替代， 其中W、X、Y和Z各自代表H、OH、直鏈或支鏈烷氧基或O-Gs基團，Gs-OH代表單糖或二糖，或它們的衍生物或類似物之一，條件是至少W、X、Y或Z的其中之一代表O-Gs基團。
6.權利要求5的用途，其特征在于通式(I)化合物是這樣的化合物，其中X代表OH或O-Gs基團，Gs-OH代表單糖或二糖，或它們的衍生物或類似物之一，且-W代表OH或O-Gs基團，Y代表H且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表H且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表H，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表直鏈或支鏈烷氧基且Z代表H。
7.權利要求1的用途，其特征在于所述銀杏提取物包含總計5.5％至8％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、40％至60％的黃酮糖苷和5％至7％的白果內(nèi)酯。
8.權利要求7的用途，其特征在于所述銀杏提取物包含總計6.5％至7.5％的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J、45％至55％的黃酮糖苷和5.5％至6.5％的白果內(nèi)酯。
9.權利要求7或8的用途，其特征在于至少一部分的銀杏內(nèi)酯A、B、C及J被通式(I)的化合物所替代， 其中W、X、Y和Z各自代表H、OH、直鏈或支鏈烷氧基或O-Gs基團，Gs-OH代表單糖或二糖，或它們的衍生物或類似物之一，條件是至少W、X、Y或Z的其中之一代表O-Gs基團。
10.權利要求9的用途，其特征在于通式(I)化合物是這樣的化合物，其中X代表OH或O-Gs基團，Gs-OH代表單糖或二糖或其衍生物或類似物之一，且-W代表OH或O-Gs基團，Y代表H且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表H；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表H且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表H，Y代表OH或O-Gs基團且Z代表OH或O-Gs基團；-或W代表OH或O-Gs基團，Y代表直鏈或支鏈烷氧基且Z代表H。
全文摘要
本發(fā)明涉及銀杏提取物在制備用于治療肌肉減少癥的藥物中的用途，所述提取物尤其包含20至30％的黃酮糖苷、總計2.5至4.5％的銀杏內(nèi)酯A、B、C和J、2至4％的白果內(nèi)酯、低于10％的原花色素和至少10ppm的烷基酚類化合物。
文檔編號A61K31/365GK1533281SQ02814366
公開日2004年9月29日 申請日期2002年7月16日 優(yōu)先權日2001年7月17日
發(fā)明者Y·克里斯滕, Y 克里斯滕 申請人:科學研究和應用咨詢公司