專利名稱：R-硫辛酸的氨基丁三醇鹽的新的變性體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I的R-硫辛酸的氨丁三醇鹽的新的變性體、 其制備方法、含有這些變性體的藥用制劑及其醫(yī)學用途。
該化合物例如具有消炎和保護細胞的活性(EP 427247)并可用于治療糖尿病和抗胰島素性(DE 4,343,593)，并可用于中樞神經系統(tǒng)(ZNS)的葡萄糖代謝紊亂(DE 4,343,592)和作為食欲抑制劑(DE19,818,563)，因此可用于醫(yī)學制劑(EP 702953)。
對于與涉及藥用加工性和生物利用率有關的物理化學性能的活性組分的要求是由各藥用制劑的種類和制備工藝決定的。
藥用加工性和生物利用率受物理化學性能的影響大，特別是在包括R-硫辛酸的氨丁三醇鹽的高劑量活性組分的情況下。
因此呈現(xiàn)不同的物理化學性能的這類活性組分的不同變性體及其混合物具有優(yōu)點，它們可用于不同的藥用制劑和制備工藝。
迄今還沒有公開化合物I的變性體。
因此本發(fā)明的目的在于，根據(jù)藥用要求，提供化合物I的不同變性體及其混合物。
兩種變性體，即A和B，具有不同的物理化學性質。通過各自的特征x-射線粉末衍射圖譜用于鑒定式I的化合物的這兩種變性體。所述變性體相互區(qū)別于DSC-曲線(差示掃描量熱法)、各自典型的結晶形式、不同的溶解度或溶解速度以及不同的流動性。


圖1-6所示的x-射線衍射圖譜是用CuKα照射的粉末衍射儀記錄的。
變性體A的特征在于-x-射線衍射圖譜(見圖1-3和圖6)，在此觀察到與其它變性體不相符的反射其中為下述反射14.87°2θ(5.96)，19.99°2θ(4.44)，20.88°2θ(4.25)，22.78°2θ(3.90)，24.53°2θ(3.63)，25.66°2θ(3.47)，30.05°2θ(2.97)和37.29°2θ(2.41)。
-熔點在約117.1-118.4℃的范圍內。
其主要為小片的形式。
變性體B的特征在于-x-射線衍射圖譜(見圖1、2和4以及圖6)，在此觀察到與其它變性體不相符的反射其中為下述反射13.80°2θ(6.41)，15.22°2θ(5.82)，17.50°2θ(5.06)和23.48°2θ(3.79)。
-熔點在約115.2-116.8℃的范圍內。
其主要為聚集體的形式。
A/B變性體的混合物的x-射線衍射圖譜的特征在于將A和B的反射疊加(A/B混合物＝約1∶1，見圖1、2和5、6)。
變性體A在水和有機溶劑如低級醇、辛醇和丙酮及其與水的混合物中的溶解度或溶解速度，高于變性體B的。衡量流動性能或流動性的所述變性體的休止角α同樣有差異
休止角α1)變性體A46°變性體B32°變性體A/B＝1∶1的混合物34°1)根據(jù)R.Voigt，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，第3版，1979，第165頁測定通常已知R-硫辛酸易于聚合并且特別是在極性介質中傾向于這些反應。
因此，將氨丁三醇計量加入到R-硫辛酸的極性溶劑如低級醇的溶液中，視需要加入水，并將所得懸液加熱得到溶液，在R-硫辛酸與氨丁三醇的這樣的反應中出人意料地可以獲得無聚合物的產物。
“低級醇”在本文中是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇。
隨即在冷卻下發(fā)生結晶。在適度條件和冷卻下濃縮溶液從母液中進一步獲得產物。
既可以通過在合適的極性溶劑如低級醇中將R-硫辛酸與氨丁三醇形成鹽也可以通過在特定反應條件下變性轉化，可以出人意料地制備式I的變性體A和B及其任意組成的混合物。
因此既可以提供純的變性體也可提供它們不同組成的混合物用于制備不同藥用制劑的化合物I。
通過將R-硫辛酸與氨丁三醇形成鹽而形成變性體A和B及其混合物取決于所用R-硫辛酸的純度(合成所導致的痕量雜質)。
如此使用通過依據(jù)DE 4,137,773的外消旋體拆分獲得的R-硫辛酸(在下文中描述為合成路徑a)而獲得變性體A。
相反，使用在其合成制備結束時加入硫的R-硫辛酸(在下文描述為合成路徑b，例如DE 4,037,440、DE 19,533,881、DE 19,533,882、DE 19,709,069)，所得主要產物是變性體B，還有少量A?？梢詫铣陕窂絙獲得的R-硫辛酸施加一種或多種附加的純化步驟(例如從惰性溶劑如環(huán)己烷、環(huán)己烷/乙酸乙酯(特別是19∶1)、正庚烷/甲苯、正己烷/甲苯中重結晶，視需要加入水或稀的無機酸，以及用稀堿金屬氫氧化物溶液/稀無機酸置換溶液，并同時用例如環(huán)己烷/乙酸乙酯萃取，以這種方式逐漸清除該合成所導致的痕量雜質，形成鹽獲得A/B變性體的混合物或者獲得變性體A為主要產物。
另一方面，使用合成路徑a制備的R-硫辛酸形成鹽時通過加入親核化合物如亞硫酸鈉或6，8-二巰基辛酸獲得的主要產物是變性體B。
這些變性體也可以通過變性轉化制得，在這種情況下可以進行A到B和B到A的完全或部分轉化。而且可以使用純的變性體A和B及其混合物。在使用混合物時優(yōu)選轉化形成一種純的變性體。
可以使用以下方法-從低級醇(視需要加入水)中重結晶-在低級醇(視需要加入水)中在高達沸點的溫度下長時間加熱，并隨后冷卻結晶-通過在大氣壓或真空下蒸餾除去溶劑，使溶液在低級醇(視需要加入水)中濃縮-從溶劑混合物中再沉淀-將懸浮于溶劑中的鹽I轉化-在熔點以下或者通過熔融法進行熱相位變換變性體A的制備-從低級醇中將變性體B或A/B混合物重結晶。
-從變性體B或A/B混合物的低級醇溶液中在真空下蒸餾除去溶劑。
-在約0-60℃、優(yōu)選在約20-40℃下，將變性體B或A/B混合物懸浮于低級醇(其中視需要加入水)中，攪拌時間通常為1-24小時，特別是約2-15小時。
-加入烴使變性體A的低級醇溶液再沉淀。
變性體B的制備-從低級醇(其中視需要加入水)中將變性體A或A/B混合物重結晶。
-將變性體A的低級醇溶液蒸餾除去溶劑。
*-加熱變性體A的熔體，優(yōu)選，在約115-130℃下加熱約10-40分鐘，特別是在約115-120℃下加熱15-25分鐘，并冷卻結晶。
-由低級醇(其中視需要加入水)，加入親核化合物如亞硫酸鈉或6，8-二巰基辛酸，將變性體A重結晶。
A/B變性混合物的制備-在回流溫度下將變性體A的低級醇溶液通常加熱約2-12小時，優(yōu)選約4-8小時，接著冷卻結晶。
-由變性體A的低級醇溶液(其中視需要加入水)蒸餾除去溶劑。
-將變性體A短暫熔融并冷卻結晶。
-通過向變性體A的水或二甲基甲酰胺溶液中加入丙酮再沉淀。
-從低級醇(其中視需要加入水)中通過加入親核化合物如亞硫酸鈉或6，8-二巰基辛酸將變性體A重結晶。
-從偶極非質子溶劑中將變性體A重結晶，所述偶極非質子溶劑例如有N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、甲基乙基酮和碳酸二甲酯。
-從低級醇(其中視需要加入水)中將變性體A或B重結晶。
變性體A和B及其混合物可以常規(guī)方式用合適的載體和/或賦形劑加工制得藥用制劑。
優(yōu)選使用形式是片劑和膠囊。
它們例如是用于治療抗胰島素性、糖尿病和中樞神經系統(tǒng)的葡萄糖代謝紊亂的有價值的組合物。
下面通過實施例更詳細地解釋變性體A和B及其混合物的制備方法。
實施例除非另有說明，抽吸過濾之后將化合物I的變性體分別用冷溶劑洗滌并在50℃下干燥2小時。
在制備R-硫辛酸的氨丁三醇鹽時形成變性體實施例1將12.1g(0.1mol)氨丁三醇加入到41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通過方法a制得)的220ml乙醇(96％)溶液中，并在攪拌下加熱至55℃。
將1g Diacel(助濾劑)加入到該溶液中，在55-57℃下加熱20分鐘，抽吸澄清，緩慢冷卻，然后在-5至-10℃下攪拌2小時。
產率58.0g(理論的88.6％)的I(變性體A)。
將該母液濃縮至最初體積的約1/5，進一步得到1.7g(理論的2.6％)的I(變性體A)。
實施例2將41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通過方法a制得)溶解在600ml乙醇(無水)中。在攪拌下加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，在50-55下加熱成溶液，加入2g Diacel之后，在50-55℃下攪拌約10分鐘，并通過抽吸澄清。將該混合物緩慢地(3-4小時)經過大致的線性冷卻至-5℃，然后在-5至-10℃下攪拌4-5小時。
產率55.5g(理論的84.9％)的I(變性體A)。
將該母液濃縮至約20％，再次得到4.1g(理論的6.3％)的I(變性體A)。
實施例3將41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通過方法a制得)溶解在230ml乙醇(無水)中。加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并在55-60℃下攪拌，直到完全溶解。抽吸澄清，接著緩慢冷卻至0-5℃，在該溫度下攪拌2-4小時，抽吸過濾，用冷乙醇洗滌并干燥。
產率61.0g(理論的93.1％)的I(變性體A)。
在真空下將該母液濃縮至約20％，再次得到2.4g(理論的3.7％)的I(變性體A)。
實施例4將41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通過方法b制得，接著按照實施例31從環(huán)己烷/乙酸乙酯/水中重結晶)溶解在600ml乙醇(無水)。然后加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并在攪拌下加熱至50-55℃。向該溶液中加入2g Diacel，攪拌20分鐘，抽吸澄清，并緩慢冷卻。
在30℃下接種。在-5至-10℃的范圍內連續(xù)攪拌4小時。
產率56.1g(理論的85.7％)的I(變性體A)。
將該母液濃縮至約1/5，進一步得到6.7g(理論的10.2％)的I(變性體A)。
實施例5與實施例4相似，從R-硫辛酸(通過方法b制得，接著從環(huán)己烷中一次性重結晶)得到第一批I的晶體54.9g(理論的83.9％)，為A/B(約1∶1)變性混合物，并將該母液濃縮得到6.8g(理論的10.4％)的I為(變性體A)。
實施例6將25.8g(0.125mol)R-硫辛酸(通過方法b制得)溶解在375ml乙醇(無水)。然后加入15.13g(0.125mol)氨丁三醇，并在50-55℃下攪拌加熱成溶液。
加入1.25g Diacel并抽吸澄清之后，將溶液緩慢冷卻，在30℃下接種并在-5至-12℃下冷卻4小時。
產率28.1g(理論的68.6％)的I(變性體B)。
將該母液濃縮至70ml并冷卻，得到9.3g(理論的22.6％)的I(變性體A)。
實施例7
將41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通過方法b制得)溶解在250ml乙醇(無水)中。然后加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并在55-57℃下攪拌加熱成溶液。加入1.25g Diacel并抽吸澄清之后，將溶液緩慢(約1-2小時)冷卻并在-5至-10℃下攪拌2小時。
產率55.0g(理論的84.1％)的I(變性體B)。
將該母液濃縮至70ml并冷卻，得到5.7g(理論的8.7％)的I(變性體A)。
實施例8將41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通過方法b制得)溶解在220ml乙醇(無水)中。然后加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并加熱至57℃。
10分鐘之后溶液變得澄清，加入2g Diacel在55-57℃下攪拌20分鐘，抽吸澄清，并緩慢冷卻。在-5至-10℃下連續(xù)攪拌2小時。
產率57.8g(理論的88.4％)的I(變性體B)。
將該母液濃縮至約20％并冷卻，得到3.7g(理論的5.7％)的I(變性體A)。
實施例9將20.6g(0.1mol)R-硫辛酸(通過方法a制得)溶解在300ml乙醇(無水)。接著加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇和0.5g 6，8-二巰基辛酸，接著在55℃下加熱成溶液。加入1g Diacel之后，在53-55℃下攪拌20分鐘，并抽吸澄清，將溶液緩慢冷卻。在-8至-12℃下連續(xù)攪拌(2小時)。
從燒瓶壁分離1.9g(理論的5.8％)(變性體混合物B＞A)。
在將母液濃縮至一半并在-5至-10℃下冷卻過夜之后，得到20.2g(理論的61.8％)的I(變性體B)。
進一步濃縮至約一半并冷卻，得到1.9g(理論的5.8％)的I(變性體A)。
實施例10將20.6g(0.1mol)R-硫辛酸(通過方法a制得)溶解在110ml乙醇(96％)中。然后加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇和2g亞硫酸鈉，加熱至55℃。
加入1g Diacel之后，在53-55℃下攪拌20分鐘，抽吸澄清并緩慢冷卻。在-5至-10℃下連續(xù)攪拌2小時。
8.1g(理論產率的24.8％)的I(變性體A)。
將母液濃縮至約一半并在-5至-10℃下冷卻過夜。
19.1g(理論產率的58.4％)的I(變性體B)。
通過轉化制備變性體實施例11在50-55℃下將10g I(變性體B)，溶解在85ml乙醇(無水)中。攪拌下將溶液緩慢冷卻到-5至-10℃，在30℃下用I(變性體A)接種。
在-5至-10℃下攪拌(2小時)并在冰箱中過夜之后，回收5.4g(理論的54％)的I(變性體B)。
將該母液濃縮至1/5并在冰箱中冷卻過夜，得到4.0g(理論的40％)的I(變性體A)。
實施例1255℃下將1gI(變性體B)，溶解在10ml乙醇(無水)中，在室溫下將溶劑去除，并在干燥(2小時，50℃)之后分析殘余物I(變性體A)。
實施例1357℃下將30ml正庚烷加入到3gI(變性體B)的25ml無水乙醇溶液中，然后將該混合物冷卻到-5至-10℃。將這些結晶體干燥(2小時，50℃)。
產率2.5g(理論的75％)的I(變性體A)。
實施例14將2g由80％變性體A和20％變性體B組成的混合物懸浮在3ml乙醇(96％)中并在35℃下攪拌11小時，得到純變性體A。
實施例15在50-55℃下將20gI(由分別各約為50％的變性體A和B組成)溶解在170ml乙醇(無水)中，并在加入0.5g Diacel之后，抽吸澄清。攪拌下將濾液快速冷卻到-5至-10℃，然后在該溫度下攪拌2小時。
產率16.8g(理論的84％)的I(變性體A)。
實施例16在50-55℃下將20gI(變性體A)，溶解在170ml乙醇(無水)中。將濾液緩慢冷卻到-5至-10℃，在31℃下接種。在-5至-10℃下連續(xù)攪拌2小時。
回收16.9g(理論的84.5％)的I(變性體A)。
將該母液濃縮至1/5并冷卻，獲得2.0g(理論的10％)的I帶有痕量A(變性體B)。
即使在不接種時也獲得相同的結果。
實施例17將40gI，A＞B混合物，在50-55℃下溶解在120ml乙醇(96％)中，快速冷卻到-5至-10℃，然后在相同溫度下攪拌2小時。
產率34g(理論的85％)的I(變性體B)。
實施例1810g的I(變性體A)，在85ml乙醇(無水)中加熱回流6小時，接著冷卻，然后在-5至-10℃下攪拌1小時。
產率8.3g(理論的83％)的I(變性體A)和B(約1∶1)的混合物。
將該母液濃縮至20％0.91g(理論的9.1％)的I(變性體B)。
實施例19將10g的I(變性體A)在30ml乙醇(96％)中加熱回流(6小時)，冷卻并攪拌(在-5至-10℃下1小時)，得到8.6g第一結晶I(理論產率的86％)的變性混合物(B＞A)。
實施例20在55℃下將15g的I(變性體B)，溶解在70ml乙醇(96％)。將溶液冷卻并在-5至-8℃下攪拌2小時。
產率12.8g(理論的84.8％)的I，為A/B(約1∶1)的變性混合物。
將該母液濃縮至約20％并冷卻，得到0.6g(理論的3.9％)的I(變性體A)。
實施例21在50-55℃下將5g的I(變性體A)，溶解在200ml異丙醇中。將其快速冷卻，然后在-5至-10℃下攪拌1小時。
獲得4.2g(理論的84％)的I，為A/B變性混合物。
將該母液濃縮至20％并冷卻，進一步獲得0.4g(理論的8％)的I，為A/B的變性混合物。
實施例22在50-55℃下將3g的I(變性體A)，溶解在3ml N，N-二甲基乙酰胺中。將其冷卻并在-5至-10℃下攪拌1小時。
產率1.6g(理論的53.3％)的I，為變性混合物(A＞B)。
實施例23在55℃下將10g的I(變性體A)，溶解在90ml乙醇(無水)中。在大氣壓下蒸餾除去大部分溶劑，并在真空下除去剩余溶劑。將所得油冷卻結晶I(變性體B)，定量產率(Ausbeute quantitativ)。
實施例24在55℃下將10g的I(變性體A)，溶解在30ml乙醇(96％)中。然后在旋轉式蒸餾器中將溶液濃縮至高達最大浴溫度100℃，最后在真空下。將該油冷卻結晶A和B的變性混合物(約1∶1)，定量產率。
實施例25在115-120℃的浴溫度下將2g的I(變性體A)，熔融并在該溫度下保持20分鐘。冷卻獲得的結晶主要由變性體B以及痕量的A和聚合物組成。
實施例26
在約140℃的浴溫度下將2g的I(變性體A)，熔融，然后快速冷卻。這些結晶由A/B變性混合物與聚合物組成。
實施例27將400ml丙酮加入到3gI(變性體A)的8ml水溶液中，并在-5至-8℃下冷卻(2小時)。
產率1.8g(理論的60％)的I，為變性混合物(B＞A)。
實施例28將80ml丙酮加入到3g的I(變性體A)的12ml二甲基甲酰胺中。將其冷卻至-5℃，并在該溫度下攪拌90分鐘。
產率2.75g(理論的91.3％)的I(變性體B)與痕量的A。
實施例29在50-55℃下將20g的I(變性體A)，和2g亞硫酸鈉溶解或懸浮于50ml乙醇(96％)中。加入1g Diacel后抽吸澄清，緩慢冷卻至-6至-8℃，并在該溫度下攪拌2小時。
產率15.9g(理論的79.5％)的I，為變性混合物(B＞A)。
實施例30在50-55℃下將10g的I(變性體A)，和0.25g 6，8-二巰基辛酸溶解在85ml乙醇(無水)中。加入1g Diacel后抽吸澄清，緩慢冷卻到-8至-12℃，并在該溫度下攪拌2小時。
產率1.9g(理論的19％)的I，為變性混合物(B＞A)。
將該母液濃縮至約50％并冷卻，得到6.1g(理論的61％)變性體B。
實施例31在40-42℃下將100g R-硫辛酸(通過方法b制得)溶解在由760ml環(huán)己烷和40ml水飽和的乙酸乙酯(水含量3.2％)組成的混合物中。加入5g Diacel后抽吸澄清，緩慢冷卻至-5℃，在該溫度下攪拌1小時，吸濾，用環(huán)己烷洗滌并在30℃下干燥。
產率87.5g(理論的87.5％)純R-硫辛酸。
權利要求
1.化合物I的變性體A 特征在于其x-射線衍射圖譜，在此觀察到與其它變性體不相符的反射，其中為下述反射14.87°2θ(5.96)，19.99°2θ(4.44)，20.88°2θ(4.25)，22.78°2θ(3.90)，24.53°2θ(3.63)，25.66°2θ(3.47)，30.05°2θ(2.97)和37.29°2θ(2.41)。
2.化合物I的變性體B，特征在于其x-射線衍射圖譜，在此觀察到與其它變性體不相符的反射，其中為下述反射13.80°2θ(6.41)，15.22°2θ(5.82)，17.50°2θ(5.06)和23.48°2θ(3.79)。
3.一種任意組成的化合物I的變性體A和B的混合物。
4.變性體A和B以及任意組成的A/B混合物的制備方法，其通過R-硫辛酸與氨丁三醇反應，特征在于將氨丁三醇計量加入到R-硫辛酸的極性溶劑的溶液中，將該懸浮液加熱成溶液，并經冷卻或濃縮結晶。
5.如權利要求4所述的變性體A和B以及任意組成的A/B混合物的制備方法，特征在于使用具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇及其與水的混合物作為極性溶劑。
6.如權利要求4和5所述的變性體A的制備方法，特征在于在反應中使用通過外消旋體拆分制得的R-硫辛酸。
7.如權利要求4和5所述的變性體A的制備方法，特征在于在反應中使用在合成的最終階段通過加入硫制得的并通過重結晶或再沉淀高度純化的R-硫辛酸。
8.如權利要求4和5所述的變性體B的制備方法，特征在于在反應中使用在合成的最終階段通過加入硫制得的R-硫辛酸。
9.如權利要求4和5所述的任意組成的A/B變性混合物的制備方法，特征在于在反應中使用在合成的最終階段通過加入硫制得的并通過重結晶或再沉淀僅部分純化的R-硫辛酸。
10.如權利要求4和5所述的變性體B的制備方法，特征在于在反應中使用通過外消旋體拆分制得的R-硫辛酸并加入親核化合物。
11.一種變性體A的制備方法，特征在于從具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中將變性體B或A/B混合物重結晶。
12.一種變性體A的制備方法，特征在于將變性體B或A/B混合物溶解在視需要加入水的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中，并在真空下通過蒸餾除去溶劑。
13.一種變性體A的制備方法，特征在于變性體B或A/B混合物，懸浮在視需要加入水的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中，將其在約0-60℃，優(yōu)選約20-40℃下懸浮攪拌，并且反應時間通常是1-24小時，特別是約2-15小時。
14.一種變性體A的制備方法，特征在于將非極性溶劑加入到溶解在視需要加入水的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇的變性體B中，隨后冷卻。
15.一種變性體B的制備方法，特征在于從視需要加入水的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中將變性體A或A/B混合物重結晶。
16.一種變性體B的制備方法，特征在于將變性體A溶解在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中，并蒸餾除去溶劑。
17.一種變性體B的制備方法，特征在于將變性體A的熔體優(yōu)選在約115-130℃下保持約10-40分鐘，特別是在約115-120℃下保持15-25分鐘，并通過冷卻誘導結晶。
18.一種變性體B的制備方法，特征在于從視需要加入水的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇并加入有親核化合物的條件下將變性體A重結晶。
19.一種A/B變性混合物的制備方法，特征在于通常將變性體A在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中的溶液加熱約2-12小時，優(yōu)選約4-8小時，然后冷卻結晶。
20.一種A/B變性混合物的制備方法，特征在于將變性體A溶解在加入有水的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中，并通過蒸餾除去溶劑。
21.一種A/B變性混合物的制備方法，特征在于將變性體A短暫地熔融并將該熔體快速冷卻。
22.一種A/B變性混合物的制備方法，特征在于將變性體A溶解在水或二甲基甲酰胺中，并通過加入丙酮將A/B變性混合物析出。
23.一種A/B變性混合物的制備方法，特征在于將變性體A從視需要加入水的加入有親核化合物的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中重結晶。
24.一種A/B變性混合物的制備方法，特征在于將變性體A從偶極非質子溶劑中重結晶。
25.一種A/B變性混合物的制備方法，特征在于從視需要加入水的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇中將變性體B重結晶。
26.一種R-硫辛酸的純化方法，特征在于從視需要加入水或稀無機酸的惰性溶劑及其混合物中進行重結晶。
27.一種R-硫辛酸的純化方法，特征在于用稀堿金屬氫氧化物溶液/稀無機酸置換溶液，同時用惰性溶劑或其混合物萃取。
28.化合物I的變性體A和B以及任意組成的A/B變性混合物用于制備藥用制劑的用途。
29.一種藥物，包含化合物I的變性體A或B或任意組成的A/B變性混合物，以及視需要的載體和/或助劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的R－硫辛酸的氨丁三醇鹽的新的變性體、其制備方法、含有所述變性體的藥用制劑及其醫(yī)學用途。
文檔編號A61P3/00GK1537109SQ02815066
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月2日 優(yōu)先權日2001年7月31日
發(fā)明者G·拉班, W·薩烏爾, A·詹納施, G 拉班, 墑, 詼 申請人:維亞特里斯兩合公司