專(zhuān)利名稱(chēng)：新的哌啶-2,6-二酮硫酸氫鹽及其在治療與緊張有關(guān)的情感障礙中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的硫酸氫鹽(酸式硫酸鹽)及其在治療與緊張有關(guān)的情感障礙(stress-related affective disorders)中的應(yīng)用。本文所用術(shù)語(yǔ)“緊張引起的情感障礙(stress-induced affectivedisorders)”包括與5-HT(5-羥色胺；血清素)水平增高(由于新合成的5-HT所致)有關(guān)的任何病癥。
如下式I所示的3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物及其酸加成鹽自1974年始就已知了(參見(jiàn)BE-A-808,958；對(duì)應(yīng)于GB-A-1,455,687和US-A-3,963,729) 其中R1代表甲氧基、乙氧基或羥基；R2代表甲氧基、乙氧基、羥基或氫；且n代表2或3。
據(jù)報(bào)道它們具有多種藥理活性(參見(jiàn)USA-3,963,729；US-A-4,461,771；US-A-4,738,973；US-A-4,835,151；US-A-4,835,151；USA-4,918,084；US-A-4,994,475；US-A-5,1177,086；GB-A-2,196,251 & GB-A-2,206 491)，但主要感興趣的是用于治療與緊張有關(guān)的情感障礙，尤其是焦慮癥和抑郁癥。它們是目前已知能選擇性地阻斷由于去極化、代謝抑制劑、甲基黃嘌呤或緊張引起的色氨酸羥化酶激活的唯一化合物。所選的用于臨床評(píng)估的化合物是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮，其也被稱(chēng)為AGN 2979(在本申請(qǐng)中將使用該名稱(chēng))；BTG 1501；MDL 72415和SC 48274。已嘗試了AGN 2979的大量酸加成鹽，但是鹽酸鹽一直是所選的鹽，因?yàn)辂}酸加成鹽是最常用的酸加成鹽，易于制備，成本不高，并且沒(méi)有任何理由相信任何其它鹽會(huì)優(yōu)于鹽酸鹽。以前從沒(méi)有出于任何原因而提出或建議使用AGN 2979或式1或其它3-苯基取代的3-二烷基氨基烷基-4，4-二烷基哌啶-2，6-二酮任何其它堿的硫酸氫鹽。
已進(jìn)行了很多關(guān)于AGN 2979鹽酸鹽臨床試驗(yàn)的研究，并且結(jié)果已出版。這些臨床試驗(yàn)表明，在焦慮癥和抑郁癥的治療中，該鹽在約4mg/kg/天(對(duì)于人是200-400mg/天)的劑量是有效的。然而，在大鼠中對(duì)該鹽酸鹽(200mg/kg/天，口服(p.o.)(即通過(guò)口給藥))進(jìn)行的一年亞急性毒性試驗(yàn)表明，在這一年期間，動(dòng)物經(jīng)受了即時(shí)和持續(xù)的體重下降(經(jīng)過(guò)1年下降了40％)，以及如通過(guò)死后檢查所表明的不能通過(guò)常規(guī)轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定來(lái)發(fā)現(xiàn)的肝細(xì)胞變化。結(jié)果美國(guó)食品藥品管理局(“F.D.A”)禁止使用以前在臨床試驗(yàn)中使用的劑量水平。之后Cutler等人使用F.D.A.允許的劑量-1mgb.i.d.(即每天兩次)(約30μg/kg/day)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，在FDA容許的劑量水平，AGN 2979的鹽酸鹽僅具有微弱有效的抗焦慮作用。
現(xiàn)在已驚奇地發(fā)現(xiàn)，上述體重下降和肝細(xì)胞改變問(wèn)題可通過(guò)用式1化合物的硫酸氫鹽代替鹽酸鹽或其它以前公開(kāi)的鹽來(lái)克服。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的治療，這些硫酸氫鹽不引起體重下降，并且顯示不引起肝細(xì)胞改變。因此，本發(fā)明第一個(gè)方面提供了式1所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮的硫酸氫鹽及其可藥用溶劑合物
其中R1代表甲氧基、乙氧基或羥基；R2代表甲氧基、乙氧基、羥基或氫；且n代表2或3。
式1化合物以其旋光異構(gòu)體的形式存在，因此所述硫酸氫鹽可以以外消旋形式或者作為單獨(dú)的(+)或(-)異構(gòu)體使用。在本發(fā)明中，(-)異構(gòu)體是優(yōu)選的。該鹽可以以溶劑合物，尤其是水合物的形式存在，因此可以在非氣密環(huán)境中貯藏時(shí)形成水合物。對(duì)于AGN 2979，硫酸氫鹽可通過(guò)吸收水蒸氣來(lái)水合，從而形成倍半水合物。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防與緊張有關(guān)的情感障礙的方法，包括給人類(lèi)或動(dòng)物患者施用有效量的式1化合物的硫酸氫鹽或其可藥用溶劑合物。
在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中包含式1化合物的硫酸氫鹽或其可藥用溶劑合物與可藥用稀釋劑或載體。
在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于通過(guò)在人體或動(dòng)物體上實(shí)施的治療或診斷來(lái)治療人體或動(dòng)物體的式1化合物的硫酸氫鹽及其可藥用溶劑合物。
在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供了式1化合物的硫酸氫鹽及其可藥用溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防與緊張有關(guān)的情感障礙的藥物中的應(yīng)用。
式1化合物的硫酸氫鹽的實(shí)例包括3-(3’-甲氧基苯基)-3-(2″-N，N-二甲基氨基乙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽；3-(3’-甲氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽；3-(3’-羥基苯基)-3-(2″-N，N-二甲基氨基乙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽；3-(3’-羥基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽；3-(3’-乙氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽；3-(3’，5’-二甲氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽；3-(3’，5’-二羥基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽；和3-(3’，5’-二乙氧基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
優(yōu)選的硫酸氫鹽是其中R1代表甲氧基，且R2代表甲氧基或氫的式1化合物的那些鹽。最優(yōu)選的鹽是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽，和尤其是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮(AGN2979)硫酸氫鹽。
本發(fā)明的硫酸氫鹽可通過(guò)用于將游離堿轉(zhuǎn)化成酸加成鹽或者用于將一種酸加成鹽轉(zhuǎn)化成另一種酸加成鹽的常規(guī)技術(shù)來(lái)制得。在目前優(yōu)選的本發(fā)明方法中，硫酸氫鹽是這樣制得的用硫酸在乙醇中的冷溶液處理式1化合物的乙醇溶液；將溶劑減壓蒸發(fā)，把殘余物從乙醇中重結(jié)晶。
式1化合物可通過(guò)US-A-3,963,729或US-A-5,104,990中公開(kāi)的方法來(lái)制得，這兩個(gè)文件的公開(kāi)內(nèi)容引入本文以供參考。旋光異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)分離，例如，(-)異構(gòu)體可通過(guò)將其(+)聯(lián)萘磷酸鹽(binaphthyl phosphoric acid salts)從合適的溶劑例如乙醇中結(jié)晶來(lái)分離得到。
式1化合物的硫酸氫鹽具有與以前報(bào)道的關(guān)于游離堿和其它酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽的藥理活性相同的藥理活性，并且尤其可用于治療或預(yù)防任何由緊張引起的情感障礙。如上所述，本文所用術(shù)語(yǔ)“緊張引起的情感障礙”包括與5-HT(5-羥色胺；血清素)水平增高(由于新合成的5-HT所致)有關(guān)的任何病癥。特別是，本發(fā)明硫酸氫鹽可用于治療或預(yù)防其中涉及新合成的5-HT，以及目前抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥所針對(duì)的神經(jīng)和心理疾病與病癥。這樣的疾病或病癥的非限制性實(shí)例是廣場(chǎng)恐怖癥；神經(jīng)性食欲缺乏；焦慮癥；與戒斷藥物濫用有關(guān)的焦慮(anxiogenisis)；神經(jīng)性食欲過(guò)盛；慢性陣發(fā)性偏頭痛；抑郁癥(包括預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā))；與焦慮癥、抑郁癥或衰喪有關(guān)的免疫應(yīng)答消減；睡眠開(kāi)始或保持障礙；睡眠覺(jué)醒障礙；睡夢(mèng)焦慮發(fā)作(dream anxiety attacks)；亨廷頓舞蹈病；克-萊(Kleine-Levin)綜合征；記憶障礙；梅尼埃病、與月經(jīng)有關(guān)的睡眠綜合征；偏頭痛；暈動(dòng)??；能通過(guò)施用5HT3拮抗劑不完全緩解的惡心，神經(jīng)原性疼痛(neurogenic pain)；神經(jīng)病性疼痛；強(qiáng)迫癥；恐慌發(fā)作(panicattacks)；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；月經(jīng)前焦慮性病癥(pre-menstrualdysphoric disorder)；復(fù)發(fā)性短暫抑郁癥；多動(dòng)腿綜合征、精神分裂癥；老年性癡呆；血清素刺激綜合征；睡眠呼吸暫停(sleep apnoea)；與睡眠有關(guān)的心血管癥狀；與睡眠有關(guān)的癲癇發(fā)作；與睡眠有關(guān)的叢集性頭痛；與睡眠有關(guān)的肌陣攣綜合征(myoclomus syndrome)；社交恐怖癥；嬰兒猝死綜合征；和耳鳴。
本發(fā)明硫酸氫鹽可通過(guò)以前提出的用于鹽酸鹽的任何方式來(lái)進(jìn)行給藥。它們可以單獨(dú)或者以藥物制劑的形式通過(guò)口服或非胃腸道途徑例如皮下或靜脈內(nèi)途徑對(duì)所治療的患者給藥。硫酸氫鹽的給藥量可以改變，并且可以是任何有效量。根據(jù)患者和給藥方式，硫酸氫鹽的給藥量可在寬的范圍內(nèi)改變，以每個(gè)劑量提供約0.1mg/kg-約20mg/kg，通常約0.5mg/kg-約10mg/kg，優(yōu)選約1-約5mg/kg患者體重。這些鹽的單位劑量可含有例如約10mg-約500mg，有利地約25-約200mg，通常約50-約100mg該硫酸氫鹽，并且可每天給藥1-4次。本文所用術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指單個(gè)或多個(gè)劑型，其中含有一定量的活性組分以及與其混合或以其它方式相關(guān)的稀釋劑或載體，所述量是這樣的，對(duì)于一次治療給藥，通常需要一個(gè)或多個(gè)預(yù)定單位。對(duì)于多個(gè)劑型例如液體或刻痕片劑，所述預(yù)定單位將是多個(gè)劑型的一個(gè)分?jǐn)?shù)，例如5ml(茶匙)量的液體或一半或四分之一刻痕片劑。
使用本發(fā)明硫酸氫鹽通常所采用形式的藥物制劑可通過(guò)藥物領(lǐng)域眾所周知的方法制得，并且通常包含至少一種本發(fā)明活性硫酸氫鹽以及與其混合或以其它形式相關(guān)的可藥用載體或稀釋劑。為了制備這些制劑，通常將活性組分與載體混合，或者用稀釋劑稀釋?zhuān)蛘甙饣虬以谀z囊、小袋、扁囊、紙或其它容器內(nèi)。載體或稀釋劑可以是起活性組分的載體、賦形劑或介質(zhì)作用的固體、半固體或液體材料。合適的載體或稀釋劑本身是眾所周知的?？烧{(diào)整制劑以使其適于經(jīng)腸或非胃腸道使用，并且可以以片劑、膠囊、錠劑、栓劑、糖漿劑、懸浮液等形式給藥。
在下列非限制性實(shí)施例中舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽(AGN 2979硫酸氫鹽)將硫酸(9.8g)在乙醇(100cm3)內(nèi)的冷溶液混合到3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮(AGN 2979)(33.25g)的乙醇溶液內(nèi)?；旌虾?，基本上立即將溶劑減壓蒸發(fā)，將殘余物從乙醇中重結(jié)晶，獲得了AGN 2979硫酸氫鹽，為熔點(diǎn)為164℃的晶體。在非氣密容器中長(zhǎng)時(shí)間貯存后，有一部分樣本的在110℃熔化，但是大部分樣本在164℃熔化，這表明存在水合物。
實(shí)施例2制備3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶
-2，6-二酮硫酸氫鹽(AGN2979硫酸氫鹽)(A)制備2-[2-氰基-5-(二甲基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基戊基]丙二酸二乙酯一鹽酸鹽 給反應(yīng)容器施以氮?dú)夥?，并加?0ml無(wú)水四氫呋喃。將該溶劑冷卻至-40℃以下，加入32mmol二異丙基氨基鋰在四氫呋喃-庚烷中的溶液(16ml，2M溶液)。在-20℃以下加入6.97g(30mmol)α-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯乙腈在30ml四氫呋喃中的溶液，在該溫度下放置30分鐘。然后將該混合物冷卻至-50℃，向反應(yīng)混合物中以讓溫度不超過(guò)-50℃的速度加入6.62g(33mmol)亞異丙基丙二酸二乙酯在30ml四氫呋喃中的溶液。將該混合物在-50℃攪拌30分鐘，將該冷的反應(yīng)混合物加到30ml含水鹽酸(36％w/w)在100ml冷卻至10℃的水內(nèi)的攪拌著的溶液中。用甲苯將該混合物萃取2次，用2ml鹽酸(36％w/w)在8ml水中的溶液反萃取甲苯相。將酸性水萃取液與上面的酸性水相合并，用每次50ml的二氯甲烷萃取2次。將合并的二氯甲烷萃取液用水洗滌，將二氯甲烷相過(guò)濾，通過(guò)在常壓下蒸餾來(lái)濃縮至小體積。加入100ml乙酸乙酯，將所得漿液冷卻至5-10℃。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，用乙酸乙酯洗滌，在50℃干燥，獲得了10.1g白色粉末。
(B)制備3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽(無(wú)水)
向250ml圓底燒瓶中加入10g上面制得的2-[2-氰基-5-(二甲基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基戊基]丙二酸二乙酯一鹽酸鹽，加入10.2g硫酸(96％w/w)在90ml中的溶液。將該反應(yīng)混合物回流約54小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完全(通過(guò)薄層色譜證實(shí)的)時(shí)，將該溶液冷卻至25℃。將該水溶液用二氯甲烷洗滌，將水相與二氯甲烷混和，用氫氧化銨水溶液(29％w/w)堿化，同時(shí)將溫度保持在30℃以下。分離各層后，用二氯甲烷將水相萃取2次，將合并的有機(jī)相濃縮，將殘余物在叔丁基甲基醚中結(jié)晶，獲得了5.7白色粉末。將粗產(chǎn)物懸浮在200ml無(wú)水乙醇中，加入1當(dāng)量濃硫酸，將該混合物加熱回流30分鐘以把該鹽溶解。冷卻后，將大部分溶劑減壓蒸發(fā)，用乙醚與乙醇的50/50混合物將殘余物結(jié)晶，獲得了6g白色粉末(熔點(diǎn)＝159-161℃)，并減壓干燥。
(C)制備3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽鹽(倍半水合物)將50μl水(1.6mmol)加到上面獲得的無(wú)水硫酸氫鹽(430mg，1mmol)在25ml異丙醇內(nèi)的懸浮液中，將該漿液加熱，直至鹽完全溶解。緩慢地冷卻后，將該倍半水合物鹽結(jié)晶，過(guò)濾，將晶體在室溫干燥。其熔點(diǎn)為150-152℃。
實(shí)施例3通過(guò)常規(guī)制片技術(shù)制備分別具有下列組成的片劑
組分mg/片(a)AGN 2979硫酸氫鹽 50(b)乳糖 51.5(c)干燥的玉米淀粉 45(d)硬脂酸鎂 1.5實(shí)施例4由下列組分形成栓劑組分mg/栓劑(a)AGN 2979硫酸氫鹽 20(b)可可油(可可脂) 980將化合物(a)制成粉末，過(guò)BS No.100篩(0.125mm)，在45℃用熔化的可可油研制以形成平滑的懸浮液。將該混合物充分?jǐn)嚢?，倒入每個(gè)為1g標(biāo)準(zhǔn)容量的模子內(nèi)以制得栓劑。
實(shí)施例5通過(guò)下述方法制備分別具有下列組成的丸劑將活性組分(a)與玉米淀粉(b)混合，然后加入液體葡萄糖(c)，充分揉制以形成可塑性物質(zhì)，由其切出和形成丸劑組分每粒丸劑(a)AGN 2979硫酸氫鹽 50mg(b)玉米淀粉 45mg(c)液體葡萄糖 7cm3實(shí)施例6通過(guò)下述方法制備分別含有50mg AGN 2979硫酸氫鹽和20mg滑石粉的明膠膠囊將AGN 2979和滑石粉獨(dú)立地過(guò)細(xì)篩目的篩網(wǎng)，將過(guò)篩的粉末混合，將混合的粉末以70mg/膠囊的凈填充量填充到硬明膠膠囊內(nèi)。
實(shí)施例7AGN 2979硫酸氫鹽的抗抑郁活性在試驗(yàn)開(kāi)始前，將雄性Wistar大鼠在實(shí)驗(yàn)室中放置2個(gè)月，這時(shí)它們的體重約為300g。除了如下所述，將所有動(dòng)物單獨(dú)飼養(yǎng)，讓它們可自由獲得食物和水，并維持12-小時(shí)光照/黑暗。首先訓(xùn)練動(dòng)物攝取1％蔗糖溶液。訓(xùn)練由9次1小時(shí)基準(zhǔn)測(cè)試組成，其中在飼養(yǎng)籠子內(nèi)，在預(yù)先稱(chēng)重的瓶子中給予蔗糖，然后剝奪14小時(shí)的食物和水；在測(cè)試結(jié)束時(shí)通過(guò)稱(chēng)重預(yù)先稱(chēng)重的瓶子來(lái)測(cè)定蔗糖攝取量。然后在整個(gè)試驗(yàn)期間以每周為間隔在類(lèi)似條件下監(jiān)測(cè)蔗糖消耗量。
根據(jù)其在最后一次基準(zhǔn)測(cè)試中的蔗糖攝取量，將動(dòng)物分成兩個(gè)匹配的組。在連續(xù)9周內(nèi)給一組動(dòng)物施以長(zhǎng)期輕度緊張(Chronic mildstress，“CMS”)操作。每周的緊張施加方案包括兩個(gè)時(shí)期的食物或水剝奪，兩個(gè)時(shí)期的45°籠子傾斜，兩個(gè)時(shí)期的間歇光照(每2小時(shí)開(kāi)和關(guān)一次燈)，兩個(gè)時(shí)期的弄臟的籠子(在鋸屑中的250ml水)，兩個(gè)時(shí)期的成對(duì)飼養(yǎng)(paired housing)，兩個(gè)時(shí)期低強(qiáng)度的頻閃照射，和兩個(gè)無(wú)緊張期。所有緊張刺激物都施加10-14小時(shí)，并且是日以繼夜地單獨(dú)和連續(xù)施加。將對(duì)照動(dòng)物在單獨(dú)的室中飼養(yǎng)，并且不與緊張刺激的動(dòng)物接觸。在每次蔗糖測(cè)試之前，將它們剝奪14小時(shí)的食物和水，其余時(shí)間讓它們?cè)陲曫B(yǎng)籠子中自由地獲得食物和水。在初始3周的緊張刺激后，根據(jù)其蔗糖攝取得分，將緊張刺激和對(duì)照動(dòng)物分別進(jìn)一步分成匹配的小組(n＝8)，對(duì)于隨后的5周，它們每天接受載體(1cm3/kg，p.o.)、AGN 2979硫酸氫鹽(1、4和16mg/kg，p.o.)或丙米嗪(10mg/kg，i.p.(即腹膜內(nèi)注射)。在10mg/kg，i.p.的劑量，丙米嗪在CMS模型中引起穩(wěn)定且相差不大的作用，因此已在大部分CMS比較試驗(yàn)中用作參照治療。在大約早晨10點(diǎn)進(jìn)行給藥，在最后一次藥物治療后24小時(shí)，進(jìn)行蔗糖測(cè)試。5周后，終止所有治療，終止治療1周后，進(jìn)行最后一次蔗糖測(cè)試。在治療與終止治療期間繼續(xù)施以緊張刺激。
長(zhǎng)期輕度緊張引起1％蔗糖溶液消耗逐漸減少。在最后一次基準(zhǔn)測(cè)試中，所有動(dòng)物都飲用了約12g蔗糖溶液。初始3周的緊張刺激之后，在對(duì)照動(dòng)物中保持相同水平的攝取量，但是在緊張刺激的動(dòng)物中，降至7.5(±0.3)g。對(duì)于試驗(yàn)的其余時(shí)期，用載體治療的對(duì)照動(dòng)物與緊張刺激的動(dòng)物之間的這種差異以類(lèi)似水平持續(xù)[組效應(yīng)F(1，98)＝67.256；P＜0.001]。
在對(duì)照動(dòng)物中，丙米嗪[F(1，84)＝0.919；NS]與三個(gè)劑量的AGN2979硫酸氫鹽[F(3，168)＝1，698；NS]都沒(méi)有改變蔗糖溶液消耗量，但是在緊張刺激的動(dòng)物中，這兩種活性劑都引起蔗糖攝取量的逐漸增加，帶來(lái)顯著的治療效果[丙米嗪F(1，84)＝21.467；p＜0.001，AGN2979F(3，168)＝8.315；p＜0.001]。在用丙米嗪治療的動(dòng)物中，經(jīng)過(guò)3周的治療后，蔗糖攝取量從初始得分(第0周)顯著增加(p＝0.01)，經(jīng)過(guò)5周的治療后，在藥物治療的緊張刺激的動(dòng)物與載體治療的對(duì)照動(dòng)物之間沒(méi)有任何顯著差異(p＝0.851)。
只有4mg/kg劑量的AGN 2979硫酸氫鹽有活性[F(1，84)＝24.574；p＜0.001]，并且早在治療第一周就引起蔗糖攝取量顯著增加(p＝0.008)。之后以類(lèi)似水平保持該效應(yīng)，并且在治療結(jié)束時(shí)(第5周)，接受該劑量AGN 2979硫酸氫鹽的緊張刺激的動(dòng)物所飲用的蔗糖溶液量與載體治療的對(duì)照動(dòng)物相差不大(p＝0.536)，并顯著高于載體治療的緊張刺激的動(dòng)物(p＝0.048)。在該試驗(yàn)中，在兩個(gè)其它測(cè)試劑量下，AGN2979硫酸氫鹽不能有效地抗緊張引起的蔗糖溶液攝取量不足，并且在整個(gè)治療期間，用這些劑量治療的緊張刺激的動(dòng)物與載體治療的緊張刺激的動(dòng)物之間沒(méi)有顯著差異[1mg/kgF(1，84)＝0.008；NS，16mg/kgF(1，84)＝0.207；NS]。接受最高劑量的AGN 2979硫酸氫鹽(16mg/kg)的對(duì)照和緊張刺激的動(dòng)物都表現(xiàn)出某些行為損傷。它們包括鎮(zhèn)靜、活動(dòng)減退(但不是僵住癥)以及對(duì)處理和藥物注射的低反應(yīng)性。這些效應(yīng)在開(kāi)始施用藥物時(shí)發(fā)生，但是在第三周治療結(jié)束時(shí)消失。
撤掉丙米嗪和AGN 2979硫酸氫鹽治療1周后，蔗糖溶液消耗量與在第5周治療所觀測(cè)到的消耗量相差不大，在所有藥物治療組中，撤掉治療的總體影響在對(duì)照動(dòng)物[F(6，98)＝1.410；NS]與緊張刺激的動(dòng)物[F(6，98)＝1.507；NS]中都不顯著。
CMS降低了接受5周載體治療的動(dòng)物的體重，但是該效應(yīng)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平[F(3，14)＝2.092；NS]。用載體、丙米嗪和AGN 2979硫酸氫鹽長(zhǎng)期治療對(duì)于對(duì)照動(dòng)物[F(3，28)＝1.035；NS]和緊張刺激的動(dòng)物[F(3，28)＝2.484；NS]的體重沒(méi)有顯著影響。
該研究證實(shí)了長(zhǎng)期施用AGN 2979硫酸氫鹽可將在抑郁癥動(dòng)物模型中產(chǎn)生的行為缺陷恢復(fù)至正常水平，并確證了以前關(guān)于AGN 2979鹽酸鹽能有效減輕抑郁癥的臨床報(bào)道。AGN 2979硫酸氫鹽在CMS模型中的活性與丙米嗪的活性有幾個(gè)相似之處。特別是，僅在施以CMS操作的動(dòng)物中觀察到了蔗糖攝取量的增加，這兩種藥物都將CMS引起的行為缺陷恢復(fù)正常，同時(shí)對(duì)于體重沒(méi)有任何顯著影響(如在使用AGN 2979鹽酸鹽的類(lèi)似試驗(yàn)中所發(fā)現(xiàn)的)。這證實(shí)了以前關(guān)于藥物在CMS模型中的治療活性不能歸因于動(dòng)物體重改變的報(bào)道。AGN 2979硫酸氫鹽在CMS模型中的作用大小與丙米嗪相差不大；在治療結(jié)束時(shí)，觀測(cè)到了CMS引起的行為缺陷的完全康復(fù)。在停止治療后，該效應(yīng)保持了至少1周，并且在接受AGN 2979硫酸氫鹽或丙米嗪的緊張刺激的動(dòng)物或?qū)φ談?dòng)物中沒(méi)有觀測(cè)到任何撤掉治療所帶來(lái)的征狀。這與以前關(guān)于停止長(zhǎng)期施用后AGN 2979鹽酸鹽不引起任何不利作用的臨床觀測(cè)相一致。
雖然AGN 2979硫酸氫鹽和丙米嗪在完全逆轉(zhuǎn)緊張效應(yīng)方面同樣地有效，但是AGN 2979硫酸氫鹽能更快地開(kāi)始作用，在第一周的治療內(nèi)具有顯著作用，而丙米嗪有3周的滯后期。該發(fā)現(xiàn)證實(shí)了以前用AGN2979鹽酸鹽進(jìn)行的臨床試驗(yàn)所獲得的結(jié)果，即AGN 2979抗抑郁作用的開(kāi)始可能比其它抗抑郁劑快。AGN 2979硫酸氫鹽與丙米嗪的作用速度的比較受限于以下事實(shí)在該研究中，丙米嗪是以10mg/kg的單一劑量測(cè)試的。然而，在以前的試驗(yàn)中，丙米嗪是以每天20mg/kg的劑量給藥，并且在作用大小和時(shí)間進(jìn)程方面引起類(lèi)似作用。當(dāng)劑量超過(guò)閾活性劑量時(shí)，其它藥物例如阿米替林、丁螺環(huán)酮和西酞普蘭也不再更有效地抗CMS引起的快感缺乏。在用CMS模型進(jìn)行的所有研究中，不同種類(lèi)的抗抑郁藥物(即“三環(huán)類(lèi)”抗抑郁劑、“非典型”抗抑郁劑、選擇性血清素再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑)在能夠逆轉(zhuǎn)緊張引起的行為缺陷之前需要至少3-5周的治療，并且在給藥1周后將緊張刺激的動(dòng)物恢復(fù)正常獎(jiǎng)賞反應(yīng)的唯一治療是電驚厥休克治療。
AGN 2979硫酸氫鹽在CMS模型中的抗抑郁劑樣作用不是劑量依賴(lài)性的；只有相當(dāng)于200-400mg/天臨床有效劑量的4mg/kg的中間劑量有活性。在16mg/kg的較高劑量下，AGN 2979硫酸氫鹽不能有效地抗CMS引起的蔗糖攝取量不足。對(duì)于這種現(xiàn)象沒(méi)有明顯解釋?zhuān)强梢酝茰y(cè)，在CMS模型中，較高劑量的AGN 2979硫酸氫鹽之所以失去活性可能是由于不同于抗抑郁劑相關(guān)作用的作用，因?yàn)榻邮茉搫┝康木o張刺激的動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物都表現(xiàn)出鎮(zhèn)靜、活動(dòng)減退和低反應(yīng)性征狀。在其它研究中也觀察到了通過(guò)抑制色氨酸羥化酶所引發(fā)的類(lèi)似行為損害。
AGN 2979硫酸氫鹽的抗抑郁作用似乎是由于抑制色氨酸羥化酶激活所致，并且該作用機(jī)制可能涉及阻斷K+通道，因?yàn)橐阎艽蜷_(kāi)K+通道的其它代謝抑制劑例如胍和氰化鈉可激活色氨酸羥化酶，并且該激活可被AGN 2979硫酸氫鹽阻斷。
實(shí)施例8AGN 2979硫酸氫鹽對(duì)大鼠體重的影響在9天的時(shí)間內(nèi)給4只雄性Spraque-Dawley大鼠喂其中加入了0.36％AGN 2979硫酸氫鹽的其標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物，每日監(jiān)測(cè)其體重，并與接受沒(méi)有該硫酸氫鹽的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物的2只對(duì)照大鼠進(jìn)行比較。對(duì)于體重為360g并攝取23g食物的大鼠，AGN 2979硫酸氫鹽的攝取量約為230mg/kg。結(jié)果如下表1所示，其中該硫酸氫鹽以“AGN 2979 BS”表示?？勺⒁獾?，經(jīng)過(guò)其中測(cè)試大鼠習(xí)慣新食物的最初3或4天后，測(cè)試大鼠的體重增加與對(duì)照大鼠相同。與之相反，從以前的試驗(yàn)中已知，與對(duì)照大鼠相比，在測(cè)試大鼠中相應(yīng)劑量(200mg/kg)的AGN 2979鹽酸鹽產(chǎn)生了持續(xù)的體重下降(減小)。特別是，測(cè)試大鼠降低或僅保持其體重。對(duì)于對(duì)照大鼠和測(cè)試大鼠3和6，開(kāi)始3天后的體重增加如附

圖1所示，對(duì)于所有6只大鼠，開(kāi)始4天后的體重增加如附圖2所示。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
實(shí)施例967歲，身高178cm，體重為90千克的已持續(xù)表現(xiàn)出堵塞性睡眠呼吸暫停覺(jué)醒發(fā)作(表現(xiàn)出夜間氣阻(nocturnal choking))的男性個(gè)體已用AGN 2979鹽酸鹽治療了幾年，開(kāi)始的口服日劑量是120mg，之后每4天口服一次120mg的維持劑量。用硫酸氫鹽替代鹽酸鹽，每2天口服一次65mg的維持劑量，結(jié)果持續(xù)地不發(fā)生覺(jué)醒發(fā)作和任何副作用。當(dāng)最近停止施用AGN 2979硫酸氫鹽時(shí)，3周后復(fù)發(fā)了夜間氣阻。該患者還報(bào)告，自從用AGN 2979硫酸氫鹽治療后，以前有規(guī)律地暈船發(fā)作已經(jīng)不再?gòu)?fù)發(fā)了。
權(quán)利要求
1.式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的硫酸氫鹽或其可藥用溶劑合物 其中R1代表甲氧基、乙氧基或羥基；R2代表甲氧基、乙氧基、羥基或氫；且n代表2或3。
2.權(quán)利要求1的硫酸氫鹽，其中R1代表甲氧基，且R2代表甲氧基或氫。
3.權(quán)利要求2的硫酸氫鹽，其中所述硫酸氫鹽是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
4.權(quán)利要求2的硫酸氫鹽，其中所述硫酸氫鹽是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的硫酸氫鹽，其中所述硫酸氫鹽是其(-)異構(gòu)體。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的硫酸氫鹽，其中所述硫酸氫鹽是無(wú)水的。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的硫酸氫鹽，其中所述硫酸氫鹽是倍半水合物形式。
8.藥物組合物，其中包含式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的硫酸氫鹽或其可藥用溶劑合物 其中R1代表甲氧基、乙氧基或羥基；R2代表甲氧基、乙氧基、羥基或氫；且n代表2或3，和可藥用稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防與緊張有關(guān)的情感障礙。
10.權(quán)利要求8或9的藥物組合物，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如權(quán)利要求2、5、6和7任一項(xiàng)所定義。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述硫酸氫鹽是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述硫酸氫鹽是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
13.用于通過(guò)在人體或動(dòng)物體上實(shí)施的治療或診斷來(lái)治療人體或動(dòng)物體的式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的硫酸氫鹽或其可藥用溶劑合物 其中R1代表甲氧基、乙氧基或羥基；R2代表甲氧基、乙氧基、羥基或氫；且n代表2或3。
14.權(quán)利要求13的硫酸氫鹽，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如權(quán)利要求2、5、6和7任一項(xiàng)所定義。
15.權(quán)利要求14的硫酸氫鹽，其中所述硫酸氫鹽是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
16.權(quán)利要求14的硫酸氫鹽，其中所述硫酸氫鹽是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
17.式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的硫酸氫鹽或其可藥用溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防與緊張有關(guān)的情感障礙的藥物中的應(yīng)用 其中R1代表甲氧基、乙氧基或羥基；R2代表甲氧基、乙氧基、羥基或氫；且n代表2或3。
18.權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述與緊張有關(guān)的情感障礙選自廣場(chǎng)恐怖癥；神經(jīng)性食欲缺乏；焦慮癥；與戒斷藥物濫用有關(guān)的焦慮；神經(jīng)性食欲過(guò)盛；慢性陣發(fā)性偏頭痛；抑郁癥(包括預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā))；與焦慮癥、抑郁癥或衰喪有關(guān)的免疫應(yīng)答消減；睡眠開(kāi)始或保持障礙；睡眠覺(jué)醒障礙；睡夢(mèng)焦慮發(fā)作；亨廷頓舞蹈病；Kleine-Levin綜合征；記憶障礙；梅尼埃病、與月經(jīng)有關(guān)的睡眠綜合征；偏頭痛；暈動(dòng)??；能通過(guò)施用5HT3拮抗劑不完全緩解的惡心，神經(jīng)原性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；強(qiáng)迫癥；恐慌發(fā)作；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；月經(jīng)前焦慮性病癥；復(fù)發(fā)性短暫抑郁癥；多動(dòng)腿綜合征、精神分裂癥；老年性癡呆；血清素刺激綜合征；睡眠呼吸暫停；與睡眠有關(guān)的心血管癥狀；與睡眠有關(guān)的癲癇發(fā)作；與睡眠有關(guān)的叢集性頭痛；與睡眠有關(guān)的肌陣攣綜合征；社交恐怖癥；嬰兒猝死綜合征；和耳鳴。
19.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療或預(yù)防焦慮癥。
20.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療或預(yù)防抑郁癥。
21.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療或預(yù)防偏頭痛。
22.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療或預(yù)防睡眠呼吸暫停。
23.權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如權(quán)利要求2、5、6和7任一項(xiàng)所定義。
24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述硫酸氫鹽是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
25.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述硫酸氫鹽是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
26.治療或預(yù)防與緊張有關(guān)的情感障礙的方法，包括給人類(lèi)或動(dòng)物患者施用有效量的式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的硫酸氫鹽或其可藥用溶劑合物 其中R1代表甲氧基、乙氧基或羥基；R2代表甲氧基、乙氧基、羥基或氫；且n代表2或3。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述與緊張有關(guān)的情感障礙選自廣場(chǎng)恐怖癥；神經(jīng)性食欲缺乏；焦慮癥；與戒斷藥物濫用有關(guān)的焦慮；神經(jīng)性食欲過(guò)盛；慢性陣發(fā)性偏頭痛；抑郁癥(包括預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā))；與焦慮癥、抑郁癥或衰喪有關(guān)的免疫應(yīng)答消減；睡眠開(kāi)始或保持障礙；睡眠覺(jué)醒障礙；睡夢(mèng)焦慮發(fā)作；亨廷頓舞蹈病；Kleine-Levin綜合征；記憶障礙；梅尼埃病、與月經(jīng)有關(guān)的睡眠綜合征；偏頭痛；暈動(dòng)病；能通過(guò)施用5HT3拮抗劑不完全緩解的惡心，神經(jīng)原性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；強(qiáng)迫癥；恐慌發(fā)作；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；月經(jīng)前焦慮性病癥；復(fù)發(fā)性短暫抑郁癥；多動(dòng)腿綜合征、精神分裂癥；老年性癡呆；血清素刺激綜合征；睡眠呼吸暫停；與睡眠有關(guān)的心血管癥狀；與睡眠有關(guān)的癲癇發(fā)作；與睡眠有關(guān)的叢集性頭痛；與睡眠有關(guān)的肌陣攣綜合征；社交恐怖癥；嬰兒猝死綜合征；和耳鳴。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述與緊張有關(guān)的情感障礙是焦慮癥。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述與緊張有關(guān)的情感障礙是抑郁癥。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述與緊張有關(guān)的情感障礙是偏頭痛。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述與緊張有關(guān)的情感障礙是睡眠呼吸暫停。
32.權(quán)利要求26-31任一項(xiàng)的方法，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如權(quán)利要求2、5、6和7任一項(xiàng)所定義。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述硫酸氫鹽是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述硫酸氫鹽是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氫鹽。
全文摘要
在治療或預(yù)防與緊張有關(guān)的情感障礙例如焦慮癥、抑郁癥、偏頭痛和睡眠窒息的過(guò)程中，一些3－苯基－3－二甲基氨基烷基－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮化合物的新的硫酸氫鹽及其可藥用溶劑合物在大鼠中不引起體重下降和肝細(xì)胞改變，而這樣的體重下降和肝細(xì)胞改變將相應(yīng)鹽酸鹽的臨床允許劑量限制在邊緣有效水平上。優(yōu)選的硫酸氫鹽是3－(3，5－二甲氧基苯基)－3－(3－二甲基氨基丙基)－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮硫酸氫鹽和尤其是3－(3－甲氧基苯基)－3－(3－二甲基氨基丙基)－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮硫酸氫鹽。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1549715SQ02816912
公開(kāi)日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月28日
發(fā)明者M·W·吉托斯, M W 吉托斯 申請(qǐng)人:普雷斯特維克藥物公司