專利名稱：藥物輸送體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含一個核以及將所述核包住的薄膜的藥物輸送體系，其中所述核和薄膜基本由相同或不同的彈性體組合物組成。
背景技術(shù)：
在此引入美國專利US 6,056,976和US 6,299,027以及于2000年11月30日提交的申請序列號為US09/701,547的待決專利(等同專利WO 00/00550)作為參考。
聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，非常適合在各種活性藥物的劑型中用作控制活性藥物滲透的薄膜或基質(zhì)，尤其是在植入物和子宮內(nèi)體系(IUS)中。聚硅氧烷類具有生理學(xué)惰性，很多種活性藥物都能夠穿過聚硅氧烷薄膜，聚硅氧烷薄膜還具有必要的機械特性。
申請人于2000年11月30日提交的申請序列號為US 09/701,547的待決申請中公開了含有聚(烯基氧化物)基的彈性體組合物，聚(烯基氧化物)基以聚硅氧烷單元的用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以這些形式的混合物形式存在于彈性體或聚合物中，所述嵌段或接枝通過硅碳鍵連接在聚硅氧烷單元上。該申請還公開了制備這樣的彈性體的方法。
已授予申請人的專利US 6,056,976公開了一種彈性體，其為硅氧烷基彈性體，含有連接在硅氧烷單元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基，所述輸送體系的治療活性藥物的釋放速率由所述3，3，3-三氟丙基的量控制。
幾種出版物中也公開了能夠釋放一種以上治療活性藥物的藥物輸送體系。例如專利US 5,972,372中公開了一種陰道環(huán)，其包含一個主體，該主體含有第一聚合物材料和中空的內(nèi)管。該陰道環(huán)還包含含有藥物的核，其被置于所述內(nèi)管中并由第二聚合物材料制成。所述聚合物材料可以是，例如硅酮彈性體，如PDMS或其含有氟基的衍生物。然而該文獻的確沒有公開核一薄膜結(jié)構(gòu)。
專利US 5,443,461中公開了一種分散輸送體系，該體系由兩個或多個小室構(gòu)成，每個小室中都含有治療活性藥物。這些活性藥物彼此獨立地被釋放出來。小室間的屏障部分由例如熱塑彈性體制得。將活性藥物配制成組合物，該組合物中包括稀釋劑如聚合物混合物。給出聚乙二醇作為合適的混合物的實例。
專利US 5,496,557中給出了控制釋放活性物質(zhì)的輸送體系，其包括由屏壁圍住且充滿所述活性物質(zhì)的中空空間。該屏壁由生物可降解聚合物制成，僅給出了一個填充物的實例，即所謂的活性物質(zhì)在蓖麻油中的分散體。該體系因而也的確沒有公開由彈性體制得的核。該體系進一步用不可滲透的生物可降解聚合物包衣，活性物質(zhì)的分散速率由沒有被所述不可滲透聚合物覆蓋的屏壁表面控制。這種體系中可能發(fā)生的一個問題是如果屏壁破裂，則活性物質(zhì)會以無控制的方式釋放出來。由于活性物質(zhì)的副作用或致醉作用，這種釋放會導(dǎo)致嚴(yán)重的問題。
發(fā)明目標(biāo)和發(fā)明簡述本發(fā)明的一個目的是提供一種輸送體系，該體系能夠同時釋放至少兩種不同的活性藥物，并以恒定的、預(yù)定的速率進行。
本發(fā)明還有一個目的是提供一種輸送體系，即使該體系被破壞也不會對用藥者有任何危險。
另外，本發(fā)明旨在提供一種容易生產(chǎn)而且造價合理的輸送體系。
發(fā)明詳述本發(fā)明在附屬的權(quán)利要求中進行公開。
本發(fā)明的體系包括核和將所述核圍住的膜，其中所述核和薄膜基本由相同或不同的彈性體組合物組成，該體系的特征在于核中包含至少兩種具有各自的釋放速率的治療活性藥物。
核和薄膜基本由相同或不同的彈性體組合物組成，所述彈性體組合物在下文中將作進一步描述。在本申請中，術(shù)語“彈性體組合物”可代表單一彈性體，或該彈性體組合物由兩種交錯的，一種在另一種之中的彈性體構(gòu)成。
膜中用到的彈性體組合物能夠使活性藥物具有預(yù)定，恒定的釋放速率。因此通過選擇彈性體組合物達到了本發(fā)明的第一個目的。第二，核基本由彈性體組合物構(gòu)成，也就是說，核就是一個彈性體基質(zhì)，其中分散著活性藥物。因此，即使包住核的膜被破壞掉，活性藥物也不會以會導(dǎo)致用藥病人發(fā)生上述問題的完全無控制的方式釋放。因此對核的彈性體組合物進行選擇以使活性藥物從核中釋放的速率高于通過膜釋放的速率，但又足夠低以避免任何問題。這樣單獨通過膜或通過膜和核一起就可控制藥物釋放速率。還有可能釋放速率主要由核控制，而膜僅表現(xiàn)出對釋放速率的最終控制作用。
本發(fā)明的輸送體系可以是植入物、子宮內(nèi)體系、宮頸內(nèi)體系或陰道內(nèi)體系。這些體系的制備將在下文中討論，盡管其在本領(lǐng)域中是公知的。該體系的形狀和尺寸可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員自由選擇。還很明顯的是，本發(fā)明的體系可用于人，也可用于動物。當(dāng)輸送體系為例如子宮內(nèi)體系時，它還可含有形成該體系結(jié)構(gòu)的主體。這種情況下，該體系的核-膜結(jié)構(gòu)是中空的以便它能夠被放在該體系主體上。主體可具有的形狀為T、S或7。
按照本發(fā)明的實施方案，核由包含所述至少兩種治療活性藥物的一個部分組成。按照本發(fā)明的另一實施方案，核由至少兩部分組成，每一部分包含所述的至少兩種治療活性藥物的至少一種。所述部分的彈性組合物按照期望的釋放速率選擇，每一部分可以相同也可以不同。按照核由兩個或更多部分組成的實施方案，各部分或被相連接放置或以核的一部分包圍核的至少另一部分的方式放置。結(jié)構(gòu)的任何組合都是可能的且在本發(fā)明的領(lǐng)域內(nèi)。采用多部分的好處是釋放速率更容易控制，因為各活性藥物間沒有相互作用。
按照本發(fā)明的另一實施方案，膜由至少兩層組成，每一層都有一定的厚度。各層的厚度可相同也可不同，每層中用的彈性體組合物也可相同也可不同。圍住核的上文提及的各部分的膜在所用的彈性體組合物或膜的結(jié)構(gòu)方面(一層或幾層)也可相同或不同。膜的各層在厚度方面或材料方面或兩方面的組合，提供了控制活性藥物釋放速率的進一步的可能性。
按照實施方案，本發(fā)明的系統(tǒng)進一步包括分隔所述核的至少兩部分的至少兩部分的空間和/或至少一個分隔所述核的至少兩部分的至少兩部分的分隔膜，所述分隔膜基本由彈性體組合物組成。例如可能生產(chǎn)一個本發(fā)明的體系，其具有由A、B、C三部分構(gòu)成的核，A和B由空間隔開而B和C由膜隔開。一個其中A和B相連而且兩者間沒有空間或膜隔開而B和C由膜隔開的體系，或其中A和B部分由由第一彈性體組合物組成的膜隔開，而B和C部分由由不同于第一彈性體組合物的第二彈性體組合物組成的膜隔開的體系，以及任何其它組合，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的另一實施方案，隔離膜對至少一種治療活性藥物是可透過或不可透過的。當(dāng)然可能用到對第一種活性藥物可透過而對第二種活性藥物不可透過的膜。
按照本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案，上文提及的彈性體組合物(稱作核、膜和分隔膜的彈性體組合物)可相同或不同，并選自-含有聚(二甲基硅氧烷)的彈性體組合物，-含有包括連接在硅氧烷單元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基的硅氧烷基彈性體的彈性體組合物，-含有聚(烯基氧化物)基的彈性體組合物，所述聚(烯基氧化物)基通過硅碳鍵以用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以這些形式的混合物形式連接在聚硅氧烷單元上，以及-至少兩種上述物質(zhì)的混合物。
按照本發(fā)明的一個實施方案，在硅氧基彈性體中，大約1-50％的連接在硅氧單元的硅原子上的取代基是3，3，3-三氟丙基。
按照本發(fā)明的另一個實施方案，上文提及的聚(烯基氧化物)是聚(環(huán)氧乙烷)基。
上文提及的彈性體組合物在下面將作更詳細的討論。
按照本發(fā)明的又一實施方案，至少兩種治療活性藥物的釋放速率可相同或不同。按照本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案，治療活性藥物是激素，如孕酮、雌激素、抗黃體酮或雄激素。體系中也可包括任何其它適合與給定的激素或其它活性藥物聯(lián)合用藥的治療用活性物質(zhì)。下文中給出了合適的治療活性藥物的一些實例。
按照本發(fā)明的一個實施方案，在子宮內(nèi)體系、宮頸內(nèi)體系或陰道內(nèi)體系中，治療活性藥物的釋放速率為0,1-300μg/天。按照本發(fā)明的另一實施方案，在植入體中活性藥物的釋放速率為0,1-300μg/天，所給出的這些實施例適用于激素。
上文提及的實施方案的任何組合都是可能的，且在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會為一個具體用途找到最合適的組合。
本發(fā)明的體系的制備對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。的確，該體系可通過例如擠壓或模塑來制備。制備方法將在下文中進一步討論。
彈性體組合物適合用于本發(fā)明的體系中的一種彈性體，尤其是用于體系中的膜的彈性體是含有連接在硅氧烷單元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基的硅氧烷基彈性體。
術(shù)語“硅氧烷基彈性體”應(yīng)被理解為覆蓋所有由聚(雙取代硅氧烷)制得的彈性體，其中取代基主要是低級烷基，優(yōu)選1-6個碳原子的烷基，或苯基，其中所述烷基或苯基可以是取代的或未取代的。這類彈性體中廣泛應(yīng)用并優(yōu)選的聚合物是聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。
按照本發(fā)明，在彈性體中連接在硅氧烷單元的硅原子上的一定量的取代基應(yīng)當(dāng)是3，3，3-三氟丙基。這樣的彈性體可以以不同的方式得到。按照一個實施方案，彈性體可基于一個單獨交聯(lián)的硅氧烷基聚合物，如聚(二烷基硅氧烷)其中硅原子上一定量的烷基被3，3，3-三氟丙基取代。這樣的聚合物的一個優(yōu)選的實例是聚(3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷)，其結(jié)構(gòu)如下化合物I所示。
化合物I該類聚合物，其硅原子上大約50％的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基代替，是可商購的。術(shù)語“大約50％”意指3，3，3-三氟丙基取代度事實上稍微低于50％，因為聚合物必須含有一定量(大約0.15％的取代基)的可交聯(lián)基團，如乙烯基或乙烯基封端的基團。具有更低的3，3，3-三氟丙基取代度的類似聚合物可以很容易地合成。
3，3，3-三氟丙基對活性藥物透過彈性體薄膜的延遲作用取決于這些基團的量。另外，該延遲效果高度依賴于所用的活性藥物。如果彈性體僅由一種單獨的聚合物制成，有必要對不同的活性藥物應(yīng)用具有不同的3，3，3-三氟丙基含量的聚合物。
按照另一實施方案，如果需要對幾種不同的活性藥物都適用的彈性體，該方案尤其優(yōu)選，即把混合物交聯(lián)，該混合物包括a)非氟取代的硅氧烷基聚合物和b)氟取代的硅氧烷基聚合物，其中所述的聚合物中含有連接在硅氧烷單元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基?；旌衔镏械牡谝环N成分，非氟取代的硅氧烷基聚合物，可以是任何聚(二取代硅氧烷)，其取代基主要是低級烷基，優(yōu)選有1-6個碳原子的烷基或苯基，其中所述烷基或苯基可以是取代的或未取代的。取代基最優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基。優(yōu)選的一個非氟取代聚合物是PDMS。混合物的第二種成分，氟取代的硅氧烷基聚合物，可以是例如聚(二烷基硅氧烷)，其硅原子上一定數(shù)量的烷基被3，3，3-三氟丙基取代。這種聚合物中一個優(yōu)選的實例是上文中提到的聚(3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷)。特別優(yōu)選的這種聚合物是具有盡可能多的3，3，3-三氟丙基取代基的聚合物，如其中硅原子上大約50％的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基取代的可商購的聚合物。通過專門應(yīng)用或主要應(yīng)用前述聚合物可得到具有很好透過延遲作用的彈性體。對活性藥物滲透性產(chǎn)生較低延遲影響的彈性體可通過使用非氟取代硅氧烷基聚合物含量較大的混合物獲得。
本發(fā)明可應(yīng)用的另一種彈性體含有聚(烯基氧化物)基，在所述彈性體中，聚(烯基氧化物)基或以聚硅氧烷單元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在，所述接枝或嵌段通過硅碳鍵連接在聚硅氧烷單元上。聚(烯基氧化物)基還可以以所提到的供選擇的形式的混合物形式存在。第二種彈性體可以是硅氧烷基彈性體，聚(二甲基硅氧烷)基彈性體較合適。所述第二種彈性體可能還含有聚(烯基氧化物)基。這些聚(烯基氧化物)基也可以以聚(二甲基硅氧烷)單元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在，所述接枝或嵌段通過硅碳鍵連接在聚(二甲基硅氧烷)單元上。在該彈性體中，聚(烯基氧化物)基還可以以所提到的供選擇的形式的混合物形式存在。
按照本發(fā)明的實施方案，彈性體組合物可以是混合物，其包括硅氧烷基彈性體，該彈性體由例如PDMS組成，以及至少一種直鏈聚硅氧烷基共聚物，該共聚物含有聚(烯基氧化物)基。在這種情況下，聚(烯基氧化物)基或以聚硅氧烷單元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在于共聚物中，所述接枝或嵌段通過硅碳鍵連接在聚硅氧烷單元上。當(dāng)然，聚(烯基氧化物)基還可以以所提到的形式的混合物形式存在。在本實施方案中，硅氧烷基彈性體也可含有聚(烯基氧化物)基，此時聚(烯基氧化物)基以聚硅氧烷單元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在于彈性體中，所述接枝或嵌段通過硅碳鍵連接在聚硅氧烷單元上。聚(烯基氧化物)基還可以以所提到的形式的混合物形式存在。
當(dāng)然，彈性體組合物還可以由一種交織在另一種中的兩種彈性體，如上文所述，和至少一種含有聚(烯基氧化物)基的直鏈聚硅氧烷基共聚物組成。
彈性體組合物合適的聚(烯基氧化物)基可以是，例如，聚(環(huán)氧乙烷)基(PEO基)。
彈性體組合物的聚硅氧烷單元優(yōu)選具有下列結(jié)構(gòu)的基團-(SiR’R”O(jiān))qSiR’R”-其中R’和R”是-部分游離的基團，兩者可相同或不同，可以是低級烷基或苯基，此時所述烷基或苯基可以被取代或未被取代，或是烷氧基封端的聚(烯基氧化物)基，其具有下列結(jié)構(gòu)式 其中，alk是低級烷基，甲基是合適的，R是氫或低基烷基，m是1...30，R3是直鏈或支鏈C2-C6烷基，-部分鍵，從氫或烯基連接到彈性體中的其它聚合物鏈形成[11]，以及-可能部分未反應(yīng)的基團，如氫、乙烯基、乙烯基封端的烯烴和-q是1...3000。
術(shù)語“低級烷烴”在此處以及在本發(fā)明的描述中一般都代表C1-C6烷基。
上文中提到的游離R’和R”基適合是低級烷基，優(yōu)選甲基。
術(shù)語“聚(烯基氧化物)基”指所述基團含有至少兩個彼此依次連接在一起的烷基醚基團。
按照一個優(yōu)選的實施方案，聚(烯基氧化物)基以聚(烯基氧化物)嵌段的形式存在于彈性體中，其具有如下結(jié)構(gòu)式 或 其中R是氫、低級烷基或苯基，R1是氫或低級烷基，y是2...6，m是1...30。優(yōu)選的彈性體組合是PDMS與聚(環(huán)氧乙烷)-PDMS以及PDMS與氟代PDMS。
彈性體組合物優(yōu)選含有填料，如無定型硅石，以便使由所述彈性體制備的薄膜具有足夠的強度?？紤]到這些薄膜要對用藥病人不會引起生物排斥而且無害，其中還可能包括其它添加劑。
在前文中提到的申請人的專利和專利申請中給出了制備這些彈性體的方法。
合適材料的更多例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯，乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、氟乙烯基丙烯(FEP)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚酰胺類、聚氨酯、聚丁二烯、聚異戊二烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與醋酸乙烯酯的共聚物、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚偏二氯乙烯、聚偏二乙烯基乙烯、聚偏二乙烯基丙烯、聚對苯二酸乙二酯、乙烯醋酸乙烯酯、聚羥基鏈烷酸酯聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(烷基2-氰基丙烯酸酯)、聚酸酐、聚原酸酯、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物；乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/乙烯醇共聚物、親水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的親水性水凝膠、改性角叉菜膠、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)且部分水解的聚醋酸乙烯酯、硅氧烷彈性體，尤其是醫(yī)療用等級的聚二甲基硅氧烷類、聚乙烯基甲基硅氧烷類、其它有機聚硅氧烷類、聚硅氧烷、氯丁二烯橡膠、丁基橡膠、表氯醇橡膠、室溫硬化型羥基封端的有機聚硅氧烷類(其在室溫下在固化催化劑的存在下，隨交聯(lián)劑的加入而硬化為彈性體)、在室溫下或高溫下被鉑催化，且能進行加成交聯(lián)的雙組分二甲基聚硅氧烷組合物及上述物質(zhì)的混合物。
植入物的制備本發(fā)明的植入物可按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)生產(chǎn)。治療活性藥物與核基質(zhì)彈性組合物混合，通過模壓、澆鑄、擠壓或其它合適的方法將其加工成想要的形狀。薄膜層可按照已知的方法如機械拉伸、溶脹或浸泡應(yīng)用于核表面。制備方法參照了美國專利US 3,832,252、US 3,854,480和US 4,957,119。制備植入物的一個尤其有用的方法在芬蘭專利FI97947中公開。該專利公開了一種擠壓技術(shù)，其中含有活性成分的預(yù)制桿被用外層膜包住。每一個這樣的桿后例如跟隨另一沒有任何活性成分的桿。在不含有活性成分的桿處割開形成的細繩。這樣，不需要再對植入物末端進行專門密封。
子宮內(nèi)、陰道內(nèi)和宮頸內(nèi)體系的制備子宮內(nèi)體系可按照公知的技術(shù)制備。普遍使用的優(yōu)選的子宮內(nèi)體系(IUS，子宮內(nèi)體系)、陰道內(nèi)體系或?qū)m頸內(nèi)體系是由塑料材料如聚乙烯制成的T型體。該T型體包括在一端有一個包含兩個翼的橫向桿的伸長桿件(桿)。當(dāng)該體系置于子宮內(nèi)時，伸長的桿和橫桿形成一個基本T型的部分。當(dāng)該體系置于子宮內(nèi)時，其有足夠長的附著線可以伸出宮頸管。該體系還可能有任何其它形狀，如7，S，ω，環(huán)或C型。釋放活性成分的IUS:s有一個經(jīng)調(diào)整處于伸長桿周圍的活性成分儲存器(相應(yīng)于本發(fā)明的核或核-膜結(jié)構(gòu))。還可能將一個儲存器調(diào)整至位于IUS的一個部分而另一個儲存器位于IUS的另一部分。該活性成分儲存器是本發(fā)明的傳輸體系，即包圍在膜中的核。因此本發(fā)明的子宮內(nèi)體系、陰道內(nèi)體系和宮頸內(nèi)體系還包括一個主體，其中附有包含所述核和膜的體系。
T型子宮內(nèi)體系通常通過先分別制成主體和儲存器，然后通過例如拉的方式將儲存器置于主體上，最后在儲存器上成膜，這樣就形成了核-膜結(jié)構(gòu)。
治療活性藥物適用于本發(fā)明的治療活性藥物的代表性的例子包括(由治療類別分組)抗高血壓藥如肼苯噠嗪、米喏地爾、卡托普利、依拉普利、可樂定、哌唑嗪、異喹胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利血平、咪噻吩、硝苯地平、伊拉地平；鈣離子通道阻斷劑如地爾硫、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、硝苯地平、維拉帕米；抗心律失常藥如胺碘酮、氟卡尼、丙吡胺、普魯卡因胺、美西律、奎尼丁、勞卡尼、芐普地爾；抗心絞痛藥如硝酸甘油、丁四硝酸、戊四硝酸、甘露六硝酯、哌克西林、硝酸異山梨酯、尼可地爾和尼卡低平。
β-腎上腺素能受體阻斷劑如阿普洛爾、阿替洛爾、布拉洛爾、卡替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、比索洛爾、噻利洛爾和倍他洛爾；強心苷例如地高辛及其它強心苷類和茶堿衍生物；腎上腺素激動劑如腎上腺素、麻黃堿、非諾特羅、異丙腎上腺素、奧西那林、利米特羅、沙丁胺醇、消美特羅、特布他林、多巴酚丁胺、苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃堿和多巴胺；血管擴張藥如環(huán)扁桃酯、異舒普林、罌粟堿、雙嘧達莫、硝酸異山梨酯、酚妥拉明、煙醇、甲磺酸雙氫麥角汀、尼古丁酸、硝酸甘油、長效硝酸甘油占替諾、長春胺和尼莫低平；抗偏頭痛制劑如麥角胺、二氫麥角胺、美西麥角、哌苯環(huán)庚吩臘粉和氟美烯酮；
抗凝血和溶血栓藥物如華法林、噻氯匹定、伊洛前列腺素、雙香豆素、低分子量肝素如依諾肝素、鏈激酶及其活性衍生物；止血藥如抑肽酶、氨甲環(huán)酸和魚精蛋白；鎮(zhèn)痛解熱藥包括麻醉鎮(zhèn)痛藥如丁丙諾啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、羥可酮、阿片全堿、噴他佐辛、胍替啶、苯哌利定、可待因、二氫可待因、舒芬太尼和痛立定以及非尼古丁鎮(zhèn)痛藥如氟芬那酸、吲哚美辛、布洛芬、酮布洛芬、曲馬多、二氟尼柳、利馬唑、乙酰水楊酸(阿司匹林)，撲熱息痛和安替比林；神經(jīng)毒素如辣椒辣素；安定藥如丁酰苯衍生物，例如氟哌啶醇，或抑菌劑和/或抑真菌劑，如制霉菌素或甲硝唑；催眠鎮(zhèn)靜藥如巴比妥酸鹽異戊巴比妥、正丁巴比妥和戊巴比妥以及其它催眠鎮(zhèn)靜藥如水合氯醛、氯美扎酮、羥嗪和甲丙氨酯；抗焦慮藥如苯并二氮雜類阿普唑倫、溴西泮、氯氮、氯巴占、二甲氯氮、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、硝西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖和丁螺環(huán)酮；安定藥和抗精神病藥如吩噻嗪酮、氯丙嗪、氟奮乃靜、哌氰嗪、奮乃靜、丙嗪、奮乃靜醋酸酯、硫利達嗪、三氟拉嗪、丁酰苯、氟哌利多、氟哌丁苯；及其它抗精神病藥如匹莫齊特、替沃噻噸；抗抑郁藥包括二環(huán)類衍生物如諾米芬辛、舍曲林、曲拉唑酮，三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、咪帕明、去甲替林、奧匹哌醇、普羅替林、曲米帕明以及四環(huán)類抗抑郁藥如米安舍林，還有單胺氧化酶抑制劑如異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和嗎氯貝胺及選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明和舍曲林；CNS激動劑如咖啡因、哌醋甲酯、尼唑苯酮和3-(2-氨基丁基)吲哚；抗阿爾茲海默氏疾病藥物如他克林、毒扁豆堿、奧蘭扎品；抗帕金森氏病藥物如金剛烷胺、芐絲肼、卡比多巴、左旋多巴、苯托品、比哌立登、苯海索、丙環(huán)定、司來吉米、恩他卡朋以及多巴胺-2受體拮抗劑如S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙氨基)-5-羥基四氫萘；抗驚厥藥如苯妥英、丙戊酸、撲癇酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、硫噻嗪和氯硝西泮；止吐劑和止惡心藥如吩噻嗪、甲哌氯丙嗪、硫乙拉嗪和5HT-3受體拮抗劑如昂丹司瓊、格拉司瓊以及茶苯海明、苯海拉明、甲氧氯普胺、多潘立酮、東莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸東莨菪堿、氯波必利和brompride。
抗炎藥物，包括其可應(yīng)用的外消旋體或單對映體，優(yōu)選可與皮膚透過促進劑聯(lián)合配制的藥物，如布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、醋氯芬酸、雙氯芬酸、阿洛潑林、aproxen、阿司匹林、雙氟尼酸、非諾洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡羅昔康、水楊酰胺、水楊酸、舒林酸、脫氧舒林酸、替諾昔康、曲馬多、酮咯酸、氟苯沙酸、雙水楊酯、三乙醇胺水楊酸酯、氨基比林、安替比林、羥基保泰松、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟芬那酸、氯尼舍利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙堿、地美可辛、別嘌呤醇、奧昔嘌醇、芐達明鹽酸鹽、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、米姆本鹽酸鹽、瑞尼托林鹽酸鹽、四氫甲吲胺、芐吲吡林鹽酸鹽、氟洛芬、異丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮鈉鹽、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、來替米特鹽酸鹽、奈西利定鹽酸鹽、奧他酰胺、嗎林那宗、新辛可芬、尼馬宗、普羅沙唑檸檬酸鹽、替昔康、testimide、托美丁、卡洛芬、美沙拉嗪、三氟米酯；抗類風(fēng)濕藥物如青霉胺、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉、甲氨喋呤和金諾芬；肌松藥如巴氯芬、安定、環(huán)苯扎林鹽酸鹽、丹曲林、美索巴莫、奧芬那君和奎寧；用于治療痛風(fēng)和尿酸過高的藥物如別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒和苯磺唑酮；激素類如3-甲氧基-17α-乙炔基-1，3，5，(10)-雌甾三烯-17-醇(雌醇甲醚)、3-羥基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-酮(雌酮)、17β-雌二醇、雌三醇、乙炔雌二醇、4-孕烯-3，20-二酮(孕酮)、d-13-乙基-17α-乙炔基-17β-羥基-4-雄甾-3-酮(d-甲基炔諾酮)及其酯、17α-乙炔基-19-去甲睪酮(炔諾酮)及其酯、6-氯-17-羥基-1α，2α-亞甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(環(huán)丙孕酮)及其酯、19-去甲羥基孕酮及其酯、6-氯-17-乙酰氧基-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(氯地孕酮)、15，16α-亞甲基-和15，16β-亞甲基-17β-羥基-18-甲基-17α-乙炔基-4-～～～-3-酮、17α-乙酰氧基-6α-甲孕酮(醋酸甲羥孕酮)、9β，10α-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(去氫孕酮)、雌二醇-3-甲基醚二乙基己烯雌酚、17α-乙炔基-4-雌甾-3β，17β-二醇二乙酸酯、17α-乙炔基-11β-甲基-4-雌甾-3β，17β-二醇-3，17-二乙酸酯、17α-乙酰氧基-11β-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮、睪丸激素、丙酸睪丸素、苯乙酸睪丸素以及相關(guān)的雄激素、烯丙基雌烯三醇、炔雌烯醇、甲基炔諾孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲孕酮、甲地孕酮、睪丸激素、甲基睪丸激素、醋酸氯司替勃、屈他雄酮、夫拉扎勃、角諾龍、氧雄龍、康力龍、醋酸去甲雄三烯醇酮、二氫睪丸素、17-α-甲基-19-去甲睪丸素、炔諾酮、依托孕烯、去氧孕烯和氟羥基睪酮；腎上腺皮質(zhì)激素類如醋酸去氧皮質(zhì)酮、氫化潑尼松；抗雄激素如醋酸環(huán)丙氯地孕酮、氟他米特、尼魯米特和達那唑；抗雌激素如它莫西芬、托瑞米芬、克羅米芬、環(huán)硫雄醇；芳香酶抑制劑如來曲唑、依西美坦和4-羥基-雄烯二酮及其衍生物；5-α-還原酶抑制劑如非那司提、妥羅雄脲；皮質(zhì)類固醇激素如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟氫可的松、二氟美松、氟輕松醋酸酯、氟輕松醋酸酯地奈德、膚輕松、氟西奈德、氟考龍、哈西奈德、鹵潑尼松、氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、21-醋酸氫化可的松、甲潑尼龍、強的松龍、21-磷酸強的松龍、、強的松、曲安西龍、曲安萘德；甾體抗炎藥如可托多、fludroracetonide、氟氫可的松、二醋酸二氟拉松、氟雄諾龍丙酮化合物、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松及它的其它酯、氯潑尼松、clorcortelone、地西龍、地萘德、二氯二氧強的松、雙氟潑尼酯、氟氯萘德、氟甲松、氟尼縮松、flucortolone、氟米龍、氟培龍、氟潑尼龍、甲潑尼松、甲基氟潑尼龍、帕拉米松、醋酸可的松、環(huán)戊丙酸氫化可的松、去氧可的松、flucetonide、醋酸氟氫可的松、氟雄諾龍丙酮化合物、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松、安息香酸倍他米松、醋酸氯潑尼松、醋酸氯可托龍、地西龍丙酮化合物、去羥米松、醋酸雙氯松、雙氟潑尼酯、氟氯萘德、特戊酸二氟松、醋酸9-去氟膚輕松、醋酸甲氟龍、戊酸氟潑尼龍、醋酸帕拉米松、潑尼索酯、強的松龍戊酸酯、己曲安萘德、可的伐唑、福莫可他和尼伐可醇；垂體促黑激素及其活性衍生物或類似物，如促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素、卵泡刺激激素、促黃體素、促性腺釋放激素；降血糖藥如胰島素、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、二甲雙胍；甲狀腺激素如降鈣素、甲狀腺素、三碘甲狀腺氨酸以及抗甲狀腺藥物如卡比馬唑和丙硫尿嘧啶；其它各種激素藥物如奧曲肽；垂體抑制劑如溴隱亭；排卵誘導(dǎo)劑如氯米芬；利尿藥如噻嗪類，相關(guān)利尿藥和髓袢利尿藥，芐氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、多巴胺、環(huán)戊噻嗪、氫氯噻嗪、吲達帕胺、美夫西特、甲氯噻嗪、美托拉宗、喹乙宗、布美他尼、依他尼酸和呋塞米以及留鉀利尿藥螺內(nèi)酯、阿米洛利和氨苯蝶啶；抗利尿藥如去氨加壓素、賴氨加壓素、加壓素，包括其活性衍生物或類似物；產(chǎn)科藥物包括作用于子宮的藥物如麥角新堿、催產(chǎn)素和吉美前列素；前列腺素如前列地爾、前列環(huán)素、地諾前列素(前列腺素F2-α)和米索前列醇；抗菌劑包括頭孢菌素類如頭孢氨芐、頭孢西丁和頭孢噻吩；青霉素如阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨比西林、巴卡西林、芐星青霉素、芐青霉素、羧芐青霉素、鄰氯青霉素、甲氧西林、非萘西林、青霉素V、氟氯西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林和阿洛西林；四環(huán)素類如米諾環(huán)素、金霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素、強力霉素、美他環(huán)素、土霉素和其它四環(huán)素類抗生素；
氨基糖苷類如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素；抗真菌藥物如阿莫羅芬、異康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、聯(lián)苯芐唑、兩性霉素、灰黃霉素、酮康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、水楊酸、非扎硫酮、替克拉酮、托萘酯、三醋汀、吡硫鎓鋅、吡硫鎓鈉；喹諾酮類如萘啶酸、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星和諾氟沙星；磺胺類如phalysulphthiazole、磺胺多辛、磺胺嘧啶、磺胺甲噻二唑和磺胺甲基異噁唑；砜類如氨苯砜；其它各種抗生素類如氯霉素、克林霉素、紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、無味紅霉素、紅霉素glucepate、琥乙紅霉素、乳糖酸紅霉素、羅紅霉素、林可霉素、納他霉素、呋喃妥因、大觀霉素、萬古霉素、氨曲南、粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、梭鏈孢酸、甲氧芐氨嘧啶和2-硫代吡啶N-氧化物；鹵素化合物，特別是碘和碘化合物如碘-PVP絡(luò)合物和雙碘喹啉、六氯酚、氯己定、氯胺化合物；以及過氧苯甲酰；抗肺結(jié)核藥如乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平和氨苯吩嗪；抗瘧藥如伯氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羥基氯喹、奎寧、甲氟喹和鹵泛曲林；抗病毒藥如阿昔洛韋和阿昔洛韋前藥，泛昔洛韋、齊多夫定、二脫氧肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱、沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、二十二烷醇、曲金剛胺和碘苷；驅(qū)腸蟲劑如甲苯達唑、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶雙羥萘酸鹽(pyrantel embonate)和乙胺嗪；細胞毒藥物如普卡霉素、環(huán)磷酰胺、氮烯咪胺、氟尿嘧啶及其前藥、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、6-巰基嘌呤和霉酚酸；食欲抑制劑和減肥藥包括右芬氟拉明、芬氟拉明、安非拉酮、馬吲哚和芬特明；用于治療高鈣血癥的藥物如骨化三醇、雙氫速甾醇和它們的活性衍生物或類似物；鎮(zhèn)咳藥如乙基嗎啡、右美沙芬和福爾可定；祛痰藥如羧甲司坦、溴己新、依米丁、quanifesin、吐根和皂甙；
減充血劑如去氧腎上腺素、苯丙醇胺和偽麻黃堿；支氣管痙攣松弛劑如麻黃堿、非諾特羅、奧西那林、利米特羅、沙丁胺醇、色甘酸鈉、色甘酸及其前藥、特布他林、異丙托溴銨、沙美特羅和茶堿及茶堿衍生物；抗組胺藥物如美克洛嗪、賽克利嗪、氯環(huán)利嗪、羥嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、二苯胺、多西拉敏、美海曲林、非尼拉敏、曲普利啶、阿扎他定、二苯拉林、甲地嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、阿伐斯汀、桂利嗪和西替利嗪；局部麻醉藥如布比卡因、丁卡因、利多卡因、利多卡因、辛可卡因、辛可卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因、藜蘆堿(特效c-纖維阻斷劑)和普魯卡因；角質(zhì)層脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸，用于改善的皮膚屏障修復(fù)；神經(jīng)肌肉阻斷劑如琥珀膽堿、雙烯丙毒馬錢堿、潘庫溴銨、阿曲庫銨、加拉明、筒箭毒堿和維庫溴銨；戒煙藥如尼古丁、安非他酮和伊波加因；皮膚病藥物如維他命A、C、B1、B2、B6、B12a和E，維他命E醋酸酯和維他命E山梨酸酯以及維他命K；脫敏用過敏原如房子、灰塵或螨蟲的過敏原；營養(yǎng)藥物如維他命、必須氨基酸和脂肪；角質(zhì)軟化劑如α-羥基酸和水楊酸；抗原蟲藥物，硝基咪唑類如甲硝唑；阿片受體拮抗劑和激動劑如納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛、美他佐辛、嗎啡、羥嗎啡酮、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、噴他佐辛和烯丙嗎啡；骨活性劑包括雙膦酸鹽類如阿侖膦酸鹽、斯孟膦酸鹽、氯曲膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、納利膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)亞丙基]膦酸鹽、[1-羥基-2-咪唑基-(1，2-a)-吡啶-3-基亞乙基]雙膦酸鹽和唑來膦酸鹽；具有降血脂作用的藥物如在WO 01/47490中公開的；
降血脂藥物如苯扎貝特、非諾貝特、考來替泊和他汀類藥物。
可用于本發(fā)明的其它藥理活性藥物包括抗菌藥物、抗糖尿病藥物、抗癲癇藥物、抗毒蕈堿藥物、抗腫瘤藥物、勃起功能障礙改善劑、免疫抑制劑、抗原生蟲藥、β-阻斷劑、抗帕金森氏癥藥物、胃腸道藥物、脂肪調(diào)節(jié)劑、cox-2抑制劑、白三烯抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類、蛋白酶抑制劑、抗骨質(zhì)疏松癥藥物、減肥藥物、認(rèn)知增強劑、抗尿失禁藥物、抗良性前列腺肥大藥物、凝血酶抑制劑、抗血栓生成劑、溶栓藥物、溶纖維蛋白藥物、血管痙攣抑制劑、鈣通道阻斷劑、表面糖蛋白受體抑制劑、抗血小板藥物、抗有絲分裂藥物、微管生成抑制劑、抑制分泌藥物、肌動蛋白抑制劑、重修復(fù)抑制劑、抗致敏核苷酸、抗代謝物、抗增生藥物、抗癌化療藥物、生長激素拮抗劑、生長因子、放療藥物、肽類、蛋白類、酶類、胞外基質(zhì)組分、自由基清除劑、螯合劑、抗氧化劑、抗聚合酶藥物、光力治療藥物、基因治療藥物、治療眩暈的藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)用藥物、自主神經(jīng)節(jié)阻斷劑、周圍神經(jīng)系統(tǒng)用藥物、眼科用藥、感覺器官用藥、強心劑、利尿藥、血管增強劑(vasoreinforcement)、血管收縮劑、抗動脈硬化藥物、循環(huán)用藥、呼吸刺激劑、呼吸器官用藥、胃潰瘍藥物、胃消化藥、抗酸劑、瀉藥、利膽藥、消化藥、尿道消毒劑、子宮收縮劑、泌尿生殖系統(tǒng)藥物、肛門疾病用藥物、營養(yǎng)強壯劑、血液或體液用藥物、肝臟疾病用藥物、解毒劑、嗜酒癥用藥物、抗痛風(fēng)藥物、酶制劑、細胞激活劑、抗腫瘤藥物、α-腎上腺素能受體阻斷劑、膽堿脂酶抑制劑、抗血管生成因子、抗牛皮癬藥物、止瀉藥、抗白血病藥物、抗愛滋病藥物、癡呆用藥、血管收縮抑制劑、α-和β-激動劑、傷口愈合促進劑、鈣拮抗劑、胰島素、解痙藥、心血管藥物、促肌肉收縮藥、促性腺激素類、交感模擬物藥物、抗真菌藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、質(zhì)子泵抑制劑、止氧劑、戒毒藥、組胺受體拮抗劑、免疫抑制劑和免疫刺激劑。
在本說明書中，除非上下文要求，詞“包含”都指“包括”的意思。也就是說，當(dāng)本發(fā)明被描述或限定為包含指定的特征時，本發(fā)明的各種實施例也可能包括另外的特征。引用的符號也不應(yīng)被曲解為限制了本發(fā)明。
通過下文中非限定性的附圖和實施例更詳細地描述本發(fā)明。
附圖簡述

圖1a和1b圖示了本發(fā)明的第一個實施方案。
圖2圖示本發(fā)明的第二個實施方案。
圖3圖示本發(fā)明的第三個實施方案。
圖4圖示本發(fā)明的第四個實施方案。
圖5圖示本發(fā)明的第五個實施方案。
圖6圖示本發(fā)明的第六個實施方案。
圖7圖示本發(fā)明的第七個實施方案。
圖8圖示本發(fā)明的第八個實施方案。
圖9圖示實施例1的結(jié)果。
圖10圖示實施例2的結(jié)果。
圖11圖示實施例3的結(jié)果。
圖12、13和14圖示實施例4的結(jié)果。
附圖詳述圖1a和1b圖示了本發(fā)明的第一個實施方案。在圖1a中，展示了本發(fā)明的植入物1。圖1b更詳細地展示了同樣的植入物。該植入物包在膜2中，其核由3和4兩部分組成，3和4中各含有不同的治療活性藥物。另有一層分隔膜5將3和4兩部分隔開。
圖2圖示了本發(fā)明的第二個實施方案。圖中展示的體系或者是植入物或者是子宮內(nèi)、宮頸內(nèi)或陰道內(nèi)體系的一部分。其包括含有6和7兩部分的核，每一部分都含有治療活性藥物。在本實施例中，在兩部分之間沒有膜(在8可看到)，但在所述兩部分中用到的彈性體組合物是不同的。核包在由兩種不同的彈性體9和10組成的膜中。
圖3圖示了本發(fā)明的第三個實施方案。該體系包括三部分11、12和13，其由分隔膜14和15隔開，分隔膜14對部分11中含有的活性藥物有可透過性而對部分12中含有的活性藥物有不透過性，而分隔膜15則對部分12和13中含有的活性藥物有不透過性。所述部分13中含有兩種不同的活性藥物。該體系進一步還包在由16、17和18三部分組成的膜中。
圖4圖示了本發(fā)明的第四個實施方案。該體系由含有三種活性藥物的核20組成，其包圍在第一層膜19中，此外還包在第二層膜21中，該第二層膜比第一層膜19厚。
圖5圖示了本發(fā)明的第五個實施方案。該體系的核由22、23和24三部分組成。部分23局部地包住部分22，而部分24包住部分22和23。部分22和23由分隔膜27隔開，部分23和24由分隔膜26隔開，部分22和24由分隔膜25隔開。所述核隨后由第一層膜28、第二層膜29和第三層膜30包住，所述第三層膜比第一和第二層膜厚。為了清楚起見，加大了膜間的距離。
圖6圖示了本發(fā)明的第六個實施方案。該體系是T型的子宮內(nèi)體系，其包括主體35。其核由31、32、33和34四部分組成。每一核都包在膜中。核的部分31和32彼此之間以及它們與部分33之間通過空間隔開。部分33和34相鄰且由分隔膜36隔開。
圖7圖示了本發(fā)明的第七個實施方案。該體系是陰道內(nèi)環(huán)，其包括核40的第一部分，包在核41的第二部分中。各部分由分隔膜38隔開，部分40的內(nèi)表面和部分41的外表面分別包在分隔膜37和39中。
圖8圖示了本發(fā)明的第八個實施方案。該體系的核包括由空間44隔開的兩部分42和43。
實施例部分本發(fā)明通過下列非限定性的實施例進一步闡述了本發(fā)明。
實施例1制備了含有目標(biāo)釋放速率為50μg/天的左炔諾孕酮和目標(biāo)釋放速率為10μg/天的雌二醇的植入物。
該植入物的構(gòu)造在圖2中公開。核的第一部分包括含有左炔諾孕酮的PDMS，其長度為35mm。核的第二部分包括含有雌二醇的有50％PEO的PEO-PDMS，其長度為8mm。
核的部分包在膜中，該膜由PEO-PDMS按10∶90的比例組成。膜的厚度為0.2mm，植入物的外周直徑為2.48mm。
獲得的釋放速率圖示在圖9中，其中的正方形表示雌二醇的釋放速率，而菱形表示左炔諾孕酮的釋放速率?？梢钥吹降玫搅舜贫嫉哪繕?biāo)釋放速率，左炔諾孕酮的釋放速率是60-40μg/天而不是作為目標(biāo)的50μg/天。
實施例2制備了實施例1的植入物，用目標(biāo)釋放速率為50μg/天的11-(4-乙酰苯基)-17-羥基-17-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(一種抗孕酮)和目標(biāo)釋放速率為10μg/天的雌二醇作為活性藥物。
該植入物的構(gòu)造在圖2中公開。核的第一部分包括含有化合物1的比例為50∶50的PEO-PDMS，其長度為34mm。核的第二部分包括含有雌二醇的有50％PEO的PEO-PDMS，其長度為6mm。
核的部分包在膜中，該膜由PEO-PDMS按20∶80的比例組成。膜的厚度為0.2mm，植入物的外周直徑為2.48mm。
獲得的釋放速率圖示在圖10中，其中的菱形表示雌二醇的釋放速率，而正方形表示化合物1的釋放速率。可以看到得到了目標(biāo)釋放速率。
實施例3制備了實施例1的植入物，用孕二烯酮和雌二醇作為活性藥物。
該植入物的構(gòu)造在圖2中公開。核的第一部分包括含有孕二烯酮的PDMS，其長度為13mm。核的第二部分包括含有雌二醇的有50％PEO的PEO-PDMS，其長度為30mm。
核的部分包在膜中，該膜由PDMS和甲基三氟丙基-甲基乙烯基硅氧烷按70∶30的比例組成。膜的厚度為0.23mm，植入物的外周直徑為2.48mm。
獲得的釋放速率圖示在圖11中，其中的菱形表示孕二烯酮的釋放速率，而正方形表示雌二醇的釋放速率。
實施例4制備了實施例1的植入物，用7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)和孕二烯酮作為活性藥物。
該植入物的構(gòu)造在圖2中公開。核的第一部分包括含有60重量％MENT的Pt催化的PDMS，其長度為44mm，直徑為3.0mm。核的第二部分包括含有50重量％孕二烯酮的過氧化物催化的PDMS，其長度為12mm，直徑為3.0mm。
核的兩部分都用由PDMS和三氟丙基改性DMS混合物組成的膜包封起來。膜中的氟含量從55-75重量％不等。膜的厚度為0.25或0.35mm，因此植入物的外周直徑分別為3.5或3.7mm。
得到的釋放速率圖示在圖12-14中，其中圖12圖示了從其中膜的氟含量為55重量％，膜的厚度為0.25mm的植入物中MENT和孕二烯酮的釋放速率。MENT由三角形表示，孕二烯酮由菱形表示。可以看到兩種活性藥物的釋放速率隨著時間基本保持恒定。圖13和14分別圖示了隨膜的氟含量(55-75重量％)和厚度(0.25mm或0.35mm)變化MENT和孕二烯酮的釋放速率?？梢钥吹酵ㄟ^適當(dāng)選擇膜的氟含量和厚度，可以相當(dāng)精確地調(diào)節(jié)釋放速率。例如，在圖14中，可以看到孕二烯酮從包在氟含量為60重量％、厚度為0.25mm的膜的釋放速率(由三角形表示)高于其從包在氟含量為60重量％、厚度為0.35mm的膜的釋放速率(由球形表示)。
權(quán)利要求
1.藥物輸送體系，其包含一個核以及將所述核包住的薄膜，其中所述核和薄膜基本由相同或不同的彈性體組合物組成，該體系的特征在于核中包含至少兩種具有各自釋放速率的治療活性藥物。
2.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述核由含有所述至少兩種治療活性藥物的一部分組成。
3.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述核由至少第一部分和第二部分組成，每一部分包括所述至少兩種治療活性藥物的至少一種。
4.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述第一部分和第二(和更多)部分彼此相鄰。
5.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述第二(或更多)部分至少部分包住所述第一(或第二或更多)部分。
6.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述膜由至少兩層組成。
7.權(quán)利要求6的藥物輸送體系，該體系的特征在于各層的厚度不同。
8.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于它進一步還包括分隔所述核的至少兩部分的至少兩部分的空間。
9.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于它進一步還包括至少一種分隔所述核的至少兩部分的至少兩部分的分隔膜，所述分隔膜基本由彈性體組合物組成。
10.權(quán)利要求9的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述至少一種分隔膜對于至少一種治療活性藥物可透過。
11.權(quán)利要求9的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述至少一種分隔膜對于治療活性藥物不可透過。
12.權(quán)利要求1或9的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述彈性體組合物相同或不同，并選自-含有聚(二甲基硅氧烷)的彈性體組合物，-含有包括連接在硅氧烷單元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基的硅氧烷基彈性體的彈性體組合物，-含有聚(烯基氧化物)基的彈性體組合物，所述聚(烯基氧化物)基通過硅碳鍵以用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以這些形式的混合物形式連接在聚硅氧烷單元上，以及-至少兩種上述物質(zhì)的混合物。
13.權(quán)利要求12的藥物輸送體系，該體系的特征在于在硅氧烷基彈性體中連接在硅氧烷單元的硅原子上的1～大約50％的取代基是3，3，3-三氟丙基。
14.權(quán)利要求12的藥物輸送體系，該體系的特征在于聚(烯基氧化物)基是聚(環(huán)氧乙烷)基。
15.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述核的至少兩部分的彈性體組合物是相同的。
16.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述核的至少兩部分的彈性體組合物是不同的。
17.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述核的至少兩部分的膜的彈性體組合物是相同的。
18.權(quán)利要求3的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述核的至少兩部分的膜的彈性體組合物是不同的。
19.權(quán)利要求6的藥物輸送體系，該體系的特征在于膜各層的彈性體組合物是相同的。
20.權(quán)利要求6的藥物輸送體系，該體系的特征在于膜各層的彈性體組合物是不同的。
21.權(quán)利要求9的藥物輸送體系，該體系的特征在于分隔膜的彈性體組合物是相同的。
22.權(quán)利要求9的藥物輸送體系，該體系的特征在于分隔膜的彈性體組合物是不同的。
23.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于至少兩種治療活性藥物的釋放速率是相同的。
24.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于至少兩種治療活性藥物的釋放速率是不同的。
25.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于釋放速率取決于核和膜。
26.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于釋放速率取決于膜。
27.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于其為植入物。
28.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于其為子宮內(nèi)、宮頸內(nèi)或陰道內(nèi)體系。
29.權(quán)利要求1的藥物輸送體系，該體系的特征在于所述治療活性藥物是激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少一個核和膜的輸送體系。核和膜由彈性體組合物組成，該彈性體組合物包括例如，聚(二甲基硅氧烷)、含有包括連接在硅氧烷單元的硅原子上的3，3，3－三氟丙基和/或聚(烯基氧化物)基的硅氧烷基彈性體，其通過硅碳鍵以用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以這些形式的混合物形式連接在聚硅氧烷單元上。該輸送體系優(yōu)選為植入物或子宮內(nèi)、宮頸內(nèi)或陰道內(nèi)體系。
文檔編號A61K31/56GK1549703SQ02816983
公開日2004年11月24日 申請日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月31日
發(fā)明者T·哈爾帕庫姆普, J·阿拉-索爾瓦里, M·阿爾托寧, A·凱奈寧, M·阿霍拉, T 哈爾帕庫姆普, 心, 文, 索爾瓦里, 衾 申請人:先靈有限責(zé)任公司