專利名稱：環(huán)狀胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)狀胺化合物，它們對(duì)細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入具有抑制作用，可以作為抗哮喘劑、抗過敏劑、抗風(fēng)濕劑、抗動(dòng)脈硬化劑、抗炎劑、抗Sjogren綜合癥劑等使用，本發(fā)明還涉及含有這種化合物的藥物。
領(lǐng)域背景在各種炎性疾病中，觀察到白細(xì)胞滲入到發(fā)炎部位。例如已報(bào)道了在哮喘病中嗜曙紅細(xì)胞滲入支氣管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在動(dòng)脈硬化中巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞滲入主動(dòng)脈(Sakai，A.etal.，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特應(yīng)性皮炎(Wakita H.et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))或接觸性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞滲入皮膚，以及各種白細(xì)胞滲入類風(fēng)濕滑液組織中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。
人類的Sjogren綜合癥是一種特定器官的自身免疫性疾病，其特征為白細(xì)胞侵入到唾液和淚腺，破壞腺性體系，導(dǎo)致由于腺分泌不充分的嘴干燥和眼睛干燥癥狀(Fox RI et al.“Sjogren’s syndromeproposed criteria forclassification”Arthritis Rheum 1986，29577-585)。
這些白細(xì)胞的滲入受在炎癥部位產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、類脂質(zhì)、和補(bǔ)體所誘發(fā)(Albelda，SM.et al.，F(xiàn)ASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白細(xì)胞通過與同樣被激活的內(nèi)皮細(xì)胞的所謂滾動(dòng)或束縛的相互作用粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上。然后，白細(xì)胞移行通過內(nèi)皮滲入炎癥部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在該過程中白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，各種細(xì)胞粘附分子(如免疫球蛋白超家族(ICAM-1、VCAM-1等)、選擇蛋白家族(E-選擇蛋白等)、整(integrin)蛋白家族(LFA-1，VLA-4等)以及CD44(因細(xì)胞因子等刺激在細(xì)胞表面上誘生)起重要的作用(“Rinsho Meneki(ClinicalImmune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到疾病狀態(tài)與細(xì)胞粘附因子異常表達(dá)之間的關(guān)系。
因此，能夠抑制細(xì)胞粘附的藥劑可用作預(yù)防或治療過敏性疾病(諸如支氣管哮喘、皮炎、鼻炎和結(jié)膜炎)；自身免疫疾病(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、Sjogren綜合癥、炎性腹部疾病、糖尿病和動(dòng)脈硬化)；和慢性炎性疾病的藥劑。事實(shí)上，已有報(bào)道說，抗白細(xì)胞粘附分子(諸如LFA-1、Mac-1和VLA-4)的抗體或抗血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-選擇蛋白、E-選擇蛋白等的抗體(它們成為這些分子的配體)在動(dòng)物模型中抑制白細(xì)胞滲入炎癥部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗體(它是其反受體)在自發(fā)產(chǎn)生糖尿病的NOD小鼠模型中能延遲糖尿病的發(fā)展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已報(bào)道說，抗VLA-4和ICAM-1的抗體及其反受體LFA-1在小鼠和豚鼠過敏性結(jié)膜炎模型中能抑制嗜曙紅細(xì)胞的滲入(Ebihara et al.，Current EyeRes.，19，20-25(1999))；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1999)，以及在小鼠DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中抗VACM-1的單克隆抗體能抑制白細(xì)胞的滲入(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗-VLA-4抗體和抗-CD44抗體在小鼠膠原關(guān)節(jié)炎模型中降低疾病癥狀的發(fā)作(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在細(xì)胞粘附分子缺損的小鼠中，在炎癥模型中同樣也觀察到白細(xì)胞滲入炎性組織受到抑制(Bendjelloul，F(xiàn).et al，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.Et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。
然而，開發(fā)以抗體為基礎(chǔ)的藥物是困難的，因?yàn)樗鼈兪嵌嚯?，因此口服是個(gè)問題。而且，由于抗原性和過敏反應(yīng)，可能引起副作用也是問題。
另一方面，就可以口服而言，已經(jīng)對(duì)細(xì)胞粘附有抑制作用的小分子化合物進(jìn)行了各種研究。這些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)10-147568)、羥基苯甲酸衍生物(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)10-182550)、木酚素類(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)10-67656)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)2000-086641，通過PCT途徑)、稠合吡嗪化合物(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)2000-319277，通過PCT途徑)、2，6-烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)2000-509070，通過PCT途徑)等等。但是，在這些情況下，還常不能充分達(dá)到目的。在日本專利申請(qǐng)公開號(hào)9-143075和11-92382所述的環(huán)狀胺化合物對(duì)細(xì)胞粘附?jīng)]有顯示充分的抑制作用，因此還具有進(jìn)一步改進(jìn)活性的需求。
本發(fā)明的目的是提供對(duì)細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入都具有抑制作用和具有優(yōu)良的抗哮喘作用、抗過敏作用、抗風(fēng)濕作用、抗動(dòng)脈硬化作用以及抗炎性作用或抗Sjogren綜合癥的物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
記住前述的情況，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種能抑制細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入的物質(zhì)。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)，由通式(1)代表的化合物具有優(yōu)良的細(xì)胞粘附抑制作用和細(xì)胞滲入抑制作用，可用作抗過敏藥、抗哮喘藥、抗風(fēng)濕藥、抗動(dòng)脈硬化藥或抗炎藥。
本發(fā)明提供由下列通式(1)代表的環(huán)狀胺化合物，或其酸加成鹽或其水合物 其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子，鹵原子或羥基，烷基，鹵素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或烷?；?；W1和W2各自獨(dú)立地表示N或CH；X代表O，NR4，CONR4或NR4CO；R4各自獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，烯基，炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的雜芳烷基；l，m和n各自代表0或1的數(shù)。
本發(fā)明還提供一種藥物，包含上述環(huán)胺化合物、其酸加成鹽或其水合物作為活性組分。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含上述環(huán)胺化合物、其酸加成鹽或其水合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供上述環(huán)胺化合物、其酸加成鹽或其水合物在制備藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明，本發(fā)明還提供了用于治療因細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病的方法，該方法包含向需要此種治療的患者給予有效量的由通式(1)代表的化合物、其酸加成鹽、或其水合物。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明化合物的特征在于所述環(huán)胺在其兩端具有兩個(gè)苯基-吡啶基或聯(lián)苯基。迄今，人們并未能知道所有這類既具有優(yōu)良的抑制細(xì)胞粘附作用又具有抑制細(xì)胞滲入作用的化合物。
通式(1)中，對(duì)R1，R2和R3的鹵原子包括氟，氯，溴和碘原子。
對(duì)R1，R2，R3和R4的烷基通常包括直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基，如直鏈或支鏈的C1-C8烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基，和C3-C8環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。其中，最好是C1-C6烷基如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基等。
對(duì)R1，R2和R3的鹵素取代的烷基通常包括被1-3個(gè)鹵原子取代的C1-C8烷基。其中，最好是被1-3個(gè)鹵原子取代的C1-C6烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
烷氧基通常包括直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷氧基，例如直鏈或支鏈的C1-C8烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基和己氧基；和C3-C8環(huán)烷氧基，例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)己基甲氧基和環(huán)己基乙氧基。其中，最好是C1-C6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基和正-丁氧基。
烷硫基通常包括C1-C8烷硫基，較好是C1-C6烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，正-丙硫基，異丙硫基等。
烷氧基羰基通常包括C1-C6烷氧基羰基，較好是C1-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔-丁氧基羰基等。
烷酰基通常包括C1-C6烷?；^好是C1-C4，如乙?；?，丙酰基，丁酰基，異丁?；?。
對(duì)R4的烯基通常包括C3-C8烯基，較好是C3-C6烯基如2-丙烯基，3-丁烯基等。炔基通常包括C3-C8炔基，較好是C3-C6炔基如2-丙炔基，3-丁炔基等。
對(duì)R4的芳基通常包括C6-C14芳基，較好是苯基，萘基，蒽基，茚基，二氫化茚基，5，6，7，8-四氫萘基等。
對(duì)R4的雜芳基包括環(huán)中有1-4個(gè)氮原子的5-或6-元環(huán)的雜芳基，較好是咪唑基，吡啶基，嘧啶基等。芳烷基通常包括C6-C14芳基-C1-C6烷基如苯基C1-C6烷基和萘基C1-C6烷基，例如，芐基，萘基甲基，苯基乙基，苯基丙基等。對(duì)R4的雜芳烷基通常包括含1-4個(gè)氮原子的5-或6-元環(huán)的雜芳基，如咪唑基-C1-C6烷基，吡啶基-C1-C6烷基，嘧啶基-C1-C6烷基等。
可取代上述芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基的基團(tuán)包括選自下列的1-3個(gè)基團(tuán)或原子烷基，烷氧基，鹵素取代的烷氧基，烷硫基，烷基亞硫酰基，烷基磺酰基，鹵素，硝基，氨基，乙酰胺基，三氟甲基和亞烷二氧基，所述的烷基，烷氧基和烷硫基包括對(duì)R1-R3所述的那些基團(tuán)。烷基亞硫酰基和烷基磺?；邪耐榛–1-C3烷基如甲基，乙基，正-丙基和異丙基。鹵素取代的烷氧基包括被1-3個(gè)鹵原子取代C1-C8烷氧基，較好是被1-3個(gè)鹵原子取代的C1-C4烷氧基，如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。亞烷二氧基通常包括C1-C3亞烷二氧基如亞甲二氧基，亞乙二氧基和亞丙二氧基。
較好的，X表示NR4。更好的，X表示NR4，R4表示取代或未取代的C6-C14芳基或其環(huán)中含1-4個(gè)氮原子的取代或未取代的5-或6-元環(huán)雜芳基。其中X表示NR4的通式(1)化合物，如下面的試驗(yàn)例1所示，具有特別強(qiáng)的抑制細(xì)胞粘附作用。
較好的，R1，R2和R3連接在苯基的3，4和5-位上。這種情況下，最好，R1和R3(在苯環(huán)的3-位和5-位)是一烷氧基或鹵素。較好的，R2(在苯環(huán)的4-位)是氫原子，鹵原子，或羥基，烷基，鹵素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或烷酰基。
l代表0或1，較好為1。
較好的，W1表示N。較好的，W2表示N。
優(yōu)選的化合物包括通式(1)的化合物，其中X表示NR4，R4表示取代或未取代的C6-C14芳基或在其環(huán)中含1-4個(gè)氮原子的取代或未取代的5-或6-元環(huán)雜芳基。最好是，R4表示被選自下列的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)或原子取代的苯基或吡啶基鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，三氟甲基和亞烷二氧基。
對(duì)本發(fā)明化合物(1)的酸加成鹽沒有特別的限制，只要它們是藥學(xué)上可接受的鹽。例子包括無機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸的加成鹽，例如，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽和乙酸鹽。
通式(1)化合物可以以溶劑化物，典型的是水合物存在，溶劑化物包含在本發(fā)明范圍。
通式(1)化合物可按照下面方法A～L制備方法A制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝1和X＝CONR4 其中，W1，W2，R1，R2，R3和R4按照上面定義，W3具有和W1或W2相同定義，B代表離去基團(tuán)如鹵原子，或甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基。
化合物(2)與N-(2-硝基)苯磺?；费苌?3)反應(yīng)得到化合物(4)。產(chǎn)生的化合物(4)在堿如碳酸鉀存在下用苯硫酚處理，去除2-硝基苯磺?；瑥亩玫桨坊衔?5)?；蛘?，當(dāng)R4是H時(shí)，可以使化合物(2)與鄰苯二酰亞胺反應(yīng)，然后用肼處理產(chǎn)生的鄰苯二酰亞胺衍生物(6)，得到相應(yīng)的胺化合物(5)。
另一方面，化合物(2)與異哌啶甲酸乙酯(7)在堿如碳酸鉀等存在下，于0℃至回流溫度下，在如乙腈、N，N-甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)，二噁烷，甲苯，苯等溶劑中反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫下反應(yīng)過夜，得到化合物(8)。化合物(8)進(jìn)行常規(guī)的堿水解，得到相應(yīng)的羧基化合物(9)。
使用脫水縮合劑如氫氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(水溶性碳二亞胺)，氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四亞甲基脲陽離子((2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)等，使所述化合物(9)與胺化合物(5)在如氯仿、二氯乙烷、THF、二噁烷、乙腈等的溶劑中，于0℃至回流溫度，反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好的室溫下反應(yīng)12小時(shí)，得到最終產(chǎn)物(1A)。
方法B制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝1和X＝0。
其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義，J代表保護(hù)基如芐氧基羰基，叔-丁氧基羰基，乙?；郊柞；蚱S基。
順便述及，在上述以及下面的反應(yīng)過程中，“(W2→W1)”表示W(wǎng)2在表示化合物(2)的式中改為W1。類似方式可應(yīng)用于下面的反應(yīng)過程。
在氫化鈉或碘化鉀存在下，有受保護(hù)氨基的4-羥基哌啶化合物(10)與化合物(2)在諸如DMF，DMSO等的溶劑中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好是室溫下2天，得到化合物(11)。以已知方式脫除化合物(11)的保護(hù)基。在如碳酸鉀的堿存在下，產(chǎn)生的化合物(12)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到最終產(chǎn)物(1B)。
方法C制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝0，X＝NR4CO和R4＝H或Me 其中，B，W1，W2，，R1，R2和R3按照上面定義，R4代表氫原子或甲基。
在如碳酸鉀、碳酸鈉等的堿存在下，異哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(13)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(14)?；衔?14)進(jìn)行Hofmann重排反應(yīng)，得到胺化合物(15)。
另一方面，通過使化合物(14)在乙醇中進(jìn)行Hofmann重排反應(yīng)，獲得氨基甲酸酯化合物(16)。然后，使用氫化鋁鋰，使化合物(16)進(jìn)行還原反應(yīng)，獲得甲胺化合物(17)。
通過使羧酸化合物(18)與胺化合物(15)或甲胺化合物(17)進(jìn)行類似于方法A中的縮合反應(yīng)，獲得最終化合物(1C)。
方法D制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝1和X＝NR4 其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基或雜芳烷基。
上述胺化合物(15)與2-硝基苯磺酰氯(19)按照已知方式反應(yīng)獲得化合物(20)。在如碳酸鉀的堿存在下，化合物(20)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(21)。以類似于方法A中化合物(4)的方法除去化合物(21)的苯磺?；?，得到最終化合物(1D)(R4＝H)。在如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的堿存在下，化合物(1D)與R4-B在溶劑如乙腈，THF，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，DMF，DMSO等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好80℃反應(yīng)12小時(shí)，得到化合物(1D’)。
另一方面，在如碳酸鉀的堿存在下，甲胺化合物(17)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到最終化合物(1D”)(R4＝Me)。
方法E制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0或1，n＝1和X＝NR4， 其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基或雜芳烷基。
氨基哌啶衍生物(22)，其環(huán)上氨基受到保護(hù)，在如碳酸鉀的堿存在下，該化合物與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(23)。在如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫等的堿存在下，化合物(23)與R4-B在溶劑如乙腈，THF，二噁烷，氯仿，二氯乙烷，DMF，DMSO等中于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好80℃反應(yīng)12小時(shí)，得到化合物(24)。脫除化合物(24)的保護(hù)基后，在如碳酸鉀的堿存在下，產(chǎn)生的化合物與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(1E)。
方法F制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝1和X＝NR4， 其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基，雜芳烷基，芳基或雜芳基。
在如碳酸鉀的堿存在下，4-哌啶酮亞乙基縮酮(4-piperidone ethyleneketal)(26)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(27)，通過使用酸使該化合物脫縮酮化，得到酮化合物(28)。
另一方面，在如碳酸鉀的堿存在下，4-哌啶酮(29)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(28)。用該化合物(28)，按照下面任一種合成方法，可制備胺化合物(30)合成方法1化合物(28)與通式R4-NH2的胺化合物在分子篩存在下于甲苯或苯中于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在回流溫度下反應(yīng)12小時(shí)，再與還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)分鐘至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)1小時(shí)，得到胺化合物(30)。
合成方法2化合物(28)與通式R4-NH2的胺化合物在還原劑如三乙酸基硼氫化鈉(sodium triacetoxy boron hydride)存在下，在溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲醇，乙醇等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)分鐘至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到胺化合物(30)。
產(chǎn)生的化合物(30)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到最終產(chǎn)物(IF)。
方法G制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝1和X＝NR4 其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基，雜芳烷基，芳基或雜芳基。
4-哌啶酮衍生物(31)，其氨基受到保護(hù)，按照類似于方法F中化合物(30)的制備方法，使該化合物與胺化合物R4-NH2反應(yīng)，得到化合物(32)。在如碳酸鉀的堿存在下，化合物(32)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(33)。脫除化合物(33)的保護(hù)基后，在如碳酸鉀的堿存在下，產(chǎn)生的化合物(34)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到最終產(chǎn)物(1G)。
方法H制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝0，m＝0，n＝1和X＝NH 其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義。
3-氨基吡咯烷衍生物(35)，其環(huán)上有被保護(hù)的氨基，在常規(guī)條件下，該化合物與2-硝基苯磺酰氯(19)反應(yīng)得到苯磺酰基衍生物(36)。在如碳酸鉀的堿存在下，該衍生物(36)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(37)。脫除化合物(37)的氨基保護(hù)基，得到化合物(38)，該化合物在如碳酸鉀的堿存在下與化合物(2)在溶劑如乙腈，，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(39)。按照類似于方法A的化合物(5)的制備方法，使化合物(39)反應(yīng)，獲得最終產(chǎn)物(1H)。
方法I制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝0，m＝0，n＝1和X＝NR4 其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義，R4代表烷基，烯基，炔基或芳烷基。
在如碳酸鈉、碳酸鉀等的堿存在下，化合物(36)與R4-B在溶劑如乙腈，THF，二噁烷，氯仿，二氯乙烷，DMF，DMSO等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在80℃反應(yīng)12小時(shí)，得到化合物(40)。脫除化合物(40)的氨基保護(hù)基，在如碳酸鉀的堿存在下，產(chǎn)生的化合物(41)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度下反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物(42)。使化合物(42)按照類似于方法A中制備化合物(5)的方法繼續(xù)反應(yīng)，獲得化合物(43)。在如碳酸鉀的堿存在下，化合物(43)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到最終產(chǎn)物(1I)。
方法J制備通式(1)化合物，其中R2＝OH 其中，X，W1，W2，R1，R3，l，m和n具有和上面相同的定義。
使甲氧基化合物(1J)與碘三甲基硅烷在溶劑如甲苯，氯仿，二氯甲烷等中，于-25℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)分鐘至數(shù)天，較好在0℃反應(yīng)2小時(shí)，獲得最終產(chǎn)物(1J’)。
方法K制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝0和X＝NR4CO 其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基，雜芳烷基，芳基或雜芳基。
方法G中所述的化合物(32)與化合物(18)按照與方法A中化合物(1A)制備方法類似的方法繼續(xù)反應(yīng)，得到化合物(44)。脫除化合物(44)的保護(hù)基后，產(chǎn)生的化合物(45)與化合物(2)在如碳酸鉀的堿存在下在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在室溫反應(yīng)4小時(shí)，得到最終產(chǎn)物(1K)。
方法L制備通式(1)化合物，其中l(wèi)＝1，m＝0，n＝1和X＝烷基磺?；交被?其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定義。
按照方法G合成的化合物(34)，其中的X為烷硫基苯基氨基，按照已知方法將該化合物與氧化劑如3-氯過苯甲酸，過乙酸或過氧化氫反應(yīng)，得到烷基亞砜衍生物(46)。在如碳酸鉀的堿存在下化合物(46)與化合物(2)在溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF或二噁烷中于0℃至回流溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，較好在70℃反應(yīng)過夜，得到最終產(chǎn)物(1L)。
本發(fā)明化合物(1)可通過上述任一方法制備，并根據(jù)需要采用常規(guī)純化方法如重結(jié)晶或柱層析進(jìn)行純化，該化合物還可以按照本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為要求的鹽或溶劑化物。
當(dāng)化合物(1)具有不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明包括任一構(gòu)型異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物(1)，或其鹽或溶劑化物，如下面將描述的試驗(yàn)例所證實(shí)的，具有優(yōu)良的抑制細(xì)胞粘附作用，可用作治療和預(yù)防包括人類的動(dòng)物由細(xì)胞粘附或細(xì)胞滲入引起的疾病，例如，哮喘，變態(tài)反應(yīng)，風(fēng)濕病，動(dòng)脈硬化，炎癥，Sjogren并發(fā)癥等的藥物。
本發(fā)明藥物包含化合物(1)，其鹽或溶劑化物作為活性組分?？筛鶕?jù)治療應(yīng)用的需要選擇適當(dāng)?shù)姆眯问?，而?duì)其沒有特別的限制，包括口服制劑，注射劑，栓劑，軟膏，吸入劑，滴眼劑，滴鼻劑和膏藥。適用于這些施藥形式的組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)制備方法，摻混藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行制備。
當(dāng)配制口服固體制劑時(shí)，在化合物(1)加入賦形劑，以及任選的粘合劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，味覺矯正劑，氣味矯正劑等，制得的組合物可按照本領(lǐng)域已知的方法配制成片劑，涂覆片劑，粒劑，粉劑，膠囊等。可使用藥物領(lǐng)域通常使用的任何添加劑作為上述的添加劑。例子包括賦形劑如乳糖，蔗糖，氯化鈉，葡萄糖，淀粉，碳酸鈣，高嶺土，微晶纖維素和硅酸；粘結(jié)劑如水，乙醇，丙醇，糖漿，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明膠溶液，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基淀粉，甲基纖維素，乙基纖維素，蟲膠，磷酸鈣和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑如干淀粉，藻酸鈉，瓊脂粉，碳酸氫鈉，碳酸鈣，月桂基硫酸鈉，硬脂酸單甘油酯和乳糖；潤滑劑如純化滑石，硬脂酸鹽，硼砂和聚乙二醇；和味覺矯正劑如蔗糖，橙皮(orange peel)，檸檬酸和酒石酸。
當(dāng)配制口服液體制劑時(shí)，可將矯嗅劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、矯味劑和/或等等加入化合物(1)中，所得的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法配制成內(nèi)服的液體制劑、糖漿制劑、酏劑，等等。在此情況下，可用香草精為矯味劑。至于緩沖劑，可以提及檸檬酸鈉。穩(wěn)定劑的例子有黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠。
當(dāng)配制注射劑時(shí)，可將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等加入本發(fā)明化合物(1)中，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法配制成皮下、肌內(nèi)、和靜脈內(nèi)注射劑。在這種情況下，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩(wěn)定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸和硫代乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利度卡因。等滲劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖。
當(dāng)配制栓劑時(shí)，可將本領(lǐng)域公知的供制劑用的載體，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可奶油、脂肪酸三甘油酯等，任選的表面活性劑如Tween(商標(biāo))等加入化合物(1)中，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法制成栓劑。
當(dāng)要配制軟膏時(shí)，可按需要將通常用的基礎(chǔ)材料、穩(wěn)定劑、潤濕劑、防腐劑等與化合物(1)混合，將得到的混合物混合，按照公知的方法制成軟膏?；A(chǔ)材料的例子包括液體石蠟、白凡士林、漂白的蜂蠟、辛基十二烷醇(octyldodecylalcohol)和石蠟。防腐劑的例子有對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
除了上述制劑以外，也可以按照本領(lǐng)域公知的方法配制吸入劑、滴眼劑和滴鼻劑。
本發(fā)明藥物的劑量根據(jù)待治療的患者的年齡、體重和病況、給藥方法、給藥次數(shù)等等而不同。然而，優(yōu)選藥物通常1次或分成幾份口服或胃腸外給藥，劑量為成年人每天1-1000毫克化合物(1)。
實(shí)施例下面，由實(shí)施例詳細(xì)地描述本發(fā)明。但是，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
制備例1合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸乙酯 將3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(20.10g)和2-氯異煙酸乙酯(18.56g)懸浮在甲苯(200mL)和THF(100mL)的混合溶劑中，在該懸浮液中加入2 M碳酸鈉(200mL)和四(三苯基膦)鈀(0)(5.78g)。該混合物在氬氣氛中90℃攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥后減壓濃縮。殘留物由使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率27.99g(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制備例2合成4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸乙酯(24.57g)溶于干THF(200mL)中，氬氣氛中于0℃在該溶液中加入氫化鋁鋰(2.94g)?；旌衔?℃攪拌1小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入少量水后再加硫酸鈉，產(chǎn)生的不溶物通過硅藻土濾出。濾液減壓下濃縮，產(chǎn)生的粗結(jié)晶在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率17.53g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例3合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 將4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(19.18g)溶于氯仿(100mL)中，0℃在該溶液中加入亞硫酰氯(thinly chloride)(10.2mL)。30分鐘后，混合物回?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并且減壓濃縮。結(jié)晶殘留物然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率18.24g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例4合成N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]鄰苯二酰亞胺 在4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(881mg)的氯仿(10mL)溶液中加入鄰苯二酰亞胺鉀(556mg)。混合物室溫?cái)嚢柽^夜，加入水。分離有機(jī)層后，水層用氯仿萃取。合并有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.16g(96％)。
制備例5合成4-氨基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 在N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]鄰苯二酰亞胺(1.16g)的乙醇(30mL)溶液中加入肼一水合物(1mL)。混合物回流3小時(shí)。冷卻后，過濾除去不溶物。濾液減壓下濃縮，殘留物溶于氯仿中。溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率418mg(53％)。
制備例6合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸乙酯
哌啶-4-羧酸乙酯(514mg)，4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(969mg)和碳酸鉀(452mg)懸浮于乙腈(20mL)中。懸浮液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮，然后在其中加入氯仿和水，分離有機(jī)層。含水層用氯仿萃取。有機(jī)層合并，在無水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮后，殘留物通過用己烷-乙酸乙酯(1∶1)然后用氯仿-甲醇(40∶1)洗脫的硅膠柱層析純化，得到白色棱晶的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.20g(88％)。
1H-NMR(400-MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.72-1.93(m，4H)，2.10(t，2H，J＝9.8Hz)，2.27-2.35(m，1H)，2.86(d，2H，J＝11.3Hz)，3.55(s，2H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例7合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸 在1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸乙酯(760mg)的乙醇(10mL)溶液中加入1M氫氧化鈉(10mL)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸餾除去乙醇。殘留物中加入水(20mL)，逐漸加入5％硫酸氫鉀水溶液直到溶液pH為7。過濾收集沉淀的結(jié)晶，該產(chǎn)物無需純化就可用于下步反應(yīng)。產(chǎn)率779mg(理論量)。
實(shí)施例1合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基羰基]哌啶馬來酸鹽 在1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸(97mg)和4-氨基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(68mg)的乙腈(5mL)溶液中加入氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium(95mg)?；旌衔锸覝?cái)嚢?2小時(shí)，并減壓濃縮。殘留物溶于氯仿，用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物通過用氯仿-甲醇(40∶1至20∶1)洗脫的硅膠柱層析純化。獲得為游離堿的標(biāo)題化合物。加入馬來酸，使該游離堿轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽。
產(chǎn)率93mg(49％)。
1H-NMR(400MHz，以馬來酸鹽測(cè)定，DMSO-d6)δ1.87-2.01(m，4H)，2.48-2.56(m，1H)，2.78-2.86(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，6H)，4.15(s，2H)，4.39(d，2H，J＝5.9Hz)，6.16(s，2H)，7.16(d，1H，J＝5.9Hz)，7.35(s，2H)，7.39(d，1H，J＝5.9Hz)，7.39(s，2H)，7.73(s，1H)，7.95(s，1H)，8.15(d，1H，J＝5.9Hz)，8.54(d，1H，J＝4.9Hz)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例8合成1-(芐氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶
在1-(芐氧基羰基)-4-羥基哌啶(1.0g)的DMF(20mL)溶液中加入氫化鈉(55％的礦物油中分散物，222mg)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，然后，加入4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.37g)和碘化鉀(755mg)。混合物70℃攪拌過夜，加入水并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。殘留物通過以氯仿-甲醇(99∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化。獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率213mg(10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(br，2H)，1.89(br，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.84-3.92(m，5H)，3.94(s，6H)，4.62(s，2H)，5.11(s，2H)，7.21-7.35(m，8H)，7.61(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備例9合成4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶 在1-(芐氧羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶(213mg)的甲醇(10mL)溶液中加入40％氫氧化鉀水溶液(10mL)。混合物100℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮后，殘留物中加入水并用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。殘留物通過用氯仿-氨飽和甲醇(20∶1)洗脫的硅膠柱層析純化。獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率93mg(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.68(m，2H)，2.01(br，2H)，2.67-2.72(m，2H)，3.13-3.18(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.64(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.3Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例2合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶三鹽酸鹽 將4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶(70mg)、4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(22mg)、碳酸鉀(56mg)和碘化鉀(40mg)懸浮于乙腈(5mL)中?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，并減壓濃縮。殘留物中加入氯仿和水，分離有機(jī)層。然后，水層用氯仿萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物通過用氯仿-甲醇(40∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化。采用常規(guī)方法，將產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽。
產(chǎn)率42mg(39％)。
1H NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.53-2.42(m，6H)，2.80(br，2H)，3.57(br，3H)，3.88(s，6H)，3.94(s，6H)，3.95(s，6H)，4.60(s，2H)，7.18-7.24(m，6H)，7.61(s，2H)，8.58-8.61(m，2H)。
制備例10合成(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-硝基苯)磺?；被鵠吡咯烷 在(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(404mg)和三乙胺(220mg)的THF(5mL)冰冷卻的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(481mg)。混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓下濃縮。殘留物中加入乙酸乙酯。溶液用水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。殘留物通過以氯仿-甲醇(20∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化。獲得淡黃色無定形物的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率597mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.80-2.12(m，2H)，3.14-3.44(m，4H)，4.02(br，1H)，5.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.77(t，2H，J＝4.4Hz)，7.87-7.90(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)。
制備例11合成(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺?；?氨基]吡咯烷 在(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-硝基苯)磺酰基氨基]吡咯烷(371mg)和碳酸鉀(138mg)在乙腈(10mL)的懸浮液中加入碘甲烷(141mg)?；旌衔?0℃攪拌2小時(shí)，減壓下濃縮。混合物中加入乙酸乙酯。溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。殘留物通過以己烷-乙酸乙酯(2∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化。獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率365mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.95(br，1H)，2.09(br，1H)，2.87(s，3H)，3.20-3.31(m，2H)，3.53(br，2H)，4.58(br，1H)，7.65(br，1H)，7.71(br，2H)，8.04(br，1H)。
制備例12
合成(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺?；?氨基]吡咯烷 于0℃，在(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺?；?氨基]吡咯烷(365mg)的二氯己烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，減壓下濃縮，加入氯仿。溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率135mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.74(m，1H)，1.87(br，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.80(dd，1H，J＝11.7Hz，5.7Hz)，2.84-2.91(m，4H)，2.96-3.05(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝11.7Hz，8.2Hz)，4.48-4.56(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.66-7.73(m，2H)，8.01-8.04(m，1H)。
制備例13合成(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺?；?氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷 按照與實(shí)施例2所述相同的方式處理(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺?；?氨基]吡咯烷(135mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(139mg)，獲得黃色無定形物的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率247mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.87(m，1H)，2.15-2.30(m，2H)，2.52(dd，1H，J＝10.5Hz，8.2Hz)，2.71(dd，1H，J＝10.5Hz，8.2Hz)，2.90(dt，1H，J＝8.8Hz，2.9Hz)，2.96(s，3H)，3.53(d，1H，J＝13.9Hz)，3.68(d，1H，J＝13.9Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.61-4.68(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝4.9Hz，1.2Hz)，7.21(s，2H)，7.58-7.60(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，7.99-8.02(m，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz，)。
制備例14合成(3S)-3-甲基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷 在(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷(242mg)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸鉀(94mg)和苯硫酚(75mg)?；旌衔?0℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，混合物中加入乙酸乙酯，溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和飽和鹽水洗滌。殘留物通過使用氯仿-甲醇(20∶1)作為洗脫液的TLC純化，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率104mg(64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(br，1H)，1.56-1.64(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.38(s，3H)，2.44(dd，1H，J＝7.4Hz，4.5Hz)，2.50-2.55(m，1H)，2.66-2.75(m，2H)，3.20-3.26(m，1H)，3.66(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.21(d，1H，J＝4.1Hz)，7.25(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例3合成(3S)-3-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷四鹽酸鹽
(3S)-3-甲氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷(104mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(85mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成四鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率151mg(68％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.89-1.92(m，1H)，2.04-2.08(m，1H)，2.18(s，3H)，2.60-2.76(m，4H)，3.25-3.29(m，1H)，3.53(d，1H，J＝14.3Hz)，3.62(d，1H，J＝14.3Hz)，3.64(d，1H，J＝13.9Hz)，3.73(d，1H，J＝13.9Hz)，3.89(s，6H)，3.95(s，6H)，3.96(s，6H)，7.20-7.21(m，2H)，7.23(s，2H)，7.24(s，2H)，7.61(s，1H)，7.65(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)，8.60(d，1H，J＝5.3Hz)。
制備例15合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(carboxamide) 哌啶-4-羧酰胺(385mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(881mg)通過和實(shí)施例2相同的方法反應(yīng)，得到白色針狀物的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.01g(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.88(m，4H)，2.01-2.23(m，3H)，2.95(d，2H，J＝11.0Hz)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.98(s，6H)，5.46(d，2H，J＝16.3Hz)，7.21(d，1H，J＝5.0Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備例16合成4-氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(192mg)在水(50mL)和乙腈(50mL)混合溶劑的溶液中加入[二(三氟乙酸基)碘]苯(323mg)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜并減壓下濃縮。殘留物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，堿化殘留物，該殘留物用氯仿萃取。氯仿層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥和減壓下濃縮。將如此獲得的黃色油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽后為黃色粉末。標(biāo)題化合物無需純化就可用于下步反應(yīng)。
產(chǎn)率201mg(理論量)。
制備例17合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸 在2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸乙酯(3.17g)的乙醇(40mL)溶液中加入10％氫氧化鉀(2.42g)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)并減壓下濃縮。在殘留物中加入水，其pH調(diào)整到7。過濾生成的白色沉淀物。產(chǎn)生的標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化就可用于下步反應(yīng)。
產(chǎn)率2.60g(90％)。
實(shí)施例4合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-羰基氨基]哌啶馬來酸鹽 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸(72mg)和4-氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(117mg)按照與實(shí)施例1所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率173mg(93％)。
1H-NMR(400MHz，以馬來酸鹽測(cè)定，DMSO-d6)δ1.82-1.94(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.79(s，6H)，3.90(s，12H)，4.00(br，1H)，4.06(s，2H)，6.15(s，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.39(s，2H)，7.41(s，2H)，7.61-7.63(m，1H)，7.90(s，1H)，8.12(s，1H)，8.27-8.32(m，1H)，8.67(d，1H，J＝4.9Hz)，8.74(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例18合成4-[(2-硝基苯磺?；?氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 4-氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(467mg)和2-硝基苯磺酰氯(244mg)按照與制備例10所述相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率494mg(91％)。
制備例19合成4-[N-(2-硝基苯磺?；?-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶
4-[(2-硝基苯)磺?；被鵠-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(494mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(267mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率443mg(61％)。
實(shí)施例5合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氨基]哌啶二富馬酸鹽 4-[N-(2-硝基苯磺?；?-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(443mg)按制備例14所述相同的方式反應(yīng)。獲得為二富馬酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率103mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.44-1.53(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.15(t，2H，J＝1.1Hz)，2.57-2.64(m，1H)，2.82-2.85(m，2H)，3.59(s，2H)，3.78(s，6H)，3.89(s，12H)，3.90(s，2H)，6.63(s，4H)，7.24(d，1H，J＝4.9Hz)，7.29(d，1H，J＝4.9Hz)，7.35(s，2H)，7.37(s，2H)，7.76(s，1H)，7.85(s，1H)，8.53-8.56(m，2H)。
制備例20合成4-(乙氧基羰基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(528mg)在乙醇(10mL)和乙腈(10mL)混合溶劑的溶液中加入[二(三氟乙酸基)碘]苯(884mg)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜。減壓下濃縮之后，混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(20∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率566mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H，J＝7.0Hz)，1.40-1.51(m，2H)，1.92(d，2H，J＝10.9Hz)，2.15(t，2H，J＝10.9Hz)，2.78(d，2H，J＝11.6Hz)，3.52(br，3H)，3.87(s，3H)，3.94(s，6H)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz)，4.56(br，1H)，7.17(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21(s，2H)，7.59(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例21合成4-(甲氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 氬氣氛中，在氫化鋁鋰(100mg)在干THF(50mL)的懸浮液中逐漸加入4-(乙氧基羰基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(566mg)在干THF(50mL)中的溶液?；旌衔锘亓鬟^夜，放冷。在該混合物中加入氯化銨飽和水溶液，產(chǎn)生的混合物停止鼓泡后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-氨飽和的甲醇(9∶1)的硅膠柱層析純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率379mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.46(m，2H)，1.89(d，2H，J＝12.5Hz)，2.10(dt，2H，J＝11.5Hz，1.1Hz)，2.35-2.43(m，1H)，2.43(s，3H)，2.86(d，2H，J＝11.6Hz)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例22合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亞乙基縮酮 4-哌啶酮亞乙基縮酮(12.0g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(12.3g)按照與實(shí)施例2所述相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率19.0g(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68(t，4H，J＝5.6Hz)，2.48(br，4H)，3.50(s，2H)，3.82(s，3H)，3.86(s，4H)，3.88(s，6H)，7.13(d，1H，J＝4.9Hz)，7.17(s，2H)，7.57(s，1H)，8.51(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例23合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮 在1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亞乙基縮酮(19.0g)的THF(200mL)溶液中加入1M鹽酸(200mL)?；旌衔?0℃攪拌過夜，然后用2M氫氧化鈉中和并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(40∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率15.0g(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(t，4H，J＝6.1Hz)，2.79(t，4H，J＝6.0Hz)，3.69(s，2H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝4.9Hz)，7.66(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例24合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮 4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物(3.07g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.94g)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.55g(99％)。
制備例25合成4-(甲氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.00g)的1，2-二氯乙烷(60mL)溶液中加入30％甲胺的乙醇(750mg)溶液和三乙酸基硼氫化鈉(1.66g)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，加入水并減壓下濃縮。加入水后，殘留物用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(40∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率640mg(62％)。
制備例26合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3.7g)和3-溴苯甲酸乙酯(4.02g)按照與制備例1所述相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率5.09g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.1Hz，1.5Hz)，8.01(dt，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.23(t，1H，J＝1.8Hz)。
制備例27合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(1.19g)按照制備例17所述相同方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率986mg(91％)。
實(shí)施例6合成4-[N-甲基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(1.03g)和4-(甲氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(1.32g)按照與實(shí)施例1所述相同的方式反應(yīng)，得到為二鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.44g(57％)。
1H-NMR(400MHz，以二鹽酸鹽測(cè)定，DMSO-d6)δ1.89(d，2H，J＝11.7Hz)，2.54-2.62(m，2H)，2.89(s，3H)，3.09(t，2H，J＝12.7Hz)，3.43(d，2H，J＝14.4Hz)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.88(s，6H)，3.91(s，6H)，4.34(br，3H)，6.91(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47-7.51(m，2H)，7.54(s，2H)，7.60(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(s，1H)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例7合成4-[N-甲基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二富馬酸鹽 4-甲氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(135mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(107mg)按照與實(shí)施例2所述相同方式反應(yīng)，獲得為二富馬酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率180mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.69-1.73(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.25(s，3H)，2.48-2.51(m，1H)，2.97-2.99(m，2H)，3.56(s，2H)，3.67(s，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，6H)，3.98(s，6H)，6.76(s，2H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.0Hz)，8.60(d，1H，J＝4.3Hz)，8.69(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例28合成1-溴-4-氯-3，5-二甲氧基苯 將亞硝酸鈉(97mg)的水(2.0mL)溶液滴加至其中加入了碎冰后的冰冷卻的4-溴-2，6-二甲氧基苯胺(232mg)在6.0M鹽酸(2.5mL)中的懸浮液。冰浴中攪拌該混合物30分鐘后，加入氯化銅(495mg)在濃鹽酸(2.0mL)中溶液。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后100℃攪拌2小時(shí)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓下濃縮。殘留物通過使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率230mg(92％)。
制備例29合成4-氯-3，5-二甲氧基苯基硼酸 氬氣氛下，在干冰-甲醇浴中冷卻的干THF(2mL)中加入1.57M正-丁基鋰的己烷(0.8mL)溶液，隨后滴加1-溴-4-氯-3，5-二甲氧基苯(160mg)在干THF(2mL)中的溶液?；旌衔镌诟杀?甲醇浴中攪拌20分鐘后，加入硼酸三異丙酯(0.18mL)，混合物再攪拌20分鐘。然后，該反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用4M鹽酸調(diào)節(jié)其pH至3?；旌衔?℃攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和減壓下濃縮。殘留物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90mg(66％)。
制備例30合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)異煙酸乙酯 4-氯-3，5-二甲氧基苯基硼酸(7.45g)和2-氯異煙酸乙酯(6.39g)按照制備例1所述的相同方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率8.55g(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.3Hz)，4.03(s，6H)，4.45(q，2H，J＝7.3Hz)，7.32(s，2H)，7.80(d，1H，J＝5.1Hz)，8.27(s，1H)，8.83(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備例31合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)異煙酸 在2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)異煙酸乙酯(8.55g)的乙醇(80mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(100mL)?；旌衔锘亓飨聰嚢?0分鐘，減壓下蒸餾除去乙醇。加入1M鹽酸中和該混合物。產(chǎn)生的沉淀物溶解在乙酸乙酯-THF(3∶1)混合溶劑中，在無水硫酸鈉上干燥并減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率7.20g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，6H)，7.34(s，2H)，7.83(d，1H，J＝4.9Hz)，7.84(s，1H)，8.82(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例32合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-羥甲基吡啶 在0℃，2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)異煙酸(7.20g)和三乙胺(5.6mL)在THF(70mL)的溶液中加入氯甲酸乙酯(2.8mL)。混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾除去不溶物。然后在濾液中加入硼氫化鈉(1.25g)的水(4mL)溶液?；旌衔锸覝叵略贁嚢?小時(shí)并減壓下濃縮。加入水后，殘留物用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(20∶1至15∶1)的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.10g(60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ4.01(s，6H)，4.76(s，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.78(s，1H)，8.62(s，1H)。
制備例33合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶 2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-羥甲基吡啶(4.10g)溶于氯仿(20mL)，加入亞硫酰氯(5.2mL)，并于70℃攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮混合物后，產(chǎn)生的殘留物用碳酸氫鈉飽和水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.20g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，6H)，4.63(s，2H)，7.26(s，2H)，7.29(d，1H，J＝4.9Hz)，7.72(s，1H)，8.69(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例34合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺 哌啶-4-羧酰胺(301mg)和2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(600mg)按照與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率743mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.90(m，4H)，2.07-2.25(m，3H)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，3.57(s，2H)，4.02(s，6H)，7.24-7.31(m，3H)，7.67(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例35合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(乙氧基羰基氨基)哌啶 1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(743mg)按照與制備例20所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率887mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，3H，J＝7.1Hz)，1.43-1.59(m，2H)，1.96(d，2H，J＝11.4Hz)，2.19(t，2H，J＝11.0Hz)，2.82(d，2H，J＝11.5Hz)，3.56(s，2H)，4.02(s，6H)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，7.26(s，2H)，7.66(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝5.6Hz，1.0Hz)，8.6(dd，1H，J＝4.9Hz，0.5Hz)。
制備例36
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-甲氨基哌啶 1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(乙氧基-羰基氨基)哌啶(887mg)按照與制備例21所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率195mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.49(m，2H)，1.89(d，2H，J＝12.3Hz)，2.11(t，2H，J＝9.4Hz)，2.38-2.45(m，1H)，2.44(s，3H)，2.87(d，2H，J＝10.7Hz)，3.57(s，2H)，4.02(s，6H)，7.23-7.29(m，3H)，7.68(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例8合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氨基]哌啶四鹽酸鹽 1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-甲氨基-哌啶(195mg)和2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(152mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率300mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60-1.90(m，4H)，2.06(t，2H，J＝11.7Hz)，2.26(s，3H)，2.45-2.55(m，1H)，2.97(d，2H，J＝11.3Hz)，3.57(s，2H)，3.67(s，2H)，4.01(s，6H)，4.02(s，6H)，7.24-7.28(m，6H)，7.65(s，1H)，7.67(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.4Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。
制備例37合成4-(ρ-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(2.17g)的甲苯(40mL)溶液中加入p-甲氧基苯胺(900mg)和分子篩4A(6.0g)。混合物回流過夜，然后過濾除去分子篩，濾液進(jìn)行蒸發(fā)。殘留物溶解于乙醇(40mL)，加入硼氫化鈉(276mg)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，之后真空濃縮。殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(50∶1)的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.56g(55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(br，2H)，2.05(br，2H)，2.20(br，2H)，2.86(br，2H)，3.23(s，1H)，3.58(s，2H)，3.74(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.26(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例38合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(694mg)和2-氯煙酸乙酯(608mg)按照制備例1所述的相同方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率799mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，9H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，6.79(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.75(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備例39合成3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(468mg)按照與制備例2所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率293mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，9H)，4.72(s，2H)，6.83(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝7.9Hz，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備例40合成3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(293mg)按照與制備例3所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率311mg(理論量)。
實(shí)施例9
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)在乙腈(5ml)的溶液中加入碳酸鉀(83mg)和碘化鉀(63mg)?；旌衔?0℃攪拌過夜并減壓下濃縮。殘留物溶解于氯仿，用水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過使用乙醚-甲醇(20∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化。獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率16mg，(8％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60(br，2H)，1.77(br，2H)，2.09(br，2H)，2.93(br，2H)，3.45(br，1H)，3.54(s，2H)，3.73(s，3H)，3.90(s，6H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.34(s，2H)，6.65(d，2H，J＝9.0Hz)，6.71(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.0Hz)，7.16-7.19(m，2H)，7.22(s，2H)，7.55(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.0Hz)，8.50(br，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例10合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(1.56g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.08g)按照與實(shí)施例9相同的方式反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.17g(40％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.68-1.97(m，4H)，2.09-2.23(m，2H)，2.98(br，2H)，3.54-3.66(m，3H)，3.73(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，4.45(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.2Hz)，6.79(d，2H，J＝9.2Hz)，7.15(s，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.23(s，2H)，7.57(s，1H)，7.60(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例41合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(5.09g)按照制備例2所述的相同方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.25g(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(t，1H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，4.76(d，1H，J＝5.6Hz)，6.77(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)。
制備例42合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.21g)按照與制備例3相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率893mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.62(s，2H)，6.75(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)。
實(shí)施例11合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率52mg(22％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.77-1.92(m，5H)，2.14-2.20(m，2H)，2.95-3.00(m，5H)，2.14-2.20(m，2H)，2.95-3.00(m，2H)，3.58(s，2H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.47(s，2H)，6.70(s，2H)，6.74-6.83(m，4H)，7.20(d，1H，J＝7.4Hz)，7.23(s，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.33(t，1H，J＝7.4Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(s，1H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例43合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.16g)和6-氯煙酸乙酯(1.02g)按照與制備例1所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.42g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.32(s，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.33(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，9.26(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備例44合成5-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 6-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(658mg)按照與制備例2所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率482mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.76(s，2H)，7.23(s，2H)，7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)。
制備例45合成5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 5-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(685mg)按照與制備例3所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率717mg(理論量)。
實(shí)施例12合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率13mg(5％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.76(br，2H)，1.88(br，2H)，2.14(br，2H)，2.97(br，2H)，3.51(br，1H)，3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.42(s，2H)，6.78(br，4H)，7.20(br，3H)，7.23(s，2H)，7.57-7.70(m，3H)，8.58-8.60(m，2H)。
制備例46合成5-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(6.36g)和5-溴煙酸乙酯(6.90g)按照與制備例1所述相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率7.19g(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，8.44(t，1H，J＝2.1Hz)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz)，9.18(d，1H，J＝1.8Hz)。
制備例47合成3-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 5-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(7.19g)按照與制備例2所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率；3.83g(61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.39(br，1H)，4.80(s，2H)，6.72(s，2H)，7.89(t，1H，J＝1.2Hz)，8.47(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備例48合成3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
3-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.85g)按照與制備例3所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.97g(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.67(s，2H)，6.75(s，2H)，7.87(t，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz)。
實(shí)施例13合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。生成的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率14mg(5％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)；1.73-1.75(m，2H)，1.88(d，2H，J＝11.3Hz)，2.13(t，2H，J＝11.3Hz)，2.96(d，2H，J＝11.5Hz)，3.50(br，1H)，3.55(s，2H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，9H)，3.96(s，6H)，4.45(s，2H)，6.65(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9.6Hz)，6.80(d，2H，J＝9.4Hz)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，7.22(s，2H)，7.59(s，1H)，7.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.7Hz)，8.62(s，1H)。
制備例49合成4-碘-2，6-二甲氧基苯酚 在5-碘-1，2，3-三甲氧基苯(3.2g)的1，2-二氯乙烷(40mL)溶液中加入氯化鋁(1.6g)?；旌衔镉?0℃攪拌4小時(shí)并減壓下濃縮。殘留物溶解于1M氫氧化鈉水溶液，用乙醚洗滌。水層酸化并用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓下濃縮，得到為白色結(jié)晶粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.0g(31％)制備例50合成1，3-二甲氧基-5-碘-2-異丙氧基苯 2，6-二甲氧基-4-碘苯酚(1.0g)和碳酸鉀(938mg)在DMF(10mL)的溶液中加入2-碘丙烷(507mL)?；旌衔镉?0℃攪拌3小時(shí)并減壓下濃縮。在殘留物中加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)為洗脫液的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率788mg(72％)。
制備例51合成3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基硼酸
1，3-二甲氧基-5-碘-2-異丙氧基苯(2.25g)按與制備例29相同的方法進(jìn)行處理，制備例29得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.23g(74％)。
制備例52合成2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)異煙酸乙酯 3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基硼酸(1.23g)和2-氯異煙酸乙酯(0.95g)按照與制備例1所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.57g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(d，6H，J＝4.9Hz)，1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.95(s，6H)，4.42-4.49(m，3H)，7.29(s，2H)，7.75(dd，1H，J＝4.9Hz，1.4Hz)，8.24(s，1H)，8.80(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例53合成2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)-4-羥甲基吡啶 氬氣氛中，冰冷卻下，氫化鋁鋰(190mg)在THF(20mL)的懸浮液中滴加2-(4-異丙氧基-3，5-二甲氧基苯基)異煙酸酯(1.57g)在THF(30mL)的溶液?；旌衔?℃攪拌30分鐘，加入氯化銨飽和水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿『?，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過用己烷-乙酸乙酯(3∶1)然后用氯仿-甲醇(15∶1)洗脫的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.31g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(d，6H，J＝6.1Hz)，3.93(s，6H)，4.45(quint，1H，J＝6.1Hz)，4.81(s，2H)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.68(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例54合成4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶 2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)-4-羥甲基吡啶(1.49g)按照與制備例3相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.33g(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(d，6H，J＝6.2Hz)，3.94(s，6H)，4.45(quint，1H，J＝6.1Hz)，4.61(s，2H)，7.23-7.26(m，3H)，7.69(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例55合成1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亞乙基縮酮 4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶(643mg)和4-哌啶酮亞乙基縮酮(287mg)按照與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率818mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(d，6H，J＝6.1Hz)，1.78(t，4H，J＝5.7Hz)，2.57(br，4H)，3.49(s，4H)，3.59(s，2H)，3.94(s，6H)，4.44(quint，1H，J＝6.1Hz)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.65(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例56合成1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮 1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亞乙基縮酮(818mg)按照與制備例23所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率717mg(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(d，6H，J＝6.2Hz)，2.50(t，4H，J＝6.1Hz)，2.81(t，4H，J＝6.1Hz)，3.69(s，2H)，3.95(s，6H)，4.45(quint，1H，J＝6.2Hz)，7.24(s，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.68(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例57合成4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(350mg)和p-甲氧基苯胺(123mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率307mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(d，6H，J＝6.3Hz)，1.46-1.52(m，2H)，2.00-2.24(m，2H)，2.22(t，2H，J＝11.1Hz)，2.86(d，2H，J＝12.1Hz)，3.18-3.28(m，1H)，3.58(s，2H)，3.74(s，3H)，3.94(s，6H)，4.40(quint，1H，J＝6.3Hz)，6.58(d，2H，J＝6.6Hz)，6.78(d，2H，J＝6.6Hz)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例14合成1-[[2-(4-異丙氧基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-異丙氧基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶三鹽酸鹽 4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(307mg)和4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)吡啶(201mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理。獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為成三鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率230mg(46％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.31(d，6H，J＝3.3Hz)，1.32(d，6H，J＝6.8Hz)，1.70-1.92(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，3.56(s，2H)，3.73(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，3.90(s，6H)，3.93(s，6H)，4.39-4.49(m，4H)，6.73(d，2H，J＝4.8Hz)，6.78(d，2H，J＝4.8Hz)，7.14(s，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(s，2H)，7.58(s，1H)，7.60(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例58合成4-芐基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(1.40g)和芐胺(0.51g)按照與制備例37相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色無定形物的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.20g(68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.60(m，2H)，1.88-2.09(m，5H)，2.54(br，1H)，2.82-2.85(m，2H)，3.52(s，2H)，3.80(s，2H)，3.89(s，2H)，3.95(s，6H)，7.18-7.31(m，8H)，7.64(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例15合成4-[N-芐基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽 4-芐基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。游離堿轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率43mg，(17％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.63(br，4H)，1.87(br，2H)，2.39(br，1H)，2.88(br，2H)，3.49(s，2H)，3.57(s，2H)，3.68(s，2H)，3.86(s，6H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，6.60(s，2H)，7.17(d，1H，J＝5.1Hz)，7.22-7.29(m，8H)，7.56(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，8.50(d，1H，J＝6.4Hz)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例16合成4-[N-芐基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽 4-芐基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(230mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(158mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。生成的游離堿轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率172mg(47％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.69-1.85(m，4H)，1.93-1.99(m，2H)，2.56(br，1H)，2.93-3.00(m，2H)，3.51(s，2H)，3.71(s，2H)，3.74(s，2H)，3.90(s，6H)，3.96(s，6H)，3.96(s，6H)，7.18-7.32(m，9H)，7.38(d，2H，J＝7.1Hz)，7.59(s，1H)，7.68(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例17合成4-[N-芐基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽
4-芐基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率47mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.70-1.86(m，4H)，1.96(br，2H)，2.59(br，1H)，2.94(br，2H)，3.51(s，2H)，3.70(s，2H)，3.74(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，3.96(s，6H)，6.75(s，2H)，7.18-7.30(m，6H)，7.35-7.40(m，5H)，7.56(s，1H)，7.60(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例18合成4-[N-芐基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽 4-芐基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率44mg(17％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.81(br，4H)，1.96(br，2H)，2.55(br，1H)，2.96(br，2H)，3.52(s，2H)，3.69(s，4H)，3.89(s，6H)，3.95(s，6H)，3.96(s，6H)，7.19-7.32(m，8H)，7.36-7.38(m，2H)，7.61(d，2H，J＝7.6Hz)，7.69-7.73(m，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)，8.63(s，1H)。
實(shí)施例19
合成4-[N-芐基-N-[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽 4-芐基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率26mg(10％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.83(br，4H)，1.97(br，2H)，2.58(br，1H)，2.95(br，2H)，3.53(s，2H)，3.71(s，2H)，3.75(s，2H)，3.90(s，6H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，6.74(s，2H)，7.19-7.30(m，6H)，7.36(d，2H，J＝6.8Hz)，7.60(s，1H)，7.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)，8.64(s，1H)。
制備例59合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-氨基甲基哌啶(200mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(183mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色油的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率264mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.27(m，3H)，1.45(s，9H)，1.60(br，1H)，1.74(d，2H，J＝12.9Hz)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.69(br，2H)，3.87(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.03-4.14(m，2H)，7.20(d，1H，J＝3.9Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例60合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶(264mg)按照與實(shí)施例11所述相同的方式進(jìn)行處理，得到黃色油的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率157mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.09(m，2H)，1.43(s，9H)，1.65-1.70(m，1H)，1.79(d，2H，J＝12.7Hz)，2.21(d，2H，J＝7.4Hz)，2.23(s，3H)，2.69(br，2H)，3.52(s，2H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，4.07-4.13(m，2H)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例61合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶(152mg)按照與制備例12所述相同的方式進(jìn)行處理，得到為黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率105mg(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.10(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，1.80(d，2H，J＝12.5Hz)，2.03(br，1H)，2.20(d，2H，J＝8.4Hz)，2.21(s，3H)，2.58(dt，2H，J＝12.1Hz，2.1Hz)，3.05(d，2H，J＝12.1Hz)，3.51(s，2H)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.9Hz)。
實(shí)施例20合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二草酸鹽 4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基-甲基]哌啶(96mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(73mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。使產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二草酸鹽后獲得為白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率109mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.19-1.27(m，2H)，1.56(br，1H)，1.81(d，2H，J＝11.1Hz)，1.99-2.04(m，2H)，2.23(s，5H)，2.88(d，2H，J＝11.1Hz)，3.53(s，4H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，7.20(br，2H)，7.23(s，4H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)，8.58(d，2H，J＝4.9Hz)。
制備例62
合成4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(1.40g)和3，5-二甲氧基苯胺(722mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率800mg(41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.90(m，2H)，1.95-2.50(m，4H)，2.93(br，2H)，3.31(br，1H)，3.65(br，2H)，3.72(s，6H)，3.88(s，3H)，3.96(s，6H)，5.76(s，2H)，5.85(s，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.73(br，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例21合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率29mg，(11％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60-1.63(m，2H)，1.79(d，2H，J＝11.7Hz)，2.13(t，2H，J＝11.4Hz)，2.94(d，2H，J＝11.3Hz)，3.54(s，2H)，3.71(s，6H)，3.78-3.84(m，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.41(s，2H)，5.84(s，2H)，6.72(s，2H)，7.09-7.24(m，5H)，7.53(s，1H)，7.71(d，1H，J＝6.6Hz)，8.51(dd，1H，J＝4.7Hz，1.6Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例63合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(649mg)和2-溴苯甲酸乙酯(479mg)按照與制備例1所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率655mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，3H，J＝7.2Hz)，3.86(s，6H)，3.89(s，3H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，6.54 (s，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝6.8Hz)。
制備例64合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(655mg)按照與制備例2所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率630mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.61(s，2H)，6.61(s，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)。
制備例65合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(630mg)按照與制備例3所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率615mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，4.53(s，2H)，6.66(s，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)。
實(shí)施例22合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率20mg，(8％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.50-1.90(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.92(br，2H)，3.52(br，3H)，3.68(s，6H)，3.85(s，6H)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.31(s，2H)，5.85(br，3H)，6.52(s，2H)，7.05-7.27(m，6H)，7.34(s，1H)，7.51(s，1H)，8.56(s，1H)。
實(shí)施例23合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率40mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.68-1.90(m，4H)，2.12-2.22(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，3.57(s，2H)，3.71(s，6H)，3.81-3.83(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，4.52(s，2H)，5.89-5.94(m，3H)，7.14(d，1H，J＝5.3Hz)，7.16(s，2H)，7.20(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(s，2H)，7.54-7.60(m，2H)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例24合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽
4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率41mg(16％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.78-1.88(m，4H)，2.16(t，2H，J＝10.7Hz)，2.96(d，2H，J＝11.3Hz)，3.56(s，2H)，3.70(s，6H)，3.73-3.84(m，1H)，3.87(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.54(s，2H)，5.95(s，2H)，6.71(s，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.31-7.39(m，3H)，7.42(s，1H)，7.59(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例25合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率23mg(10％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.64(br，2H)，1.82(br，2H)，2.10(br，2H)，2.94(br，2H)，3.48-3.60(m，3H)，3.64(s，6H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，6H)，4.46(s，2H)，5.85(br，3H)，7.05-7.24(m，6H)，7.53-7.54(m，2H)，8.51(s，1H)，8.54(br，1H)。
制備例66合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.01g)和4-溴苯甲酸乙酯(2.29g)按照與制備例1所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.99g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.2Hz)。
制備例67合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(2.99g)按照與制備例2所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.83g(71％)。
制備例68合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.83g)按照與制備例3所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.65g(84％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.65(s，2H)，6.77(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例26合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率35mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ；1.80-1.89(m，4H)，2.17(br，2H)，2.97(d，2H，J＝10.5Hz)，3.57(s，2H)，3.70(s，6H)，3.77-3.84(m，1H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.52(s，2H)，5.93(s，2H)，6.74(s，2H)，7.19-7.22(m，4H)，7.31(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例69合成4-(3，4-亞甲基二氧(Methylenedioxy)苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(1.40g)和3，4-亞甲基二氧苯胺(646mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率810mg(43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(br，2H)，2.02-2.60(m，4H)，2.80-3.15(m，2H)，3.25(br，1H)，3.70(br，2H)，3.88(s，3H)，3.96(s，6H)，5.83(s，2H)，6.02(d，1H，J＝8.3Hz)，6.22(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，7.18-7.28(m，3H)，7.64(br，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例27合成4-[N-(3，4-亞甲基二氧苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3，4-亞甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率30mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.45-2.25(m，6H)，2.90(br，2H)，3.40(br，1H)，3.55(br，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，9H)，3.93(s，6H)，4.28(s，2H)，5.82(s，2H)，6.10(br，1H)，6.28(s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67(s，2H)，7.12-7.30(m，4H)，7.52(br，1H)，7.75(br，1H)，8.51(br，1H)，8.57(br，1H)。
實(shí)施例28合成4-[N-(3，4-亞甲基二氧苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(3，4-亞甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率13mg(6％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.61(br，2H)，1.78(br，2H)，2.10(br，2H)，2.91(br，2H)，3.50-3.54(m，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.26(s，2H)，5.82(s，2H)，6.12(d，1H，J＝8.6Hz)，6.32(s，1H)，6.53(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.6Hz)，7.17-7.26(m，6H)，7.42(br，1H)，7.55(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例29合成4-[N-(3，4-亞甲基二氧苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3，4-亞甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率52mg(25％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60-1.95(m，4H)，2.20(br，2H)，3.00(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，3.94(s，6H)，4.41(s，2H)，5.82 (s，2H)，6.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.39(s，1H)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.13(m，3H)，7.18(d，1H，J＝4.1Hz)，7.23(br，2H)，7.54(br，2H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例30合成4-[N-(3，4-亞甲基二氧苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽
4-(3，4-亞甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率58mg(29％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60-1.97(m，4H)，2.15(br，2H)，3.00(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，9H)，3.94(s，6H)，4.43(s，2H)，5.81(s，2H)，6.21(br，1H)，6.42(s，1H)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.69(s，2H)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22-7.39(m，6H)，7.60(br，1H)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例31合成4-[N-(3，4-亞甲基二氧苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3，4-亞甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率69mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.71-1.88(m，4H)，2.14(d，2H，J＝11.2Hz)，2.97(d，2H，J＝11.5Hz)，3.45-3.52(m，1H)，3.56(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.12(s，2H)，5.85(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.45(d，1H，J＝2.4Hz)，6.64(d，1H，J＝8.5Hz)，7.20-7.21(m，1H)，7.21(s，2H)，7.23(s，2H)，7.58-7.65(m，3H)，8.57(d，1H，J＝1.5Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例32合成4-[N-(3，4-亞甲基二氧苯基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(3，4-亞甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率29mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ；1.62-2.00(m，4H)，2.20(br，2H)，2.99(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)，3.89(s，6H)，4.41(s，2H)，5.82(s，2H)，6.19(d，1H，J＝8.6Hz)，6.39(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(s，2H)，7.18(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(br，1H)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例70合成4-[N-甲基-N-[(2-硝基苯)磺酰基]氨基甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(232mg)，N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(171mg)和碳酸鉀(138mg)懸浮于乙腈(10mL)。混合物室溫?cái)嚢柽^夜并減壓下濃縮。殘留物溶解于氯仿，用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂上干燥并減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率362mg(97.0％)。
制備例71合成4-(甲基氨基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 4-[N-甲基-N-[(2-硝基苯)磺?；鵠氨基甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(691mg)和碳酸鉀(203mg)在乙腈(20mL)的懸浮液中加入苯硫酚(228μL)?；旌衔?0℃攪拌過夜并減壓下濃縮。殘留物溶解于氯仿，用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(40∶1至10∶1)為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率356mg(84％)。
實(shí)施例33合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基羰基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶馬來酸鹽
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸(98mg)和4-(甲基氨基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(73mg)按照與實(shí)施例1所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物的馬來酸鹽。
產(chǎn)率145mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，以馬來酸鹽測(cè)定，DMSO-d6)δ1.89-1.97(m，4H)，2.75-2.96(m，3H)，3.03(s，3H)，3.27(d，2H，J＝12.0Hz)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，6H)，4.09(s，2H)，4.64(s，2H)，6.14(s，2H)，7.09(d，1H，J＝5.0Hz)，7.33(s，2H)，7.37(d，1H，J＝5.0Hz)，7.38(s，2H)，7.65(s，1H)，7.90(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz)，8.67(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備例72合成(3S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-[N-[(2-硝基苯)磺?；鵠-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷 (3S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-[(2-硝基苯)磺?；被鵠吡咯烷(72mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(57mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到無色無定形物的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率103mg(85％)。
制備例73
合成(3S)-3-[N-[(2-硝基苯)磺?；鵠-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷 (3S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-[N-[(2-硝基苯)磺酰基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷(103mg)按照與制備例12所述相同的方式進(jìn)行處理，得到黃色無定形物的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率72mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.75(m，1H)，2.03-2.05(m，1H)，2.78-2.85(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.39(br，1H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.59-4.67(m，1H)，4.70(s，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.20(s，2H)，7.52-7.64(m，4H)，7.95(dd，1H，J＝7.9Hz，1.1Hz)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例74合成(3S)-3-[N-[(2-硝基苯)磺?；鵠-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷 (3S)-3-[N-[(2-硝基苯)磺?；鵠-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷(72mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(40mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色無定形物的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率97mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(br，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，2.55(dd，1H，J＝10.5Hz，8.2Hz)，2.78(dd，1H，J＝10.6Hz，3.2Hz)，2.87(t，1H，J＝7.2Hz)，3.50(d，1H，J＝13.7Hz)，3.64(d，1H，J＝13.7Hz)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，3.93(s，6H)，4.83(d，2H，J＝4.5Hz)，7.07(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.9Hz)，7.15(s，2H)，7.17(s，2H)，7.41-7.45(m，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.61(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.4Hz)，8.45(d，1H，J＝4.9Hz)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例34合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-y]甲基氨基]吡咯烷三鹽酸鹽 (3S)-3-[N-(2-硝基苯磺酰基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷(97mg)按照與制備例14所述相同的方式進(jìn)行處理。按照常規(guī)方法，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率80mg(89％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.71(br，2H)，2.19-2.21(m，1H)，2.52-2.55(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，3.39(br，1H)，3.66(d，1H，J＝13.7Hz)，3.71(d，1H，J＝13.7Hz)，3.82(s，2H)，3.90(s，6H)，3.95(s，12H)，7.18-7.21(m，2H)，7.23(s，2H)，7.24(s，2H)，7.63(s，2H)，8.59(d，1H，J＝4.3Hz)，8.60(d，1H，J＝4.3Hz)。
實(shí)施例35
合成4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；被鵠-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶馬來酸鹽 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(69mg)和4-氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(114mg)按照與實(shí)施例1所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽后獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率100mg(56％)。
1H-NMR(400MHz，以馬來酸鹽測(cè)定，DMSO-d6)δ1.85-2.10(m，4H)，2.77-2.93(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.77(s，3H，3.79(s，3H)，3.89(s，6H)，3.91(s，6H)，3.98-4.07(m，1H)，4.13(s，2H)，6.15(s，2H)，6.94(s，2H)，7.40-7.52(m，4H)，7.73-7.80(m，2H)，8.02-8.10(m，3H)，8.67-8.68(m，1H)。
實(shí)施例36合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽 4-(甲基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(2.67g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.12g)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽后，獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.55g(46％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.66-1.74(m，2H)，1.82(d，2H，J＝10.7Hz)，2.04(t，2H，J＝11.0Hz)，2.25(s，3H)，2.45-2.51(m，1H)，2.98(d，2H，J＝11.7Hz)，3.55(s，2H)，3.66(s，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.21-7.23(m，2H)，7.24(s，2H)，7.25(s，2H)，7.62(s，1H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.3Hz)。
制備例75合成1-(乙氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基]哌啶 1-(乙氧基羰基)哌啶(341mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(300mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式反應(yīng)后得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率438mg(理論產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.27-1.34(m，2H)，1.60(br，1H)，1.90(d，2H，J＝10.9Hz)，2.67-2.72(m，1H)，2.87(t，2H，J＝11.5Hz)，3.90(s，3H)，3.91(br，2H)，3.96(s，6H)，4.09(br，2H)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz)，7.21(d，1H，J＝3.5Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例76合成1-(乙氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(乙氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基]哌啶(438mg)按照與制備例11所述相同的方式進(jìn)行處理，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率235mg(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，1.42-1.57(m，2H)，1.82(d，2H，J＝11.9Hz)，2.24(s，3H)，2.59-2.65(m，1H)，2.75(t，2H，J＝12.0Hz)，3.65(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，4.23(br，2H)，7，22(dd，1H，J＝5.0Hz，1.3Hz)，7.24(s，2H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)。
制備例77合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(乙氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(100mg)的乙醇(2mL)溶液中加入4M氫氧化鈉(8mL)?；旌衔飻嚢柽^夜和用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉上干燥和減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(20∶1)的硅膠柱層析純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率73mg(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.55(m，2H)，1.84(d，2H，J＝12.0Hz)，1.99(br，1H)，2.25(s，3H)，2.55-2.63(m，3H)，3.16(d，2H，J＝12.2Hz)，3.65(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝6.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例37合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽
4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(73mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(58mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽后得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率126mg(84％)。
實(shí)施例38合成4-[N-甲基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二富馬酸鹽 4-(甲基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(111mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(88mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二富馬酸鹽后獲得為白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率59mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.70-1.77(m，2H)，1.85-1.87(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.27(s，3H)，2.55-2.59(m，1H)，2.98(d，2H，J＝11.3Hz)，3.56(s，2H)，3.69(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.98(s，6H)，6.79(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.28(s，2H)，7.31(d，1H，J＝7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(s，1H)，7.63(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例39合成1-[[2-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲基氨基]哌啶四鹽酸鹽 在0℃，4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(100mg)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入碘三甲基硅烷(173μL)?；旌衔?℃攪拌2小時(shí)然后室溫下過夜。0℃下向混合物中加入少量水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂上干燥并減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-氨飽和甲醇(15∶1)的硅膠制備TLC層析純化，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率50mg(52.3％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.68-1.89(m，4H)，2.03-2.12(m，2H)，2.26(s，3H)，2.48-2.60(m，1H)，2.98-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.65(s，2H)，3.94(s，6H)，3.95(s，6H)，7.16-7.19(m，2H)，7.26(s，2H)，7.27(s，2H)，7.62-7.68(m，2H)，8.56(d，1H，J＝5.3Hz)，8.58(d，1H，J＝5.2Hz)。
制備例78合成1-(乙氧基羰基)-4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(乙氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基]哌啶(400mg)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸鉀(13mg)和碘代乙烷(145mg)?；旌衔镏糜谝幻芊馊萜鞑⒂?0℃攪拌2小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)液體后，殘留物中加入乙酸乙酯，用水以及飽和鹽水洗滌，硫酸鈉上干燥并減壓下濃縮。殘留物通過使用氯仿-甲醇(30∶1)為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到為黃色油的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率242mg(57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，3H，J＝7.1Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.43-1.52(m，2H)，1.79(d，2H，J＝11.5Hz)，2.60(q，2H，J＝7.0Hz)，2.66-2.76(m，3H)，3.70(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz)，4.20(br，2H)，7.23(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.7Hz)，7.67(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例79合成4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(乙氧基羰基)-4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(242mg)按照與制備例77所述相同的方式進(jìn)行處理，得到為黃色油的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率150mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(t，3H，J＝7.0Hz)，1.43-1.52(m，2H)，1.70(br，1H)，1.79(d，2H，J-12.3Hz)，2.53-2.67(m，5H)，3.13(d，2H，J＝11.9Hz)，3.71(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.24(s，2H)，7.27(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.57(d，1H，J＝4.3Hz)。
實(shí)施例40合成4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽
4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(65mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(50mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽后獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率121mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.03(t，3H，J＝7.1Hz)，1.64-1.69(m，2H)，1.77(d，2H，J＝10.7Hz)，2.01(t，2H，J＝10.8Hz)，2.55-2.64(m，3H)，2.95(d，2H，J＝11.1Hz)，3.53(s，2H)，3.71(s，2H)，3.90(s，6H)，3.97(s，12H)，7.20-7.27(m，6H)，7.60(s，1H)，7.68(s，1H)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例80合成4-(環(huán)己基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(400mg)和環(huán)己基胺(134mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率342mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.30(m，6H)，1.38-1.52(m，2H)，1.53-1.80(m，3H)，1.87(br，4H)，2.07(t，2H，J＝10.7Hz)，2.59(br，2H)，2.86(br，2H)，3.54(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例41合成4-[N-環(huán)己基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽 4-(環(huán)己基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(342mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(252mg)按照與制備例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽后獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率55mg(8％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.00-1.39(m，6H)，1.58-1.88(m，8H)，2.07(br，2H)，2.61(br，2H)，2.96(br，2H)，3.57(br，2H)，3.85(s，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，12H)，7.19-7.28(m，6H)，7.70(br，2H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例81合成4-苯胺基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.1g)和苯胺(344mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.09g(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.53(br，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.16-2.32(m，2H)，2.86(br，2H)，3.32(br，1H)，3.59(s，2H)，3.88(s，3H)，3.95(s，6H)，6.57(d，2H，J＝8.6Hz)，6.66(t，1H，J＝7.3Hz)，7.14(t，2H，J＝7.9Hz)，7.20-7.24(m，5H)，7.65(br，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例42合成4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-苯胺基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(1.64g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.33g)按照與制備例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率635mg(20％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60-2.00(m，4H)，2.10-2.35(m，2H)，2.99(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(s，6H)，4.52(s，2H)，6.66-6.78(m，3H)，7.13-7.28(m，8H)，7.54(br，2H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例82合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亞乙基縮酮 4-哌啶酮亞乙基縮酮(573mg)與2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(1.19g)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.67g(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(t，4H，J＝5.6Hz)，2.58(br，4H)，3.61(s，2H)，3.67(s，4H)，4.02(s，6H)，7.25-7.29(m，3H)，7.68(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例83合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮 1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亞乙基縮酮(1.67g)按照與制備例23所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.29g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.50(t，4H，J＝5.8Hz)，2.81(t，4H，J＝5.8Hz)，3.71(s，2H)，4.02(s，6H)，7.26(s，2H)，7.33(d，1H，J＝4.3Hz)，7.70(s，1H)，8.66(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例84合成4-苯胺基-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(600mg)和苯胺(0.18mL)按照與制備例37相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率465mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.69(m，2H)，2.08(d，2H，J＝7.8Hz)，2.23(t，2H，J＝9.3Hz)，2.87(d，2H，J＝7.8Hz)，3.34 (br，1H)，3.60(s，2H)，4.02(s，6H)，6.60(d，2H，J＝7.6Hz)，6.69(t，1H，J＝7.3Hz)，7.10-7.20(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.67(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.2Hz)。
實(shí)施例43合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-苯基氨基]哌啶三鹽酸鹽 4-苯胺基-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(230mg)與2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(157mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后，獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率104mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.70-1.85(m，4H)，2.20(t，2H，J＝2.3Hz)，3.00(d，2H，J＝1.3Hz)，3.59(s，2H)，3.96(s，6H)，4.00(s，6H)，4.56(s，2H)，6.65-6.78(m，3H)，7.16(s，2H)，7.18-7.28(m，6H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)。
制備例85合成4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(690mg)和p-甲氧苯胺(283mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率646mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.55(m，2H)，2.05(d，2H，J＝11.7Hz)，2.20(t，2H，J＝11.2Hz)，2.87(d，2H，J＝11.7Hz)，3.20-3.35(m，1H)，3.59(s，2H)，3.74(s，3H)，4.02(s，6H)，6.58(d，2H，J＝8.7Hz)，6.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25-7.28(m，3H)，7.67(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例44合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶三鹽酸鹽 4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(271mg)與2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(173mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率324mg(67％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.65-1.90(m，4H)，2.16(t，2H，J＝10.4Hz)，2.97(d，2H，J＝7.5Hz)，3.54-3.60(m，1H)，3.58(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，6H)，4.00(s，6H)，4.46(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.4Hz)，6.79(d，2H，J＝9.4Hz)，7.16(s，2H)，7.20-7.29(m，4H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)，8.56(d，1H，J＝4.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.8Hz)。
制備例86合成4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.40g)和3-甲硫基苯胺(655mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.01g(54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.60(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)，2.23(br，2H)，2.42(s，3H)，2.88(br，2H)，3.30(br，1H)，3.59(s，2H)，3.88(s，3H)，3.95(s，6H)，6.35(d，1H，J＝7.6Hz)，6.47(s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，7.05(t，1H，J＝7.9Hz)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.68(br，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例45合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率45mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.58-1.71(s，2H)，1.79(d，2H，J＝10.7Hz)，2.16(t，2H，J＝11.2Hz)，2.38(s，3H)，2.96(d，2H，J＝11.2Hz)，3.56(s，3H)，3.68-3.97(m，1H)，3.90(s，3H)，3.92(s，9H)，3.96(s，9H)，4.42(s，2H)，6.45(d，1H，J＝8.3Hz)，6.52(s，1H)，6.61(d，1H，J＝7.3Hz)，6.74(s，2H)，7.11(t，1H，J＝8.1Hz)，7.15-7.26(m，4H)，7.54(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，8.53(d，1H，J＝3.2Hz)，8.59(d，1H，J＝4.8Hz)。
實(shí)施例46合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率51mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.56-1.73(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.91-2.98(m，2H)，3.55(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.88(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.35(s，2H)，6.47(d，1H，J＝8.2Hz)，6.53-6.62(m，5H)，7.09(t，1H，J＝8.0Hz)，7.18-7.40(m，6H)，7.54(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.7Hz)。
實(shí)施例47合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶富馬酸鹽
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽后獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率14mg(5％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.76-1.86(m，5H)，2.17-2.23(m，2H)，2.39(s，3H)，2.97-3.00(m，2H)，3.58(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，4.54(s，2H)，6.47-6.50(m，1H)，6.63(s，1H)，6.64(s，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.15(s，2H)，7.20-7.21(m，1H)，7.22(s，2H)，7.55(s，1H)，7.59(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例48合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率60mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.65-1.91(m，4H)，2.18(t，2H，J＝10.5Hz)，2.38(s，3H)，2.97(d，2H，J＝10.9Hz)，3.58(s，2H)，3.70-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.56(s，2H)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(d，1H，J＝7.6Hz)，6.65(s，1H)，6.72(s，2H)，7.10(t，2H，J＝8.0Hz)，7.19-7.25(m，4H)，7.31-7.42(m，3H)，7.60(s，1H)，8.59(d，1H，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例49合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率22mg(9％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.50-2.05(m，4H)，2.20(br，2H)，2.37(s，3H)，3.05(br，2H)，3.50-3.70(br，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.92(s，6H)，3.95(s，6H)，4.52(s，2H)，6.49(d，1H，J＝8.3Hz)，6.62(br，2H)，7.09(t，1H，J＝8.2Hz)，7.18-7.30(m，6H)，7.58(s，2H)，8.54(br，1H)，8.60(br，1H)。
實(shí)施例50合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率57mg(22％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.58-1.83(m，4H)，2.20(t，2H，J＝11.3Hz)，2.39(s，3H)，2.98(d，2H，J＝11.1Hz)，3.58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.53(s，2H)，6.51(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.64(s，1H)，6.75(s，2H)，7.10(t，1H，J＝8.1Hz)，7.24-7.33(m，4H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備例87合成4-炔丙基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(400mg)和炔丙基胺(80mg)按照與制備例25所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率227mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.51(m，2H)，1.83-1.86(m，3H)，2.10-2.15(m，2H)，2.21(s，1H)，2.74(br，1H)，2.83-2.87(m，2H)，3.45(s，2H)，3.56(s，2H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例51合成4-[N-炔丙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四鹽酸鹽 4-炔丙基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(227mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(226mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為四鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率128mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.48-2.40(m，7H)，2.72(br，1H)，3.02(br，2H)，3.39(s，2H)，3.64(br，2H)，3.84(s，2H)，3.91(s，6H)，3.98(s，6H)，3.99(s，6H)，7.22-7.29(m，6H)，7.66(br，2H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例88合成4-(5-二氫茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.40g)和5-氨基二氫茚(680mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.22g(59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.57(m，2H)，2.00-2.15(m，5H)，2.19-2.25(m，2H)，2.77-2.93(m，6H)，3.30(br，1H)，3.58(s，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz)，6.52(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.21-7.26(m，3H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例52合成4-[N-(二氫茚-5-基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(5-二氫茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(142mg)與3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90mg(41％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.54-1.67(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.09-2.98(m，2H)，3.55(s，2H)，3.64-3.74(m，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.41(s，2H)，6.49(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，6.59(s，1H)，6.74(s，2H)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.22(s，2H)，7.54(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.52(dd，1H，J＝4.7Hz，1.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例53合成4-[N-(二氫茚-5-基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽
4-(5-二氫茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(142mg)與2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率115mg(47％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.56-1.66(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.11-2.18(m，2H)，2.77-2.83(m，4H)，2.92-2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.72(br，1H)，3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.34(s，2H)，6.49(d，1H，J＝8.3Hz)，6.56(s，2H)，6.60(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.27(m，5H)，7.42-7.45(m，1H)，7.54(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例54合成4-[N-(二氫茚-5-基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(5-二氫茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(142mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率23mg(9％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60-1.95(m，4H)，2.00(quint，2H，J＝7.3Hz)，2.20(br，2H)，2.75-2.81(m，4H)，2.99(br，2H)，3.58(br，2H)，3.77(s，1H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，3.94(s，6H)，4.49(s，2H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，6.62(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16(s，2H)，7.18-7.22(m，4H)，7.57(br，2H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例55合成4-[N-(二氫茚-5-基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(5-二氫茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(60mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后，獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率18mg(19％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.60-1.95(m，4H)，2.00(quint，2H，J＝7.2Hz)，2.20(br，2H)，2.75-2.81(m，4H)，2.95(br，2H)，3.60(br，2H)，3.85(br，1H)，3.86(s，3H)，3.87(s，6H)，3.88(s，3H)，3.94(s，6H)，4.51(s，2H)，6.54(d，1H，J＝8.2Hz)，6.66(s，1H)，6.70(s，2H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19-7.42(m，6H)，7.60(br，1H)，8.59(br，1H)。
實(shí)施例56
合成4-[N-(二氫茚-5-基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(5-二氫茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后，獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率138mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.71-1.91(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.76-2.84(m，4H)，2.94-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.69-3.78(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.50(s，2H)，6.57(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，6.67(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.22(m，1H)，7.22(s，2H)，7.23(s，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.60(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，8.58-8.62(m，2H)。
實(shí)施例57合成4-[N-(二氫茚-5-基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽
4-(5-二氫茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)與4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后，獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率95mg(39％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.74-1.90(m，4H)，2.01-2.06(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，2.78-2.84(m，4H)，2.96-2.99(m，2H)，3.58(s，2H)，3.72(br，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.51(s，2H)，6.55(d，1H，J＝8.3Hz)，6.67(s，1H)，6.72(s，2H)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例89合成4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.24g)和4-丁基苯胺(149mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.23g(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20-1.30(m，2H)，1.38-1.50(m，4H)，1.92-2.25(m，4H)，2.40(t，2H，J＝7.7Hz)，2.77(br，2H)，3.21(br，1H)，3.50(s，2H)，3.82(s，3H)，3.89(s，6H)，6.45(d，2H，J＝7.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝4.9Hz)，7.18(s，2H)，7.58(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例58
合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)與3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率58mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ0.91(t，3H，J＝7.3Hz)，1.32-1.35(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.75(br，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.49(t，2H，J＝7.6Hz)，2.95(br，2H)，3.55(s，2H)，3.70(br，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.41(s，2H)，6.59(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16-7.17(m，1H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22(s，2H)，7.54(s，1H)，8.59(d，1H，J＝7.5Hz)，8.52(br，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例59合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)與2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率59mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.25-1.41(m，2H)，1.48-1.75(m，4H)，1.81(d，2H，J＝11.7Hz)，2.13(t，2H，J＝11.2Hz)，2.48(t，2H，J＝7.5Hz)，2.93(d，2H，J＝11.2Hz)，3.55(s，2H)，3.65-3.80(m，1H)，3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，1H)，3.96(s，6H)，4.33(s，2H)，6.56(s，2H)，6.60(d，2H，J＝8.5Hz)，6.98(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21(s，2H)，7.20-7.37(m，3H)，7.41(br，1H)，7.54(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例60合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(196mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(129mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率20mg(6％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20-1.35(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.62-2.02(m，4H)，2.20(br，2H)，2.46(t，2H，J＝7.3Hz)，3.05(br，2H)，3.60(br，3H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(s，6H)，4.49(s，2H)，6.62(d，2H，J＝8.3Hz)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(s，2H)，7.15-7.40(m，4H)，7.55(br，2H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)，8.60(br，1H)。
實(shí)施例61合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率102mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.30-1.36(m，2H)，1.48-1.56(m，2H)，1.76-1.89(m，4H)，2.19(br，2H)，2.48(t，2H，J＝7.8Hz)，2.97(br，2H)，3.58(s，2H)，3.86(br，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，2H)，3.86(br，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.54(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20-7.27(m，2H)，7.23(s，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.44(s，1H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例62合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)與5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率65mg(21％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.3Hz)，1.32-1.36(m，2H)，1.50-1.54(m，2H)，1.70-1.95(m，4H)，2.17(br，2H)，2.49(t，2H，J＝7.7Hz)，2.96(br，2H)，3.58(s，2H)，3.75(br，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.50(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20-7.22(m，3H)，7.23(s，2H)，7.58-7.66(m，3H)，8.59(br，1H)，8.60(br，1H)。
實(shí)施例63合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)與4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率82mg(33％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.3Hz)，1.30-1.36(m，2H)，1.51-1.55(m，2H)，1.79-1.90(m，4H)，2.18(br，2H)，2.48(t，2H，J＝7.7Hz)，2.98(d，2H，J＝10.7Hz)，3.57(s，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.50(s，2H)，6.66(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22(s，2H)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例90合成1-(4-吡啶甲基(picolyl))-4-哌啶酮 4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物(922mg)和4-吡啶甲基氯(4-picolyl chloride)鹽酸鹽(820mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率870mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.46(t，4H，J＝5.9Hz)，2.74(t，4H，J＝6.2Hz)，3.61(s，2H)，7.29(d，2H，J＝6.2Hz)，8.55(dd，2H，J＝6.2Hz，1.1Hz)。
制備例91合成1-(4-吡啶甲基)-4-(4-吡啶甲基氨基)哌啶四鹽酸鹽 1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶酮(870mg)與4-吡啶甲基胺(497mg)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。獲得為淡棕色四鹽酸鹽的目標(biāo)化合物。
產(chǎn)率363mg(19％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.37-1.51(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.04(dt，2H，J＝11.6Hz，2.7Hz)，2.44-2.55(m，1H)，2.76-2.82(m，2H)，3.47(s，2H)，3.82(s，2H)，7.23-7.26(m，4H)，8.50-8.53(m，4H)。
制備例92合成4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(116g)與p-甲氧苯胺(68.3g)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率125g(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.35(m，2H)，1.46(s，9H)，1.96-2.06(m，2H)，2.83-2.96(m，2H)，3.27-3.38(m，1H)，3.74(s，9H)，3.94-4.12(m，2H)，6.58(d，2H，J＝9.0Hz)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz)。
制備例93合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基氨基]哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(577mg)按照與實(shí)施例1所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率416mg(36％)。
制備例94
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；被鵠哌啶(416mg)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4M氯化氫的乙酸乙酯(5mL)溶液。混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾產(chǎn)生的沉淀物，在漏斗上用乙酸乙酯洗滌，然后干燥得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率315mg(85％)實(shí)施例64-66這些化合物通過4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠氨基]哌啶鹽酸鹽與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)制備。獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。其游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。

制備例95合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(2.21g)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.12g)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.76g(93％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.64(m，2H)，1.44(s，9H)，1.82-1.91(m，2H)，2.71-2.84(m，2H)，3.62-3.73(m，1H)，3.74(s，3H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.10-4.30(m，2H)，4.40(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9.4Hz)，6.79(d，2H，J＝9.8Hz)，7.14-7.19(m，3H)，7.56(s，1H)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例96合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(3.76g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.77g(理論產(chǎn)率)。
制備例97
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與制備例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率159mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.65(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.70-2.84 (m，2H)，3.53-3.62(m，1H)，3.73(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，6H)，4.10-4.29(m，2H)，4.41(s，2H)，6.66(s，2H)，6.76-6.84(m，4H)，7.70(s，1H)，8.49(s，1H)，8.63(d，1H，J＝2.1Hz)。
制備例98合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(159mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率142mg(94％)。
制備例99合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，獲得黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.12g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.63(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.71-2.83(m，2H)，3.69(tt，1H，J＝11.5Hz，3.5Hz)，3.73(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.10-4.28(m，2H)，4.42(s，2H)，6.71(s，2H)，6.78(s，4H)，7.24-7.28(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.42(s，1H)。
制備例100合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.12g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率980mg(99％)。
實(shí)施例67-71這些化合物通過制備例96，98和100獲得的胺化合物與制備例42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。

制備例101合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-乙氧基苯基氨基)哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與p-氨基苯乙醚(3.28g)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到棕色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率7.00g(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.31(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.0Hz)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.96(q，2H，J＝7.0Hz)，3.99-4.10(m，2H)，6.57(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz)。
制備例102合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-乙氧基苯基)氨基]哌啶(641mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.08g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝7.9Hz)，1.44(s，9H)，1.49-1.58(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，2.70-2.85(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.12-4.29(m，2H)，4.39(s，2H)，6.75(d，2H，J＝9.2Hz)，6.78(d，2H，J＝9.6Hz)，7.14-7.18(m，3H)，7.55(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例103合成4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(1.08g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，獲得淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.01g(98％)。
制備例104合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-乙氧基苯基)氨基]哌啶(641mg)與5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率452mg(39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝6.8Hz)，1.44(s，9H)，1.50-1.60(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.68-2.82(m，2H)，3.52-3.61(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(q，2H，J＝7.0Hz)，4.10-4.25(m，2H)，4.40(s，2H)，6.66(s，2H)，6.77(d，2H，J＝9.2Hz)，6.81(d，2H，J＝9.2Hz)，7.67(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.62(d，1H，J＝2.1Hz)。
制備例105合成4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(452mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率380mg(88％)。
制備例106
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-乙氧基苯基)氨基]哌啶(641mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.06g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝7.0Hz)，1.44(s，9H)，1.53-1.59(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.70-2.83(m，2H)，3.64-3.73(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(q，2H，J＝7.0Hz)，4.10-4.29(m，2H)，4.41(s，2H)，6.71(s，2H)，6.76(s，4H)，7.26(d，1H，J＝7.9Hz)，7.33(dd，1H，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.38(d，1H，J＝7.6Hz)，7.42(s，1H)。
制備例107合成4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.06g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率913mg(97％)。
實(shí)施例72-79這些化合物通過制備例103，105和107獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。


制備例108合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-丁氧基苯基氨基)哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與4-丁氧基苯胺(3.95g)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到棕色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率6.91g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，3H，J＝7.2Hz)，1.23-1.35(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)，1.46(s，9H)，1.68-1.76(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.88(t，2H，J＝6.6Hz)，3.96-4.12(m，2H)，6.57(d，2H，J＝9.0Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)。
制備例109合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-丁氧基苯基)氨基]哌啶(696mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率980mg(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝7.4Hz)，1.40-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.67-1.76(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.70-2.82(m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.84-3.90(m，5H)，3.94(s，6H)，4.10-4.28(m，2H)，4.39(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.4Hz)，6.78(d，2H，J＝9.4Hz)，7.14-7.18(m，3H)，7.56(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例110合成4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(980mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率926mg(99％)。
制備例111合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-丁氧基苯基)氨基]哌啶(697mg)與5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率485mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝7.4Hz)，1.40-1.57(m，2H)，1.44(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.69-2.81(m，2H)，3.51-3.60(m，1H)，3.87(q，2H，J＝6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.06-4.23(m，2H)，4.39(s，2H)，6.66(s，2H)，6.77(d，2H，J＝9.2Hz)，6.81(d，2H，J＝9.2Hz)，6.81(d，2H，J＝9.4Hz)，7.67(s，1H)，8.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.62(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備例112合成4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(485mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率456mg(98％)。
制備例113合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-丁氧基苯基)氨基]哌啶(697mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.17g(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝7.3Hz)，1.40-1.61(m，4H)，1.44(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.70-2.83(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.87(q，2H，J＝6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.09-4.28(m，2H)，4.41(s，2H)，6.70(s，2H)，6.76(s，4H)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38(d，1H，J＝7.3Hz)，7.42(s，1H)。
制備例114合成4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.17g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.02g(98％)。
實(shí)施例80-87這些化合物通過制備例110，112和114獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。



制備例115合成4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4.78g)與m-甲氧苯胺(2.96g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.83g(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.39(m，2H)，1.44(s，9H)，1.99-2.05(m，2H)，2.89(dt，2H，J＝13.5Hz，2.2Hz)，3.33-3.44(m，1H)，3.75(s，3H)，3.96-4.07(m，2H)，6.14(t，1H，J＝2.2Hz)，6.18-6.29(m，2H)，7.05(t，1H，J＝8.1Hz)。
制備例116合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率789mg(70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.50-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，3.74(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.14-4.32(m，2H)，4.48(s，2H)，6.28(dd，1H，J＝2.2Hz，2.2Hz)，6.31-6.37(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.16(s，2H)，7.55(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例117合成4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(789mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率710mg(95％)。
制備例118合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率396mg(35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.54-1.66(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.73-2.87(m，2H)，3.74(s，3H)，3.87-3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.14-4.29(m，2H)，4.51(s，2H)，6.30-6.35(m，2H)，6.38(d，1H，J＝7.2Hz)，6.68(s，2H)，7.12(dd，1H，J＝8.8Hz，8.88Hz)，7.66(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.66(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備例119合成4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(396mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率348mg(92％)。
制備例120合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與制備例9所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.01g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.56-1.67(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.73(s，3H)，3.85-3.98(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.12-4.30(m，2H)，4.50(s，2H)，6.27-6.34(m，2H)，6.38(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，6.72(s，2H)，7.10(dd，1H，J＝8.2Hz，8.2Hz)，7.21-7.27(m，1H)，7.32-7.43(m，3H)。
制備例121合成4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.01g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率820mg(92％)。
實(shí)施例88-95這些化合物通過制備例117，119和121獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。



制備例122合成4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4.78g)與o-甲氧苯胺(2.96g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.61g(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.08(m，2H)，2.90-3.01(m，2H)，3.38-3.47(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00-4.21(m，2H)，6.60-6.69(m，2H)，6.76-6.89(m，2H)。
制備例123合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率763mg(68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.58(m，2H)，1.44(s，9H)，1.81-1.91(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，3.29(tt，1H，J＝7.6Hz，3.7Hz)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，4.06-4.16(m，2H)，4.37(s，2H)，6.80(ddd，1H，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.2Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.5Hz，1.0Hz)，7.00-7.06(m，2H)，7.14(s，2H)，7.20(dd，1H，J＝4.9Hz，1.0Hz)，7.61(s，1H)，8.49(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例124合成4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(763mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率701mg(97％)。
制備例125合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]-甲基]氨基]哌啶 4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率353mg(31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.46-1.53(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，3.24-3.33(m，1H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，6H)，4.03-4.16(m，2H)，4.37(s，2H)，6.64(s，2H)，6.79(ddd，1H，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.2Hz)，6.84(dd，1H，J＝7.0Hz，1.2Hz)，6.97-7.06(m，2H)，7.68(dd，1H，J＝1.3Hz，1.3Hz)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.56(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備例126合成4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(353mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率312mg(93％)。
制備例127合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.12g(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.46-1.57(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，3.31(tt，1H，J＝11.1Hz，3.3Hz)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，3.91(s，6H)，4.00-4.16(m，2H)，4.36(s，2H)，6.67(s，2H)，6.78(t，1H，J＝7.3Hz)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)，6.96-7.03(m，2H)，7.24-7.34(m，3H)，7.43(s，1H)。
制備例128合成4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.12g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率987mg(99％)。
實(shí)施例96-101這些化合物通過制備例124，126和128獲得的胺化合物與制備例3和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。



制備例129合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2，3-二甲氧基苯基氨基)哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4.78g)與2，3-二甲氧基苯胺(3.68g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.18g(39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.42(m，2H)，1.45(s，9H)，1.97-2.03(m，2H)，2.92(dt，2H，J＝13.5Hz，2.2Hz)，3.38(dt，1H，J＝13.8Hz，4.1Hz)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，3.99-4.03(m，2H)，4.17(m，1H)，6.27-6.32(m，2H)，6.88(t，1H，J＝8.4Hz)。
制備例130合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2，3-二甲氧基苯基氨基)哌啶(673mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率613mg(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.56-1.70(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，3.58(tt，1H，J＝11.8Hz，3.6Hz)，3.83(s，3H)，3.89(s，6H)，3.93(s，6H)，4.08-4.25(m，2H)，4.35(s，2H)，6.56-6.63(m，2H)，6.86(t，1H，J＝8.3Hz)，7.14(s，2H)，7.17(dd，1H，J＝5.1Hz，1.2Hz)，7.62(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例131合成4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(613mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率512mg(88％)。
實(shí)施例102合成4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽
4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]]哌啶二鹽酸鹽(113mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(59mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽后獲得黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率21mg(12％)。
1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.76-1.96(m，4H)，2.00-2.13(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，3.42-3.60(m，1H)，3.54(s，2H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.41(s，2H)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，6.85(dd，1H，J＝8.4Hz，8.4Hz)，7.11-7.29(m，6H)，7.59(s，1H)，7.63(s，1H)，8.50(d，1H，J＝4.9Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備例132合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與4-(三氟甲氧基)苯胺(4.23g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率5.22g(60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，1.98-2.08(m，2H)，2.83-2.98(m，2H)，3.34-3.43(m，1H)，3.97-4.12(m，2H)，6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)。
制備例133合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶(721mg)與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率543mg(44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.52-1.66(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.73-2.88(m，2H)，3.88-3.99(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.15-4.34(m，2H)，4.48(s，2H)，6.68(d，2H，J＝9.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，7.12(dd，1H，J＝5.2Hz，1.3Hz)，7.15(s，2H)，7.52(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.2Hz)。
制備例134合成4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三氟甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(543mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率481mg(93％)。
制備例135合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶(721mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率201mg(16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.54-1.67(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.16-4.30(m，2H)，4.52(s，2H)，6.67(s，2H)，6.72(d，2H，J＝9.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(t，1H，J＝2.1Hz)，8.49(d，1H，J＝2.2Hz)，8.68(d，1H，J＝2.1Hz)。
制備例136合成4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(201mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率185mg(96％)。
制備例137合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-三氟甲氧基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶(721mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.06mg(86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.56-1.68(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.71-2.86(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.16-4.29(m，2H)，4.51(s，2H)，6.70(d，2H，J＝9.3Hz)，6.70(s，2H)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34-7.44(m，3H)。
制備例138合成4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-三氟甲氧基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.06g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率795mg(84％)。
實(shí)施例103-110這些化合物通過制備例134，136和138獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。


制備例139合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(甲硫基)苯基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與4-(甲硫基)苯胺(3.33g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.80g(49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(m，2H)，1.46(s，9H)，1.98-2.06(m，2H)，2.41(s，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.36-3.45(m，2H)，3.48-3.56(br，1H)，3.96-4.12(m，2H)，6.55(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(d，2H，J＝8.8Hz)。
制備例140合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(甲硫基)苯基]氨基]哌啶(644mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)與按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率671mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.50-1.66(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.40(s，3H)，2.74-2.87(m，2H)，3.88-3.94(m，1H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.15-4.29(m，2H)，4.48(s，2H)，6.67(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11-7.18(m，1H)，7.16(s，2H)，7.22(d，2H，J＝6.6Hz)，7.54(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例141合成4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三氟甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(671mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率602mg(94％)。
制備例142
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(甲硫基)苯基]氨基]哌啶(645mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率312mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.53-1.63(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，2.40(s，3H)，2.73-2.85(m，2H)，3.87-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.16-4.30(m，2H)，4.50(s，2H)，6.67(s，2H)，6.71(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21(d，2H，J＝9.0Hz)，7.64(s，1H)，8.48(d，1H，J＝2.2Hz)，8.66(d，1H，J＝2.1Hz)。
制備例143合成4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(312mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率251mg(84％)。
制備例144合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-甲硫基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(甲硫基)苯基]氨基]哌啶(645mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.10g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.55-1.68(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，2.73-2.86(m，2H)，3.87-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.15-4.29(m，2H)，4.50(s，2H)，6.68-6.73(m，4H)，7.19-7.24(m，3H)，7.33-7.43(m，3H)。
制備例145合成4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.10g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率866mg(89％)。
實(shí)施例111-118這些化合物通過制備例141，143和145獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。


制備例146合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)p-甲苯胺(2.56g)按照與制備例37所述相同的方式進(jìn)行處理，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率5.79g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.36(m，2H)，1.46(s，9H)，1.99-2.06(m，2H)，2.23(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.30-3.43(m，2H)，3.96-4.10(m，2H)，6.53(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.0Hz)。
制備例147合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)氨基]哌啶(581mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.00g(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.55-1.59(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.23(s，3H)，2.72-2.86(m，2H)，3.81-3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.14-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.66(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.2Hz)，7.13-7.16(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.1Hz)。
制備例148合成4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(1.00g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率924mg(97％)。
制備例149合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]哌啶(581mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率426mg(39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.52-1.70(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.23(s，3H)，2.72-2.86(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.10-4.28(m，2H)，4.47(s，2H)，6.67(s，2H)，6.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(d，2H，J＝8.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝2.1Hz，2.1Hz)，8.50(d，1H，J＝2.0Hz)，8.64(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備例150合成4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(426mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率400mg(99％)。
制備例151合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]哌啶(581mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.03g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.66(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.23(s，3H)，2.72-2.85(m，2H)，3.82-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.11-4.30(m，2H)，4.47(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，6.71(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23-7.27(m，1H)，7.32-7.44(m，3H)。
制備例152合成4-[N-(4-甲基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.03g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率882mg(97％)。
實(shí)施例119-126這些化合物通過制備例148，150和152獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離間的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。


制備例153合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與4-(三氟甲基)苯胺(3.85g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.30g(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.07(m，2H)，2.88-2.99(m，2H)，3.32-3.52(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.00-4.14(m，2H)，6.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)。
制備例154合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶(688mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率412mg(34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.54-1.68(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，3.98-4.07(m，1H)，4.18-4.33(m，2H)，4.55(s，2H)，6.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(d，1H，J＝3.7Hz)，7.13(s，2H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例155合成4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(412mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率359mg(91％)。
制備例156合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-三氟甲基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶(689mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率522mg(44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.58-1.70(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.76-2.87(m，2H)，3.87(s，6H)，3.88(s，3H)，3.96-4.06(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，4.58(s，2H)，6.68(s，2H)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(s，1H，J＝7.4Hz)，7.33-7.44(m，5H)。
制備例157合成4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(522mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率460mg(99％)。
實(shí)施例127-132這些化合物通過制備例155和157獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。

制備例158合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與4-溴苯胺(4.11g)按照與實(shí)施例37所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.09g(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.37(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.86-2.96(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.47-3.57(m，1H)，3.96-4.12(m，2H)，6.47(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(d，2H，J＝9.0Hz)。
制備例159合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶(711mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率607mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.50-1.64(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，3.86-3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.14-4.32(m，2H)，4.46(s，2H)，6.59(d，2H，J＝9.1Hz)，7.10(d，1H，J＝5.2Hz)，7.14(s，2H)，7.28(d，2H，J＝9.1Hz)，7.50(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備例160合成4-[N-(4-溴苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-哌啶(607mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率541mg(93％)。
制備例161合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶(711mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率347mg(28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.52-1.67(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.72-2.87(m，2H)，3.82-3.92(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.14-4.33(m，2H)，4.50(s，2H)，6.63(d，2H，J＝9.2Hz)，6.65(s，2H)，7.28(d，2H，J＝9.4Hz)，7.61(s，1H)，8.47(d，1H，J＝2.0Hz)，8.67(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備例162合成4-[N-(4-溴苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-哌啶(347mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率302mg(91％)。
制備例163合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶(711mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.14g(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.52-1.67(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.11-4.32(m，2H)，4.49(s，2H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz)，6.69(s，2H)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25(d，2H，J＝5.5Hz)，7.32-7.42(m，3H)。
制備例164合成4-[N-(4-溴苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]-哌啶(1.03g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率973mg(84％)。
實(shí)施例133-140這些化合物通過制備例160，162和164獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。



制備例165合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氯苯基)氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與4-氯苯胺(3.05g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.80g(49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.86-2.96(m，2H)，3.32-3.42(m，2H)，3.51(br，1H)，6.52(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11(d，2H，J＝9.0Hz)。
制備例166合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氯苯基)氨基]哌啶(621mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率789mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.51-1.68(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.64(s，2H)，6.64(d，2H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝5.3Hz)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)，7.51(s，2H)，8.57(d，2H，J＝5.1Hz)。
制備例167合成4-[N-(4-氯苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(789mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率673mg(90％)。
制備例168合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氯苯基)氨基]哌啶(621mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率268mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.56-1.76(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.76-2.83(m，2H)，3.86-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.15-4.30(m，2H)，4.50(s，2H)，6.66(s，2H)，6.68(d，2H，J＝9.2Hz)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(s，1H)，8.47(d，1H，J＝2.0Hz)，8.66(d，1H，J＝2.0Hz)。
制備例169合成4-[N-(4-氯苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(268mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率233mg(91％)。
制備例170合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-(氯苯基)氨基]哌啶(622mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.04g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.58-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.35-4.31(m，2H)，4.49(s，2H)，6.66(d，2H，J＝9.2Hz)，6.70(s，2H)，7.12(d，2H，J＝9.0Hz)，7.20(d，2H，J＝7.3Hz)，7.33-7.43(m，3H)。
制備例171合成4-[N-(4-氯苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.04g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率899mg(97％)。
實(shí)施例141-148這些化合物通過制備例167，169和171獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。


制備例172合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與3，4-二氟苯胺(3.09g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.66g(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.37(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.85-2.96(m，2H)，3.26-3.36(m，1H)，3.38-3.52(m，1H)，3.96-4.14(m，2H)，6.22-6.28(m，1H)，6.38(ddd，1H，J＝12.7Hz，6.6Hz，2.9Hz)，6.94(dd，1H，J＝19.1Hz，9.0Hz)。
制備例173合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶酮(625mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率534mg(47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.73-2.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.15-4.30(m，2H)，4.43(s，2H)，6.33-6.39(m，1H)，6.52(ddd，1H，J＝13.6Hz，6.4Hz，3.1Hz)，6.98(dd，1H，J＝19.1Hz，9.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝5.0Hz，1.3Hz)，7.16(s，2H)，7.51(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例174合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(534mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率442mg(87％)。
制備例175合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶(625mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率350mg(31％)。
制備例176合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(350mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率305mg(92％)。
制備例177合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶(625mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.04g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.52-1.66(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，3.78(tt，1H，J＝11.8Hz，3.8Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.12-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.36-6.42(m，1H)，6.54(ddd，1H，J＝13.9Hz，6.8Hz，2.9Hz)，6.71(s，2H)，6.95(dd，1H，J＝19.2Hz，9.2Hz)，7.20(d，1H，J＝7.4Hz)，7.36-7.43(m，3H)。
制備例178合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(980mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率819mg(94％)。
實(shí)施例149-156這些化合物通過制備例174，176和178獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。




制備例179合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶

1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與4-氟苯胺(2.66g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.99g(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.36(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.84-2.96(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，3.96-4.14(m，2H)，6.51-6.57(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)。
制備例180合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶

1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶(589mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率702mg(64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，3.69-3.98(m，1H)，3.89(m，3H)，3.94(m，6H)，4.16-4.28(m，2H)，4.43(s，2H)，6.66-6.73(m，2H)，6.91(dd，2H，J＝9.2Hz，9.2Hz)，7.12-7.16(m，3H)，7.53(s，1H)。
制備例181合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(702mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率561mg(84％)。
制備例182合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶(589mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率190mg(17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.50-1.73(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.71-2.85(m，2H)，3.71(tt，1H，J＝11.7Hz，3.1Hz)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.12-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.66(s，2H)，6.73-6.78(m，2H)，6.91(dd，2H，J＝9.2Hz，8.2Hz)，7.65(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.65(d，1H，J＝2.0Hz)。
制備例183合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(190mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率165mg(91％)。
制備例184合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶(589mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.01g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.51-1.65(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.82-2.84(m，2H)，3.78(tt，1H，J＝11.7Hz，3.5Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.10-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.68-6.73(m，4H)，6.89(dd，2H，J＝9.2Hz，8.2Hz)，7.21-7.25(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)。
制備例185合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.01g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率790mg(88％)。
實(shí)施例157-164這些化合物通過制備例181，183和185獲得的胺化合物與制備例3，42和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。




制備例186合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基氨基哌啶

1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)與苯胺(2.23g)按照與制備例37所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.77g(57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.07(m，2H)，2.87-2.97(m，2H)，3.38-3.53(m，2H)，3.96-4.14(m，2H)，6.57-6.52(m，2H)，6.70(tt，1H，J＝6.2Hz，1.0Hz)，7.17(dd，2H，J＝8.6Hz，7.2Hz)。
制備例187合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶

1-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基氨基哌啶(553mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率760mg(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.53-1.63(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.76-2.90(m，2H)，3.86-3.97(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.14-4.32(m，2H)，4.49(s，2H)，6.71-6.78(m，3H)，7.14(s，1H)，7.15(s，2H)，7.21(dd，2H，J＝8.8Hz，7.4Hz)，7.55(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備例188合成4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(760mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率652mg(90％)。
制備例189合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-N-苯基氨基哌啶(553mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率222mg(21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.52-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，3.88-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.14-4.31(m，2H)，4.53(s，2H)，6.67(s，2H)，6.74-6.80(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝8.8Hz，7.2Hz)，7.67(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.3Hz，2.2Hz)，8.66(d，1H，J＝2.1Hz)。
制備例190合成4-[N-苯基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(222mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率197mg(94％)。
制備例191合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶 1-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基氨基哌啶(553mg)與3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(586mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色無定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.06g(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.52-1.68(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.73-2.86(m，2H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.94(tt，1H，J＝11.7Hz，3.3Hz)，4.14-4.30(m，2H)，4.52(s，2H)，6.69-6.78(m，6H)，7.17-7.27(m，2H)，7.32-7.42(m，3H)。
制備例192
合成4-[N-苯基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]氨基]哌啶(1.06g)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率909mg(97％)。
實(shí)施例165-169這些化合物通過制備例188，190和192獲得的胺化合物與制備例3和48獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。



制備例193-203這些化合物通過與制備例1-3中所述的相同方式制備。這些化合物的結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)列于下表。

制備例204合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(612mg)與4-氯甲基-2-苯基吡啶(204mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率407mg(43％)。
制備例205合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶(407mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率365mg(95％)。
制備例206合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(234mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率237mg(72％)。
制備例207合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(360mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率365mg(65％)。
制備例208合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(234mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式反應(yīng)縮合，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率550mg(理論產(chǎn)率)。
制備例209合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(550mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率436mg(85％)。
制備例210合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基))氨基)哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(4-乙氧基苯基)吡啶(248mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率515mg(99％)。
制備例211合成4-[N-[[2-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[2-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(515mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率418mg(80％)。
制備例212合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(264mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率600mg(理論產(chǎn)率)。
制備例213合成4-[N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(600mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率416mg(77％)。
制備例214合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(2-氟苯基)吡啶(222mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率530mg(理論產(chǎn)率)。
制備例215合成4-[N-[[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(530mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率423mg(85％)。
制備例216合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-(叔-丁氧基羰基)哌啶(153mg)與4-氯甲基-2-(3-氟苯基)吡啶(111mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率270mg(理論產(chǎn)率)。
制備例217合成4-[N-[2-(3-氟苯基)吡啶-4-基]甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(270mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率193mg(70％)。
制備例218合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(4-氟苯基)吡啶(222mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率550mg(理論產(chǎn)率)。
制備例219合成4-[N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-1-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(550mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率439mg(88％)。
制備例220合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(3，4-二氟苯基)吡啶(240mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率590mg(理論產(chǎn)率)。
制備例221合成4-[N-[[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[-N-[[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(590mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率483mg(93％)。
制備例222合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，5-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(3，5-二氟苯基)吡啶(240mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率530mg(理論產(chǎn)率)。
制備例223合成4-[N-[[2-(3，5-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，5-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(530mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率418mg(81％)。
制備例224合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶 4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)與4-氯甲基-2-(4-氯苯基)吡啶(238mg)按照與實(shí)施例9所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率600mg(理論產(chǎn)率)。
制備例225合成4-[N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二鹽酸鹽 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(600mg)按照與制備例94所述相同的方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率447mg(86％)。
實(shí)施例170-202這些化合物通過制備例96，205，207，209，211，213，215，217，219，221，223和225獲得的胺化合物與制備例3，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202和203獲得的氯化物衍生物反應(yīng)來制備。然后，獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。它們的游離堿的產(chǎn)率和NMR數(shù)據(jù)列于下表。












制備例226合成4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N-[4-(甲基磺?；?苯基]氨基]哌啶 4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N-[4-(甲硫基)苯基]氨基]-哌啶鹽酸鹽(52mg，按照制備例145制備)溶解在二氯甲烷(1mL)中，于0℃，在產(chǎn)生的溶液中加入3-氯過苯甲酸(69mg)?；旌衔锢鋮s至室溫后，攪拌3小時(shí)，在起其中加入碳酸氫鈉飽和水溶液。分離有機(jī)層后，水層用氯仿萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓下濃縮。產(chǎn)生的淡黃色油不經(jīng)純化就可用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例203合成4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N-[4-(甲基磺?；?苯基]氨基]-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二鹽酸鹽 制備例226獲得的粗4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-氨基]哌啶與4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(29mg)按照與實(shí)施例2所述相同的方式2進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)生的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二鹽酸鹽，獲得淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率23mg(26％，兩個(gè)步驟)1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.70-1.97(m，4H)，2.16-2.28(m，2H)，2.95-3.04(m，2H)，2.99(s，3H)，3.59(s，2H)，3.82(s，3H)，3.87-3.97(m，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，9H)，4.65(s，2H)，6.59(s，1H)，6.75(d，2H，J＝9.3Hz)，7.19-7.30(m，7H)，7.39(dd，1H，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.60(s，1H)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)實(shí)施例204合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽(139mg，參見制備例98)與4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(70mg，參見制備例195)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得為三鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率131mg(66％)1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.70-1.95(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，2.90-3.08(m，2H)，3.45-3.68(m，3H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3)，3.90(s，9H)，4.46(s，2H)，6.70-6.85(m，4H)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(br，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.59(s，1H)，7.63-7.75(m，2H)，8.50(s，1H)，8.62(br，1H)實(shí)施例205合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]氨基]-1-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶 4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽(139mg，參見制備例98)與4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(80mg，參見制備例197)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得為三鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率139mg(67％)1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.70-1.95(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.45-3.60(m，3H)，3.73(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，4.46(s，2H)，6.65(s，2H)，6.74-6.82(m，4H)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，7.15(br，1H)，7.52(br，1H)，7.58-7.71(m，3H)，8.50(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.2Hz)，8.62(br，1H)實(shí)施例206合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽(135mg，參見制備例183)與4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(70mg，參見制備例195)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得為三鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率178mg(92％)1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.73-1.95(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.93-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.64(br，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，9H)，4.51(s，2H)，6.66(s，2H)，6.70-6.76(m，2H)，6.90(t，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(br，1H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(s，1H)，7.65(s，1H)，7.74(br，1H)，8.50(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.65(br，1H)實(shí)施例207合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽(135mg，參見制備例183)與4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(80mg，參見制備例197)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得為三鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率195mg(96％)1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，DCl3)δ1.70-1.95(m，4H)，2.10-2.24(m，2H)，2.94-3.09(m，2H)，3.57(s，2H)，3.64(br，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，4.51(s，2H)，6.65(s，2H)，6.69-6.78(m，2H)，6.86-6.97(m，3H)，7.16(d，1H，J＝4.9Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.70(m，3H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)，8.65(s，1H)實(shí)施例208合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三鹽酸鹽 4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽(160mg，參見制備例176)與4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(80mg，參見制備例195)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得為三鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率130mg(57％)1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.73-1.90(m，4H)，2.01-2.24(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.67(br，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.52(s，2H)，6.36-6.42(m，1H)，6.50-6.58(m，1H)，6.67(s，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.20(br，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52-7.62(m，2H)，7.62-7.72(m，2H)，8.48(br，1H)，8.61(br，1H)，8.66(d，1H，J＝2.0Hz)實(shí)施例209合成4-[N-(4-甲硫基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶
4-[N-(4-甲硫基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二鹽酸鹽(121mg，參見制備例143)與4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(55mg，參見制備例195)按照與實(shí)施例2所述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率71mg(44％)1H-NMR(400MHz，以游離堿測(cè)定，CDCl3)δ1.72-1.83(m，4H)，2.12-2.20(m，2H)，2.37(s，3H)，2.97(d，2H，J＝10.8Hz)，3.56(s，2H)，3.75-3.81(m，1H)，3.86(s，3H)，3.87(s，6H)，4.54(s，2H)，6.64-6.69(m，3H)，6.94(dd，1H，J＝7.8Hz，1.9Hz)，7.17-7.26(m，4H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.66(m，4H)，8.47(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.6Hz)，8.63(s，1H)試驗(yàn)例1(對(duì)細(xì)胞粘附抑制作用)本試驗(yàn)參照Ross等的方法(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))進(jìn)行。更具體地，將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)在48孔板上培養(yǎng)到融合生長后，向其加入TNFα。加入5小時(shí)后，以1×106細(xì)胞/孔的比例加入U(xiǎn)937細(xì)胞，它是用PKH2熒光標(biāo)記的人單核細(xì)胞/組織細(xì)胞(Sigma-Aldsi-ch co.，Ltd的產(chǎn)品)。將該板在室溫靜置1小時(shí)后，洗去不粘附的U937細(xì)胞并以1％Triton X-100溶解，測(cè)定殘留的熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長480nm，測(cè)量波長530nm)。將HUVEC和U937分別培養(yǎng)在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.產(chǎn)品)和10％含F(xiàn)CS的RPMI1640。在加入TNFα?xí)r將每種測(cè)試藥物加到HUVEC中，并在細(xì)胞粘附試驗(yàn)之前24小時(shí)，加入U(xiǎn)937中。按照方程式[(A-C)/(A-B)]×100(％)]計(jì)算出抑制率，其中A是在未加入測(cè)試藥物時(shí)粘附于受TNFα刺激的HUVEC上的U937細(xì)胞的數(shù)目，B是在未加入測(cè)試藥物時(shí)粘附于未受TNFα刺激的HUVEC上的U937細(xì)胞的數(shù)目，C是在加入測(cè)試藥物時(shí)粘附于受TNFα刺激的HUVEC上的U937細(xì)胞的數(shù)目。結(jié)果示于表1。作為對(duì)照化合物，對(duì)日本專利申請(qǐng)公開No.9-143075中敘述的試驗(yàn)化合物1和日本專利申請(qǐng)公開No.11-92382中的地拉(Dilazep)也同時(shí)評(píng)價(jià)。
表1

如上面所述，本發(fā)明化合物特征在于所述環(huán)胺在分子兩端具有苯基-吡啶基或聯(lián)苯基。
按照與上面類似的方法，測(cè)定制備例91制備的分子兩端有吡啶基的環(huán)胺化合物的對(duì)細(xì)胞粘附的抑制作用。結(jié)果，該化合物即使在高達(dá)10μM濃度也未顯示對(duì)細(xì)胞粘附的抑制作用。
下面描述具體的配制實(shí)施例。
制備實(shí)施例1(膠囊制劑)

上述組分按照本領(lǐng)域已知的方法混合，然后裝入明膠的膠囊中，獲得膠囊制劑。
配制實(shí)施例2(片劑)

上述組分按照本領(lǐng)域已知的方法混合，獲得片劑。
配制實(shí)施例3(注射劑)實(shí)施例13獲得的化合物(100mg)和氯化鈉(900mg)溶解于用于注射的蒸餾水(約80mL)，在制得的溶液中加入注射用蒸餾水至總量為100mL。該稀釋的溶液經(jīng)過濾殺菌，然后分裝到10個(gè)安瓿中，密封這些安瓿，制得制劑。
工業(yè)應(yīng)用如上所述，本發(fā)明化合物(1)對(duì)細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入均具有抑制作用，并可用作預(yù)防或治療過敏癥，哮喘，風(fēng)濕病，動(dòng)脈硬化，發(fā)炎，Sjogren綜合癥等的藥物。
權(quán)利要求
1.由下面通式(1)表示的化合物，其鹽和水合物 其中，R1，R2和R3各自獨(dú)立 地表示氫原子，鹵原子，或羥基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或鏈烷?；籛1和W2各自獨(dú)立地表示N或CH；X表示0，NR4，CONR4或NR4CO；R4表示氫原子，或烷基，烯基，炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的雜芳烷基；和l，m和n各自表示0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1，R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子，鹵原子，或羥基，C1-C8烷基，鹵代C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，羧基，C1-C6烷氧基羰基或C1-C6鏈烷?；?。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R4表示氫原子，C1-C8烷基，C3-C8烯基，C3-C8炔基，取代或未取代的C6-C14芳基，環(huán)中含1-4個(gè)氮原子的取代或未取代的5-或6-元環(huán)的雜芳基，取代或未取代的C6-C14芳基-C1-C6烷基，或雜芳基-C1-C6烷基，其中的雜芳基是其環(huán)中含1-4個(gè)氮原子的取代或未取代的5-或6-元環(huán)。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R4代表的芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基的取代基是選自下列的1-3個(gè)基團(tuán)或原子烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，烷基亞硫酰基，烷基磺?；?，鹵素，硝基，氨基，乙酰氨基，三氟甲基和亞烷二氧基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，X表示NR4，和R1表示取代或未取代的C6-C14芳基，或環(huán)中含1-4個(gè)氮原子的取代或未取代的5-或6-元環(huán)的雜芳基。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，W2表示N。
7.一種藥物，包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物作為活性組分。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物，用于治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的疾病選自過敏癥，哮喘，發(fā)炎，風(fēng)濕病，動(dòng)脈硬化和Sjogren綜合癥。
10.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，所述組合物用于治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述疾病選自過敏癥，哮喘，發(fā)炎，風(fēng)濕病，動(dòng)脈硬化和Sjogren綜合癥。
13.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物在藥物制造中的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述藥物用于治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于所述疾病選自過敏癥，哮喘，發(fā)炎，風(fēng)濕病，動(dòng)脈硬化和Sjogren綜合癥。
16.治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病的方法，包括施用有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述疾病選自過敏癥，哮喘，發(fā)炎，風(fēng)濕病，動(dòng)脈硬化和Sjogren綜合癥。
全文摘要
由下面通式(1)表示的環(huán)胺化合物，其鹽和水合物如右式其中，R
文檔編號(hào)A61P9/10GK1604893SQ02817140
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2002年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月30日
發(fā)明者兒玉龍彥, 田村正宏, 小田敏明, 山竒行由, 西川雅大, 竹村俊司, 土肥武, 京谷善德, 大口正夫 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社