專利名稱：在固體顆粒中分散流體的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及到在固體顆粒比如粉末中分散流體的方法，和制備片劑的方法。
人們很早就了解到在固體顆粒中分散流體的方法，這類方法典型地用于用包括該流體的組分涂布固體顆粒或用于使粉末?；Ｔ谥扑幑I(yè)里，成粒作為顆粒尺寸增大方法而被廣泛運(yùn)用。成粒的優(yōu)點(diǎn)包括改善了干燥?；w粒的流動(dòng)性，清除了有害粉塵和顯著降低了隨后必須處理的材料體積。根據(jù)眾所周知的一種方法，粘合劑是溶解在液體里然后應(yīng)用于粉末，另一種方法是將干燥的粘合劑與要粒化的粉末混合然后加入液體，例如水，它能激活粘合劑。不幸的是，這些方法存在著液體在粉末里不能均勻分散的危險(xiǎn)。具有太多液體的局部粉末會(huì)導(dǎo)致大塊團(tuán)的形成，反之具有不足量的液體的局部粉末則不會(huì)形成合適的附聚物。因此，需要精密的裝置用于成粒。通常要粒化的粉末需要?jiǎng)×覕嚢?，比如高剪切?；瘷C(jī)，通過噴嘴或粉化裝置將液體連續(xù)地噴在攪拌的粉末上。但是這種方法難以限定、難以控制并偶爾會(huì)出現(xiàn)批量失敗。加入太多的液體會(huì)導(dǎo)致粉末太濕；加入不足量的液體會(huì)導(dǎo)致差的?；|(zhì)量。在2000年冬，第3卷第4期≤美國制藥綜述≥33-36頁中的一文，“固體藥劑形式發(fā)展中的?；桶幢壤黾拥膯栴}”(American Pharmaceutical Review，Volume 3，Issue 4，Winter 2000，pages 33-36，“granulation and scale-up issues in solid dosage formdevelopment”)，在這篇文章中Tony Hlinak認(rèn)為由于允許從組分的測(cè)定和束縛溶液的性質(zhì)來預(yù)定粒化次數(shù)的基本模型不存在，迫使工業(yè)上用試算法來發(fā)展粒化方法。
專利號(hào)為3,725,556的美國專利公布了一種片劑制作方法，它優(yōu)于擠壓以前進(jìn)行的傳統(tǒng)?；椒?。這種方法的第一步包括噴霧干燥，惰性氣體發(fā)泡以后，A)1-20wt％的精細(xì)分離的硅氧化物或氧化鋁和B)60-98wt％的細(xì)粒狀基本不溶于水的米淀粉、玉米淀粉或堿土金屬的磷酸鹽在C)含有1-20wt％的水溶性粘合劑的水溶液中形成懸浮液。在第二步和第三步中將活性成分加入到得到的噴霧干燥的未粒化片劑預(yù)混物中，將得到組合物與活化劑、一種片劑潤滑劑一起壓制成藥片。得到的這種藥片易于崩解。
不幸的是，專利號(hào)為3,725,556的美國專利并沒有解決上面討論的問題，即難以對(duì)廣泛應(yīng)用的?；椒ㄟM(jìn)行控制。
提供一種改善方法控制的?；椒ㄈ匀皇欠浅１匾?。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種在固體顆粒中分散流體的新方法。本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供一種在固體顆粒中分散流體的新方法，而不需要使用粉化裝置。本發(fā)明的另一優(yōu)選目的是一種新的粒化方法。本發(fā)明的又另一個(gè)優(yōu)選目的是提供了一種新的粒化方法，其中粘合劑的加入是易于控制的。本發(fā)明的還另一個(gè)優(yōu)選目的是提供了一種新的?；椒ǎ渲蟹蹓m的危害能夠降到最小。本發(fā)明的又另一個(gè)優(yōu)選目的是提供了一種新的粒化方法，其中與傳統(tǒng)的方法相比，粘合劑的利用效率增加了。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是一種在固體顆粒中分散流體的方法，它包括下列步驟a)將一種氣體與一種流體組合物接觸以制備泡沫，該流體組合物包括i)0.01-30wt％的聚合物和ii)99.99-70wt％的液體稀釋劑，以聚合物i)和液體稀釋劑ii)的總重量計(jì)，和b)將制備的泡沫與平均顆粒大小小于2500微米的固體顆粒接觸，泡沫和固體顆粒的重量比為從1∶20到1∶0.2。
本發(fā)明的另一方面是一種片劑制備方法，其中按照上述方法制備?；?，并將其壓制成片劑。
附圖簡述

圖1展示了在本發(fā)明方法步驟a)中制備泡沫的泡沫發(fā)生裝置。
圖2展示了根據(jù)本發(fā)明和根據(jù)傳統(tǒng)技術(shù)制備的片劑的藥物釋放。
圖3展示了根據(jù)本發(fā)明和根據(jù)傳統(tǒng)技術(shù)制備的另一種類型片劑的藥物釋放。
圖4展示了根據(jù)本發(fā)明制備的又另一種類型片劑的藥物釋放。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及到在固體顆粒中分散流體的方法，該方法包括以下a)和b)兩步。術(shù)語“在固體顆粒中分散流體”意思是流體在大量的固體顆粒里分散。用在此處該術(shù)語包括各種各樣的分散方式。例如，流體可以留在各個(gè)固體顆粒的表面而不滲透到各個(gè)固體顆粒里；或者流體可部分滲透到固體顆粒里；或流體滲透到一部分固體顆粒里而停留在另一部分固體顆粒的表面；或者固體顆粒能夠吸收流體以使得泡沫滲透到固體顆粒中。
作為本發(fā)明方法步驟a)的初始原料，制備的流體組合物包括i)一種聚合物ii)一種液體稀釋劑。這種流體組合物可以包括一種或多種不同的聚合物。可用聚合物的范圍很廣。優(yōu)選地是親水型聚合物。天然聚合物的例子包括阿拉伯樹膠、黃原酸膠、刺梧桐樹膠、黃蓍樹膠、印度膠、瓜耳膠、滲出物膠(exudate gums)、海藻膠、種子膠(seed gums)、微生物膠、角叉菜聚糖、葡聚糖、明膠、藻酸鹽、果膠、淀粉、例如纖維素醚或纖維素酯的多糖，淀粉衍生物、瓜耳膠衍生物或黃原酸膠衍生物。淀粉衍生物、瓜耳膠衍生物或黃原酸膠衍生物在專利號(hào)為EP0 504 870 B的歐洲專利的第3頁第25-26行和第4頁第1-30行有更詳細(xì)的描述。可用的淀粉衍生物例如是淀粉醚，比如羥丙基淀粉或羧甲基淀粉?？捎玫墓隙z衍生物比如有羧甲基瓜耳膠、羥丙基瓜耳膠、羧甲基羥丙基瓜耳膠或陽離子瓜耳膠。優(yōu)選的羥丙基瓜耳膠及其制備在專利號(hào)為4,645,812的美國專利的第4-6欄中有描述。
另外一些可用的聚合物實(shí)例是哌嗪；不飽和酸，比如丙烯酸或其鹽；不飽和酰胺，比如丙烯酰胺；乙烯基聚合物，比如乙烯醇、一種乙烯酯，比如乙烯基乙酸鹽、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亞乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯吡啶；烷基二醇；聚環(huán)氧烷，例如聚環(huán)氧乙烷或氧化乙烯烷基醚(oxyethylene alkylether)。
優(yōu)選的聚合物是纖維素酯或纖維素醚。而優(yōu)選的纖維素酯是羧基-C1-C3-烷基纖維素，如羧甲基纖維素，或羧基-C1-C3-烷基羥基-C1-C3-烷基纖維素，如羧甲基羥乙基纖維素。優(yōu)選的纖維素醚是C1-C3烷基纖維素，如甲基纖維素；C1-C3-烷基羥基-C1-3-烷基纖維素，如羥乙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或乙基羥乙基纖維素；羥基-C1-3-烷基纖維素，如羥乙基纖維素或羥丙基纖維素；混合的羥基-C1-C3-烷基纖維素，如羥乙基羥丙基纖維素或烷氧基羥乙基羥丙基纖維素，烷氧基是含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。最優(yōu)選流體組合物包括水溶性的纖維素醚，例如甲基纖維素，其中甲基摩爾取代量DS甲氧基為從0.5到3.0，優(yōu)選1到2.5，或是DS甲氧基為0.5到3.0之間羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選DS甲氧基從1到2.5，并且MS羥基丙氧基從0.05到2.0，優(yōu)選0.1-1.5。纖維素醚的粘度一般從1到100,000mPa.s，優(yōu)選3-10,000mPa.s，更優(yōu)選3-5,000mPa.s，最優(yōu)選5-200mPa.s，粘度是用Ubbelohde粘度計(jì)在20℃下在2-wt％水溶液中測(cè)定的。
優(yōu)選地，聚合物是非交聯(lián)的。優(yōu)選如果聚合物i)在不稀釋的情況下會(huì)形成一種自支持的粘附薄膜。
聚合物i)的重均分子量一般地至少是10,000，優(yōu)選地至少是12,000，更優(yōu)選地至少是15,000，最優(yōu)選地至少是18,000。優(yōu)選重均分子量的上限很大程度上由聚合物的種類決定。聚合物i)的重均分子量一般一直到5,000,000，優(yōu)選一直到500,000，更優(yōu)選一直到100,000，最優(yōu)選地，纖維素醚的重均分子量一直到25,000。
術(shù)語“液體稀釋劑”是指在25℃和常壓下為液體的一種稀釋劑。液體稀釋劑優(yōu)選地是一種單體化合物或分子量一直到500的低聚化合物，優(yōu)選地是一直到300?？捎玫挠袡C(jī)液體是醇，優(yōu)選單官能醇，如乙醇，烯烴，烷烴，鹵代烯烴，鹵代烷烴，醚，酯或油類，如石蠟油，動(dòng)物油，或植物油。最優(yōu)選液體釋稀劑是水。在本發(fā)明步驟a)中使用的流體組合物包括0.01-30％，優(yōu)選0.1-20％，更優(yōu)選0.5-15％，最優(yōu)選1-5％的聚合物i)和99.99-70％，優(yōu)選99.9-80％，更優(yōu)選99.5-85％，最優(yōu)選99-95％的液體稀釋劑ii)，以聚合物i)和液體稀釋劑ii)的總重量計(jì)。一般選用的聚合物i)具有表面活性。上面提及的聚合物，尤其是水溶性纖維素醚，在本發(fā)明方法步驟a)使用的水基流體組合物里用作表面活性劑。優(yōu)選地，流體組合物中除了聚合物i)不包括量的其它表面活性劑。這意味著流體組合物優(yōu)選除了聚合物i)外不含有足以在流體組合物與氣體接觸時(shí)產(chǎn)生泡沫的量的其它表面活性劑。更優(yōu)選地，流體組合物除了聚合物i)外不包括任何量的其它表面活性劑。最優(yōu)選地，流體組合物不包括公知的非離子，陽離子，陰離子或兩性表面活性劑，例如專利號(hào)為5,026,735的美國專利的第6欄第47-68行和第7欄第1-22行所列。
流體組合物可以含有一種或多種另外的固體或液體成分，例如藥物，填料，色素調(diào)料或增塑劑。如果存在，它們總量一般一直到75％，優(yōu)選一直到50％，更優(yōu)選一直到25％，以流體組合物的總重量計(jì)。若流體組合物中包括交聯(lián)劑，其含量優(yōu)選不超過3％，更優(yōu)選不超過1.5％，最優(yōu)選不超過0.5wt％，以聚合物i)的重量計(jì)。最優(yōu)選流體組合物中不含有交聯(lián)劑。
一種兩相泡沫可以由一種水相和一種氣相組成或由一種非水液相和一種氣相組成。一種三相泡沫除了水相和氣相外還可以包括不溶固體或不混溶的液體。這種三相泡沫也可以在水相或不混溶的液相或這兩液相中含有溶解的固體。四相泡沫除了水相和氣相，還可以包括不混溶的液體和不溶的固體。在所有的泡沫中，任何不混溶的液相都可以作為一種水包油或油包水的乳狀液或簡單的分散體存在。
流體組合物和一種氣體接觸以制備泡沫，這種氣體例如是氧氣、氮?dú)狻⒍趸?，或?yōu)選空氣。優(yōu)選制備水基空氣泡沫。術(shù)語“空氣泡沫”在工業(yè)術(shù)語里意思是通過物理方法將空氣混合入流體以產(chǎn)生泡沫，因此這個(gè)術(shù)語不同于化學(xué)泡沫、二氧化碳泡沫或鹵化碳吹成的泡沫。泡沫可以通過機(jī)械地或物理地在流體組合物中夾帶或分散氣體這種公知的方法制備，例如將流體體組合物泵送到吸氣，泡沫制造設(shè)備。一種有用而簡單的泡沫產(chǎn)生裝置如圖1所示。通常氣體和流體組合物的接觸量是足以制備溢流量為50-10,000％，優(yōu)選為80-2,000％，更優(yōu)選為100-1,500％的泡沫。溢流量定義如下。
溢流量(％)＝[(泡沫體積-流體體積)/流體體積]×100溢流量在25℃和大氣壓下測(cè)定。
產(chǎn)生的泡沫包括不連續(xù)的氣相和連續(xù)的液相組成，優(yōu)選氣相是空氣相，優(yōu)選液相是包括聚合物和束縛流體的水相。由于聚合物的存在，通常氣泡的薄片或流體薄膜是粘性的。在流體薄膜包括例如纖維素醚這樣的親水聚合物情況下，氣泡的薄片里就會(huì)含有水。薄片里液體的排除量是最小的，降低或防止的，這樣的泡沫在領(lǐng)域中稱為“非穿流泡沫(non-draining foam)”。在步驟a)里制備的泡沫其氣泡的平均直徑一般在大約1微米到大約2,000微米的范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約5微米到大約1,000微米范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在大約10微米到大約300微米范圍內(nèi)。可以理解由于泡沫的動(dòng)力學(xué)特性，泡沫直徑的測(cè)量通常不是非常準(zhǔn)確的。已經(jīng)驚奇的發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的泡沫是可以制得的，特別是用于產(chǎn)生泡沫的流體組合物中的聚合物i)是一種纖維素醚時(shí)。在大氣壓和25℃給出了百分?jǐn)?shù)形式的泡沫質(zhì)量FQ并定義如下FQ(％)＝[氣體體積/(氣體體積+流體體積)×100]泡沫質(zhì)量可以通過在大氣壓和25℃下測(cè)量從給定體積液體制備的泡沫體積進(jìn)行衡量。在本發(fā)明方法的步驟a)中制備的泡沫其泡沫質(zhì)量一般從52-99.9％，優(yōu)選65-99.9％，更優(yōu)選85-99％。如此高的泡沫質(zhì)量對(duì)于“非穿流泡沫”是很少見的。優(yōu)選泡沫密度一直到0.1g/cm3。
在本發(fā)明方法的步驟b)里將步驟a)制備的泡沫與固體顆粒接觸。泡沫與固體顆粒的重量比為1∶20到1∶0.2，優(yōu)選1∶10到1∶0.5，更優(yōu)選1∶5到1∶1。優(yōu)選地，泡沫和固體顆粒在這樣的比率下接觸使上面提及的聚合物i)的重量為0.02-15％，更優(yōu)選0.1-10％，最優(yōu)選0.15-8％，以固體顆粒的重量計(jì)。
泡沫可以和各種各樣的固體顆粒接觸。這些顆?？梢允侨魏涡螤睿缜蛐?、橢圓形、纖維狀。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，固體顆粒的形狀是平均顆粒大小小于1000微米的粉末，優(yōu)選小于750微米，最優(yōu)選地小于500微米。傳統(tǒng)的已經(jīng)以流體涂布或與流體附聚的任何粉末都是有用的。優(yōu)選的可用粉末種類是藥物顆?；蚱瑒┑慕M分，用在食品或農(nóng)業(yè)方面的顆?；蚱瑒┙M分，用在制陶方法中的粉末或粉化的清潔劑。這方面的例子是藥物賦形劑，例如乳糖、磷酸二鈣、微晶態(tài)纖維素、糖類、礦物質(zhì)、纖維素粉末、纖維素纖維、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、香料或它們的結(jié)合物或藥物。泡沫可以和一種或多種粉末狀的化合物接觸。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粒化過程中當(dāng)泡沫穿過粉末時(shí)泡沫薄片一般會(huì)破裂并再形成。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，固體顆粒呈纖維狀。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法對(duì)典型地制成纖維狀的顆粒附聚物的生產(chǎn)是非常有效的，例如上面提及到的纖維素醚或纖維素酯。通過提供一種有效的附聚成纖維狀顆粒的方法，可以使纖維狀原料的粉塵含量明顯降低。
步驟b)在一混合裝置中進(jìn)行是有利的，例如高剪切混合裝置，低剪切混合裝置，流化床?；瘷C(jī)，輥柱壓縮機(jī)或噴霧干燥器。通常在混合裝置啟動(dòng)之前加入固體顆粒，但是也可以后來加入。泡沫與固體顆粒接觸可以以各種各樣的方式進(jìn)行。
根據(jù)方法步驟b)的一個(gè)實(shí)施方案，混合裝置是在將固體顆粒和泡沫加入混合裝置后才啟動(dòng)。步驟b)的這個(gè)具體表現(xiàn)定義為“分批方法(batch process)”。優(yōu)選地，將固體顆粒加入混合裝置，而泡沫加在固體顆粒的上面，然后啟動(dòng)混合裝置。有利地是在混合裝置啟動(dòng)前將步驟b)使用的泡沫總量的50％或更多，更優(yōu)選80％或更多，最優(yōu)選90％或更多加入到固體顆粒上面，本發(fā)明方法的這個(gè)具體實(shí)施方案是很有好處的，因?yàn)樵诓襟Eb)的分散過程中它防止了粉塵的擴(kuò)散。驚奇的是混合裝置啟動(dòng)后的很短時(shí)間內(nèi)泡沫在固體顆粒中就得到了均勻的分散，通常小于30秒之內(nèi)，在大多數(shù)情況下甚至小于10秒內(nèi)，甚至就在混合裝置啟動(dòng)的一瞬間整個(gè)量的泡沫放于固體顆粒的上面時(shí)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)是和一個(gè)相應(yīng)的方法比較的，在相應(yīng)的方法里相應(yīng)的流體組合物直接在固體顆粒中分散而沒有形成來自流體組合物的泡沫形成。若在固體顆粒上面加入流體，就會(huì)形成大的塊團(tuán)，流體也不會(huì)在固體顆粒中得到均勻的分散。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案，方法步驟b)根據(jù)以下幾步進(jìn)行bi)把固體顆粒和泡沫部分加入混合裝置，bii)啟動(dòng)混合裝置使這泡沫部分在固體顆粒中分散，biii)停止混合裝置運(yùn)行，biv)向混合裝置中加入另外泡沫部分，bv)啟動(dòng)混合裝置使這泡沫部分在固體顆粒中分散，bvi)停止混合裝置運(yùn)行，并且重復(fù)步驟biv)到步驟bvi)數(shù)次。步驟b)的這個(gè)具體實(shí)施方案稱為“階段性分批方法(stepped-batch process)”。
按照方法步驟b)的另一個(gè)具體實(shí)施方案，向混合裝置加入固體顆粒，而泡沫是在混合裝置操作時(shí)連續(xù)加入或分步加入。步驟b)的這個(gè)具體實(shí)施方式
稱為“連續(xù)方法(continuous)”。
按照步驟b)方法的另一個(gè)具體實(shí)施方案，混合裝置啟動(dòng)前將一部分泡沫加入固體顆粒中，在混合裝置操作時(shí)再連續(xù)或分部分將一部分泡沫加入到固體顆粒中。
按照本發(fā)明方法，聚合物和任選其它泡沫成分都可以在固體顆粒中得到驚人的均勻分散。而且，可以用一種簡易的裝置將泡沫送到固體顆粒里，例如簡單的管子。不需要昂貴復(fù)雜的粉化裝置，這種粉化裝置通常用于向固體顆粒噴射流體的細(xì)小液滴。泡沫在固體顆粒里的分散達(dá)到的速率與噴射在固體顆粒中的相應(yīng)液體分散速率相當(dāng)或更快一些。本發(fā)明方法也可以用于在固體顆粒里分散水溶性差的化合物，例如水溶性差的藥物。
依據(jù)泡沫中聚合物和任選其它組分的種類不同，泡沫組分可以涂布附聚或不附聚的固體顆粒。如果流體組合物不包括用于固體顆粒的粘合劑，該顆粒至少部分涂布有泡沫，但是通常不會(huì)發(fā)生附聚。這種方法對(duì)于涂布粉末特別有用，例如藥物賦形劑、藥物、著色劑或其它材料，在不需要防固體顆粒附聚的情況下。
本發(fā)明方法尤其適用于附聚的固體顆粒和制備粒狀物料。如果流體組合物包括粘合劑用于固體顆粒，在泡沫與固體顆粒接觸時(shí)，顆粒就會(huì)附聚。以上列出的聚合物通常都能夠作為聚合物粘合劑。優(yōu)選的聚合物粘合劑是纖維素醚，尤其是水溶性纖維素醚，例如甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。將所制備的粒狀材料進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)公知的復(fù)合步驟，例如干燥、研磨，比如濕磨或干磨、篩分、與另外任選的組分例如潤滑劑混合、壓成片劑或其結(jié)合。干燥步驟可以在研磨步驟之前或之后進(jìn)行。優(yōu)選將制備的粒狀材料干燥并加工成平均顆粒大小從10到10,000微米的物料，優(yōu)選10-5,000微米。
根據(jù)涂布顆粒的組合物或按照本發(fā)明方法制備的粒狀材料，涂布顆?；蛄畈牧峡梢宰鳛槌善肥褂?，例如作為藥物膠囊的填料，或進(jìn)一步加工成需要的產(chǎn)品，例如可以將其壓成片劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法對(duì)于制備藥物組合物也是有效的。在本發(fā)明的方法中使用包括藥物的流體組合物和/或包括藥物的固體顆粒制備藥物組合物。本發(fā)明的方法尤其適合于制備具有可控藥物釋放的藥物組合物。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的附聚方法制備的藥物組合物與利用傳統(tǒng)的將相應(yīng)的液體噴射到相應(yīng)的固體顆粒表面上的附聚方法制備的藥物組合物具有基本相同的藥物釋放特征。如圖2所示，可以根據(jù)本發(fā)明的方法制備可控藥物釋放的組合物，其中藥物粉末是通過泡沫連續(xù)，階段性分批或分批的方法進(jìn)行附聚的。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)實(shí)施本發(fā)明附聚方法的不同實(shí)施方案，例如連續(xù)加入泡沫，一批或幾批加入或以不同的速率加入，導(dǎo)致藥物組合物與利用傳統(tǒng)的將相應(yīng)的液體噴射到相應(yīng)的粉末上的附聚方法所制備的藥物組合物具有基本相同的藥物釋放特征。由于本發(fā)明，在不犧牲用粉末制備的藥物組合物的預(yù)定藥物釋放性能的條件下，解決了流體在固體顆粒中分散這個(gè)公知的問題。甚至更驚奇地發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的將相應(yīng)的液體噴射到相應(yīng)的粉末上的附聚方法相比，在本發(fā)明的粒化方法中基本降低粘合劑水平也可以達(dá)到基本相同的藥物釋放特征。在兩種方法中為獲得基本相同的藥物釋放特征，本發(fā)明的?；椒ㄋ仨毜恼澈蟿┍葌鹘y(tǒng)的使用噴射液體的?；椒ㄋ仨毜恼澈蟿┮话愕椭辽?倍，典型地甚至至少低10倍。這意味著本發(fā)明的方法比傳統(tǒng)的使用噴射液體的?；椒ǜ行У乩昧；澈蟿?。
通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明，這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。除非特別標(biāo)明，所有的份數(shù)和百分比都是以重量計(jì)。下面實(shí)施例中的纖維素醚的烷基和羥烷基取代是根據(jù)ASTM D3876進(jìn)行測(cè)量和計(jì)算的。下面實(shí)施例中的表觀粘度是用Ubbelohde粘度計(jì)在20℃下在2wt％的水溶液進(jìn)行測(cè)量和歸一化的。
表1
實(shí)施例1-16a)泡沫的制備用METHOCEL E6PLV纖維素醚制備含有1％(重量百分比)或5％(重量百分比)粘合劑的水溶液。按圖1所示用該水溶液制備泡沫。
空氣流經(jīng)管道31，該管道上裝有球閥1，2和5，壓力調(diào)節(jié)器和表3和9，卸壓閥4，質(zhì)流控制器6，壓力表7和單向閥8。水溶液從裝有卸壓閥12，針閥11，空氣入口管34和浸漬管33的壓力容器10流過管道32。管道32上安裝有球閥13，針閥14，橢圓齒輪流量計(jì)15，壓力表16和單向閥17和供水管28，球閥29和單向閥30?？諝饬骱土黧w流在包括空氣入口19，流體入口20和泡沫出口21的T形管18處會(huì)合?？諝饬魍ㄟ^管線濾器22、24和另外的填充管23在水流中分散，由此產(chǎn)生泡沫并且泡沫產(chǎn)品在三口閥25處通過管道26或27流出。實(shí)施例中用于制備泡沫的管線濾器具有90微米的孔徑大小，但一般的管線濾器孔徑大小為0.5-90微米，更優(yōu)選對(duì)于簡單的泡沫，使用15-90微米。對(duì)于含有固體或乳狀液的泡沫，管線濾器優(yōu)選用粗濾器元件代替，其作用僅是保持管23中的玻璃珠。這些粗濾器元件優(yōu)選具有約440微米的公稱孔徑大小。管線濾器22和24通過管23連接。在實(shí)施例中使用的泡沫生產(chǎn)裝置中的不銹鋼管23大約具有25cm的長度和12.8cm的外徑，并填充有直徑為3mm的玻璃珠。其它的填充管泡沫發(fā)生器在“實(shí)驗(yàn)室用機(jī)械泡沫發(fā)生器(a mechanical foam-generator for use inlaboratories)”一文中有詳細(xì)描述，J.F.Fry和R.J.French，J.Appl.Chem.，1，425-429(1951)。泡沫發(fā)生裝置的操作對(duì)技術(shù)人員是熟知的。
在實(shí)施例1中，通入的空氣壓力或者通過調(diào)節(jié)供給或通過調(diào)節(jié)空氣壓力調(diào)節(jié)器3和9調(diào)整到大約60psig。在實(shí)施例1中，流體的流速設(shè)為0.23l/min，其值通過橢圓齒輪流量計(jì)15顯示。對(duì)泡沫質(zhì)量的任何改變可以通過調(diào)節(jié)空氣和/或流體的流速來進(jìn)行，同時(shí)確保壓力保持在60psig以下，即卸壓閥4和12的設(shè)定值。
制備的泡沫稱為發(fā)泡的E6PLV溶液。
b)粉末?；瘜?200g粉末共混物加入高剪切粒化機(jī)里。粉末的平均顆粒大小小于大約150微米。粉末共混物的組成下面表2中列出。高剪切?；瘷C(jī)可以從Glatt Air Techniques Inc.買到，其商品名是POWREX。按照上面步驟a)制備的發(fā)泡E6PLV溶液通過外徑為12.8mm的管道流入粒化機(jī)中。
實(shí)施例中給出的泡沫?；夹g(shù)的三種截然不同的操作模式在表2中列出。這三種模式是分批，階段性分批和連續(xù)。
在分批?；椒ㄖ校绫?中實(shí)施例3，4，10，和12所示，在高剪切粒化機(jī)啟動(dòng)之前將全部數(shù)量的泡沫以任何方便的泡沫流速加到粉末的上面。接著運(yùn)行粒化機(jī)使泡沫在粉末中分散，例如，在下面條件下室溫，1800rpm的側(cè)切刀片和300rpm的主刀片。短至5-60秒的時(shí)間內(nèi)，泡沫就均勻地分散在粉末中。
在階段性分批?；椒ㄖ?，如表2中實(shí)施例11所示，在高剪切?；瘷C(jī)處于靜止的狀態(tài)下將泡沫的等分部分以100g/秒的泡沫流速在60秒的時(shí)間內(nèi)加到粉末的表面上。在加入每一等分部分后，例如，在室溫，1800rpm的側(cè)切刀片和300rpm的主刀片的條件下通過運(yùn)行?；瘷C(jī)使泡沫在短至5-20秒的時(shí)間內(nèi)均勻地分散在粉末中。用眼睛和手檢查?；^程，以定性地決定濕度和?；潭?。這個(gè)過程重復(fù)8次，即將泡沫的8等份在60秒內(nèi)加入，每一等份的流速為100g/min，直到達(dá)到可接受的濕度和粒度。在實(shí)施例11中與那些高剪切?；I(lǐng)域中的技術(shù)人員熟悉的定性終點(diǎn)在加入總量為800g的泡沫后達(dá)到。在表2中的實(shí)施例12中，800g相同的泡沫作為一個(gè)單批加入到新裝入的粉末上，接著進(jìn)行上面所述的分批粒化方法。通過分批方法制備的?；a(chǎn)品與表2實(shí)施例11中的?；a(chǎn)品在本質(zhì)上是難以區(qū)別的。從實(shí)施例11和12的對(duì)比來看，階段性分批方法可以在配方者首先遇到必須?；环N不熟悉的的粉末體系時(shí)當(dāng)做一種“學(xué)習(xí)模式”使用。這意味著階段性分批模式可以用來決定應(yīng)該在隨后的分批或連續(xù)?；椒ㄖ惺褂孟嗤呐浞綍r(shí)所采用的泡沫與粉末的相對(duì)比例。
在連續(xù)粒化方法中，如表2中的實(shí)施例1，2，5-9，和13-16所示，在?；瘷C(jī)運(yùn)行時(shí)將泡沫加入到粉末中，例如，在室溫，1800rpm的側(cè)切刀片和300rpm的主刀片的條件下。泡沫在加入的同時(shí)就均勻地分散在粉末中。
表2
1重量百分比，以粉末的總重量計(jì)在上面表2中列出的所有實(shí)施例中，在分批方法，階段性分批方法和連續(xù)方法中都制備了高質(zhì)量的顆粒。沒有觀察到大塊的附聚粉末或大面積的干燥非附聚粉末。
實(shí)施例17-20和對(duì)比實(shí)施例Aa)泡沫的制備泡沫按照上面實(shí)施例1-16進(jìn)行制備，不同的是在所有的實(shí)施例中制備含有1％(重量百分比)的粘合劑的水溶液和羥丙基甲基纖維素作為聚合物粘合劑使用，該聚合物粘合劑購自the Dow ChemicalCompany，其商品名是METHOCEL E6PLV纖維素醚。
b)粉末粒化在實(shí)施例17-20中，粉末組成如下面表3所示，按照上面實(shí)施例1-16所述將其附聚成塊。
在對(duì)比實(shí)施例A中，粉末是根據(jù)傳統(tǒng)的液體噴射技術(shù)進(jìn)行附聚的，將粉末裝入高剪切?；瘷C(jī)中，并攪拌1分鐘以得到均勻的無塊混合物。將10wt％的METHOCEL E6PLV(商品名)水溶液以75克每分鐘的噴射速率向運(yùn)動(dòng)的粉末床上噴射大約700秒。
c)片劑擠壓用Manesty Beta旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將實(shí)施例17-20和對(duì)比實(shí)施例A制備的粒化粉末壓成片劑。片劑表現(xiàn)出藥物茶堿的可控釋放。將所制備片劑的藥物釋放進(jìn)行了對(duì)比如圖2所示。
表3
1重量百分?jǐn)?shù)，以粉末的總重量計(jì)2將泡沫分8等份加到粉末中3在粒化機(jī)工作之前將泡沫作為一批加入在上面表3列出的實(shí)施例17-20中，在分批方法，階段性分批方法和連續(xù)方法中都制備了高質(zhì)量的顆粒。沒有觀察到大塊的附聚粉末或大面積的干燥非附聚粉末。
圖2顯示了實(shí)施本發(fā)明附聚方法的不同實(shí)施方案的藥物釋放，例如泡沫的連續(xù)加入，單批或幾批加入或泡沫以不同的速率加入，可以得到與傳統(tǒng)的將相應(yīng)液體噴射到相應(yīng)的粉末上的附聚方法基本相同藥物釋放特征的藥物組合物。這是高度期望的，因?yàn)樗试S制備具有預(yù)定藥物釋放的藥物組合物。而且，驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法比傳統(tǒng)的利用噴射液體的方法需要更少的粘合劑就可以達(dá)到基本相同的藥物釋放特征。它是通過粘合劑含量來表示的，以粉末的總重量計(jì)。在實(shí)施例17-20中，包括1wt％的粘合劑的發(fā)泡粘合劑溶液的用量為以粉末的總重量計(jì)，粘合劑的含量僅有約0.5％。在對(duì)比實(shí)施例A中，噴射的液體中包括10wt％的粘合劑。在對(duì)比實(shí)施例A中，達(dá)到與實(shí)施例17-20基本相同的藥物釋放特征所需要的粘合劑含量大約是7.3％，以粉末的總重量計(jì)，而在實(shí)施例17-20中其含量僅為大約0.5％。
實(shí)施例21和對(duì)比實(shí)施例Ba)泡沫的制備泡沫按照上面實(shí)施例1-16進(jìn)行制備，不同的是在所有的實(shí)施例中制備含有1wt％的聚合物粘合劑的水溶液和羥丙基甲基纖維素作為聚合物粘合劑使用，該聚合物粘合劑購自the Dow Chemical Company，其商品名是METHOCEL K3PLV。
b)粉末粒化步驟a)中制備的泡沫用于?；?500g粉末共混物，該粉末共混物含有44％的萘普生(Naproxyn)鈉，25.5％的FFL-316乳糖，0.5％的硬脂酸鎂和30％的含有19-24％的甲氧基取代基，7-12％的羥基丙氧基取代基，粘度約為4000mpa.s的羥丙基甲基纖維素，它購自the DowChemical Company，商品名為METHOCEL K4MP CR。?；凑諏?shí)施例1-16的步驟b)進(jìn)行。粉末的平均顆粒大小小于約200微米。泡沫以150g/min的速率連續(xù)加入到粉末中。添加時(shí)間是120秒。METHOCELK3PLV羥丙基甲基纖維素的濃度為0.2％，以粉末的重量計(jì)。
c)進(jìn)一步加工將得到的粒狀材料放在盤子上在烘箱里110°F(43℃)下干燥。將部分干燥好的粒狀材料按照下面的尺寸篩分。將未篩過的和篩過的粒狀材料用Manesty Beta旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓成片劑。
用與上面步驟b)中用作初始原料的對(duì)比未?；勰┫嗤哪Ｊ街苽淦瑒?br> 制備的片劑的硬度按照Strong-Cobb Units(SCU)測(cè)定。SCU在藥物領(lǐng)域中是公知的。片劑的硬度，厚度和重量變化在下面的表4中列出。
表4
表4的結(jié)果表明用本發(fā)明方法制備的?；勰┲频玫钠瑒┍认鄳?yīng)的未?；勰┲频玫钠瑒┯捕雀?。
圖3表示出了所制備片劑的萘普生鈉藥物釋放。圖3表明根據(jù)本發(fā)明的方法制備的片劑與用未附聚粉末制備的片劑相比，藥物釋放特征基本相同。
實(shí)施例22-24a)泡沫制備泡沫按照上面實(shí)施例1-16進(jìn)行制備，不同的是在所有的實(shí)施例中制備含有2wt％聚合物粘合劑的水溶液和羥丙基甲基纖維素作為聚合物粘合劑使用，該聚合物粘合劑可以購自the Dow Chemical Company，其商品名是METHOCEL K3PLV。
b)粉末粒化步驟a)中制備的泡沫用以?；?500g粉末共混物，該粉末共混物含有30.2％的POLYOXTMWater-Soluble Resin Coagulant NF，40.2％的鹽酸苯海拉明，15.1％的Avicel PH102微晶纖維素，和14.5％未磨的二水合磷酸二鈣。POLYOX Water-Soluble Resin Coagulant NF可以購自theDow Chemical Company的一個(gè)子公司Union Carbide Corporaion，它具有5,000,000的重均分子量Mw和5,500-7,500mPa.s的粘度，其是在25℃下在1wt％的溶液中測(cè)定的。?；凑諏?shí)施例1-16步驟b)進(jìn)行。粉末的平均顆粒大小小于約150微米。下面表5列出了粒化方法的細(xì)節(jié)。
表5
在上面表5中列出的所有實(shí)施例中，在分批方法，階段性方法和連續(xù)方法中都制備了高質(zhì)量的顆粒。沒有觀察到大塊的附聚粉末或大面積的干燥，非附聚粉末。
實(shí)施例25-26和對(duì)比實(shí)施例C和Da)泡沫制備泡沫按照上面實(shí)施例1-16制備，不同的是制備組成如下表6所示的水溶液并用于泡沫制備。對(duì)比實(shí)施例C和D使用的是含有0.5％十二烷基硫酸鈉(SLS)表面活性劑的含水組合物。實(shí)施例25和26使用的是含有0.5％十二烷基硫酸鈉表面活性劑(SLS)和2.0％CELLOSIZETMQP3L羥乙基纖維素的含水組合物。
b)粉末?；襟Ea)中制備的泡沫用以?；?200g粉末混合物，該粉末共混物含有38％的十二烷基硫酸鈉(SLS)表面活性劑，40％的顆粒大小小于5微米的A型沸石，11％的碳酸鈉和11％的重均分子量Mw為70,000的丙烯酸/馬來酸的共聚物。粒化按照實(shí)施例1-16的步驟b)進(jìn)行。粉末的平均顆粒大小小于約200微米。下面表6列出了粉末的細(xì)節(jié)。
表6
1)以干燥粉末的總重量計(jì)在上面表6列出的實(shí)施例25和26中，在分批方法和連續(xù)方法中都制備了高質(zhì)量的顆粒。沒有觀察到大塊的粘結(jié)粉末或大面積的干燥非粘結(jié)粉末。
對(duì)比實(shí)施例C和D質(zhì)量不充分。它們比實(shí)施例25和26的顆粒更脆，并釋放顯著量的粉塵。
實(shí)施例27-33a)泡沫制備泡沫按照上面實(shí)施例1-16制備，不同的是制備組成如下表7所示的水溶液并用于泡沫制備。
b)粉末?；襟Ea)中制備泡沫用于粒化1.5kg的粉末共混物，該共混物含有71.7％的藥物撲熱息痛(60目)，17.7％的FFL-3 16快速流動(dòng)乳糖，5.3％的Avicel PH102微晶纖維素和5.3％預(yù)膠凝的玉米淀粉，購自Colorcon(West Point，PA，USA)，名稱為淀粉1500。
?；凑諏?shí)施例1-16步驟b)進(jìn)行。粉末的平均顆粒大小小于約200微米。下面表7列出了粉末?；募?xì)節(jié)。
c)片劑壓制將實(shí)施例27C-33C中的?；勰┡c3.1％的交聯(lián)甲羧纖維素鈉和0.5％的硬脂酸鎂混合，以上面實(shí)施例27-33步驟b)中使用的干燥粉末共混物計(jì)。將制備的混合物用Manesty Beta旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)擠壓成片劑。片劑表現(xiàn)出藥物撲熱息痛的中度釋放。將所制備片劑的藥物釋放進(jìn)行了比較，并用圖4表示出來。
表7
1)重量百分?jǐn)?shù)，以溶液的總重量計(jì)2)重量百分?jǐn)?shù)，以PVP-K30的重量計(jì)3)重量百分?jǐn)?shù)，以粉末的總重量計(jì)
權(quán)利要求
1.一種使流體在固體顆粒中進(jìn)行分散的方法，所述方法包括下列步驟a)將一種氣體與一種流體組合物接觸以制備泡沫，所述流體組合物包括i)0.01-30wt％的聚合物，ii)99.99-70wt％的液體釋稀劑，以所述聚合物i)和液體釋稀劑ii)的總重量計(jì)，和b)將制備的泡沫與平均顆粒大小小于2500微米的固體顆粒接觸，所述泡沫與固體顆粒的重量比從1∶20到1∶0.2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述步驟b)中的固體顆粒至少部分地涂布有所述泡沫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流體組合物包括用于所述固體顆粒的粘合劑，并且步驟b)中粒狀材料是通過將所述泡沫與固體顆粒接觸并附聚顆粒制備的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將制備的粒狀材料進(jìn)行干燥，并將其加工成平均顆粒大小為10-10,000微米的材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述固體顆粒是平均顆粒大小小于1000微米的粉末。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物i)是阿拉伯樹膠、黃原酸膠、刺梧桐樹膠、黃蓍樹膠、印度膠、瓜耳膠、滲出物膠、海藻膠、種子膠、微生物膠、角叉菜聚糖、葡聚糖、明膠、藻酸鹽、果膠、淀粉、多糖、淀粉衍生物、瓜耳膠衍生物、黃原酸膠衍生物、聚環(huán)氧烷、哌嗪的均聚物或共聚物、丙烯酸或其鹽、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亞乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯基吡啶、烷基二醇或氧化乙烯烷基醚、兩種或多種上述聚合物的共混物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述聚合物i)是纖維素醚或纖維素酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述氣體與含水組合物相接觸，所述含水組合物包括0.01-30wt％的水溶性纖維素醚，以纖維素醚和水的總重量計(jì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物i)的重均分子量至少為10,000。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)所述的方法，其中所述流體組合物和泡沫都不包括除聚合物i)以外的表面活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10任一項(xiàng)所述的方法，其中所述泡沫是水基空氣泡沫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11任一項(xiàng)所述的方法，其中所述固體顆粒是纖維素醚或纖維素酯纖維。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟b)是在混合裝置中進(jìn)行的，該混合裝置在所述固體顆粒和泡沫都已加入到混合裝置里后進(jìn)行操作。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中將所述固體顆粒加入到所述混合裝置，將泡沫放在固體顆粒的上面，然后啟動(dòng)混合裝置進(jìn)行工作。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟b)是按如下幾小步進(jìn)行的，bi)將所述固體顆粒和泡沫部分加入到混合裝置中，bii)啟動(dòng)該混合裝置使所述泡沫部分分散在固體顆粒中，biii)停止混合裝置運(yùn)行，biv)將另一泡沫部分加入到該混合裝置中，bv)啟動(dòng)混合裝置使所述泡沫部分分散在所述固體顆粒中，bvi)停止運(yùn)行所述混合裝置，重復(fù)步驟biv)-bvi)數(shù)次。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中將所述固體顆粒加入到混合裝置中，并在所述混合裝置運(yùn)作的時(shí)候?qū)⑴菽B續(xù)或分批加入到該混合裝置中。
17.根據(jù)權(quán)利要求1到16任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟b)在低剪切混合裝置，流化床?；瘷C(jī)，滾柱壓縮機(jī)或噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求1到17任一項(xiàng)所述的方法，其中所述流體組合物或固體顆粒或兩者都包括藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中制備了具有可控藥物釋放性能的藥物組合物。
20.一種制備片劑的方法，其中粒狀材料是根據(jù)權(quán)利要求3到19任一項(xiàng)所述的方法制備的，并被壓縮成片劑。
全文摘要
一種在固體顆粒中分散一種流體的方法，其包括以下步驟，(a)將一種氣體和一種流體組合物接觸以制備泡沫，以聚合物(i)和液體釋稀劑(ii)的總重量計(jì)，該流體組合物包括(i)0.01－30wt％的聚合物和(ii)99.99－70wt％的液體釋稀劑，和(b)將制備的泡沫與平均顆粒大小小于2500微米固體顆粒接觸，泡沫與固體顆粒的重量比從1∶20到1∶0.2。當(dāng)流體組合物包括粘合劑時(shí)，制備得到能夠擠壓成片劑的粒狀材料。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1551758SQ02817309
公開日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2002年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月4日
發(fā)明者P·J·謝斯基, C·M·基爾里, P J 謝斯基, 基爾里 申請(qǐng)人:陶氏環(huán)球技術(shù)公司