專(zhuān)利名稱(chēng)：具有延長(zhǎng)的活性成分釋放的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有延長(zhǎng)的活性成分釋放、用于每天一次或兩次給藥的固體、可口服給藥的藥物劑型，它含有4-苯基丁酸鹽作為活性成分，涉及生產(chǎn)它們的方法和它們?cè)谥委煾鞣N疾病中的應(yīng)用，其中已知所述疾病將有益地受到該活性成分的影響。
背景技術(shù)：
4-苯基丁酸鈉鹽(4-苯基丁酸鈉)及其在治療各種疾病如良性前列腺增生、癌癥、囊性纖維化、HIV、腎臟和肝臟衰竭、珠蛋白生成障礙性貧血和尿素循環(huán)障礙上的應(yīng)用是已知的。例如，WO85/04805(Brusilow)揭示了在人類(lèi)中除去廢氮的方法，其中施用4-苯基丁酸鹽。DE19810383(Manhart等)公開(kāi)了4-苯基丁酸鹽作為瘤的治療用凋亡誘導(dǎo)劑。WO9937150(Pandolfi et al.)公開(kāi)了使用視黃酸和/或組蛋白脫乙酰酶抑制劑進(jìn)行癌癥的轉(zhuǎn)錄治療。WO 93/07866、WO9510271或EP 725635(Samid)揭示了使用苯基乙酸衍生物的組合物和方法用于治療和預(yù)防許多病理，其中包括癌癥、AIDS、貧血和嚴(yán)重的β-鏈血紅蛋白病(這在許多美國(guó)專(zhuān)利中出現(xiàn))。WO 9856370(USP6,207,195，Walsh等)公開(kāi)了含有4-苯基丁酸鈉的治療納米球，用于通過(guò)CFTR基因治療來(lái)治療囊性纖維化。WO 9840078(Rephaeli)揭示了脂肪酸β-氧化抑制劑對(duì)氧化烯二酯和丁酸衍生物的治療增強(qiáng)作用。
4-苯基丁酸在人體內(nèi)通過(guò)β-氧化快速地分解成苯基乙酸。該酸從細(xì)胞內(nèi)除去谷氨酰胺，而谷氨酰胺對(duì)癌癥的生長(zhǎng)是重要的。癌細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺的不足導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。為了阻礙4-苯基丁酸鹽從體內(nèi)快速除去，對(duì)每個(gè)患者每天給藥約10-40g。為了在血漿內(nèi)達(dá)到并維持恒定水平的活性成分，也使用輸注溶液。然而，對(duì)于急救治療來(lái)說(shuō)，這些不是合適的。大量4-苯基丁酸鹽的使用也是商業(yè)問(wèn)題?；钚曰衔锓浅０嘿F且必須服用數(shù)月一直到數(shù)年。
因此，希望具有4-苯基丁酸鹽制劑，它避免了與使用大量的該化合物有關(guān)的問(wèn)題。該制劑在較低用量活性成分的情況下應(yīng)當(dāng)有效。當(dāng)反復(fù)給藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供恒定的治療有效的血漿水平，在血液內(nèi)顯示活性成分的最大和最小濃度之間的最小波動(dòng)。可通過(guò)在比使用常規(guī)制劑情況下更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)，控制活性成分的溶解，來(lái)實(shí)現(xiàn)降低活性成分的注入時(shí)間和使波動(dòng)最小的可能方法。通過(guò)治療體系OROS提供解決該問(wèn)題的方法(F.Theeuwes，J.Pharm.Sci.，Vol.64，12，1987-1991，1975)。OROS體系的缺點(diǎn)是在技術(shù)上難以生產(chǎn)它們。
具有緩慢釋放速度、提供低血漿水平波動(dòng)(在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)維持恒定)的制劑將是所需的。緩慢釋放制劑或延遲釋放制劑是藥物領(lǐng)域已知的。然而，它們不能簡(jiǎn)單地用于特定的問(wèn)題，對(duì)于每種活性成分和對(duì)于每種適應(yīng)癥，必須獨(dú)立地設(shè)計(jì)。這要求一些創(chuàng)造性的設(shè)計(jì)。
活性成分從片劑或粉劑中釋放的速度受到活性成分的溶解度特征影響，而這反過(guò)來(lái)取決于溶解度、粒度、比表面積和與其它賦形劑的相互作用?？山柚谄瑒┬緝?nèi)或在薄膜包衣內(nèi)的擴(kuò)散阻擋劑延遲溶解。原則上常使用借助在芯內(nèi)的擴(kuò)散阻擋劑來(lái)延遲溶解，基于它的技術(shù)簡(jiǎn)單。有可能使用各種賦形劑，例如膨脹劑、親脂物質(zhì)或塑料作為擴(kuò)散阻擋劑?；|(zhì)(也就是說(shuō)均質(zhì)物質(zhì)組合物)可使得通過(guò)溶解了的活性成分的擴(kuò)散，特別地通過(guò)在片劑芯內(nèi)被水-填充的孔，和視需要在通過(guò)延遲物質(zhì)擴(kuò)散的特定情況下，發(fā)生活性成分的釋放，其中為了該目的，所述延遲物質(zhì)必須處于合適的結(jié)構(gòu)形式?；蛘撸|(zhì)可處于經(jīng)歷緩慢侵蝕且按照這一方式影響活性成分的延遲釋放的形式。
在所有那些情況下，用于釋放的擴(kuò)散途徑和活性擴(kuò)散表面隨時(shí)間而變化。由于該原因，顯而易見(jiàn)的是，利用基質(zhì)體系，在體內(nèi)和體外通常均不可能預(yù)計(jì)具有線性動(dòng)力學(xué)，即0級(jí)的任何釋放。相反，釋放通常是時(shí)間的平方根的函數(shù)(Square root dissolution；Higuchi；J.Pharm.Sci.52，12，1963，1145)。在許多出版物中也證明了Higuchi定律對(duì)水膠體基質(zhì)的有效性(Ford等，Int.J.Pharm.，24，1985，327-338；339-350；1985)。
其中藥物被摻入可溶或可侵蝕的基質(zhì)內(nèi)的治療劑型將是所需的，這是由于考慮到它們的制造容易、不同制造工藝之間的低變化程度和由于相對(duì)低的成本。
使用親水樹(shù)膠，如羥丙基甲基纖維素作為延遲基質(zhì)材料是已知的且已用許多活性成分進(jìn)行了測(cè)試。迄今為止，為了達(dá)到所需的目的，在使用4-苯基丁酸鹽情況下，尚沒(méi)有制劑是合適的。
不可能計(jì)算或通常預(yù)測(cè)當(dāng)與延遲賦形劑結(jié)合時(shí)，特定藥物的行為。盡管影響從基質(zhì)體系內(nèi)釋放的基本因素已進(jìn)行了充分的研究，但一方面延遲材料與其它賦形劑之間的相互作用以及另一方面活性成分與其它賦形劑之間的相互作用可能以各種方式影響延遲作用。
釋放動(dòng)力學(xué)的問(wèn)題是多因素的問(wèn)題。主要因素除了活性成分的溶解性能之外，還有吸水速度以及要穿透的界面的膨脹速度、通過(guò)已膨脹物料的物質(zhì)擴(kuò)散系數(shù)以及其與時(shí)間有關(guān)的厚度?？擅黠@地推測(cè)，通過(guò)在片劑的侵蝕與活性成分的溶解性能之間平衡的存在，導(dǎo)致0級(jí)釋放，以便在溶解時(shí)間過(guò)程中物質(zhì)的擴(kuò)散途徑保持恒定。
然而，重要的是要意識(shí)到不可能預(yù)測(cè)釋放速度將是0級(jí)還是任何其它級(jí)。需要從大量已知的藥物賦形劑中選擇適合于所需目的且以合適的定量比例(必須同樣地選擇所述比例)加工它們的那些，以形成有效的基質(zhì)體系。
本發(fā)明的問(wèn)題構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問(wèn)題是在緩能和治愈各種疾病中克服使用4-苯基丁酸鹽的已有缺點(diǎn)。由于該物質(zhì)及其有益的治愈能力長(zhǎng)時(shí)間來(lái)是已知的，因此，對(duì)開(kāi)發(fā)技術(shù)上容易且能便宜地生產(chǎn)和當(dāng)?shù)陀谕ǔＳ昧康孛刻煲淮位騼纱螒?yīng)用時(shí)將產(chǎn)生它的治療效果的固體、可口服給藥的藥物劑型必然存在偏見(jiàn)。
滿足降低劑量而沒(méi)有降低治療活性，可更容易和更便宜地生產(chǎn)，且在延長(zhǎng)的急救治療中可更容易地應(yīng)用的藥物劑型常常是一種幸運(yùn)的發(fā)現(xiàn)?；颊叩闹委熀褪褂盟_(dá)到的出乎意料的成功可作為創(chuàng)造性步驟的量度。
本發(fā)明提供這種出乎意料的劑型。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種藥物單位劑型，它包括治療有效量的4-苯基丁酸鹽，它具有活性成分的延長(zhǎng)釋放，并且當(dāng)每天一次或兩次地對(duì)所述患者口服給藥時(shí)適合于緩解和治愈人類(lèi)患者的各種疾病。
藥物單位劑型特別地是片劑和引入到膠囊，例如硬質(zhì)明膠膠囊內(nèi)的粉劑。
4-苯基丁酸鹽可以是堿金屬或堿土金屬類(lèi)型，例如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣。優(yōu)選鈉鹽。單位劑型含有約50-1000mg，優(yōu)選約100-500mg，最優(yōu)選約250mg的活性化合物。
活性成分的延長(zhǎng)釋放應(yīng)特別地理解為在約6-12或最多24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)活性成分的釋放速度。
延長(zhǎng)釋放劑型或延遲劑型是包括約20-80％，優(yōu)選約35wt％4-苯基丁酸鹽，呈粉劑或優(yōu)選呈片劑形式的均質(zhì)基質(zhì)。
此處之前和之后所使用的與重量或其它測(cè)量值有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“約”應(yīng)當(dāng)表示+/-5至10％的可能偏差。
通過(guò)約5-50％，優(yōu)選約20wt％分子量范圍為約20000-250000的羥丙基甲基纖維素，和取決于所需的釋放延遲性性，2-25wt％控制釋放的賦形劑和使劑型重量達(dá)到100％的任選其它藥物上可接受的賦形劑提供基質(zhì)。
治療有效量是在約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，維持所需的治療效果，特別地抑制谷氨酸代謝所要求的用量。迄今為止已知?jiǎng)┬偷闹委熡行Я繛槊刻?0000-40000mg。在本發(fā)明中，有效的每日用量顯著降低。一個(gè)單位劑型含有約20-1000mg 4-苯基丁酸鹽，優(yōu)選約250mg。當(dāng)每天兩次給藥時(shí)有效的劑量合計(jì)為每天僅40-2000mg，優(yōu)選500mg。
在中草藥中基質(zhì)定義為充分混合的均質(zhì)物質(zhì)組合物，它可被壓制，形成片劑或可將它以粉劑形式引入到膠囊內(nèi)，優(yōu)選引入到硬質(zhì)明膠膠囊內(nèi)。
片劑或膠囊含有例如100-500mg，優(yōu)選250mg的活性成分，例如4-苯基丁酸鈉。
藥物上可接受的釋放控制賦形劑是改善延遲基質(zhì)的膨脹過(guò)程的親脂或親水物質(zhì)(釋放延遲劑、釋放控制劑)。
親水釋放延遲劑是固體聚乙二醇，例如聚乙二醇4000或6000，或聚乙烯吡咯烷酮，例如各種粘度的Kollidone25、Kollidone30或Kollidone90(BASF GmbH的商品名)以及乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，例如Kollidone VA64(BASF GmbH的商品名)。
親脂釋放延遲劑是熔點(diǎn)高于60℃、呈固體片劑形式的藥物上可接受的植物脂肪衍生物，如鏈長(zhǎng)為至少16個(gè)碳原于的植物脂肪酸，例如硬脂酸C16、棕櫚酸C18或其混合物，和特別地通過(guò)氫化而硬化的植物油，例如氫化蓖麻油，如Cutina HR(Henkel的商品名)或氫化棉籽油，如Emvelop或Lubritab(Mendell的商品名)。為了制備片劑，親脂釋放延遲劑必須適合于壓片。使用約2-25％的釋放延遲劑，基于片劑或膠囊的最終重量。
本發(fā)明優(yōu)選使用的且代表延遲原理的羥丙基甲基纖維素(HPMC)屬于2208 USPXXII類(lèi)型，它的分子量為20,000-250,000，優(yōu)選20,000-120,000，優(yōu)選粘度為100-15,000 cps。特別合適的是產(chǎn)生最快速膨脹的Methocel K類(lèi)型，例如Methocel K100M Premium(Prochem Chemical Co.)、Methocel K100LV，Methocel K4M和Methocel K15M(商品名，DOW CHEMICAL CO.)或?qū)嶋H上等價(jià)的Metolose 90SH類(lèi)型，例如Metolose 90SH100、Metolose 90SH4000和Metolose 90SH15000(商品名，Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.)。使用約5-50wt％，優(yōu)選10-40wt％的HPMC，基于片劑或膠囊填充物的最終重量。
其它的賦形劑是一些填料、潤(rùn)滑劑和流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，它們同樣可對(duì)釋放動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，但影響小。
填料是玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣及其混合物。有用的是例如75％乳糖和25％微晶纖維素的混合物，例如Cellactose(Meggle GmbH的商品名)。必須仔細(xì)地選擇合適用量的填料和恰當(dāng)?shù)嘏c特定的制劑相匹配。另外，應(yīng)當(dāng)注意壓縮性能。以使片劑重量達(dá)到100％的用量使用它們。
潤(rùn)滑劑是例如硬脂酸鎂、合適質(zhì)量的硬脂酸、硬脂酸鈣及其混合物，其中優(yōu)選硬脂酸鎂，和優(yōu)選以0.1-1％的用量使用它，基于制劑的最終重量。
對(duì)待裝入膠囊或壓縮的粉劑的流動(dòng)性起作用的合適試劑(流動(dòng)調(diào)節(jié)劑)是例如高度分散的二氧化硅，優(yōu)選以0.25-1％的用量存在，基于制劑的最終重量。
可給片劑提供中性薄膜包衣或延遲活性成分釋放，也就是說(shuō)，產(chǎn)生滯后時(shí)間的薄膜包衣。優(yōu)選耐胃消化的薄膜包衣。
不具有延遲作用的薄膜包衣例如由成膜劑、顏料、抗粘劑和增塑劑組成。這種成膜劑可由速溶成分組成。在此情況下，優(yōu)選使用低粘度的2910 USPXXII型羥丙基甲基纖維素，例如MethocelE5或E 15(Dow Chemicals Ltd.)或Pharmacoat606(Shin-Etsu)。
具有延遲作用的薄膜包衣可由水不溶但水可滲透的聚合物組成，它作為擴(kuò)散阻擋劑，不僅在一開(kāi)始時(shí)產(chǎn)生滯后時(shí)間，而且起始改變的滲水作用導(dǎo)致在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)影響芯的膨脹行為。優(yōu)選的水不溶聚合物是甲基丙烯酸的水不溶衍生物，例如丙烯酸甲酯/乙酯，如EudragitRS或RL和EudragitNE(商品名，Rhm Pharma GmbH)及其混合物。
薄膜包衣也可含有在薄膜包衣方法中常規(guī)的賦形劑，如光-保護(hù)顏料，例如氧化鐵，其用量為約40-80％，或二氧化鈦，其用量為約100-150％，抗粘劑，例如滑石，其用量為約50-200％，和同樣合適的是與聚合物相匹配的聚乙二醇系列增塑劑，例如PEG 400或PEG6000，或在基于甲基丙烯酸衍生物的情況下，為檸檬酸三乙酯，如EudragitRS/RL和NE，其用量為約30-60％(在每一種情況下百分?jǐn)?shù)以干燥包衣物質(zhì)為基礎(chǔ))。當(dāng)使用所述Eudragit型的含水分散液時(shí)，則例如Tween80作為聚集抑制劑是必須的。
為了制備粉劑組分，以填充硬質(zhì)明膠膠囊，有可能使用與制備片劑所使用的那些相同的粉劑組分。在片劑內(nèi)的釋放動(dòng)力學(xué)同樣取決于幾何因素，如片劑的形狀和尺寸。優(yōu)選直徑約5-11mm，特別地70-9mm，和厚度3-10mm，特別地6.8mm的雙凸面片劑。
優(yōu)選的片劑含有例如-約250mg苯基丁酸鈉，-約146mg 100或4000cps的2208 USPXXII型羥丙基甲基纖維素，-約261g乳糖，-約30-60mg，尤其31.25mg微晶纖維素(AvicePH102，SelectChemie或Cellactose，Meggle)，-約10mg硬化植物油，或例如滑石，-約1.5mg硬脂酸鎂，和-任選地約1mg高度分散的二氧化硅，以便由其制備的芯重約0.7g。
有利地，例如通過(guò)使用含約7850g異丙醇，約3360g Eudragit L12.5，約66g鄰苯二甲酸二丁酯，約18.0g Miglyol812，和約56g聚乙二醇PEG 400的膠態(tài)分散液，提供數(shù)量為24000個(gè)具有薄膜包衣的芯。
對(duì)于含100和500mg活性成分的片劑來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)使用賦形劑的相應(yīng)等分試樣。
優(yōu)選的藥物劑型含有250mg 4-苯基丁酸鈉，且具體地是實(shí)施例1中所述的片劑。
根據(jù)上述說(shuō)明，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備藥物劑型的方法，其特征在于以常規(guī)的方式制備劑型。
視需要，將片劑芯的成分研碎成所需的粒度，同時(shí)或以特定的順序彼此均勻混合，和任選地通過(guò)用水潤(rùn)濕造粒，分散并干燥粒狀物料。若混合物被造粒，則可在造粒之后，將填料、流動(dòng)劑和潤(rùn)滑劑加入到粒料中。壓制芯成分的混合物，形成硬度約50-100N，優(yōu)選90N的片劑，或以原樣引入到硬質(zhì)明膠膠囊中。
通過(guò)將薄膜包衣的各成分與水混合，用其包被壓制的片劑芯，并在約30-40℃，優(yōu)選約35℃下干燥，以常規(guī)的方式進(jìn)行薄膜包被。
根據(jù)本發(fā)明，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物劑型的應(yīng)用，用于可受到所述劑型影響的疾病的治療，所述治療包括每天一次或兩次口服給需要治療和將要治療的患者施用藥物本發(fā)明的藥物劑型。
取決于患者的年齡和重量、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重度以及患者的一般狀況，同時(shí)取決于待施用的4-苯基丁酸鹽，所使用的劑型含有約100-約1000mg，優(yōu)選250mg活性成分。
可有益地受到本發(fā)明劑型影響的疾病尤其包括良性前列腺增生、癌癥、白血病、囊性纖維化、AIDS、腎臟和肝臟疾病、珠蛋白生成障礙性貧血和尿素循環(huán)障礙。例如，通過(guò)每天兩次，例如在早晨和晚上施用含250mg 4-苯基丁酸鈉的藥物片劑制劑，可進(jìn)行前列腺癌的治療。在治療約1月之后，當(dāng)疼痛消失時(shí)，治療效果明顯?？沙掷m(xù)治療數(shù)月或數(shù)年，一直到觀察到滿意的效果或患者完全沒(méi)有疾病。甚至在長(zhǎng)時(shí)間段的治療之后，4-苯基丁酸鈉也沒(méi)有產(chǎn)生副作用。
下述實(shí)施例闡述本發(fā)明，但不構(gòu)成其限制。
實(shí)施例1含250mg 4-苯基丁酸鈉的緩釋片劑的生產(chǎn)用4000.0g aqua purificata(通過(guò)反滲透純化的水)潤(rùn)濕6000.0g獲自Triple Crown America，Inc.的4-苯基丁酸鈉、6,280.0g lactosummonohydricum、3,500.0g Methocel K100 M Premium(Prochem)和750.0g Avicel PH 102(Select Chemie)的混合物，并在冷空氣中干燥18小時(shí)。使混合物受力通過(guò)篩IV mm，并在40℃的空氣下再干燥10小時(shí)。在20分鐘內(nèi)混合240.0g滑石和30.0g硬脂酸鎂的混合物，將該混合物壓成各自重0.7g、厚約6.8mm和硬度為90牛頓的片劑。產(chǎn)量24000個(gè)片劑芯。
使用Diosna混合機(jī)進(jìn)行混合，在Lükon干燥室內(nèi)進(jìn)行干燥，用Khler & Bosshard篩選機(jī)篩分，和用Korsch壓片機(jī)EK II壓片。
例如通過(guò)使用含7850g異丙醇，3360g Eudragit L 12.5，66g鄰苯二甲酸二丁酯，18.0g Miglyol 812，和56g聚乙二醇PEG 400的膠態(tài)分散液，提供具有薄膜包衣的芯。在3.5atm和25℃下，將該懸浮液噴灑在24000個(gè)芯上。在循環(huán)空氣干燥室內(nèi)，在35℃下干燥具有薄膜包衣的片劑至少4小時(shí)。
實(shí)施例2；人類(lèi)試驗(yàn)結(jié)果以下是從人類(lèi)患者中獲得的治療和試驗(yàn)結(jié)果的說(shuō)明。
患者Nr.1，MM，1909年2月5日出生。
該患者在1995年4月24日表現(xiàn)出前列腺癌，其中前列腺特異抗原(PSA)為36μg/l，具有陽(yáng)性前列腺活檢，表明是前列腺的腺癌。陽(yáng)性骨掃描表明腰椎和胸椎、肋骨和骨盆的多處骨轉(zhuǎn)移。由于進(jìn)展性的骨疼痛，他在1996年2月經(jīng)歷雙側(cè)睪丸切除術(shù)。一直到1998年11月當(dāng)他再次遭受主要在其背部的骨疼痛之前，他沒(méi)有疼痛。然后用250mg實(shí)施例1的苯基丁酸鈉延遲片劑每天口服兩次給他治療。四周后，他沒(méi)有疼痛。他維持這一藥物治療，一直到2001年6月，沒(méi)有前列腺癌的任何其它癥狀。PSA和堿性磷酸酶總在正常范圍內(nèi)。
沒(méi)有觀察到歸因于治療的副作用。
2002年6月的工作表明沒(méi)有活躍前列腺癌跡象的癥狀。他現(xiàn)在保持在完全緩解狀態(tài)達(dá)12個(gè)月。
患者Nr.2，KR，1919年7月24日出生。
該患者在1997年3月表現(xiàn)出因轉(zhuǎn)移破壞引起的第8胸椎的病理骨折。在兩側(cè)上，輕微增大的前列腺的多處活檢對(duì)腺癌呈陽(yáng)性。骨掃描表明在肋骨和脊椎上多處吸收。在1997年4月10日，他經(jīng)歷雙側(cè)睪丸切除術(shù)。從1997年5月一直到2000年9月，用250mg實(shí)施例1的4-苯基丁酸鈉延遲片劑每天口服兩次給他治療。2001年8月的最后檢驗(yàn)表明沒(méi)有癥狀。骨掃描表明沒(méi)有病理的吸收。非常耐受4-苯基丁酸鹽，而沒(méi)有副作用。
在20個(gè)月后，處于緩解狀態(tài)下，他死于一種繼發(fā)性疾病。他的尸檢表明在前列腺或別的地方?jīng)]有腫瘤組織。
患者Nr.3，M.W.，1911年3月11日出生。
在1997年10月，由于升高的PSA(17.5μg/l)進(jìn)行前列腺活檢，表明為前列腺癌。用LH-RH激動(dòng)劑治療(Decapeptyl延遲片劑每月治療)。在1998年內(nèi)，他的堿性磷酸酶開(kāi)始從132上升到167UI(正常值＜110U/I)。從1998年11月開(kāi)始，用250mg實(shí)施例1的4-苯基丁酸鈉延遲片劑每天口服兩次給他治療。他的PSA下降到不可測(cè)量的水平，他的堿性磷酸酶在1999年12月14日逐漸下降到114U/I。他從來(lái)沒(méi)有主訴骨疼痛。他由于充血性心力衰竭導(dǎo)致心臟病發(fā)作，死于2000年4月24日。非常耐受4-苯基丁酸鹽，而沒(méi)有副作用。
權(quán)利要求
1.一種藥物單位劑型，它包括治療有效量的4-苯基丁酸鹽，它具有活性成分的延長(zhǎng)釋放，并且當(dāng)對(duì)所述患者每天一次或兩次口服給藥時(shí)適合于緩解并治愈人類(lèi)患者的各種疾病。
2.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于4-苯基丁酸鹽是4-苯基丁酸鈉。
3.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于通過(guò)分子量為20000-120000的羥丙基甲基纖維素實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)的釋放。
4.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于它含有250mg4-苯基丁酸鈉作為活性成分。
5.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于它含有-約250mg苯基丁酸鈉，-約146mg100或4000cps的2208USPXXII型羥丙基甲基纖維素，-約261g乳糖，-約30-60mg，尤其31.25mg微晶纖維素(AvicelPH102，SelectChemie或Cellactose，Meggle)，-約10mg硬化植物油，或例如滑石，-約1.5mg硬脂酸鎂，和-任選地約1mg高度分散的二氧化硅，以便由其制備的芯重約0.7g。
6.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于由約7850g異丙醇，約3360g EudragitL12.5，約66g鄰苯二甲酸二丁酯，約18.0gMiglyol812，和約56g聚乙二醇PEG400生產(chǎn)的薄膜包衣提供24000個(gè)芯。
7.權(quán)利要求1的藥物劑型的制備方法，其特征在于以常規(guī)方式制備劑型。
8.權(quán)利要求1的藥物劑型在治療良性前列腺增生、癌癥、白血病、囊性纖維化、AIDS、腎臟和肝臟衰竭、珠蛋白生成障礙性貧血和尿素循環(huán)障礙上的應(yīng)用，包括給患者每天兩次口服施用其治療有效的劑量。
9.權(quán)利要求1的藥物劑型在治療腺癌上的應(yīng)用，它包括給患者每天兩次口服施用其治療有效的劑量。
全文摘要
一種藥物單位劑型，它包括治療有效劑量的4－苯基丁酸鹽，它具有活性成分的延長(zhǎng)釋放、適合于當(dāng)每天一次或兩次口服給藥時(shí)緩解并治愈各種疾??；所述藥物制劑的制備方法及其在治療良性前列腺增生、癌癥、白血病、囊性纖維化、AIDS、腎臟和肝臟疾病、珠蛋白生成障礙性貧血和尿素循環(huán)障礙中的應(yīng)用，包括給患者每天兩次口服施用其治療有效的劑量。
文檔編號(hào)A61K9/28GK1553799SQ02817630
公開(kāi)日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月10日
發(fā)明者P·特羅, P 特羅 申請(qǐng)人:倫納梅德股份公司