專利名稱：作為組織蛋白酶抑制劑的新化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
描述半胱氨酸蛋白酶代表了一類肽酶，這類肽酶的特征在于在酶的催化部位存在半胱氨酸殘基。半胱氨酸蛋白酶與蛋白質(zhì)的正常降解和加工相關(guān)。然而，半胱氨酸蛋白酶的例如由于表達(dá)增加或活化增強(qiáng)而引起的活性異?？赡芫哂胁±韺W(xué)后果。在這方面，一些半胱氨酸蛋白酶與許多疾病狀況相關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎、肌肉萎縮、炎癥、腫瘤侵入、腎小球腎炎、瘧疾、牙周病、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和其它疾病。組織蛋白酶S活性的增加有利于許多疾病的病理和/或癥狀發(fā)展。因此，可抑制組織蛋白酶S蛋白酶活性的分子可用作治療這些疾病的治療劑。
發(fā)明概述本申請(qǐng)涉及式I化合物 其中
X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2或-CR7＝NR8，其中R5是氫且R6是氫或(C1-4)烷基，或R5和R6與和R5和R6相連的原子一起形成(C3-12)環(huán)烯基、雜(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基、雜(C6-12)芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，并且R7和R8與和R7和R8相連的原子一起形成雜(C5-12)環(huán)烯基、雜(C6-12)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，其中R3任選被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中X4是鍵或(C1-2)亞烷基，每種情況下的R9均獨(dú)立地是氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基，任選被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代，其中R13是(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，且每種情況下的R14均獨(dú)立地是氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4任選地還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)為獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、 -C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基團(tuán)，其中X6是鍵或(C1-6)亞烷基，每種情況下的R17均獨(dú)立地是氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；X3是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基團(tuán) 表示單鍵或雙鍵；X7表示芳基、雜芳基或NR20R25；n是0、1或2；
R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R21選自氫、(C1-9)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、-C(O)R26、-C(S)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)R27、-C(S)N(R26)R27和-S(O)2N(R27)R26；R23選自-H、(C1-6)烷基、(C4-6)鏈烯基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，任選被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基和雜(C8-12)-雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；R27是氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R28是R20或-O-C(＝O)-R29；R29是(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；其中X3任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)為獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基團(tuán)，其中R15、R17、R18和X6如上所述。
本發(fā)明的第二個(gè)方面是含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、其單獨(dú)的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物或其可藥用鹽與一種或多種適宜賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是治療動(dòng)物疾病的方法，在所述動(dòng)物中抑制組織蛋白酶S可預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀，所述方法包括向所述動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、其單獨(dú)的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的第四個(gè)方面是制備式I化合物和其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物及其可藥用鹽的方法。
發(fā)明詳述定義除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所用的以下術(shù)語(yǔ)是為本申請(qǐng)而定義的且具有如下含義。
“脂環(huán)族”是指以碳原子的排列呈非芳香族閉環(huán)結(jié)構(gòu)為特征的部分，其性能類似于脂肪族結(jié)構(gòu)，且可以是飽和的或是具有兩個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的部分不飽和的。
“脂肪族”是指以碳原子構(gòu)分的排列呈直鏈或支鏈為特征的部分，且可以是飽和的或是具有兩個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的部分不飽和的。
單獨(dú)表示的“烷基”是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和、具有所示碳原子數(shù)的脂肪族基團(tuán)，例如(C1-6)烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。與另一個(gè)基團(tuán)一起表示的烷基(例如芳基烷基中的烷基)是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和的具有所示原子數(shù)的脂肪族二價(jià)基團(tuán)或當(dāng)顯示沒(méi)有原子時(shí)是指鍵，例如(C6-10)芳基(C0-3)烷基，包括苯基、芐基、苯乙基、1-苯基乙基，3-苯基丙基等。
除非另有說(shuō)明，“亞烷基”是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和、脂肪族的、具有所示碳原子數(shù)的二價(jià)基團(tuán)，例如(C1-6)亞烷基，包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“烷叉基”是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和、脂肪族的、具有所示碳原子數(shù)的二價(jià)基團(tuán)，例如(C1-6)烷叉基，包括亞甲基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、異丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、亞2-丙烯基(＝CH-CH＝CH2)等。
“氨基”是指基團(tuán)-NH2。除非另有說(shuō)明，含有氨基部分的本發(fā)明化合物包括其被保護(hù)的衍生物。適宜于氨基部分的保護(hù)基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。
“動(dòng)物”包括人、非人哺乳動(dòng)物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動(dòng)物(例如鳥等)。
“芳香族”是指其中構(gòu)分原子構(gòu)成不飽和環(huán)系的部分，環(huán)系中的所有原子是Sp2雜化的，且π電子總數(shù)等于4n+2。
“芳基”是指含有所示環(huán)碳原子總數(shù)的單環(huán)或稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)(assembly)，其中每個(gè)環(huán)由6個(gè)環(huán)碳原子組成且是芳香族的，或當(dāng)與第二個(gè)環(huán)稠合時(shí)形成芳香族結(jié)構(gòu)。例如，本申請(qǐng)中所用的任選取代的(C6-10)芳基包括但不限于聯(lián)苯-2-基、2-溴苯基、2-溴羰基苯基、2-溴-5-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-氨基甲?；交?-羧基-2-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯羰基苯基、4-氯羰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氯-2-硝基苯基、6-氯-2-硝基苯基、2，6-二溴苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-二氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙氧羰基苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、4-異丙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-甲基-2-硝基苯基、4-甲基磺酰基苯基、萘-2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基等。本申請(qǐng)中所用的任選取代的(C6-10)芳基包括3-乙酰基苯基、3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基、聯(lián)苯-4-基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基、萘-2-基、3-苯氧基苯基、苯基等。
“雙環(huán)芳基”是指含有所示環(huán)碳原子數(shù)的雙環(huán)結(jié)構(gòu)及其任何碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物，其中各環(huán)通過(guò)單鍵連接或稠合連接，且組成稠合結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，例如(C9-10)雙環(huán)芳基包括環(huán)己基苯基、1，2-二氫萘基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、1，2，3，4-四氫萘基等。
“氨基甲酰基”是指基團(tuán)-C(O)NH2。除非另有說(shuō)明，含有氨基甲?；糠值谋景l(fā)明的化合物包括其被保護(hù)的衍生物。適宜于氨基甲酰基部分的保護(hù)基包括乙?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基等，且未保護(hù)和被保護(hù)的衍生物都處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“碳環(huán)酮衍生物”是指含有-C(O)-部分的衍生物。
“羧基”是指基團(tuán)-C(O)OH。除非另有說(shuō)明，含有羧基部分的本發(fā)明的化合物包括其被保護(hù)的衍生物。適宜于羧基部分的保護(hù)基包括芐基、叔丁基等。
“環(huán)烷基”是指含有所示環(huán)碳原子數(shù)的飽和或部分不飽和的、單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)結(jié)構(gòu)及任何其碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物，例如(C3-10)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基(adamantan-1-yl)、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基等。
“亞環(huán)烷基”是指含有所示環(huán)碳原子數(shù)的二價(jià)飽和或部分不飽和、單環(huán)或橋連多環(huán)結(jié)構(gòu)及任何其碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物。例如，其中“R1和R2和與R1和R2都相連的碳原子一起形成(C3-8)亞環(huán)烷基”的情形包括但不限于以下基團(tuán) “疾病”具體包括動(dòng)物或其部位的任何不健康狀況，并且包括可能由對(duì)所述動(dòng)物施加的醫(yī)藥或獸醫(yī)治療所引起或伴隨其發(fā)生的不健康狀況，即，這種治療的“副作用”。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”，作為獨(dú)立基團(tuán)或較大基團(tuán)的一部分，是指被一個(gè)或多個(gè)“鹵”原子取代的“烷基”，其中這些術(shù)語(yǔ)如本申請(qǐng)中所定義。鹵代烷基包括鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等，例如鹵代(C1-3)烷基，包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等。
“雜原子部分”包括-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氫、(C1-6)烷基或保護(hù)基。
“雜亞環(huán)烷基”是指如本申請(qǐng)所定義的亞環(huán)烷基，前提條件是所示的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子部分所取代，所述雜原子部分選自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氫或(C1-6)烷基。例如，其中“R1和R2和與R1和R2都相連的碳原子一起形成雜(C3-8)亞環(huán)烷基”的情形包括但不限于以下基團(tuán) 其中R是氫、(C1-6)烷基或保護(hù)基。
“雜芳基”是指如本申請(qǐng)中所定義的芳基，前提條件是所示的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子部分所取代，所述雜原子部分選自-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-或-S-，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護(hù)基或表示自由價(jià)，作為與環(huán)氮的相連點(diǎn)，并且各環(huán)由5或6個(gè)環(huán)原子組成。例如，本申請(qǐng)中所用的任選取代的雜(C5-13)芳基包括但不限于4-氨基-2-羥基嘧啶-5-基、二苯并呋喃基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴吡啶-2-基、4-氨基甲?；邕?2-基、3-羧基吡啶-4-基、5-羧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、5-乙氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、5-氟-6-羥基嘧啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羥基-4，6-二甲基吡啶-3-基、8-羥基-5，7-二甲基喹啉-2-基、5-羥基甲基異噁唑-3-基、3-羥基-6-甲基吡啶-2-基、3-羥基吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、異噻唑-4-基、異噁唑-4-基、2-甲基呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基、5-甲基-2H-吡唑-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、2H-吡唑-3-基、3H-吡唑-4-基、噠嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-2-基、1H-四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基、3H-[1，2，3]三唑-4-基、5-三氟甲基吡啶-2-基等。適宜的保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。本申請(qǐng)中定義R4時(shí)所用的任選取代的雜(C5-10)芳基包括苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基等。
“雜雙環(huán)芳基”是指如本申請(qǐng)中所定義的雙環(huán)芳基，前提條件是所示的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子部分所取代，所述雜原子部分選自-N＝、-NR-、-O-或-S-，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護(hù)基或表示自由價(jià)，作為與環(huán)氮的連接點(diǎn)，以及任何其碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物。例如，本申請(qǐng)中所用的任選取代的雜(C8-10)雙環(huán)芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基等。總的來(lái)說(shuō)，本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)雜雙環(huán)芳基包括例如苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3，4-二氫-2H-[1，8]萘啶基(naphthyridinyl)、3，4-二氫-2H-喹啉基、2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉基、1，2，3，4，5，6-六氫[2，2′]聯(lián)吡啶基、3-氧代-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氫喹啉基等。
“雜環(huán)烷基”是指如本申請(qǐng)中所定義的環(huán)烷基，前提條件是所示的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子部分所取代，所述雜原子部分選自-N＝、-NR-、-O-或-S-，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護(hù)基或者表示自由價(jià)，作為與環(huán)氮的連接點(diǎn)，以及任何其碳環(huán)酮、硫酮或亞氨基酮衍生物，例如術(shù)語(yǔ)雜(C5-10)環(huán)烷基包括咪唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基等。適宜的保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。未保護(hù)和被保護(hù)的衍生物都處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“羥基”是指基團(tuán)-OH。除非另有說(shuō)明，含有羥基的本發(fā)明的化合物包括其被保護(hù)的衍生物。適宜于羥基部分的保護(hù)基包括芐基等。
“亞氨基酮衍生物”是指含有-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氫或(C1-6)烷基。
“異構(gòu)體”是指具有完全相同的分子式但其原子鍵合的性質(zhì)或順序或其原子的空間排列不同的式I化合物。原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不呈鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，且不能重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為“對(duì)映異構(gòu)體”或有時(shí)稱為“旋光異構(gòu)體”。與四個(gè)不相同取代基相鍵合的碳原子稱為“手性中心”。具有一個(gè)手性中心的化合物具有兩個(gè)手性相反的對(duì)映異構(gòu)體形式，稱作“外消旋混合物”。具有一個(gè)以上手性中心的化合物具有2n-1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，其中n是手性中心的數(shù)目。具有一個(gè)以上手性中心的化合物可以以獨(dú)立的非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在或以非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式存在，稱為“非對(duì)映異構(gòu)體混合物”。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，立體異構(gòu)體可以以手性中心的絕對(duì)構(gòu)型為表征。絕對(duì)構(gòu)型指的是與手性中心相連的取代基的空間排列。對(duì)映異構(gòu)體以其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型表征，并且通過(guò)Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序規(guī)則來(lái)描述。立體化學(xué)命名原則、立體化學(xué)的測(cè)定方法和立體異構(gòu)體的分離是本領(lǐng)域所公知的(例如參見(jiàn)“高等有機(jī)化學(xué)”，第4版，March，Jerry，John Wiley&Sons，紐約，1992)。應(yīng)當(dāng)理解的是，本申請(qǐng)描述式I化合物所用的名稱和例證意欲包含所有可能的立體異構(gòu)體。由此，例如名稱嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯甲?；?-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基]酰胺意味著包含嗎啉-4-羧酸[S-1-(1-苯甲?；?-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基]酰胺和嗎啉-4-羧酸[R-1-(1-苯甲?；?-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基]酰胺及其任何外消旋體或非外消旋混合物。
“酮衍生物”是指含有-C(O)-部分的衍生物。例如，對(duì)于2-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁烷-3-基而言，“碳環(huán)酮衍生物”是2-乙酰氧基-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-3-基。
“硝基”是指基團(tuán)-NO2-。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以出現(xiàn)或可以不出現(xiàn)，并且這種描述包括其中事件或情形發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，為處于本發(fā)明的范圍內(nèi)，短語(yǔ)“其中在R3和R4中任何脂環(huán)族或芳香族環(huán)系可進(jìn)一步被1至5個(gè)基團(tuán)取代......”意味著R3和R4可以被取代或不被取代。
“氧代烷基”是指如上所定義的烷基，其中所示多個(gè)碳原子中的一個(gè)被氧基(-O-)所取代，例如氧代(C2-6)烷基，包括甲氧基甲基等。
“N-氧化物衍生物”是指其中氮處于被氧化狀態(tài)(即O-N)且具有所需藥理學(xué)活性的式I化合物的衍生物。
疾病的“病理學(xué)”是指疾病的基本性質(zhì)、病因和發(fā)展以及導(dǎo)致疾病進(jìn)程的結(jié)構(gòu)和功能性變化。
“可藥用的”是指可用于制備藥物組合物的，這種藥物組合物通常是安全、無(wú)毒且既非生物學(xué)所不期望也非其它方面所不期望的，且包括對(duì)獸醫(yī)用途以及人藥物用途是可接受的。
“可藥用鹽”是指式I化合物的鹽，其是如上定義可藥用的且具有所需的藥理學(xué)活性。這種鹽包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、madelic acid、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)氯苯磺酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。
可藥用鹽還包括堿加成鹽，當(dāng)存在的酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)，可形成這種鹽?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“前藥”是指在體內(nèi)可通過(guò)代謝手段(例如通過(guò)水解)轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物。例如，含有羥基的式I化合物的酯可以通過(guò)體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為母體分子?；蛘?，含有羧基的式I化合物的酯可以通過(guò)體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為母體分子。含有羥基的式I化合物的適宜的酯是例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來(lái)酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯(gentisate)、羥乙磺酸酯、二-對(duì)甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。含有羧基的式I化合物的適宜的酯是例如F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379頁(yè)中描述的那些化合物。一種特別有用類型的含羥基的式I化合物的酯，可以由選自Bundgaard等人，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507頁(yè)中所述的酸部分來(lái)形成，并且包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，例如二烷基氨基甲基苯甲酸酯，其中兩個(gè)烷基可以結(jié)合在一起和/或中間插入一個(gè)氧原子或任選取代的氮原子，例如烷基化氮原子，更具體地為(嗎啉代-甲基)苯甲酸酯例如3-或4-(嗎啉代甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
“被保護(hù)的衍生物”是指其中一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)活性位點(diǎn)被保護(hù)基封閉的式I化合物。式I化合物的被保護(hù)衍生物可用于制備式I化合物或者其本身便是活性組織蛋白酶S抑制劑。適宜保護(hù)基的全面性列舉可見(jiàn)于T.W.Green，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第3版，John Wiley& Sons，Inc，1999。
“治療有效量”是指當(dāng)給動(dòng)物施用以治療疾病時(shí)，足夠產(chǎn)生這種疾病治療作用的量。
“硫酮衍生物”是指含有-C(S)-部分的衍生物。
“治療”是指對(duì)本發(fā)明化合物的任何施用，并且包括(1)預(yù)防易患病但還沒(méi)有經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病病變或癥狀的動(dòng)物出現(xiàn)疾病，(2)抑制正在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病病變或癥狀的動(dòng)物的疾病(即阻止病變和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，或(3)緩解正在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病病變或癥狀的動(dòng)物的疾病(即逆轉(zhuǎn)病變和/或癥狀)。
命名法式I化合物及其制備時(shí)所用的中間體和起始物質(zhì)根據(jù)IUPAC命名規(guī)則而命名，其中特征性基團(tuán)作為基本基團(tuán)具有如下逐漸降低的引用優(yōu)先次序酸、酯、酰胺等?；蛘撸罁?jù)AutoNom4.0(Beilstein InformationSystems，Inc.)進(jìn)行命名。例如，式I化合物，其中R3是苯基，R4是嗎啉-4-羰基且X3是1-苯甲酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基；即具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 命名為嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯甲?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案盡管本發(fā)明的概述中對(duì)本發(fā)明設(shè)定了最寬的定義，但本發(fā)明的某些方面是優(yōu)選的。例如，式I化合物，其中X1和X2都是亞甲基或X1是亞乙基且X2是鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2或-CR7＝NR8，其中R5是氫且R6是氫或(C1-4)烷基，或R5和R6與和R5和R6相連的原子一起形成(C3-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基、雜(C6-12)芳基或(C9-12)雙環(huán)芳基，且R7和R8與和R7和R8相連的原子一起形成雜(C5-12)環(huán)烯基或雜(C6-12)芳基，其中R3任選被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是鍵或(C1-2)亞烷基，每種情況下的R9獨(dú)立地是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6C(O)R15或-X6NR16C(O)R16取代的雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是鍵或亞甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、鹵素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18的基團(tuán)，每種情況下的R17獨(dú)立地是氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；具體而言，X3是式(a)、(b)或(c)的基團(tuán)，其中n是0、1或2；R20選自氫和(C1-6)烷基；R21選自(C1-9)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、-C(O)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26和-C(O)N(R26)R27；R23選自(C1-6)烷基，任選被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；R25選自(C1-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R17和X4如上所述且R26如下所述；R26選自(C1-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基和(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；R27是(C1-6)烷基；這里X3任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、氰基、鹵素、-X6OR17、-X6C(O)R17和-X6C(O)R15；
R3更優(yōu)選選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、乙烯基、2-二氟甲氧基苯基、1-氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、聯(lián)苯基、2-溴-5-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-雙-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、環(huán)己基、環(huán)丙基、異丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-異噁唑-4-基；R4更優(yōu)選選自苯甲酰基、嗎啉-4-羰基、乙酰基、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲?；?-甲氧基-苯甲?；?、萘-2-羰基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯?；?、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、叔丁氧基-羰基、聯(lián)苯基-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙?；?苯甲?；?-苯氧基-苯甲?；?、3-羥基-苯甲?；?、4-羥基-苯甲?；?、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯甲?；?、4-羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-羧酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰基-苯甲?；?、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲?；?、3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-甲氧基-苯甲?；?、4-三氟甲氧基-苯甲酰基、3，4-二氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3-甲基-苯甲?；?、4-溴-苯甲?；?-三氟甲基-苯甲?；?-苯甲?；?苯甲?；h(huán)戊烷-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基、3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基、苯磺酰基、萘-2-磺?；?、5-甲基-噻吩-2-磺?；?、噻吩-2-磺?；?、氨基甲?；?甲基酯、4-甲基-戊?；?、氨基甲?；?異丁基酯、氨基甲?；?單烯丙基酯、氨基甲?；?異丙基酯、N，N-二甲基-氨基甲酰基、N-異丙基-氨基甲?；?、N-吡啶-4-基-氨基甲?；?、N-吡啶-3-基-氨基甲?；?、3-苯基-丙烯?；?、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羥基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羥基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羥基-吡啶-3-羰基、噠嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲?；?-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基；X3更優(yōu)選選自4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯、4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸異丁酯、4-氨基-1-苯甲酰基-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺酰基-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡啶-2-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(1-氧基-吡啶-2-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(3，4-二氯-苯磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(2-氟-苯磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(2-氰基-苯磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(萘-1-磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(噻吩-2-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(噻唑-2-磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡咯烷-1-磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-甲磺酰基-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡咯烷-1-羰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸二甲基酰胺、4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸苯甲酰胺、4-氨基-1-芐基-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-芐基-哌啶-3-酮、4-氨基-1-苯甲?；?哌啶-3-酮、4-氨基-1-苯甲?；?吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-芐基-吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺?；?吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-(5-甲基-己基)-吡咯烷-3-酮、1-乙基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰氨基)-丁基氨基、1-乙基-2-氧代-3-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-丙基氨基、1-乙基-2-氧代-3-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯磺酰氨基]-丙基氨基、3-(二苯并呋喃-2-磺酰氨基)-1-乙基-2-氧代-丁基氨基、1-乙基-3-[4-甲基-2-(4-甲基-戊?；被?-戊?；被鵠-2-氧代-丙基氨基、5-氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-戊基氨基、5-芐氧羰基氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺?；?-甲基]-戊基氨基、1-[(4-甲氧基-苯基氨磺?；?-甲基]-3-苯基-丙基氨基、1-{[4-(1-羥基-乙基)-苯基氨磺?；鵠-甲基}-3-苯基-丙基氨基、1-[(4-乙?；?苯基氨磺酰基)-甲基]-3-苯基-丙基氨基、1-[(4-羥基-苯基氨磺?；?-甲基]-3-苯基-丙基氨基和3-苯基-1-[(2-苯基氨基-乙基氨磺?；?-甲基]-丙基氨基；以及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；以及這種化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物。
對(duì)上述優(yōu)選實(shí)施方案的參考意欲包括特定和優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。
本發(fā)明的具體化合物可以通過(guò)將表1所示片段(A1至A72)之一的C*與表2所示片段(B1至B80)之一的氮原子(*N)結(jié)合，并將表2所示片段(B1至B80)之一的次甲基碳原子(CH*)與表3所示片段(C1至C37)之一的酰基碳原子(C*)相結(jié)合來(lái)制備。
表1


表2




表3

藥理學(xué)和實(shí)用性本發(fā)明的化合物是組織蛋白酶S的選擇性抑制劑且本身可用于治療其中組織蛋白酶S活性對(duì)疾病的病理學(xué)和/或癥狀起作用的疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療自身免疫性紊亂，包括但不限于幼年型糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎；變應(yīng)性病癥，包括但不限于哮喘，以及同種異基因免疫響應(yīng)，包括但不限于器官移植或組織移植。
組織蛋白酶S還與涉及彈性組織分解過(guò)度的疾病有關(guān)，如慢性阻塞性肺病(例如肺氣腫)、毛細(xì)支氣管炎、哮喘和支氣管炎中的過(guò)度氣道彈性組織分解、肺炎和心血管疾病如噬斑破裂(plaque rupture)和動(dòng)脈粥樣化。組織蛋白酶S與原纖維形成有關(guān)，因而組織蛋白酶S的抑制劑可用于治療系統(tǒng)性淀粉樣變。
本發(fā)明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法測(cè)定。測(cè)定蛋白酶活性及測(cè)試化合物對(duì)其的抑制率的適宜體外試驗(yàn)是已知的。一般來(lái)說(shuō)，所述試驗(yàn)測(cè)定蛋白酶引發(fā)的肽基底物的水解。測(cè)定蛋白酶抑制活性的試驗(yàn)的細(xì)節(jié)見(jiàn)以下實(shí)施例14至17。
施用和藥物組合物通常，式I化合物可以以治療有效量、通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何常用和可接受的方式、單獨(dú)或與一種或多種治療劑聯(lián)合施用。治療有效量可在寬范圍內(nèi)變化，其取決于疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和相對(duì)健康狀況、所用化合物的效能和其它因素。例如，式I化合物的治療有效量可以是每天每千克體重(μg/kg)約1微克至每天每千克體重(mg/kg)約1毫克、一般是約10μg/kg/天至約0.1mg/kg/天。因此，對(duì)于80kg的患者而言，治療有效量可以是約100μg/天至約100mg/天，一般是約1μg/天至約10mg/天。通常，本領(lǐng)域的普通人員在個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上能夠確定治療給定疾病所需的式I化合物的治療有效量。
式I化合物可以以藥物組合物的形式通過(guò)如下途徑之一施用口服、系統(tǒng)性(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過(guò)栓劑)或胃腸外(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)。組合物的形式可以是片劑、丸劑、膠囊劑、半固體制劑、粉劑、緩釋制劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑或任何其它合適的組合物，且通常由式I化合物與至少一種可藥用賦形劑聯(lián)合組成?？山邮艿馁x形劑是無(wú)毒的、有助于施用且不會(huì)對(duì)活性成分的治療益處產(chǎn)生不利影響。這種賦形劑可以是任何固體、液體、半固體，或當(dāng)是氣霧劑組合物時(shí)可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？色@得的氣體賦形劑。
固體藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉，甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干燥脫脂乳等。液體和半固體賦形劑可選自水、乙醇、甘油、丙二醇和各種油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的油(例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。優(yōu)選的液體載體、特別是用于注射用溶液的液體載體包括水、鹽水、含水葡萄糖和二醇類。
式I化合物在組合物中的量可早寬范圍內(nèi)變化，其取決于制劑類型、單位劑量大小、賦形劑的種類和其它藥物科學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。通常，治療給定疾病的式I化合物的組合物中含有0.01％w至10％w、優(yōu)選0.3％w至1％w的活性成分，其余是一種或多種賦形劑。優(yōu)選地，以單獨(dú)的單位劑量形式施用藥物組合物，用于連續(xù)治療，或者當(dāng)特別需要減輕癥狀時(shí)以單獨(dú)的單位劑量形式隨意施用。含有式I化合物的代表性藥物制劑在以下實(shí)施例10中述及。
化學(xué)過(guò)程式I化合物的制備方法本發(fā)明的化合物可以通過(guò)應(yīng)用或適當(dāng)修改已知方法來(lái)制備，通過(guò)已知方法的含義是指以前使用的或文獻(xiàn)中描述的方法，例如那些R.C.Larock在“有機(jī)轉(zhuǎn)化綜述”，VCH publishers，1989中描述的方法。
在以下所述的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)終產(chǎn)物中所需的反應(yīng)活性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代基或羧基，以避免它們不期望地參與反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基可按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程使用，例如參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wutsin，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，John Wiley and Sons，1991。
其中X3是(如發(fā)明概述中所定義的)式(a)化合物的式I化合物可按照如下反應(yīng)路線1的步驟制備反應(yīng)路線1
其中每個(gè)X1、X2、R3、R4、R20和R21如發(fā)明概述中式I所定義。
式I化合物可以通過(guò)將式2的酸與式(a)的氨基化合物縮合而制備?？s合反應(yīng)可以用合適的偶聯(lián)劑(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等)以及任選地合適的催化劑(例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)等)和非親核性堿(例如三乙胺、N-甲基嗎啉等或其任何適宜的組合)、在環(huán)境溫度下進(jìn)行，并且需要5至10小時(shí)以完成反應(yīng)。
如果需要，可以用氧化劑(例如Oxone，間氯過(guò)苯甲酸等)在適宜的溶劑(例如甲醇、水等或其任何適宜的組合)于環(huán)境溫度下進(jìn)行氧化步驟，且反應(yīng)需要16至24小時(shí)完成。以下實(shí)施例1至11詳細(xì)描述了通過(guò)反應(yīng)路線1的方法的式I化合物的合成。
其中X3是(如發(fā)明概述中所定義的)式(b)化合物的式I化合物可按照如下反應(yīng)路線2的步驟制備反應(yīng)路線2 其中每個(gè)X1、X2、R3、R4、R20、R23和R25如發(fā)明概述中式I所定義。
式I化合物可以通過(guò)將式2的酸與式(b)的氨基化合物縮合而制備?？s合反應(yīng)可以用合適的偶聯(lián)劑(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等)以及任選地合適的催化劑(例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)等)和非親核性堿(例如三乙胺、N-甲基嗎啉等或其任何適宜的組合)、在環(huán)境溫度下進(jìn)行，且反應(yīng)需要5至10小時(shí)完成。
如果需要，可以用氧化劑(例如Oxone，間氯過(guò)苯甲酸等)在適宜的溶劑(例如甲醇、水等或其任何適宜的組合)于環(huán)境溫度下進(jìn)行氧化步驟，且反應(yīng)需要16至24小時(shí)完成。
其中X3是(如發(fā)明概述中所定義的)式(c)化合物的式I化合物可以按照如下的反應(yīng)路線使式2化合物與式(c)化合物反應(yīng)而制備反應(yīng)路線3 其中每個(gè)X1、X2、R3、R4、R20、R23和R25如發(fā)明概述中式I所定義。
式I化合物的其它制備方法可以通過(guò)使式I化合物的游離堿形式與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)將式I化合物制備成可藥用酸加成鹽。或者，可以通過(guò)使化合物的游離酸形式與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)制備式I化合物的可藥用堿加成鹽。適合于制備式I化合物的可藥用鹽的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿在本申請(qǐng)的定義部分中列出?；蛘?，可以使用起始物質(zhì)或中間體的鹽制備式I化合物的鹽形式。
式I化合物的游離酸或游離堿形式可以由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式制備。例如，通過(guò)用適宜的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將酸加成鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。通過(guò)用適宜的酸(例如鹽酸等)處理，可以將堿加成鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。
式I化合物的N-氧化物可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。例如，N-氧化物可以通過(guò)將非氧化形式的式I化合物用氧化劑(例如三氟過(guò)乙酸、過(guò)馬來(lái)酸、過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸，間氯過(guò)氧苯甲酸等)在適宜的惰性有機(jī)溶劑(例如鹵化烴如二氯甲烷)中于約0℃下進(jìn)行處理而制備?；蛘撸絀化合物的N-氧化物可以由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)的N-氧化物來(lái)制備。
非氧化形式的式I化合物可以由式I化合物的N-氧化物、通過(guò)用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等)在適宜的惰性有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中于0至80℃下進(jìn)行處理而制備。
式I化合物的前藥衍生物可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備(例如詳見(jiàn)Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，1985頁(yè))。例如，合適的前藥可通過(guò)使非衍生的式I化合物與適宜的氨基甲酰化試劑(例如1，1-酰氧基烷基甲酰氯(carbonochloridate)、對(duì)-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)而制備。
式I化合物的被保護(hù)衍生物可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方式制備?？捎糜诒Ｗo(hù)基的形成及其去除的技術(shù)的詳細(xì)描述可見(jiàn)T.W. Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999。在本發(fā)明的方法中，可方便地將本發(fā)明的化合物制成溶劑化物(例如水合物)的形式。本發(fā)明化合物的水合物可方便地通過(guò)使用有機(jī)溶劑如二氧芑、四氫呋喃或甲醇、從水性/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶來(lái)制備。式I化合物可以以其單獨(dú)的立體異構(gòu)體的形式制備，通過(guò)使化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)，以形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)化合物，分離此非對(duì)映異構(gòu)體并回收光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體的拆分可以使用式I化合物的共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)衍生物進(jìn)行，優(yōu)選可以離解的絡(luò)合物(例如結(jié)晶的非對(duì)映異構(gòu)鹽)。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解性、反應(yīng)活性等)且利用這些不同處可以容易地分離。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)色譜法或優(yōu)選通過(guò)基于溶解度不同的分層/拆分技術(shù)進(jìn)行分離。然后通過(guò)不會(huì)造成外消旋化的任何實(shí)用手段將光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體與拆分劑一起回收。適用于從化合物的外消旋混合物中拆分其立體異構(gòu)體的技術(shù)的更多細(xì)節(jié)可見(jiàn)于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，“對(duì)映異構(gòu)體、消旋體及拆分”，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
概言之，式I化合物可以通過(guò)包括如下步驟的方法制備(A)使式2化合物 與式(a)化合物反應(yīng)， 其中X1、X2、R3、R4、R20和R21如發(fā)明概述中對(duì)式I的定義；或(B)使式2化合物與式(b)化合物反應(yīng)， 其中R20、R23和R25如發(fā)明概述中對(duì)式I的定義；或(C)使式2化合物與式(c)化合物反應(yīng)， 其中R20、R23和R25如發(fā)明概述中對(duì)式I的定義；且
(D)任選將式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽；(E)任選將式I化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化成非鹽形式；(F)任選將式I化合物的非氧化形式轉(zhuǎn)化成可藥用的N-氧化物；(G)任選將式I化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化成其非氧化形式；(H)任選從異構(gòu)體的混合物中拆分式I化合物的單獨(dú)異構(gòu)體；(I)任選將非衍生型的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)前藥衍生物；且(J)任選將式I化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化成其非衍生形式。
實(shí)施例以下實(shí)施例將解釋本發(fā)明式I化合物(實(shí)施例)和中間體(參考例)的制備，所述實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明而非對(duì)其進(jìn)行限制。
參考實(shí)施例13-氨基-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將6-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(12.1g，65.3mmol)溶解于8∶1的甲醇/水混合物(108mL)中。加入氯化銨(15g)和疊氮化鈉(21.4g，329mmol)并將混合物在60℃下加熱過(guò)夜。用醚(500mL)稀釋后，將混合物用飽和NaHCO3水溶液(200mL)和鹽水(200mL)洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解于甲醇(200mL)中。加入10％載鈀活性炭(1.5g)，并將混合物在氫氣氣氛下于環(huán)境溫度下攪拌，直至TLC分析顯示起始物質(zhì)消失。將混合物通過(guò)Celite墊過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物通過(guò)閃式色譜法在硅膠上純化。洗脫液5％的甲醇/乙酸乙酯至20％甲醇-3％三乙胺/乙酸乙酯。收率4.3g3-氨基-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，為黃色固體。
參考實(shí)施例24-氨基-3-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯將氫化鈉(60％的礦物油溶液，10g，250mmol)懸浮于干燥DMF中。室溫下滴加烯丙基-氨基甲酸芐酯(19.1g，100mmol)。攪拌5分鐘后，逐滴加入5-溴-1-戊烯(25g，168mmol)。在50℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)。用水使反應(yīng)猝滅，然后在二乙醚和水之間分配。將醚層用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。閃式色譜法(乙酸乙酯/己烷1∶9)處理，得到烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸芐酯(15.5g)。
將烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸芐酯(15.5g，59.8mmol)溶解于二氯甲烷并加入二氯化雙(三環(huán)己基膦)亞芐基釕(IV)(1g)。將混合物在氮?dú)夥障禄亓?，直至TLC分析顯示反應(yīng)完成。將溶劑真空蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)閃式色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1∶9)，得到2，3，4，7-四氫-氮雜環(huán)庚三烯-1-羧酸芐酯(7.8g)。
向2，3，4，7-四氫-氮雜環(huán)庚三烯-1-羧酸芐酯(4.5g，19.45mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入間氯過(guò)苯甲酸(60mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入飽和K2CO3水溶液并用二氯甲烷萃取混合物。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將粗制的環(huán)氧化物溶解于8∶1的甲醇/水混合物(100mL)中。加入氯化銨(3.2g，60mmol)和疊氮化鈉(3.9g，60mmol)，并將混合物在60℃下加熱48小時(shí)。真空除去大部分溶劑。將殘余物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(200mL)和鹽水(200mL)洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式色譜法(己烷/乙酸乙酯3∶1)處理，得到4-疊氮基-3-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯(3.3g)。
向4-疊氮基-3-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯(3.3g，11.37mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入三乙胺(5mL)和1，3-丙二硫醇(3.42mL，35mmol)。將混合物室溫?cái)嚢瑁敝罷LC分析顯示起始物質(zhì)完全消耗。過(guò)濾除去白色沉淀并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物用1∶1的己烷/二乙醚混合物研磨以便除去過(guò)量的二硫醇并真空干燥，得到4-氨基-3-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯。
參考實(shí)施例32S-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-1-磺酰胺鹽酸鹽將參考實(shí)施例2制備的粗制1-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.92g，4.42mmol)的DCM(10mL)溶液用4M的氯化氫的二噁烷(11mL)溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)并用二乙醚稀釋。過(guò)濾收集生成的沉淀，用二乙醚和己烷洗滌數(shù)次并抽干，得到具有定量質(zhì)量回收率的2S-氨基-N-4-甲氧基苯基-4-苯基丁烷-1-磺酰胺鹽酸鹽。1HNMR(DMSO)2.05(2H，m)；2.6-2.7(2H，m)；3.4(3H，m*)；3.72(3H，s)；6.9(2H，d，J＝7Hz)；7.25(5H，m)；7.3(2H，d，J＝7Hz)；8.5(br.s)；10.0(1H，s)。
實(shí)施例1嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯甲?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物1) 將2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(1g，2.8mmol)、參考實(shí)施例1制備的3-氨基-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg，3.46mmol)、EDC(1.5g，7.8mmol)和HOBt(1.5g，9.6mmol)合并。加入二氯甲烷(10mL)，然后加入4-甲基嗎啉(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯(200mL)稀釋后，將溶液用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。獲得3-羥基-4-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g，1.94mmol)，為黃色泡沫，并將其溶解于二氯甲烷(6mL)中。加入三氟乙酸(6mL)并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)得到粗制嗎啉-4-羧酸[1-(4-羥基-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺，為TFA鹽的形式，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
將嗎啉-4-羧酸[1-(4-羥基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺TFA鹽(215mg，0.39mmol)溶解于1，4-二噁烷(20mL)中。加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)，接著加入苯甲酰氯(0.2mL，1.72mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)閃式色譜法在硅膠上純化(洗脫液5％的甲醇/乙酸乙酯至20％的甲醇/乙酸乙酯)，得到嗎啉-4羧酸[1-(1-苯甲?；?4-羥基-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(92mg)。
將嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯甲?；?4-羥基-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(92mg，0.169mmol)溶解于DMSO(5mL)。加入三乙胺(0.5mL)，然后加入SO3吡啶復(fù)合物(150mg)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用水(50mL)和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)閃式色譜法在硅膠上純化(洗脫液5％的甲醇/乙酸乙酯)，得到嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯甲?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺，為非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式(黃色固體；38mg)；1H NMR(DMSO)8.50-8.35(m，1H)，7.55-7.34(m，10H)，7.16-6.95(m，1H)，4.80-4.65(m，1H)，4.54-4.22(m，3H)，3.98-3.25(m，14H)；MS(M+H)+543。
實(shí)施例2嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯磺?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物2) 用苯磺酰氯代替苯甲酰氯，按照實(shí)施例1詳述的過(guò)程制得嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯磺?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺；1H NMR(DMSO)[8.35(d，J＝7.4Hz)，8.28(d，J＝7.6Hz)，1H]，7.87-7.62(m，5H)，7.41-7.32(m，5H)，7.06-6.98(m，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.45(s，2H)，4.42-4.23(m，1H)，3.92-3.79(m，2H)，3.55-3.20(m，11H)，3.06-2.97(m，1H)。MS(M+H)+579。
實(shí)施例34-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰氨基}-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯(化合物3) 將參考實(shí)施例2制備的粗制4-氨基-3-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯(150mg，0.57mmol)、2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(400mg，1.12mmol)、EDC(400mg，2.1mmol)和HOBt(400mg，2.5mmol)合并。加入二氯甲烷(10mL)，接著加入4-甲基嗎啉(0.5mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)閃式色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇9∶1)，得到3-羥基-4-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯(320mg)。
將3-羥基-4-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸芐酯(100mg，0.167mmol)溶解于DMSO(5mL)。加入三乙胺(0.3mL)，然后加入SO3吡啶復(fù)合物(150mg)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用水(50mL)和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)閃式色譜法在硅膠上純化(洗脫液5％的甲醇/乙酸乙酯)，得到4-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰氨基}-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸芐酯(75mg)；1H NMR(DMSO)8.23-8.08(m，1H)，7.40-7.29(m，10H)，7.06-6.98(m，1H)，5.20-5.09(m，2H)，4.79-4.65(m，1H)，4.52-4.31(m，3H)，4.02-3.80(m，2H)，3.62-3.23(m，11H)，3.00-2.78(m，1H)，1.88-1.55(m，4H)；MS(M+H)+601。
實(shí)施例4嗎啉-4-羧酸[1-(3-苯磺?；被?2-氧代-丙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物4) 按照Renee L.DesJarlais等人，J.Am.Chem.Soc.1998，120，9114-9115中概括的方法制備N-(3-氨基-2-羥基-丙基)-苯磺酰胺TFA鹽。
將2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(50mg，0.14mmol)、N-(3-氨基-2-羥基-丙基)-苯磺酰胺TFA鹽(60mg，0.17mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(100mg，0.64mmol)合并。加入DMF(3mL)，然后加入4-甲基嗎啉(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)，將殘余物溶解于丙酮(5mL)。加入Jones試劑直至保持橙色不變。將混合物攪拌2小時(shí)，用異丙醇猝滅并用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將溶液用水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物從乙酸乙酯/二乙醚中重結(jié)晶，得到嗎啉-4-羧酸[1-(3-苯磺酰基氨基-2-氧代-丙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(19mg)，為白色固體；1H NMR(DMSO)8.17(t，J＝5.7Hz，1H)，7.93(t，J＝5.9Hz，1H)，7.76-7.48(m，5H)，7.36-7.29(m，5H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.45(s，2H)，3.89(d，J＝5.7Hz，2H)，3.79-3.75(m，2H)，3.56-3.22(m，10H)；MS(M+H)+567。
實(shí)施例5N-{1S-[1S-(4-甲氧基苯基氨磺?；谆?-3-苯基丙基氨基甲?；鵠-2-芐基磺酰基乙基}-嗎啉-4-甲酰胺(化合物7) 將DMF(5mL)中的2S-嗎啉-4-基羰基氨基-3-芐基磺?；?丙酸(0.194g，0.599mmol)、參考實(shí)施例3制備的2S-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-1-磺酰胺鹽酸鹽(0.222g，0.599mmol)和HATU(0.228g，0.599mmol)的混合物用4-甲基嗎啉(0.198g，1.80mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢杓s12小時(shí)，然后在乙酸乙酯、THF、水和鹽水的4∶1∶2∶3的混合物(共100mL)之間分配。分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮。將殘余物用5∶1的醚/乙酸乙酯(100mL)研磨，過(guò)濾收集，用醚(30mL)、己烷(30mL)洗滌并抽泵干，得到N-{1S-[1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲?；鵠-2-芐基磺酰基乙基}-嗎啉-4-甲酰胺。TLC Rf(乙酸乙酯)0.65；1H NMR(DMSO)1.74(1H，m)；1.92(1H，m)；2.39-2.61(2H，m)；3.1-3.35(2H，2xdd*)；3.34(4H，m)；3.42-3.65(6H，m*)；3.72(3H，s)；4.24(1H，m)；4.51(2H，s)；4.61(1H，m)；6.88(2H，d，J＝9Hz)；7.1-7.34(8H，m)；7.4(5H，s)；8.12(1H，d，J＝8.7 Hz)；MS(M+1)673。
按照實(shí)施例5的步驟制得以下式I化合物N-{1S-[5-氨基-1S-(4-甲氧基苯基氨磺?；谆?-戊基氨基甲?；鵠-2-芐基磺?；一?嗎啉-4-甲酰胺氫溴化物(化合物5)；1H NMR(DMSO)1.15-1.73(6H，m*)；2.71(2H，m)；3.05-3.25(2H，2xdd)；3.37(4H，m)；3.45-3.6(6H，m*)；3.72(3H，s)；4.21(1H，m)；4.49(2H，dd)；4.5(1H，m*)；6.89(2H，d，J＝8.9 Hz)；7.09(1H，m*)；7.15(2H，d，J＝8.9 Hz)；7.39(5H，s)；7.73(3H，br.s)；8.03(1H，d，J＝8.6Hz)；9.47(1H，s)；MS(M+1)640，游離堿；和6-(4-甲氧基苯基氨磺?；?-5S-(2S-嗎啉-4-基羰基氨基-3-芐基磺?；?丙酰氨基)-己基氨基甲酸芐酯(化合物6)；TLC Rf(乙酸乙酯)0.3；1HNMR(DMSO)1.1-1.65(6H，m)；2.94(2H，q，，J＝6 Hz)；3.05-3.22(2H，2xdd)；3.34(4H，m*)；3.35-3.59(2H，m*)；3.53(4H，br s)；3.71(3H，s)；4.19(1H，m*)；4.53(2H，dd，J＝15Hz)；4.57(1H，m*)；5.00(2H，s)；6.89(2H，d，J＝8.4Hz)；7.05(1H，d，J＝8Hz)；7.15(2H，d，J＝8.4Hz)；7.24(1H，t)；7.3-7.45(10H，2xs)；7.99(1H，J＝8Hz)；MS(M+)774。
實(shí)施例6嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(6-氧代-環(huán)己-1-烯基氨基甲?；?-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物8) 將2-氨基-環(huán)己烷-1，3-二醇(0.55g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液用二異丙基乙胺(1.6ml，9.2mmol)處理。室溫?cái)嚢?分鐘后，將混合物用(R)-2-[(嗎啉-4-羰基)氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(1.73g，4.86mmol)處理，接著用HATU(1.68g，4.42mmol)處理，將此混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行閃式色譜法于硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫，得到嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(2，6-二羥基-環(huán)己基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(210mg)，為白色固體。MS470(MH+)。
將嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(2，6-二羥基-環(huán)己基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(90mg，0.19mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液用Dess-Martinperiodinane(162mg，0.38mmol)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用Na2S2O3水溶液(0.26M)洗滌，然后用飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌，然后用水洗滌，然后用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物用閃式色譜法在硅膠上處理，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脫，得到嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(6-氧代-環(huán)己-1-烯基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(8mg)。1HNMR(CDCl3)9.00(s，1H)，7.82(t，J＝5Hz，1H)，7.53-7.38(m，5H)，6.06(d，J＝6Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.47-4.27(m，2H)，3.85(m，1H)，3.77-3.62(m，4H)，3.48-3.36(m，4H)，3.27(m，1H)，2.58-2.46(m，4H)，2.08-1.97(m，2H)。MS450(MH+)。
實(shí)施例7嗎啉-4-羧酸[(R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-(6-氧代-環(huán)己-1-烯基氨基甲?；?-乙基]-酰胺(化合物9) 將DCM(10mL)中的(R)-3-環(huán)丙基甲磺?；?2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(0.352g，1.1mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺N′-甲基聚苯乙烯(1.93mmol/g，1.03g)的混合物用羥基苯并三唑(0.27g，2mmol)處理。室溫?cái)嚢?分鐘后，將混合物用2-氨基-環(huán)己烷-1，3-二醇(0.0.131g，1mmol)處理并持續(xù)攪拌2天。將反應(yīng)混合物用PS Trisamine(3.75mmol/g，1.3g)處理，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)后將樹脂濾出并用DCM洗滌。將合并的濾液加洗滌液減壓蒸發(fā)，得到嗎啉-4-羧酸[(R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-(2，6-二羥基-環(huán)己基氨基甲?；?-乙基]-酰胺(0.32g)，為淺黃色稠油。MS434(MH+)。
將Dess Martin periodinane(0.688g，1.62mmol)加至[(R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-(2，6-二羥基-環(huán)己基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(0.32g)的DCM(10mL)溶液中，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用樹脂結(jié)合的Na2S2O3(1.5mmol/g，1.9g)處理，并于室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DCM(20mL)稀釋，然后過(guò)濾。將濾液用0.25M Na2S2O3溶液洗滌，然后用飽和NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行柱色譜純化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脫，得到嗎啉-4-羧酸[(R)-2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-(6-氧代-環(huán)己-1-烯基氨基甲?；?-乙基]-酰胺。1HNMR(CDCl3)9.00(s，1H)，7.78(t，1H)，6.18(d，1H)，4.9(m，1H)，3.85(m，1H)，3.77-3.62(m，4H)，3.58-3.45(dd，1H)，3.48-3.36(m，4H)，3.0(d，2H)，2.55-2.42(m，4H)，2.08-1.97(m，2H)，1.2(m，1H)，0.8-0.7(m，2H)，0.6-0.4(m，2H)。MS414(MH+)。
實(shí)施例8嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二氧代-環(huán)戊基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物10) 將與三氟乙酸(745mg，3.23mmol)混合的4-氨基-環(huán)戊烷-1，2-二醇的DMF(15ml)溶液用DIPEA(1.12ml，6.4mmol)處理，并將混合物室溫?cái)嚢?分鐘。然后加入(R)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(1.15g，3.23mmol)，接著加入HATU(1.23g，3.24mmol)。將此混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式色譜法在硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫，得到嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二羥基-環(huán)戊基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(680mg)，為棕色固體。LC/MSRT＝2.64分鐘(215和254nM)，MH+＝456。
將嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二羥基-環(huán)戊基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(670mg，1.47mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用Dess-Martinperiodinane(624mg，1.47mmol)處理，并將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入更多的Dess-Matinperiodinane(642mg，1.51mmol)并且將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用Na2S2O3水溶液(0.26M)洗滌，然后用飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌，然后用水洗滌，然后用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式色譜法在硅膠上純化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物、然后用乙酸乙酯洗脫，得到嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二氧代-環(huán)戊基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(45mg)，為灰白色固體。1HNMR(CDCl3)7.50-7.38(m，5H)，6.62(m，1H)，5.91(d，J＝5Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.58-4.35(m，3H)，3.73-3.61(m，5H)，3.44-3.32(m，4H)，3.22(m，1H)，2.72-2.12(m，4H)。MS452(MH+)。
實(shí)施例9嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(2-氧代-環(huán)己基氨基甲?；?-乙基]-酰胺(化合物11) 將3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(100mg，0.237mmol)、2-氨基環(huán)己醇(58mg，0.5mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(1 00mg，0.64mmol)合并。加入二氯甲烷(2mL)，然后加入4-甲基嗎啉(0.2mL)。將混合物常溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用1N HCl水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(10mL)。加入Dess-Martinperiodinane(300mg，0.71mmol)，并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用0.26M Na2S2O3的飽和NaHCO3水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜法在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷)，得到嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(2-氧代-環(huán)己基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(78mg，0.151mmol)，為白色固體。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物1H NMR(DMSO)[8.03(d，J＝7.2Hz)，7.96(d，J＝7.2Hz)，1H]，7.50-7.42(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.10(t，JH，F(xiàn)＝74Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78-4.69(m，1H)，4.54(s，2H)，4.41-4.33(m，1H)，3.62-3.25(m，10H)，2.55-1.40(m，8H).MS(M+H)+518.
按照與實(shí)施例9類似的方式，但是使用2-氨基環(huán)戊醇，制得嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(2-氧代-環(huán)戊基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(化合物12)，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物1H NMR(DMSO)[8.19(d，J＝8Hz)，7.15(d，J＝8Hz)，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.10(t，JH，F(xiàn)＝74Hz，1H)，[7.02(d，J＝8.4Hz)，7.00(d，J＝8.4Hz)，1H]，4.77-4.70(m，1H)，[4.53(s)，4.52(s)，2H]，4.10-3.91(m，1H)，3.60-3.23(m，10H)，2.28-1.70(m，6H).MS(M+H)+504.
按照與實(shí)施例9類似的方式，但是使用2-氨基環(huán)丁醇，制得嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(2-氧代-環(huán)丁基氨基甲?；?-乙基]-酰胺(化合物13)，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物1H NMR(DMSO)8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.11(t，JH，F(xiàn)＝74Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88-4.67(m，2H)，4.53(s，2H)，3.64-3.23(m，10H)，2.93-2.70(m，2H)，2.23-1.99(m，2H).MS(M+H)+
實(shí)施例10(嗎啉-4-羧酸[1-(2-芐基氨基甲?；?2-氧代-乙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物14) 將異絲氨酸(3.11g，29.6mmol)溶解于1，4-二噁烷/H2O 3∶1(40mL)中。加入K2CO3(0.5g)和NaHCO3(0.5g)。加入二碳酸二叔丁酯(6.45g，29.6mmol)，并將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、用MaSO4干燥并真空蒸發(fā)。獲得粗制3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-丙酸(4.76g，23.2mmol)，為無(wú)色油狀物，將其放置固化，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
將3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-丙酸(1.5g，7.31mmol)、芐胺(1.1mL，10.0mmol)、EDC(2.5g，13.1mmol)和HOBt(2.0g，12.8mmol)合并。加入二氯甲烷(15mL)，然后加入4-甲基嗎啉(2mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(300mL)稀釋后，用1N HCl水溶液(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌、用MaSO4干燥并真空蒸發(fā)。收率1.83g，6.22mmol的(2-芐基氨基甲?；?2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
將(2-芐基氨基甲?；?2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.68mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將溶液真空蒸發(fā)并將殘余物在高真空下干燥。向此殘余物加入EDC(200mg，1.05mmol)、HOBt(200mg，1.28mmol)、2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(200mg，0.56mmol)、二氯甲烷(5mL)和4-甲基嗎啉(0.5mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用1N HCl水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(10mL)。加入Dess-Martinperiodinane(500mg，1.18mmol)，并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用0.26M的Na2S2O3的飽和NaHCO3水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將產(chǎn)物嗎啉-4-羧酸[1-(2-芐基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺從乙酸乙酯/二乙醚中結(jié)晶，獲得白色固體(153mg，0.29mmol)。1H NMR(DMSO)9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.19(t，J＝5.6Hz，1H)，7.39-7.19(m，10H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.49(s，2H)，4.48-4.33(m，2H)，4.31(d，J＝6.8Hz，2H)，3.68-3.25(m，10H).MS(M+H)+531.
實(shí)施例11乙酸3-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙?；被鶀-4-氧代-氯雜環(huán)丁-2-基酯(化合物15) 按照J(rèn).C.Arnould等人，Eur.J.Med.Chem 1992，27，131-140中所概括的方法制得乙酸3-芐氧基羰基氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁-2-基酯。
將乙酸3-芐氧基羰基氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁-2-基酯(100mg，0.36mmol)在Parr振蕩器上、于10％載鈀活性炭(100mg)上、于乙酸乙酯(20mL)中在50psi下氫化5小時(shí)。將化合物通過(guò)Celite過(guò)濾并蒸發(fā)。以定量產(chǎn)量獲得乙酸3-氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁-2-基酯。
將2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(100mg，0.28mmol)、乙酸3-氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁-2-基酯(52mg，0.36mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(100mg，0.64mmol)合并。加入二氯甲烷(2mL)，然后加入4-甲基嗎啉(0.2mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，用1N HCl水溶液(30ml)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌、用MaSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式色譜法在硅膠上純化(乙酸乙酯)，得到乙酸3-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙?；被鶀-4-氧代-氮雜環(huán)丁-2-基酯(17mg，0.035mmol)。1H NMR(DMSO)9.18(s，1H)，8.72(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.08(m，1H)，5.76(s，1H)，4.80-4.61(m，2H)，4.49(s，2H)，3.63-3.22(m，10H)，2.08(s，3H).MS(M+H)+483.
實(shí)施例12嗎啉-4羧酸[1-(4-氧代-四氫-呋喃-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物16) 按照Marquis，Robert W.等人，J.Med.Chem 2001，44，725-736中所概括的方法制得4-氨基四氫呋喃-3-醇。
將2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(100mg，0.28mmol)、4-氨基四氫呋喃-3-醇(100mg，0.96mmol)、EDC(200mg，1.04mmol)和HOBt(200mg，1.28mmol)合并。加入DMF(2mL)，然后加入4-甲基嗎啉(0.2mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，用1N HCl水溶液(30ml)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌、用MaSO4干燥并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(10mL)。加入Dess-Martinperiodinane(300mg，0.71mmol)，并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，將溶液用0.26M的Na2S2O3的飽和NaHCO3水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化(乙酸乙酯)，得到嗎啉-4羧酸[1-(4-氧代-四氫-呋喃-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(8.6mg，0.020mmol)，為無(wú)色玻璃狀物。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物1H NMR(DMSO)[8.42(d，J＝6.8Hz)，7.15(d，J＝7.2Hz)，1H]，7.40-7.32(m，5H)，[7.06(d，J＝8Hz)，7.05(d，J＝8Hz)，1H]，4.78-4.68(m，1H)，[4.49(s)，4.48(s)，2H]，4.32-3.75(m，5H)，3.60-3.23(m，10H).MS(M+H)+440.
實(shí)施例13嗎啉-4-羧酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(化合物17)
步驟1在氮?dú)夥障?，向裝配有隔膜和攪拌棒、盛有4.1g(20mmol)2-苯基-1，3-二噻烷(Aldrich)的燒瓶中加入干燥蒸餾THF(20mL)。將溶液冷卻至-30℃并且通過(guò)注射器緩慢加入正丁基鋰(1.6M的戊烷溶液，16.8mmol，10.5mL)。將反應(yīng)混合物加溫至-20℃并在此溫度下放置30分鐘，然后在-10℃下保持15分鐘。將黃色溶液冷卻至-78℃，并快速(30秒內(nèi))加入(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，8mmol，于5ml THF中)，60秒后，快速加入2mL乙酸和5mL THF的溶液。撤去冷卻浴并于4分鐘后加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。減壓除去溶劑，然后用10ml乙酸乙酯重結(jié)晶。將白色晶體用乙酸乙酯洗滌三次并減壓干燥，得到[2-羥基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，52％)。
步驟2在10℃下向4.8mL二噁烷中的[2-羥基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1g，2.6mmol)中加入鹽酸(4.8mL，4M，于二噁烷中)。將溶液加溫至23℃。2小時(shí)后將溶液濃縮至4ml并用醚稀釋，得到白色沉淀，將其過(guò)濾收集。將母液濃縮成糊狀并用醚研磨。將固體合并，得到726mg 2-氨基-2-甲基-1-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-丙-1-醇(收率98％)。
步驟3使用如前所述的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件，將2-氨基-2-甲基-1-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-丙-1-醇和2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸偶聯(lián)，得到嗎啉-4-羧酸{1-[2-羥基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺(270mg，78％)。
步驟4在23℃下向5.25ml 4∶1乙腈水中的嗎啉-4-羧酸{1-[2-羥基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺(200mg，0.32mmol)中，邊攪拌邊同時(shí)加入精細(xì)研磨的HgCl2(192mg，0.7mmol)和精細(xì)研磨的碳酸鈣(80mg，0.8mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋。加入二氯甲烷，將有機(jī)物用水洗滌。分離有機(jī)層后，將其濃縮至膠狀，當(dāng)加入醚時(shí)固化。減壓除去醚，得到白色固體。將固體溶解于最少量的熱二氯甲烷中并過(guò)濾除去不溶物。將溶液濃縮，得到嗎啉-4-羧酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺(165mg，收率100％)。
步驟5將[1-(2-羥基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺按常規(guī)方式氧化，得到嗎啉-4-羧酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺。1H NMR(CDCl3)[8.0(d，J＝8Hz)1H]，7.7-7.2(m，10H)，[5.9(d，J＝6Hz)1H]，[4.8(d，J＝6Hz)1H]，[4.3(d，J＝14，Hz)1H]，[4.1(d，J＝14Hz)1H]，3.7(m，4H)，3.36(m，4H)，[3.3(d，J＝2Hz)1H]，[3.29(d，J＝2Hz)1H]，1.7(s，6H)。LCMS洗脫時(shí)間＝3.71分鐘。527.6(M-1)，529.6(M+1)。(MSAPI150EX。LCHP Agilent1100系列。柱Phenomenex，5u ODS3 100A 100×3mm.；流速2ml/min。兩種溶劑梯度溶劑A99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶劑B99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。從t＝0至＝6分鐘，梯度從100％A、0％B至0％A、100％B。然后t＝7至t＝15分鐘，梯度回至100％A、0％B)。
按照與實(shí)施例13類似的方式，但在步驟3中使用3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，制得嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(1，1-二甲基-2，3-二氧代-3-苯基丙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺。LC-MS洗脫時(shí)間＝3.95分鐘。593.4(M-1)，596.2(M+1)。(MSAPI 150EX.LCBP Agilent 1100系列。柱Phenomenex，5u ODS3 100A100×3mm.；流速2ml/min。兩種溶劑梯度溶劑A99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶劑B99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。從t＝0至t＝6分鐘，梯度從100％A、0％B至0％A、100％B，然后從t＝7至t＝15min.，梯度回至100％A、0％B)實(shí)施例14組織蛋白酶S試驗(yàn)制備不同濃度的測(cè)試化合物在10μL二甲基亞砜(DMSO)中的溶液，然后稀釋至試驗(yàn)緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)中。將人組織蛋白酶S(0.158 pMoles，于25pL試驗(yàn)緩沖液中)加至稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在搖板上混合5至10秒，蓋上蓋子并于室溫下保溫30分鐘。將Z-Val-Val-Arg-AMC(9nMoles，于25μL試驗(yàn)緩沖液中)加至試驗(yàn)溶液中，并且在(λ460nm)下用分光光度分析法跟蹤水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)度曲線中計(jì)算表觀抑制常數(shù)(Ki)。
實(shí)施例15組織蛋白酶B試驗(yàn)制備不同濃度的測(cè)試化合物在10μL二甲基亞砜(DMSO)中的溶液，然后稀釋至試驗(yàn)緩沖液(40μL，含有N，N-雙(2-羥基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH6)；聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯，0.05％；和二硫蘇糖醇(DTT)，2.5mM)中。將人組織蛋白酶B(0.025 pMoles，于25μL試驗(yàn)緩沖液中)加至稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在搖板上混合5至10秒，蓋上蓋子并于室溫下保溫30分鐘。將Z-FR-AMC(20nMoles，于25μL試驗(yàn)緩沖液中)加至試驗(yàn)溶液中，并在(λ460nm)下用分光光度分析法跟蹤水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)度曲線中計(jì)算表觀抑制常數(shù)(Ki)。
實(shí)施例16組織蛋白酶K試驗(yàn)制備不同濃度的測(cè)試化合物在10μL二甲基亞砜(DMSO)中的溶液，然后稀釋至試驗(yàn)緩沖劑(40μL，含有MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。將人組織蛋白酶K(0.0906pMole，于25μL試驗(yàn)緩沖液中)加至稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在搖板上混合5至10秒，蓋上蓋子并于室溫下保溫30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(4nMole，于25μL試驗(yàn)緩沖液中)加至試驗(yàn)溶液中，并在(λ460nm)下用分光光度分析法跟蹤水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)度曲線中計(jì)算表觀抑制常數(shù)(Ki)。
實(shí)施例17組織蛋白酶L試驗(yàn)制備不同濃度的測(cè)試化合物在10μL 二甲基亞砜(DMSO)中的溶液，然后稀釋至試驗(yàn)緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中。將人組織蛋白酶L(0.05pMole，于25μL試驗(yàn)緩沖液中)加至稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在搖板上混合5至10秒，蓋上蓋子并于室溫下保溫30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(1nMole，于25μL試驗(yàn)緩沖液中)加至試驗(yàn)溶液中，并在(λ460nm)下用分光光度分析法跟蹤水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)度曲線中計(jì)算表觀抑制常數(shù)(Ki)。
據(jù)觀察，按照上述蛋白酶抑制試驗(yàn)測(cè)試的本發(fā)明的一些化合物顯示出選擇性組織蛋白酶S抑制活性。本發(fā)明化合物抗組織蛋白酶S的表觀抑制常數(shù)(Ki)為約10-10M至約10-7M。
實(shí)施例18含有式I化合物的代表性藥物制劑口服制劑式I化合物 10至100mg檸檬酸單水合物105mg氫氧化鈉 18mg矯味劑水適量至100mL
靜脈內(nèi)制劑式I化合物0.1至10mg葡萄糖單水合物 適量至等滲檸檬酸單水合物 1.05mg氫氧化鈉 0.18mg注射用水 適量至1.0mL片劑式I化合物1％微晶纖維素 73％硬脂酸 25％膠態(tài)二氧化硅 1％
權(quán)利要求
1.式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；以及這種化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物 其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2或-CR7＝NR8，其中R5是氫且R6是氫或(C1-4)烷基，或R5和R6與和R5和R6相連的原子一起形成(C3-12)環(huán)烯基、雜(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基、雜(C6-12)芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，且R7和R8與和R7和R8相連的原子一起形成雜(C5-12)環(huán)烯基、雜(C6-12)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，其中R3任選被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中X4是鍵或(C1-2)亞烷基，每種情況下的R9獨(dú)立地是氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)任選被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代的(C1-6)烷基，其中R13是(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，且每種情況下的R14獨(dú)立地是氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)為獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基團(tuán)，其中X6是鍵或(C1-6)亞烷基，每種情況下的R17獨(dú)立地是氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；X3是式(a)、(b)或(c)的基團(tuán) n是0、1或2；R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R21選自氫、(C1-9)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、-C(O)R26、-C(S)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)R27、-C(S)N(R26)R27和-S(O)2N(R27)R26；R23選自(C1-6)烷基、(C4-6)鏈烯基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，任選被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；R27是氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；其中X3任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中R15、R17、R18和X6如上所述。
2.權(quán)利要求1的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；以及這種化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物，其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2或-CR7＝NR8，其中R5是氫且R6是氫或(C1-4)烷基，或R5和R6與和R5和R6相連的原子一起形成(C3-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基、雜(C6-12)芳基或(C9-12)雙環(huán)芳基，且R7和R8與和R7和R8相連的原子一起形成雜(C5-12)環(huán)烯基或雜(C6-12)芳基，其中R3任選被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是鍵或(C1-2)亞烷基，每種情況下的R9獨(dú)立地是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；以及這種化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物，其中R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6C(O)R15或-X6NR16C(O)R16取代的雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是鍵或亞甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、鹵素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18的基團(tuán)，每種情況下的R17獨(dú)立地是氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；以及這種化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物，其中X3是式(a)、(b)或(c)的基團(tuán) n是0、1或2；R20選自氫和(C1-6)烷基；R21選自(C1-9)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、-C(O)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26和-C(O)N(R26)R27；R23選自任選被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代的(C1-6)烷基，其中R15如上所述；R25選自(C1-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R17和X4如上所述且R26如下所述；R26選自(C1-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基和(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；R27是(C1-6)烷基；其中X3任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、氰基、鹵素、-X6OR17、-X6C(O)R17和-X6OR15的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、乙烯基、2-二氟甲氧基苯基、1-氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、聯(lián)苯基、2-溴-5-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-雙-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、環(huán)己基、環(huán)丙基、異丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-異噁唑-4-基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4為苯甲?；?、嗎啉-4-羰基、乙?；?、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲?；?-甲氧基-苯甲酰基、萘-2-羰基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯?；⒈讲⑦秽?2-羰基、呋喃-2-羰基、叔丁氧基-羰基、聯(lián)苯基-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙?；?苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲?；?-羥基-苯甲?；?、4-羥基-苯甲酰基、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲?；?-羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-羧酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲?；?苯甲酰基、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-甲氧基-苯甲?；?、4-三氟甲氧基-苯甲?；?、3，4-二氟-苯甲?；?、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲?；?-甲基-苯甲?；?、4-溴-苯甲?；?-三氟甲基-苯甲?；?-苯甲?；?苯甲?；h(huán)戊烷-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基、3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基、苯磺?；?、萘-2-磺?；?、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、氨基甲?；?甲基酯、4-甲基-戊?；被柞；?異丁基酯、氨基甲酰基-單烯丙基酯、氨基甲?；?異丙基酯、N，N-二甲基-氨基甲酰基、N-異丙基-氨基甲?；?、N-吡啶-4-基-氨基甲?；?、N-吡啶-3-基-氨基甲?；?、3-苯基-丙烯?；?H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羥基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羥基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羥基-吡啶-3-羰基、噠嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲?；?-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X3選自4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯、4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸異丁酯、4-氨基-1-苯甲?；?氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺酰基-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡啶-2-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(3，4-二氯-苯磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(2-氟-苯磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(2-氰基-苯磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(萘-1-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(噻吩-2-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(噻唑-2-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡咯烷-1-磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-甲磺?；?氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡咯烷-1-羰基)-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸二甲基酰胺、4-氨基-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸苯甲酰胺、4-氨基-1-芐基-氮雜環(huán)庚烷-3-酮、4-氨基-1-芐基-哌啶-3-酮、4-氨基-1-苯甲?；?哌啶-3-酮、4-氨基-1-苯甲酰基-吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-芐基-吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺酰基-吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-(5-甲基-己基)-吡咯烷-3-酮、1-乙基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰氨基)-丁基氨基、1-乙基-2-氧代-3-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-丙基氨基、1-乙基-2-氧代-3-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯磺酰氨基]-丙基氨基、3-(二苯并呋喃-2-磺酰氨基)-1-乙基-2-氧代-丁基氨基、1-乙基-3-[4-甲基-2-(4-甲基-戊?；被?-戊?；被鵠-2-氧代-丙基氨基、5-氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺?；?-甲基]-戊基氨基、5-芐氧羰基氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺?；?-甲基]-戊基氨基、1-[(4-甲氧基-苯基氨磺?；?-甲基]-3-苯基-丙基氨基、1-{[4-(1-羥基-乙基)-苯基氨磺?；鵠-甲基}-3-苯基-丙基氨基、1-[(4-乙?；?苯基氨磺?；?-甲基]-3-苯基-丙基氨基、1-[(4-羥基-苯基氨磺?；?-甲基]-3-苯基-丙基氨基和3-苯基-1-[(2-苯基氨基-乙基氨磺?；?-甲基]-丙基氨基。
8.權(quán)利要求7的化合物，選自嗎啉-4羧酸(1-{5-氨基-l-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-戊基氨基甲?；鶀-2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺、(6-(4-甲氧基-苯基氨磺?；?-5-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰氨基}-己基)-氨基甲酸芐酯、嗎啉-4-羧酸(1-{1-[(4-甲氧基-苯基氨磺?；?-甲基]-3-苯基-丙基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺?；?乙基)-酰胺、嗎啉-4-羧酸[1-(3-苯磺?；被?2-氧代-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺、嗎啉-4-羧酸[1-(l-苯甲?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺、嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯磺?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺和4-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰氨基}-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯。
9.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及可藥用賦形劑。
10.治療其中抑制組織蛋白酶S可預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀的動(dòng)物疾病的方法，所述方法包括向動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物或單獨(dú)的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物；或這種化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽或溶劑化物。
11.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療其中組織蛋白酶S活性有助于疾病的病理和/或癥狀的動(dòng)物疾病的藥物中的用途。
12.制備式I化合物的方法 其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2或-CR7＝NR8，其中R5是氫且R6是氫或(C1-4)烷基，或R5和R6與和R5和R6相連的原子一起形成(C3-12)環(huán)烯基、雜(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基、雜(C6-12)芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，且R7和R8與和R7和R8相連的原子一起形成雜(C5-12)環(huán)烯基、雜(C6-12)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，其中R3任選被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中X4是鍵或(C1-2)亞烷基，每種情況下的R9獨(dú)立地是氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基，任選被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14，其中R13是(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，且每種情況下的R14獨(dú)立地是氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)為獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基團(tuán)，其中X6是鍵或(C1-6)亞烷基，每種情況下的R17獨(dú)立地是氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；X3是式(a)、(b)或(c)的基團(tuán) n是0、1或2；R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R21選自氫、(C1-9)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、-C(O)R26、-C(S)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)R27、-C(S)N(R26)R27和-S(O)2N(R27)R26；R23選自(C1-6)烷基、(C4-6)鏈烯基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，任選被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基和雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；R27是氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；其中X3任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)為獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基團(tuán)，其中R15、R17、R18和X6如上所述；所述方法包括(A)使式2化合物 與式(a)化合物反應(yīng)， 其中X1、X2、R3、R4、R20和R21如發(fā)明概述中對(duì)式I的定義；或(B)使式2化合物與式(b)化合物反應(yīng)， 其中R20、R23和R25如發(fā)明概述中對(duì)式I的定義；或(C)使式2化合物與式(c)化合物反應(yīng)， 其中R20、R23和R25如發(fā)明概述中對(duì)式I的定義；和(D)任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽；(E)任選地將式I化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化成非鹽形式；(F)任選地將式I化合物的非氧化形式轉(zhuǎn)化成可藥用的N-氧化物；(G)任選地將式I化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化成其非氧化形式；(H)任選地從異構(gòu)體混合物中拆分式I化合物的單獨(dú)的異構(gòu)體；(1)任選地將非衍生型的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上的前藥衍生物；和(J)任選地將式I化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化成其非衍生形式。
13.式IX的化合物 其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2或-CR7＝NR8，其中R5是氫且R6是氫或(C1-4)烷基，或R5和R6與和R5和R6相連的原子一起形成(C3-12)環(huán)烯基、雜(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基、雜(C6-12)芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，且R7和R8與和R7和R8相連的原子一起形成雜(C5-12)環(huán)烯基、雜(C6-12)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，其中R3任選被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中X4是鍵或(C1-2)亞烷基，每種情況下的R9獨(dú)立地是氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基，任選被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代，其中R13是(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，且每種情況下的R14獨(dú)立地是氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)為獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基團(tuán)，其中X6是鍵或(C1-6)亞烷基，每種情況下的R17獨(dú)立地是氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；X3是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基團(tuán) 表示單鍵或雙鍵；X7表示芳基、雜芳基或NR20R25；n是0、1或2；R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R21選自氫、(C1-9)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基、-C(O)R26、-C(S)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)R27、-C(S)N(R26)R27和-S(O)2N(R27)R26；R23選自-H、(C1-6)烷基、(C4-6)鏈烯基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，任選被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基和雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；R27是氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R28是R20或-O-C(＝O)-R29；R29是(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C0-3)烷基；其中X3任選還含有1至5個(gè)取代基，所述取代基當(dāng)存在于脂環(huán)族或芳香族環(huán)系中時(shí)為獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基團(tuán)，且當(dāng)存在于脂肪族部分中時(shí)為獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基團(tuán)，其中R15、R17、R18和X6如上所述；或式Ix化合物的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物之一；或這種化合物及式Ix的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)衍生物、單獨(dú)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物之一。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R23選自(C1-6)烷基、(C4-6)鏈烯基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，任選被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述。
15.權(quán)利要求13的化合物，選自嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯甲?；?4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺；嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯基磺酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺；4-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰基氨基}-3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯；嗎啉-4-羧酸[1-(3-苯磺?；被?2-氧代-丙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺；或N-{1S-[1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲?；鵠-2-芐基磺?；一鶀-嗎啉-4-甲酰胺。
16.權(quán)利要求13的化合物，選自嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(6-氧代-環(huán)己-1-烯基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺；嗎啉-4-羧酸[(R)-2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-(6-氧代-環(huán)己-1-烯基氨基甲?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二氧代-環(huán)戊基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺；嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(2-氧代-環(huán)己基氨基甲?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(2-氧代-環(huán)戊基氨基甲?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(2-氧代-環(huán)丁基氨基甲?；?-乙基]-酰胺；(嗎啉-4-羧酸[1-(2-芐基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺)；乙酸3-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酰氨基}-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基酯；嗎啉-4-羧酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲?；?-2-苯基甲磺?；?乙基]-酰胺；嗎啉-4-羧酸[1-(4-氧代-四氫-呋喃-3-基氨基甲?；?-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺；或嗎啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-(1，1-二甲基-2，3-二氧代-3-苯基-丙基氨基甲?；?-乙基]-酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中的變量參數(shù)如權(quán)利要求1所定義，本發(fā)明還涉及其制備方法及其用作組織蛋白酶S抑制劑的用途。
文檔編號(hào)A61P21/04GK1553892SQ02817890
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月14日
發(fā)明者M·格勞佩, J·T·帕默, D·J·奧爾德斯, S·圖賴?yán)啬? M 格勞佩, 奧爾德斯, 帕默, 道 嗇 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特藥物公司, Axys藥物公司