專利名稱：治療中耳感染的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及環(huán)丙沙星和地塞米松的制劑治療耳部感染的用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及局部施用此固定組合治療人類(lèi)中耳感染的用途。
已知稱為急性外耳炎(″AOE″)的外耳感染目前通過(guò)口服抗生素、局部施用單一實(shí)體(single-entity)的抗生素或局部施用抗生素/類(lèi)固醇組合產(chǎn)品治療。用于治療AOE的口服抗生素產(chǎn)品的實(shí)例為AUGMENTIN(阿莫西林和棒酸)。批準(zhǔn)用于局部治療AOE的單一實(shí)體抗生素產(chǎn)品的實(shí)例為FLOXIN(氧氟沙星)。批準(zhǔn)用于此用途的組合產(chǎn)品的實(shí)例包括CORTISPORIN(氫化可的松、硫酸新霉素和硫酸多粘菌素B)和CIPROHC(環(huán)丙沙星和氫化可的松)。名為SOFRADEX(短桿菌肽、新霉素和氫化可的松)的產(chǎn)品在一些歐洲國(guó)家和澳大利亞可獲得。外耳感染一般涉及下列類(lèi)型的細(xì)菌銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、葡萄球菌種(Staphylococcus sp.)中的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和棒桿菌(Coryneforms)。
相反，已知稱為中耳炎(″OM″)的中耳感染一般涉及下列類(lèi)型的細(xì)菌肺炎鏈球菌(S.pneumonia)、流感嗜血菌(H.influenzae)和卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)?；加新曰驀?yán)重中耳感染的患者的耳鼓(鼓膜)可為故意刺傷，且植入了通常稱為鼓膜切開(kāi)置管(tympanostomy tube)的引流管。在其他病例中，特別是在患有嚴(yán)重OM的患者，鼓膜可破裂。不管是手術(shù)破裂或意外破裂，開(kāi)放的鼓膜使得混合有AOE和OM的細(xì)菌特性。
患有OM的患者目前用口服的抗生素如AUGMENTIN進(jìn)行治療。經(jīng)開(kāi)放的鼓膜引流入外耳持續(xù)存在時(shí)，醫(yī)生往往開(kāi)出口服抗生素(如AUGMENTIN)或局部施用的抗生素(如FLOXIN)的藥方。此外，批準(zhǔn)用于AOE的局部施用的抗生素/類(lèi)固醇組合產(chǎn)品已用于“藥品標(biāo)簽上未標(biāo)出的適應(yīng)癥(off-label)”，在一些情況下用于治療具有開(kāi)放鼓膜的患者患有的OM，其中所述組合產(chǎn)品包括CORTISPORIN、CIPROHC和TOBRADEX(妥布霉素和地塞米松)。但是至今為止，局部施用的抗生素/類(lèi)固醇組合產(chǎn)品還無(wú)一被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療具有開(kāi)放鼓膜的患者患有的OM。
包含環(huán)丙沙星和地塞米松的固定組合產(chǎn)品是公知的。雖然此類(lèi)產(chǎn)品目前還未在美國(guó)被批準(zhǔn)，該組合物在南美的某些國(guó)家市售用于眼科用途，如Biomotil-D(Allergan Frumtost)和Cilodex(Alcon Laboratories)。雖然環(huán)丙沙星/地塞米松組合物用于治療眼和/或耳部感染的用途已在科學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中公開(kāi)(參見(jiàn)如西班牙專利申請(qǐng)?zhí)?,065,846 A1(1995年2月16日)、WO90/01933和U.S.6,284,804)，但還沒(méi)有有關(guān)此組合物特異性地用于治療具有開(kāi)放鼓膜的患者患有的OM的公開(kāi)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了局部治療具有開(kāi)放鼓膜的患者患有的OM的方法。該方法涉及局部施用環(huán)丙沙星和地塞米松的固定組合物，該固定組合物為水懸浮產(chǎn)品。雖然劑量方案隨患者的年齡和體重以及感染的嚴(yán)重程度而不同，但大多數(shù)情況下組合產(chǎn)品為一天施用兩次。每次施用一般涉及到將三或四滴產(chǎn)品局部施用入耳道，優(yōu)選地反復(fù)按壓耳屏使產(chǎn)品通過(guò)鼓膜的小孔并到達(dá)中耳的感染/炎癥部位。
在其它因素中，本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星和地塞米松的水組合物在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不比單獨(dú)的環(huán)丙沙星治療AOE更有效，但令人吃驚的是環(huán)丙沙星和地塞米松的水組合物在統(tǒng)計(jì)學(xué)上比單獨(dú)的環(huán)丙沙星治療具有開(kāi)放鼓膜的患者患有的OM更有效。環(huán)丙沙星和地塞米松這兩種成分的效果顯示為只對(duì)OM且不對(duì)AOE起作用是不可預(yù)知的，并且這兩種成分的效果只在OM中顯示也是不可預(yù)知的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示在人類(lèi)臨床研究中比較環(huán)丙沙星/地塞米松組合產(chǎn)品和環(huán)丙沙星的單一實(shí)體產(chǎn)品停止耳痛的時(shí)間-平均天數(shù)。
圖2顯示在人類(lèi)臨床研究中比較環(huán)丙沙星/地塞米松組合產(chǎn)品和環(huán)丙沙星的單一實(shí)體產(chǎn)品停止耳液溢的平均天數(shù)。
發(fā)明詳述如果不另外指出，所有以百分比表示的成分量為重量％單位。
本發(fā)明的方法涉及診斷患有OM和開(kāi)放鼓膜的人類(lèi)患者?！彘_(kāi)放鼓膜″是指鼓膜已被故意刺傷且植入或未植入鼓膜切開(kāi)置管，或鼓膜意外破裂。一旦診斷出患有OM和開(kāi)放鼓膜，本發(fā)明的方法涉及到將固定組合的環(huán)丙沙星和地塞米松水懸浮制劑局部施用至患者的受感染耳的耳道。OM包括但不限于急性中耳炎和慢性化膿性中耳炎。
地塞米松可以任一眼或耳可接受的劑型存在，其水溶性差以至于所得的制劑為懸浮制劑。合適的地塞米松劑型包括地塞米松醇(dexamethasonealcohol)(地塞米松的醇劑型)、醋酸地塞米松和磷酸地塞米松。地塞米松醇是優(yōu)選的地塞米松劑型。地塞米松成分的平均粒度(以平均體積為基礎(chǔ)的計(jì)算)應(yīng)小于10μm以避免刺激或不適。平均粒度優(yōu)選地小于6μm，且最優(yōu)選地小于3μm。地塞米松顆?？捎霉募夹g(shù)制成一定的大小，其中所述技術(shù)如球磨、微流化和超聲。環(huán)丙沙星成分可為任一耳可接受的劑型，在最終的制劑中環(huán)丙沙星成分為在溶液中。優(yōu)選的環(huán)丙沙星劑型為一水合鹽酸環(huán)丙沙星。
根據(jù)本發(fā)明施用的水懸浮制劑中地塞米松成分包含約0.01-0.5％且環(huán)丙沙星成分包含約0.1-0.4％。本發(fā)明所用的制劑中地塞米松和環(huán)丙沙星的優(yōu)選量分別為0.1％和0.3％。
除了活性劑外，本發(fā)明所用的懸浮制劑包含滲漲劑(tonicity agent)。所述滲漲劑可為離子的(如NaCl)或非離子的(如甘露糖醇)。滲漲劑優(yōu)選地為NaCl。NaCl的量取決于最終制劑所希望的滲漲度，但通常在0.1-0.9％的范圍。本發(fā)明的懸浮制劑優(yōu)選地包含滲漲劑的量足以引起該制劑具有約250-350mOsm的重量克分子滲透濃度。
懸浮制劑也包含非離子聚合物作為懸浮劑。許多耳可接受的非離子聚合物是公知的。這些聚合物包括羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。優(yōu)選的非離子聚合物是羥乙基纖維素。非離子聚合物在本發(fā)明的制劑中以約0.1-0.5％的量存在。當(dāng)為羥乙基纖維素時(shí)，該非離子聚合物優(yōu)選的濃度為0.2％。
本發(fā)明的制劑也包含約0.01-0.2％的非離子表面活性劑。許多耳可接受的非離子表面活性劑是公知的。合適的非離子表面活性劑包括四丁酚醛；聚氧乙烯脫水山梨醇酯如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯80；聚乙氧基化的蓖麻油如Cremaphor EL；聚乙氧基化的氫化蓖麻油如HCO-40；以及泊洛沙姆。優(yōu)選的表面活性劑為四丁酚醛。
如果需要，制劑可包含季銨鹵化物作為防腐劑。合適的季銨鹵化物包括聚季銨-1(polyquaternium-1)和苯扎鹵銨(benzalkonium halide)。優(yōu)選的苯扎鹵銨為苯扎氯銨(″BAC″)和苯扎溴銨。通常防腐成分的量為約0.005-0.3％。當(dāng)防腐劑為BAC這一優(yōu)選的情況下時(shí)，BAC優(yōu)選地以0.01％的濃度存在。
如果需要，螯合劑也可存在于本發(fā)明方法所用的懸浮制劑中。合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸二鈉(″EDTA″)；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉和二亞乙基胺五乙酸。最優(yōu)選EDTA。螯合劑如果有的話一般以約0.001-0.1％的量存在。當(dāng)為EDTA時(shí)，螯合劑優(yōu)選地以0.01％的濃度存在。
當(dāng)為保存制劑或多劑量制劑時(shí)，本發(fā)明的懸浮制劑可包含0.1-1.5％的硼酸。
本發(fā)明施用的制劑具有的pH為3-6，優(yōu)選地為4.5。可用NaOH/HCl調(diào)節(jié)pH。這些制劑優(yōu)選的緩沖體系為醋酸鈉和醋酸的組合。醋酸鈉的濃度一般為0.015-0.06％，且優(yōu)選地為約0.03％。醋酸的濃度一般為0.02-0.08％，且優(yōu)選地為約0.04％。
雖然內(nèi)科醫(yī)生會(huì)根據(jù)一些因素包括OM嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重等，開(kāi)出其他劑量的給藥方案，根據(jù)本發(fā)明施用的環(huán)丙沙星/地塞米松組合產(chǎn)品一般為一天施用兩次。每次施用一般涉及到將所述懸浮產(chǎn)品置3-4滴(一滴的體積一般為30-35μL)于受感染的耳中。優(yōu)選地，患者反復(fù)按壓受感染耳的耳屏使所施用的產(chǎn)品通過(guò)鼓膜的小孔并到達(dá)中耳的感染/炎癥部位。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及環(huán)丙沙星/地塞米松水懸浮組合物及與其包裝的使用說(shuō)明，其指出該組合物可對(duì)具有開(kāi)放鼓膜的患者治療中耳炎。如此處所用，″使用說(shuō)明″包括與本發(fā)明的環(huán)丙沙星/地塞米松水懸浮組合物一起包裝的產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝說(shuō)明書(shū)和硬紙板或其它包裝材料中含有的信息。
下列實(shí)施例用于闡述而不用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例1代表性制劑
*相當(dāng)于0.3％的環(huán)丙沙星基質(zhì)制劑A-E用以下方法制備(1)對(duì)于批制備500ml規(guī)模的制劑，通過(guò)在30ml聚丙烯磨瓶中混合75g的3mm鋯珠、12g四丁酚醛的1.0％貯存液和0.5g地塞米松醇形成糊狀物(使用了最終所需四丁酚醛的約48％)；(2)蒸汽滅菌(高壓滅菌)該含有珠的糊狀物；(3)50至55轉(zhuǎn)/分鐘無(wú)菌球磨該已滅菌糊狀物18小時(shí)；(4)制備含有剩下所需的四丁酚醛和所有剩下成分所需量的水溶液(例如，在為制劑D時(shí)，剩下的成分為一水合鹽酸環(huán)丙沙星、苯扎氯銨、醋酸鈉、醋酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純化水；(5)蒸汽滅菌(高壓滅菌)步驟(4)制備的水溶液；(6)無(wú)菌下將步驟(3)獲得的糊狀物通過(guò)一無(wú)菌篩(用于除去珠)倒入步驟(5)所得的溶液，從而合并步驟(3)的無(wú)菌糊狀物和步驟(5)的無(wú)菌溶液；(7)用無(wú)菌過(guò)濾的純化水調(diào)節(jié)所述制劑重量占批重量的80-90％；(8)檢查最終的pH并且需要的話用無(wú)菌過(guò)濾的氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.5±0.2；以及(9)用無(wú)菌過(guò)濾的純化水將制劑調(diào)節(jié)至100％的批重量。
制備制劑A-E的備選方法，特別是當(dāng)?shù)厝姿稍牧弦詽M足所需的粒度規(guī)格提供或獲得時(shí)，如下(1)干熱滅菌地塞米松原材料(推薦的條件為130-140℃(內(nèi)部粉末溫度)干熱滅菌7-11小時(shí)；(2)在純化水中制備含有批所需四丁酚醛的四丁酚醛溶液；(3)將四丁酚醛溶液通過(guò)0.2μm濾器滅菌；
(4)無(wú)菌下合并已滅菌的地塞米松和已滅菌的四丁酚醛溶液，形成無(wú)菌的糊狀物并攪拌直至勻漿化；(5)制備含有所需量的剩下成分的水溶液(例如，在為制劑D時(shí)，剩下的成分為一水合鹽酸環(huán)丙沙星、苯扎氯銨、醋酸鈉、醋酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純化水；(6)蒸汽滅菌(高壓滅菌)步驟(5)制備的水溶液；(7)無(wú)菌下合并步驟(4)制備的無(wú)菌糊狀物和步驟(6)制備的無(wú)菌溶液；(8)用無(wú)菌過(guò)濾的純化水調(diào)節(jié)所述制劑重量占批重量的80-90％；(9)檢查最終的pH并且需要的話用無(wú)菌過(guò)濾的氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.5±0.2；以及(10)用無(wú)菌過(guò)濾的純化水將制劑調(diào)節(jié)至100％的批重量。
實(shí)施例2在人類(lèi)患者中AOE的臨床研究臨床研究的主要目的是顯示環(huán)丙沙星/地塞米松組合產(chǎn)品(環(huán)丙沙星0.3％、地塞米松0.1％；上述制劑D)(″CIPRODEX″)相對(duì)于市售的CILOXAN單劑(環(huán)丙沙星0.3％；Alcon Laboratories，Inc.)產(chǎn)品在患有中度至重度急性外耳炎(AOE)的患者停止耳痛的時(shí)間上的優(yōu)越性。下面提供的是該AOE研究的研究詳情總結(jié)。

對(duì)CIPRODEX和CILOXAN進(jìn)行了直至沒(méi)有疼痛所需時(shí)間的評(píng)估，結(jié)果在表1和圖1中顯示。這些結(jié)果表明本研究中″改進(jìn)的治療意向(modifiedintent-to-treat)″(″MITT″)群體停止耳痛的平均天數(shù)。MITT是本領(lǐng)域臨床科學(xué)中的一個(gè)術(shù)語(yǔ)。在本研究中，MITT群體定義為接受所研究的藥物、滿足包括在研究中的標(biāo)準(zhǔn)且在第1天時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)為陽(yáng)性的群體。本研究中的MITT群體包含施用CIPRODEX的267位患者和施用CILOXAN的261位患者。
表1MITT至沒(méi)有疼痛所需的時(shí)間(用天數(shù)表示)治療 平均值 中值CIPRODEX 6.8* 5.0CILOXAN6.35.0*p值＝0.29(Log-Rank檢驗(yàn)；Kaplan-Meier Life Table SurvivalEstimates)在該AOE研究中獲得的數(shù)據(jù)表明CIPRODEX和CILOXAN之間在停止耳痛的時(shí)間上沒(méi)有區(qū)別，因此CIPRODEX顯示出無(wú)起作用的因素。這些結(jié)果表明CILOXAN(6.8天)引起沒(méi)有耳液溢的平均天數(shù)稍優(yōu)于CIPRODEX(6.3天)，但該差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義(p值＝0.29)。
實(shí)施例3對(duì)具有開(kāi)放鼓膜的人類(lèi)患者患有的OM的臨床研究進(jìn)行了這樣的臨床研究，其主要目的在于顯示對(duì)患有急性中耳炎(AOM)的鼓膜切開(kāi)置管患者停止耳液溢(耳溢出液體)方面CIPRODEX(上述的制劑D)相對(duì)于CILOXAN治療上的優(yōu)越性。下面提供的是該OM研究的研究詳情總結(jié)。
對(duì)MITT群體的該研究結(jié)果如表2和圖2所示。在此研究中，MITT群體定義為接受所研究的藥物、滿足包括在研究中的標(biāo)準(zhǔn)、參與至少一次的治療觀察且在第1天時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)為陽(yáng)性的群體。本研究中的MITT群體包含施用CIPRODEX的87位患者和施用CILOXAN的80位患者。
表2MITT至沒(méi)有耳液溢所需的時(shí)間(用天數(shù)表示)治療 平均值中值標(biāo)準(zhǔn) N 最小最大值 值CIPRODEX 4.22* 4 2.04 872 10CILOXAN 5.31 5 1.94 802 10*p值＝0.0040(對(duì)各階段的相同性使用Log-Rank檢驗(yàn))該OM的結(jié)果顯示CIPRODEX治療的患者在停止耳液溢的時(shí)間上(4.03天)與CILOXAN治療的患者(5.06天)相比有臨床學(xué)上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，前者至沒(méi)有耳液溢所需的時(shí)間約較少了20％。在本研究中，顯示了CIPRODEX的作用。
實(shí)施例4CIPRODEX相對(duì)于FLOXIN的研究在治療患有急性中耳炎(AOM)的鼓膜切開(kāi)置管患者方面進(jìn)行的臨床研究是將CIPRODEX(上述的制劑D)與FLOXIN比較。下面提供的是該OM研究的研究詳情總結(jié)。
CIPRODEX對(duì)FLOXIN研究的總結(jié)將局部施用CIPRODEX Otic(環(huán)丙沙星0.3％/地塞米松0.1％)懸浮液與FLOXIN Otic(氧氟沙星0.3％)溶液在治療患有急性中耳炎的鼓膜切開(kāi)置管患者(AOMT)進(jìn)行比較。
研究設(shè)計(jì)III期、隨機(jī)、評(píng)估者掩蔽的、有效的對(duì)照、平行組研究。
研究目的●用治愈測(cè)試(TOC)觀察顯示CIPRODEX Otic懸浮液沒(méi)有比FLOXINOtic溶液在臨床和微生物學(xué)反應(yīng)上差；以及●評(píng)估CIPRODEX Otic懸浮液治療患有急性中耳炎和耳液溢的鼓膜切開(kāi)置管(AOMT)患者的有效性和安全性。
患者群體計(jì)劃為約500位患有AOMT和鼓膜切開(kāi)置管植入后耳液溢(250/支管)的兒童患者。共注冊(cè)了599位患者。
診斷及患者被包括在研究中的主要標(biāo)準(zhǔn)登記了植有開(kāi)放的鼓膜切開(kāi)置管、臨床診斷為急性中耳炎且耳液溢3周或較少期間的兒童患者，6個(gè)月至12歲，他們的耳液溢被雙親/監(jiān)護(hù)人觀察到。
測(cè)試產(chǎn)品、劑量和施用模式、批號(hào)CIPRODEX Otic(環(huán)丙沙星0.3％/地塞米松0.1％)懸浮液；一天兩次耳局部施用4滴入受感染耳(BID)，共7天。
治療持續(xù)時(shí)間隨機(jī)患者需要接受CIPRODEX治療7天或接受FLOXIN治療10天。
參照治療物、劑量和施用模式、批號(hào)FLOXIN Otic(氧氟沙星0.3％)溶液；一天兩次耳局部施用5滴入受感染耳(BID)，共10天。
評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)在顯示CIPRODEX Otic懸浮液沒(méi)有比FLOXIN Otic溶液差后，進(jìn)行前者的優(yōu)越性分析。優(yōu)越性確定的分析是基于接受治療的患者數(shù)據(jù)組，其中所述患者具有陽(yáng)性的治療前培養(yǎng)物并滿足登記的包括/排除標(biāo)準(zhǔn)(改進(jìn)的治療意向，MITT)。也對(duì)按治療意向(intent-to-treat，ITT)、按治療方案(per protocol，PP)和按改進(jìn)的治療方案(modified perprotocol，MPP)獲得的數(shù)據(jù)組進(jìn)行了分析。
有效性兩個(gè)一級(jí)變量為(1)TOC觀察時(shí)的臨床反應(yīng)；基于四級(jí)評(píng)分(0＝消退/治愈，1＝改善，2＝?jīng)]有改變，3＝更壞)內(nèi)科醫(yī)生確定那些消退/治愈的患者；以及(2)TOC觀察時(shí)對(duì)具有陽(yáng)性的治療前培養(yǎng)物的患者進(jìn)行微生物學(xué)反應(yīng)，為成功或失敗。有效性的二級(jí)變量為(1)患者日記上記錄的停止耳液溢的時(shí)間；以及內(nèi)科醫(yī)生每次觀察時(shí)評(píng)估的停止耳液溢的時(shí)間；(2)基于四級(jí)評(píng)分(0＝消失/治愈，1＝改善，2＝?jīng)]有改變，3＝更壞)的臨床反應(yīng)；(3)基于四級(jí)評(píng)分(0＝?jīng)]有，1＝輕的，2＝中等的，3＝嚴(yán)重的)的肉芽組織；(4)有或沒(méi)有耳液溢；(5)基于四級(jí)評(píng)分(0＝?jīng)]有，1＝少量的，2＝中等的，3＝嚴(yán)重的)的耳液溢體積；基于五級(jí)評(píng)分(0＝?jīng)]有，1＝漿液，2＝粘液，3＝膿性，4＝血紅色)的耳液溢顏色/類(lèi)型。
安全性對(duì)所有隨機(jī)加入研究并接受至少一劑研究藥物的患者進(jìn)行安全性評(píng)估。安全性研究基于繼續(xù)施用；暴露于研究藥物的程度；不利情況和聽(tīng)力檢查。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)的目的是顯示在TOC觀察中CIPRODEX不比FLOXIN在臨床和微生物反應(yīng)上差。對(duì)兩個(gè)治療組間比例間的差異構(gòu)建雙邊95％置信區(qū)間。但是由于在置信界限內(nèi)缺乏零，沒(méi)有顯示出不如，因此分析允許主張優(yōu)越性。因此，兩種治療間在臨床和微生物學(xué)反應(yīng)上的差異用獨(dú)立χ2檢驗(yàn)。對(duì)于分析二級(jí)變量，給出在每一治療組中每種反應(yīng)的患者數(shù)和比例并用LSMEANS(方差的混合模式分析)或合適時(shí)用獨(dú)立χ2檢驗(yàn)。用Log Rank檢驗(yàn)(Kaplan-Meier生存分析)比較兩種治療間停止耳液溢的中值時(shí)間。
總結(jié)-結(jié)論●治愈檢驗(yàn)(TOC)觀察時(shí)CIPRODEX Otic懸浮液在臨床和微生物學(xué)反應(yīng)上優(yōu)于FLOXIN Otic溶液；且●CIPRODEX Otic懸浮液治療患有急性中耳炎和耳液溢的鼓膜切開(kāi)置管(AOMT)兒童患者是有效的和安全的。
這些數(shù)據(jù)表明在治療AOMT時(shí)CIPRODEX這種抗生素-類(lèi)固醇組合藥物如在與批準(zhǔn)用于同一適應(yīng)癥的市售產(chǎn)品進(jìn)行比較分析中所顯示的那樣，是更有效的。
該研究評(píng)估了CIPRODEX這種抗生素-類(lèi)固醇組合產(chǎn)品(環(huán)丙沙星0.3％/地塞米松0.1％)相對(duì)于FLOXIN(其只包含抗生素(氧氟沙星0.3％))的有效性和安全性。本研究期間為約三周，進(jìn)行了四個(gè)預(yù)定觀察。治療組之間的疾病是相同的，除了所研究的藥物和各自的劑量方案不同外。兩種藥物均為局部施用的BID，但FLOXIN組每劑為5滴，共10天(見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū))，CIPRODEX組每劑為4滴，共7天。兩組結(jié)果的差異因此歸因于治療上的差異。
有效性結(jié)果共對(duì)599位患者進(jìn)行ITT分析，對(duì)424位患者進(jìn)行MITT分析，對(duì)460位患者進(jìn)行PP分析以及對(duì)357位患者進(jìn)行MPP分析。在ITT數(shù)據(jù)組中，62％為男性，81％為白種人，41％登記為右耳，36％登記為左耳，且23％登記為兩耳。平均年齡為2.45歲，且當(dāng)前的AOMT發(fā)病的平均持續(xù)時(shí)間為右耳4.49天和左耳4.71天。在一級(jí)分析中，TOC觀察時(shí)CIPRODEX在臨床治愈上的所有數(shù)據(jù)組優(yōu)于FLOXIN(p≤0.0027)，且在微生物根除上的MITT和MPP數(shù)據(jù)組優(yōu)于FLOXIN(p≤0.0061)。此外，對(duì)于所有的數(shù)據(jù)組，CIPRODEX的治療失敗率小于FLOXIN(p≤0.0189)。在分析二級(jí)有效性變量時(shí)，對(duì)所有的數(shù)據(jù)組CIPRODEX停止耳液溢的時(shí)間短于FLOXIN(p≤0.018)。臨床上，這解釋為CIPRODEX治療的患者相對(duì)于FLOXIN治療的患者而言前者停止耳液溢的時(shí)間減少了20至33％(CIPRODEX的中值時(shí)間為4天，而FLOXIN為5-6天)。對(duì)于其余的二級(jí)有效性變量，臨床反應(yīng)的改善、耳液溢沒(méi)有、耳液溢體積減少和耳液溢顏色消失，CIPRODEX在基線后的每一研究觀察中均優(yōu)于FLOXIN(分別為p≤0.0023，p≤0.0012，p≤0.0003，和p≤0.0003)。而且在第11天和第18天的研究觀察中，CIPRODEX在減少肉芽組織上優(yōu)于FLOXIN(分別為p＝0.0086和p＝0.0383)。這些結(jié)果顯示CIPRODEX相對(duì)于FLOXIN而言不僅是一個(gè)更有效的AOMT治療劑，而且導(dǎo)致更快的治療反應(yīng)和AOMT臨床征兆和癥狀的消失。CIPRODEX在治療患有耳液溢的急性中耳炎的鼓膜切開(kāi)置管(AOMT)患者更有效，并導(dǎo)致90％的患者臨床治愈，92％的患者微生物學(xué)上的成功和停止耳液溢的中值時(shí)間為4天。
有效性結(jié)論1.在TOC觀察中CIPRODEX的臨床治愈優(yōu)于FLOXIN。
治療組的臨床治愈率和95％置信區(qū)間(所有數(shù)據(jù)組)治療CIPRODEX FLOXIN臨床治愈 臨床治愈否 是 否 是N ％ N％ N％ N％ Δ 較低 較高 P值a數(shù)據(jù)組ITT75 25.25 222 74.75 117 38.74 185 61.26 13.49 6.10 20.88 0.0004MITT 43 20.67 165 79.33 78 36.11 138 63.89 15.44 6.99 23.88 0.0004PP 28 12.07 204 87.93 50 22.73 170 77.27 10.66 3.71 17.60 0.0027MPP18 10.00 162 90.00 37 21.76 133 78.24 11.76 4.17 19.36 0.0025a獨(dú)立χ2檢驗(yàn)(當(dāng)N＜5時(shí)Fisher′s精確檢驗(yàn))。
2.在TOC觀察中CIPRODEX的微生物根除優(yōu)于FLOXIN。
治療組的微生物根除率和95％置信區(qū)間(所有數(shù)據(jù)組)治療CIPRODEX FLOXIN微生物根除 微生物根除失敗 成功失敗 成功N％ N％ N％ N％ Δ 較低 較高 P值a數(shù)據(jù)組ITT 128 43.10 169 56.90 154 50.99 148 49.01 7.90 -0.07 15.87 0.0529MITT 41 19.71 167 80.29 72 33.33 144 66.67 13.62 5.33 21.91 0.0015PP 67 28.88 165 71.12 81 36.82 139 63.18 7.94 -0.70 16.58 0.0722MPP 15 8.33165 91.67 31 18.24 139 81.76 9.90 2.83 16.97 0.0061a獨(dú)立χ2檢驗(yàn)(當(dāng)N＜5時(shí)Fisher′s精確檢驗(yàn))。
3.CIPRODEX的治療失敗率小于FLOXIN。
治療組由于治療失敗而中斷治療CIPRODEX FLOXIN治療失敗 治療失敗否 是 否是N ％ N％ N ％ N ％ P值a數(shù)據(jù)組ITT 28194.6116 5.39 270 89.40 32 10.60 0.0189MITT 19995.6794.33 192 88.89 24 11.11 0.0091PP22094.8312 5.17 188 85.45 32 14.55 0.0008MPP 17295.5684.44 146 85.88 24 14.12 0.0017a獨(dú)立χ2檢驗(yàn)(當(dāng)N＜5時(shí)Fisher′s精確檢驗(yàn))。
4.在第3天、第11天和第18天CIPRODEX的臨床反應(yīng)改善優(yōu)于FLOXIN。
治療組的臨床反應(yīng)(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％ P值a觀察 臨床反應(yīng)第3天 消失 1 0 0 0 ＜0001治愈 64 30.92 38 17.59改善 130 62.80 13462.04沒(méi)有改變 9 4.35 35 16.20更壞 4 1.93 9 4.17第11天 消失 1 0 0 0 ＜.0001治愈 174 84.06 13662.96改善 25 12.08 58 26.85沒(méi)有改變 4 1.93 12 5.56更壞 4 1.93 10 4.63第18天 消失 1 0 0 0 0.0023治愈 174 84.06 15370.83改善 20 9.66 38 17.59沒(méi)有改變 6 2.90 12 5.56更壞 7 3.38 13 6.02治療差異來(lái)自LSMEANS(方差的混合模式分析)。
5.CIPRODEX在停止耳液溢的時(shí)間上優(yōu)于FLOXIN治療組停止耳液溢的時(shí)間(MITT)治療CIPRODEX FLOXIN P值a0.0204平均值6.02 7.10中值 4.00 5.00標(biāo)準(zhǔn) 4.87 4.68N 208 216最小 2 2最大 2121aLog-rank檢驗(yàn)(Kaplan-Meier生存分析)。
6.第3天、第11天和第18天CIPRODEX在沒(méi)有耳液溢方面優(yōu)于FLOXIN。
治療組有/沒(méi)有耳液溢(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％ P值a觀察 耳液溢第1天有208100.00216 100.00第3天沒(méi)有 67 32.21 4018.520.0012有14167.79 176 81.48第11天 沒(méi)有 17684.62 137 63.43＜.0001有32 15.38 7936.57第18天 消失 1 0 0 00.0004沒(méi)有 17685.02 153 70.83有31 14.98 6329.17a獨(dú)立χ2檢驗(yàn)(當(dāng)N＜5時(shí)Fisher′s精確檢驗(yàn))。
7.第11天和第18天CIPRODEX在減少肉芽組織方面優(yōu)于FLOXIN。
治療組的肉芽組織(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN％N ％ P值a觀察肉芽組織第1天 沒(méi)有 159 76.44 17581.02 0.3449輕 30 14.42 21 9.72中等 15 7.21 16 7.41嚴(yán)重 41.92 4 1.85第3天 消失 10 0 0 0.3285沒(méi)有 177 85.51 18284.26輕 24 11.59 22 10.19中等 62.90 10 4.63嚴(yán)重 00.00 2 0.93第11天 消失 10 0 0 0.0086沒(méi)有 198 95.65 18686.11輕 83.86 22 10.19中等 10.48 8 3.70第18天 消失 10 0 0 0.0383沒(méi)有 203 98.07 19288.89輕 31.45 21 9.72中等 10.48 3 1.39a治療差異來(lái)自LSMEANS(方差的混合模式分析)
8.第3天、第11天和第18天CIPRODEX在減少耳液溢體積方面優(yōu)于FLOXIN。
治療組的體積(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％P值a觀察 體積第1天少量17 8.17 14 6.48 0.3195中等104 50.00 99 45.83大量87 41.83 103 47.69第3天消失1 0 0 0 ＜.0001沒(méi)有66 31.88 39 18.06少量98 47.34 84 38.89中等34 16.43 77 35.65大量9 4.35 16 7.41第11天 消失1 0 0 0 ＜.0001沒(méi)有175 84.54 136 62.96少量19 9.18 42 19.44中等7 3.38 26 12.04大量6 2.90 12 5.56第18天 消失2 0 0 0 0.0003沒(méi)有175 84.95 153 70.83少量14 6.80 21 9.72中等8 3.88 27 12.50大量9 4.37 15 6.94a治療差異來(lái)自LSMEANS(方差的混合模式分析)
9.CIPRODEX第3天在耳液溢顏色消失和較少的膿性耳液溢方面優(yōu)于FLOXIN，第11天和第18天在耳液溢顏色消失和較少的粘性耳液溢方面優(yōu)于FLOXIN。
治療組的耳液溢顏色/類(lèi)型(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％P值a觀察 顏色/類(lèi)型第1天 沒(méi)有 0 0 0 0b漿液 21 60.00 14 40.00 0.2301粘液 100 54.64 83 45.36 0.1417膿性 149 46.71 17053.29 0.0607血紅 14 48.28 15 51.72 0.8335第3天 沒(méi)有 67 63.21 39 36.79 0.0003漿液 55 48.67 58 51.33 0.8593粘液 63 43.75 81 56.25 0.2244膿性 36 38.71 57 61.29 0.0461血紅色 1 14.29 6 85.71 0.1244第11天 沒(méi)有 176 56.23 13743.77 0.0000漿液 12 34.29 23 65.71 0.0770粘液 7 15.91 37 84.09 0.0000膿性 14 40.00 21 60.00 0.2879血紅色 0 0.00 3 100.000.2488第18天 沒(méi)有 176 53.50 15346.50 0.0002漿液 8 44.44 10 55.56 0.7183粘液 7 18.42 31 81.58 0.0001膿性 18 41.86 25 58.14 0.3510血紅色 0 0.00 2 100.000.4992a獨(dú)立χ2檢驗(yàn)(當(dāng)N＜5時(shí)Fisher′s精確檢驗(yàn))。
b不可計(jì)算出安全性結(jié)果對(duì)599位患有急性中耳炎的鼓膜切開(kāi)置管兒童患者進(jìn)行了CIPRODEX和FLOXIN安全性評(píng)估。在此研究中沒(méi)有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不利作用被報(bào)道。78位患者(CIPRODEX32位；FLOXIN46位)由于不利作用停止研究，其中76位是因?yàn)榕c治療不相關(guān)的情況。在總體的安全性人群中除了三例報(bào)道(腹痛、肺炎、蜂窩織炎)外不利作用均不嚴(yán)重，通常為輕度至中度，一般用或不用治療可恢復(fù)，且通常不中斷本研究中患者的繼續(xù)治療。也研究了CIPRODEX和FLOXIN在嬰兒和剛學(xué)走路的孩子以及兒童中產(chǎn)生的耳部和非耳部類(lèi)似的不利作用類(lèi)型。在CIPRODEX和FLOXIN治療組之內(nèi)或之間沒(méi)有觀察到與年齡分類(lèi)相關(guān)的不利作用趨勢(shì)。只登記了三位青少年患者，無(wú)一報(bào)道有不利作用。
進(jìn)一步進(jìn)行了聽(tīng)力測(cè)試以評(píng)估CIPRODEX在兒童中的安全性。CIPRODEX和FLOXIN在語(yǔ)音接受閾限(SRT)的平均改變上與基線沒(méi)有臨床相關(guān)的或統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(p＝0.3863)差異，且根據(jù)對(duì)骨導(dǎo)和氣導(dǎo)聽(tīng)力測(cè)定參數(shù)的評(píng)估，CIPRODEX和FLOXIN在聽(tīng)力上沒(méi)有觀察到臨床相關(guān)的自基線的降低。
在患有急性中耳炎的鼓膜切開(kāi)置管兒童患者中基于對(duì)不利作用的評(píng)價(jià)和聽(tīng)力測(cè)定參數(shù)的評(píng)估，對(duì)受感染耳每天施用兩次CIPRODEX是安全的和很好耐受的。
安全性結(jié)論1.在患有急性中耳炎的鼓膜切開(kāi)置管兒童患者中基于對(duì)不利作用的評(píng)價(jià)和聽(tīng)力測(cè)定參數(shù)的評(píng)估，對(duì)受感染耳每天施用兩次CIPRODEX是安全的和很好耐受的。
2.在總體的安全性人群中除了三例報(bào)道(腹痛、肺炎、蜂窩織炎)外不利作用均不嚴(yán)重，通常為輕度至中度，一般用或不用治療可恢復(fù)，且通常不中斷本研究中患者的繼續(xù)治療。
3.CIPRODEX和FLOXIN在語(yǔ)音接受閾限(SRT)的平均改變上與基線沒(méi)有臨床相關(guān)的或統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。
4.根據(jù)對(duì)骨導(dǎo)和氣導(dǎo)聽(tīng)力測(cè)定參數(shù)的評(píng)估，CIPRODEX和FLOXIN在聽(tīng)力上沒(méi)有觀察到臨床相關(guān)的自基線的降低。
本發(fā)明參照特定的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述；但是應(yīng)理解本發(fā)明也體現(xiàn)在不背離其精神或基本特性而存在的其他具體形式和改變形式。上述實(shí)施方案因此認(rèn)為是闡述性的而不是限制性的，本發(fā)明的范圍在所附的權(quán)利要求書(shū)而非在上述的說(shuō)明中給出。
權(quán)利要求
1.在人類(lèi)患者中治療中耳感染的方法，其包括以下步驟(a)診斷患者為在至少一只耳朵患有中耳炎和開(kāi)放鼓膜；以及(b)局部施用包含環(huán)丙沙星和地塞米松組合的水懸浮組合物于患者耳的耳道。
2.權(quán)利要求1的方法，其中水懸浮組合物包含a)0.01-0.5％(重量)地塞米松；b)0.1-0.4％(重量)環(huán)丙沙星；c)基本上由其量足以引起該組合物具有約250-350mOsm重量克分子滲透濃度的NaC1組成的滲漲劑；d)0.1-0.5％(重量)的非離子聚合物；e)0.01-0.2％(重量)的非離子表面活性劑；以及f)緩沖劑，其中該組合物具有的pH為約3-5。
3.權(quán)利要求1的方法，其中地塞米松為地塞米松醇，且環(huán)丙沙星為一水合鹽酸環(huán)丙沙星。
4.權(quán)利要求1的方法，其中水懸浮組合物包含0.1％(重量)地塞米松和0.3％(重量)環(huán)丙沙星。
5.權(quán)利要求4的方法，其中一天兩次將3或4滴所述水懸浮組合物施用至患者耳中，其中每滴為30-35μL。
6.權(quán)利要求1的方法，其中水懸浮組合物基本上由以下成分組成a)0.1％(重量)地塞米松醇；b)0.35％(重量)一水合鹽酸環(huán)丙沙星；c)其量足以引起該組合物具有約250-350mOsm重量克分子滲透濃度的NaC1；d)0.2％(重量)羥乙基纖維素；e)0.05％(重量)四丁酚醛；f)包含醋酸鈉和醋酸的緩沖劑；g)0.01％(重量)苯扎氯銨；h)0.01％(重量)乙二胺四乙酸二鈉；i)0.6％(重量)硼酸；且其中組合物的pH為約4.5。
7.權(quán)利要求1的方法，其中該方法還包括反復(fù)按壓耳屏使所述水懸浮組合物通過(guò)開(kāi)放鼓膜并進(jìn)入中耳。
8.權(quán)利要求1的方法，其中地塞米松具有平均體積小于3μm的平均粒度。
9.權(quán)利要求1的方法，其中中耳炎為急性中耳炎。
10.權(quán)利要求1的方法，其中中耳炎為慢性化膿性中耳炎。
11.權(quán)利要求1的方法，其中包含環(huán)丙沙星和地塞米松組合的水懸浮組合物包裝有使用說(shuō)明書(shū)，指出該組合物可用于治療具有開(kāi)放鼓膜的患者患有的中耳炎。
全文摘要
公開(kāi)了包含地塞米松和環(huán)丙沙星的水懸浮制劑，用于治療具有開(kāi)放鼓膜的患者患有的中耳感染。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1555267SQ02818300
公開(kāi)日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者M·G·沃爾, P·J·康羅伊, M G 沃爾, 康羅伊 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康公司