專利名稱：用于預(yù)防和治療臭汗癥的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肉毒桿菌毒素(botulinus toxin)在制造用于預(yù)防及/或治療臭汗癥(bromhidrosis)的藥劑以及在制造用于改善體臭的化妝工具(cosmetic means)中的用途。
背景技術(shù)：
于化妝學中，有多種方法使用外來物質(zhì)(香料)來產(chǎn)生令人愉悅的氣味；于醫(yī)學中，也有方法用來減低病理性的、難聞的體臭(臭汗癥(bromhydrosis))。不過，兩者都不外乎用來增加體味的品質(zhì)等級或可接受性之可能性。
體臭系一種一般已知且廣布的現(xiàn)象。其可能在類似的狀況下以非常不同的強度發(fā)生于不同的個體且會給罹患的人本身及其同伴不同的感覺。
與通常的觀念不同的是，體汗，亦即外分泌汗腺的分泌物，是完全無味的。所以過度的出汗不能與過度的體味混淆。于其組成中，汗液為一種透明的水性液體，主要包括鈉、鉀、鈣、鎂和氯等離子且除此之外還含有乳酸鹽、尿素與微量氨基酸、生物胺類(biogenic amines)及維生素。在特殊情況中也可能透過出汗而排出藥劑例如灰黃霉素(griseofulvin)與酮康唑(ketokonazol)，不過這些對于體臭并沒有明顯的作用。產(chǎn)生的汗液愈多，例如在極端情況像在蒸氣浴室中，汗會更為稀釋，亦即，所有的汗會變得更為水性。在正常生理狀況下過度非自然性的汗產(chǎn)生即稱為一種病態(tài)，所謂的多汗癥(hyperhidrosis)。所以過度的出汗(多汗)不是體味的直接原因。相反地，在醫(yī)學教科書和刊物中明確地強調(diào)患有過度腋下出汗(腋多汗(Hyperhidrosis axillaris))的病人通常不會發(fā)展出強烈體臭[4]。此點可以由巨量流出的汗好似從皮膚“沖洗掉”味道產(chǎn)生性物質(zhì)之事實予以解釋。不過，與分泌汗腺不同，所謂的氣味腺(the scent ligand)(頂泌腺(apocrine ligand)與頂-外分泌腺(apo-eccrinegland)可能釋放出可辨出的嗅覺性分泌物。此種分泌物可能轉(zhuǎn)而在皮膚表面上被細菌轉(zhuǎn)化成惡臭物質(zhì)。所以可以指稱氣味腺于體臭發(fā)生中具有肇始作用。氣味腺可能數(shù)目巨大，例如在人體的腋窩內(nèi)，不過其通常是在青春期以后才具有活性。因此，在成人期通常具有比兒童期遠較為強烈的體臭。
簡言之，體臭可能由兩項必要因素所產(chǎn)生1.由氣味腺產(chǎn)生的分泌物顯示出會被其它人以非常不同的程度所覺察出之特性味道。
2.氣味腺的分泌物、類固醇衍生物與其它身體物質(zhì)例如皮膚的油脂，可能被皮膚上的微生物區(qū)系(microflora)所降解，產(chǎn)生一系列的分解產(chǎn)物。此等由細菌產(chǎn)生的分解產(chǎn)物可能產(chǎn)生例如刺鼻性或腐臭氣味。某些氨基酸也可能造成體臭。
因此總的說來體臭大部份為多種不同成分的混合物質(zhì)，其組成尚未被完全分析過且不同個體之間可能非常地不同。因此，有關(guān)體臭的分析，不是僅僅通過生物化學測量而進行，而是由進行體臭評定的獨立的人員采用他們的嗅覺器官進行，且以此方式在平分表上指出某一氣味的強烈程度或使人不愉快的程度。
對于極端強烈且使人不愉快的情況，體臭被定義為一種稱為“臭汗癥”的疾病。不過，體臭也可能在從使人不愉快、討厭到討人喜歡或甚至于使人著迷或興奮的廣泛范圍內(nèi)為人所察覺。因此，于行為心理學中，體臭的影響不僅由強度(某物質(zhì)嗅起來多強烈)而且也由情緒價(emotional valence)(某物質(zhì)嗅起來多好或多壞)予以判斷。
于今所知要獲得討人喜歡的體味之方法基本上包括使用來覆蓋本身體味的香水、香料、物質(zhì)與除臭劑。
此外，減低討厭的體臭所用的治療法主要針對皮膚細菌及其在皮膚上的分解活性。因此，于有臭汗癥的情況中，建議例如下列事項●經(jīng)常洗滌及更換內(nèi)衣●經(jīng)常使用肥皂或合成洗滌劑(syndets)以洗清有強烈味道的物質(zhì)●使用除臭劑●使用消毒劑或皮膚清潔劑以分別地減低或破壞皮膚菌群。
上面所提及的作法之缺點在于愈廣泛地使用這些措施，愈導致其對皮膚的刺激以及對皮膚作為屏障的功能之干擾，其可能導致討厭的似濕疹反應(yīng)而伴隨著發(fā)紅與搔癢。此外，在除臭劑內(nèi)的香料物質(zhì)特別會展現(xiàn)出高變態(tài)反應(yīng)性(allergenic power)而促成一種免疫性變態(tài)反應(yīng)性作用(immunological allergisation)導致畢生存在的變態(tài)反應(yīng)。
雖然有建議采用對汗分泌的壓制，例如經(jīng)由使用含金屬鹽如氯化鋁的溶液，來促成對汗腺通道的機械性堵塞，由此抑制流汗。不過，這些與類似的治療法也時常會導致對皮膚產(chǎn)生討厭的刺激作用。再者，考慮到上面所提及的汗的無味特點，這些方法也不適合于用來直接影響體臭，反而最好是對皮膚環(huán)境產(chǎn)生間接的改變。
因此，總而言之，所有常規(guī)作法都忽視氣味腺以及對其進行操作以改善體臭的重要性。
所以，本發(fā)明的問題包括提供用于治療臭汗癥所用的藥劑以及提供用于改善體臭的化妝工具。
這些問題由本申請的權(quán)利要求書中所界定的主題予以解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面涉及肉毒桿菌毒素在制造用于預(yù)防或治療臭汗癥的藥劑中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及肉毒桿菌毒素在制造用于改善體臭的化妝劑中的用途。
因此，本發(fā)明涉及一種新的處理體臭之方法，例如使體臭減輕(較不強烈)和改善(感覺更令人喜悅)的方法。由于汗液是一種無味的流體，因此該方法不僅僅是要減少汗液的分泌，而是要改變產(chǎn)生可察覺的且令人討厭的臭味的腋窩或其它皮膚部位的氣味的特征。


本發(fā)明要用下面的圖式予以示范說明。
圖1顯示出使用肉毒桿菌毒素于一側(cè)處理后的體臭強度評估(0＝?jīng)]有可察覺的氣味，6＝最強烈的氣味)。對照處理腋窩n＝16，中位數(shù)＝2.88，SD＝1.43。肉毒桿菌毒素-A-處理腋窩n＝16，中位數(shù)＝1.75，SD＝0.86。顯著性差異(Wilcoxon-test)p＝0.02。BTA指肉毒桿菌毒素-A。
圖2顯示出使用肉毒桿菌毒素一側(cè)處理后的體臭品質(zhì)等級(價)評估(-3＝極端討厭；+3＝極端令人喜悅)。對照處理腋窩n＝16，中位數(shù)＝-1.13，SD＝0.89。肉毒桿菌毒素-A處理腋窩n＝16，中位數(shù)＝0.5，SD＝0.75。顯著性差異(Wilcoxon-test)p＝0.001。BTA指肉毒桿菌毒素-A。
具體實施例方式
肉毒桿菌毒素是由肉毒桿菌(Clostridium botulinum)在厭氧(anaerobic)條件下產(chǎn)生的一組高效力細菌毒素。自1989年之后在美國且自1991與1993年之后在德國，亞型肉毒桿菌毒素-A即分別經(jīng)認可作為一種藥用劑用以治療選定的神經(jīng)肌肉疾病。于德國，肉毒桿菌毒素-A的商品名有Botox(Merz，F(xiàn)rankfurt公司所經(jīng)銷；制造Allergan，IrvineCa.，USA)與Dysport(Ispen-pharma，Ettlingen公司所經(jīng)銷)之下取得。自2001年之后，出現(xiàn)了名稱為NeuroBloc(company Elan，Munich)的含有亞型肉毒桿菌毒素-B的另一種制劑。
肉毒桿菌毒素的藥理學、藥劑制造以及許多臨床應(yīng)用都在技術(shù)文獻中有詳細地說明[1，2]。肉毒桿菌毒素的臨床效應(yīng)在于其對乙酰膽堿(acetylcholine)釋放的阻斷。如此一來，使用乙酰膽堿作為遞質(zhì)(transmitter)的所有神經(jīng)末端都可能被阻斷。
肉毒桿菌毒素-A在過度發(fā)汗(多汗癥)治療中的成功應(yīng)用已經(jīng)在技術(shù)文獻中有重復地述及[3]。但是，對于體臭的影響則至今尚未聽聞。事實上，倒是在一篇有關(guān)多汗癥的治療之科學文章中討論到肉毒桿菌毒素的注射對于體臭沒有影響[3]。
不過，本發(fā)明人在臨床觀察中驚訝地發(fā)現(xiàn)肉毒桿菌毒素對于臭汗癥的情況有效用且甚至可改善健康人的體臭。后者絕對不是成功的臭汗癥治療之必然結(jié)果，因為討厭的、甚至是病理性的體臭的減輕應(yīng)該只是會導致較低困擾性或最多不過是中性的體味，而不會導致產(chǎn)生一種不同的、正面的體味。
所以，本發(fā)明的一方面在于提供一種物質(zhì)，其導致身體本身的氣味對其同伴分別顯示出逐漸增強的正面及更愉悅的影響且因而在所有嗅覺起著一種直接或間接的影響的人際關(guān)系的情況中給使用者產(chǎn)生競爭優(yōu)勢。
于此種情況中肉毒桿菌毒素不僅可以用其野生型形式而且可以用其衍生物、片段或有經(jīng)過各種各樣改變例如化學修飾的肉毒桿菌毒素。于此“衍生物”意指肉毒桿菌毒素的氨基酸序列可能包含取代、缺失、插入或添加。于此，“片段”意指只有某些部份的肉毒桿菌毒素可以使用，只要該部份顯示出野生型肉毒桿菌毒素所具生物活性即可。
優(yōu)選地，肉毒桿菌毒素系經(jīng)由皮內(nèi)注射而導入皮膚之內(nèi)。這可以經(jīng)由使用例如分別附有緊急皮下針頭與常規(guī)針頭(例如30號針)的注射器或以任何別的注射方法(例如分別為高壓注射與無針頭注射)予以完成。注射要在欲處理的皮膚部位上面均勻地分布例如以0.5至5厘米的距離分布。也可以使用其它種注射法例如皮下或表皮內(nèi)注射。
其它的施用形式例如敷用一種適當?shù)?、有或沒有輔助皮膚滲透的添加劑的制劑(例如凝膠、乳膏、軟膏、噴劑)中的肉毒桿菌毒素，也適合所用，只要能提供活性劑的透皮吸收即可。同樣地，可以使用水浴或含溶劑的浴于有或沒有施加微弱的電流之下(離子電滲法(iontophoresis))將活性劑分別施加到皮膚上并導入皮膚內(nèi)。
優(yōu)選地制備成即用型肉毒桿菌毒素注射溶液。此類溶液可以經(jīng)由例如將一包裝單位的制劑Botox或制劑Dysport溶解在無菌生理鹽水溶液(例如自由決定的1-10毫升體積)之內(nèi)而制備成?；蛘呤褂靡呀?jīng)可以取得為溶解形式的制劑Neurobloc?；蛘叻謩e使用任何亞型的肉毒桿菌毒素(例如A、B、C、D、E、F、G)及這些肉毒桿菌毒素的衍生物、片段或有任何方面的改變之形式?；蛘叻謩e使用適合于上面所提施藥方式的數(shù)種肉毒桿菌毒素亞型的組合或與其它物質(zhì)和輔助性物質(zhì)的組合?；钚詣┰谌芤褐械臐舛?以小鼠單位/毫升測定)可以根據(jù)個別需要與經(jīng)驗而自由地選用。
優(yōu)選地，腋窩為適合治療的部位，不過，任何其它身體區(qū)位都可以用其來治療，例如鼠蹊區(qū)、臀部、足部。任何形式的支持性預(yù)-處理或后-處理，例如敷用止痛膏、冷卻、皮膚浸漬或會改變氣味的乳膏或軟膏、或任何類型的外部施藥，都可以與上面所提諸種施藥形式之一組合地使用。
下面的實施例用來闡明本發(fā)明而不可誤解為要用來限制本發(fā)明。
實施例實施例1-醫(yī)案研究(casuistics)一個患有從腋窩散發(fā)出的強烈體臭之患者接受使用溶解在2毫升NaCl內(nèi)的50單位Botox分布在每腋窩10個皮內(nèi)注射點之治療。于一星期之后，雖然還是具有相同的衛(wèi)生習慣，不過檢查到其體臭強度有顯著地減低。
實施例2-初步研究對一組16個試驗人員于教育與以書寫形式同意之后進行檢測。對每一試驗人員都要求不要使用除臭劑、香水或香皂等，不要食用洋蔥、龍須菜或大蒜且與伴侶不親密或親近接觸三天。于第三天要求每一試驗人員穿上一件白色的T恤(100％棉，預(yù)先洗過)從中午到中午共24小時。于此之后，將T恤腋下部份切下并分開地放置到可氣密地封鎖住之玻璃燒瓶之內(nèi)。將這些樣品匿名地標記后，呈現(xiàn)給參與者作為嗅覺樣品，每一參與者都嗅所有的嗅覺樣品，但都不知道樣品是從何人所得。于此之后，每一參與者都接受在兩腋窩中每側(cè)10切入點之注射治療。于其中一側(cè)系施用溶解在2毫升等張NaCl溶液內(nèi)的100單位肉毒桿菌毒素-A(Dysport)而于另一側(cè)系施用2毫升的等張生理鹽水溶液。醫(yī)師或參與者都不知道那一側(cè)是用活性劑處理或用對照溶液處理(雙盲式)。于一星期之后，在完全相同的條件之下重復T-恤嗅覺試驗。在統(tǒng)計分析之后，發(fā)現(xiàn)在兩邊之間具有高度顯著性差異用肉毒桿菌毒素處理的腋窩與T恤切片分別嗅起來都比對照分別較不強烈且較不令人討厭與更令人愉悅。
實施例3-初步研究要求56個女人評估前面16個供應(yīng)者的嗅覺樣品。嗅覺樣品的準備所用方法類似于實施例2，亦即從每一供應(yīng)者得到2個樣品一者系來自經(jīng)肉毒桿菌毒素-處理的腋窩；另一者系得自未經(jīng)處理的腋窩。
所有女人都被要求評估下列諸項1.兩個樣品中哪一個嗅起來較為令人愉悅(雙盲方式)？2.嗅覺品質(zhì)如何(7分范圍，從-3＝非常令人討厭，經(jīng)過0＝中性，到+3＝非常愉悅)？3.你如何描述該氣味(給出正面或負面形容詞以供選擇，例如花香相對于膿臭，水果香相對于腐臭味等)？4.在覺察此氣味時你的感覺如何(9分價)？5.你能想要擁有此種氣味的伴侶嗎？6.有關(guān)此氣味你心理會出現(xiàn)什幺？分析對重復的象征性數(shù)據(jù)點(nominal data point)所得測量值利用McNemar x2-試驗計算配對式比較。
用肉毒桿菌毒素處理過的一側(cè)之氣味都高度顯著地感覺為更令人愉悅(p＜0.001)且在直接比較與根據(jù)評分范圍兩者中都是如此。對于肉毒桿菌毒素處理過的樣品更明顯地使用到正面的形容詞。于感受經(jīng)肉毒桿菌毒素處理過的樣品之情況中，女人都感覺高度明顯地“更牢靠”(securer)與“更快樂”(happier)且相對于具有未處理樣品所具氣味者，她們也可能更明顯地想象要擁有具有經(jīng)肉毒桿菌毒素處理過的樣品所具氣味之伴侶。
參考文獻1.Huang W，F(xiàn)oster JA，Rogachefsky AS(2000)Pharmacology ofbotulinum toxin.J Am Acad Dermatol 43249-592.Munchau A，Bhatia KP(2000)Uses of botulinum toxin injection inmedicine today.BMJ 320161-53.Naumann M，Hofmann U，Bergmann I，Hamm H，Toyka KV，ReinersK(1998)Focal hyperhidrosiseffective treatment with intracutaneousbotulinum toxin[see comments].Arch Dermatol 134301-44.Sato K，Kang WH，Saga K，Sato KT(1989)Biology of sweat glandsand their disorders.II.Disorders of sweat gland function.J Am AcadDermatol 20713-72權(quán)利要求
1.肉毒桿菌毒素在制造用于預(yù)防及/或治療臭汗癥以及用于改善普通的體臭的藥劑中的用途。
2.肉毒桿菌毒素在制造用于改善普通的體臭的化妝工具中的用途。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述的肉毒桿菌毒素選自肉毒桿菌毒素A、B、C、D、E、F或G型或其衍生物或片段。
全文摘要
本發(fā)明涉及肉毒桿菌毒素在制造用于預(yù)防及/或治療臭汗癥的藥劑以及在制造用于改善體臭的化妝工具中的用途。
文檔編號A61K38/00GK1556693SQ02818576
公開日2004年12月22日 申請日期2002年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者馬克·海克曼, 馬克 ?？寺?申請人:馬克·海克曼, 馬克 ?？寺?br>