專利名稱：利用g6976及其相關(guān)化合物進(jìn)行腫瘤治療的制作方法
本項(xiàng)發(fā)明與腫瘤治療有關(guān)，尤其是與針對(duì)蛋白激酶Cα的腫瘤治療相關(guān)。
背景技術(shù)：
研究人員發(fā)現(xiàn)，被稱為蛋白激酶C的酶家族與多種腫瘤相關(guān)。該酶家族包括至少11種同功酶。該酶系家族中有一個(gè)特別成員，命名為蛋白激酶Cα，縮寫為PKCα。
研究表明，人類乳腺癌中PKCα活性升高(NG et al.，Science.2832085-2089)，在前列腺癌中PKCα的表達(dá)顯著增加(Cornford et al.，Am.J.Pathol.154137-144)。還有研究表明，人類黑色素細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移需要PKCα(Dennis et al.，Cancer Lett.12865-70)，而且PKCα還與腦瘤的進(jìn)行性增生有關(guān)(Shen et al.，Mol.Pharmacol.55396-402)。最近，Muller等人被授予專利U.S.Pat.No.5,744,460，其中公開了一項(xiàng)利用反義寡核苷酸技術(shù)、以PKCα為靶點(diǎn)、并結(jié)合化療藥物的腫瘤治療方法。授予Bennett等人的美國(guó)專利Nos.5,882,927和5,885,970，也公開了以PKCα為靶點(diǎn)的反義寡核苷酸。
可從Calbiochem公司和Alexis公司(兩家公司均在加州圣地哥市設(shè)有辦公機(jī)構(gòu))獲得的化合物G6976是一種PKCα制劑。G6976可以寫為C24H18N4O，其分子結(jié)構(gòu)式見圖1。本申請(qǐng)人在MolecularCellular Biology，173418-3428中報(bào)告，多個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明G6976可以阻止TPA誘導(dǎo)的PKCα下調(diào)，它是一種更加特異的PKCα抑制劑。
需要有更好的癌癥治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種化療性的癌癥治療方法，其中將G6976或在化學(xué)上與其相似的化合物施用于哺乳動(dòng)物以進(jìn)行腫瘤治療。該化合物針對(duì)PKCα活性。實(shí)驗(yàn)表明，G6976及其相似化合物對(duì)于乳腺癌、白血病、肺癌、骨癌、皮膚癌、前列腺癌、肝癌、腦瘤、宮頸癌、以及包括胃癌、結(jié)直腸癌等在內(nèi)的消化道腫瘤的治療有效。G6976及其相似化合物可以單獨(dú)用藥，或與現(xiàn)有技術(shù)中的化療藥物聯(lián)合用藥，或與放射療法結(jié)合使用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將G6976作為一種預(yù)防性藥物用于腫瘤治療，阻止腫瘤細(xì)胞形成。
其中A，B，C，D，E，F(xiàn)和G各自是改性基團(tuán)(modifying chemical)或化合物。
所述改性基團(tuán)或化合物可以是選自下組的基團(tuán)或化合物氫，氧，甲基，乙基，丙基，或異丙基，羧甲基，2-羧乙基或3-羧丙基，具有1個(gè)到多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包含1個(gè)至多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈疊氮烷基、羧基烷基、脒基硫代烷基、脒基烷基、(2-硝基胍)烷基；或--(CH2)2-CO-NX，其中X各自獨(dú)立地是氫、含1個(gè)至多個(gè)碳原子的烷基或苯甲基。優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物有
A)G6976C24H18N4O12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氫-13-甲基-5-氧-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑，B)C-o 002C23H22N412-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑，C)C-o 003C23H24N4Cl212-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑鹽酸鹽


圖1為G6976的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖2-圖8圖表說(shuō)明G6976治療多種腫瘤細(xì)胞的結(jié)果；圖9A、9B和9C表明了G6976及其它相似化合物的結(jié)構(gòu)比較；圖10圖示了測(cè)試結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
本項(xiàng)發(fā)明可結(jié)合附圖來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。將幾種不同的腫瘤細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室條件下培養(yǎng)，然后用G6976處理細(xì)胞，記錄結(jié)果。具體實(shí)驗(yàn)及其結(jié)果如下。
第一組實(shí)驗(yàn)如下進(jìn)行第一組實(shí)驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)中使用下述腫瘤細(xì)胞，它們是由位于馬里蘭州Rockville的美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心提供的。
MDA-MB-468人類乳腺癌細(xì)胞；MDA-MB-453人類乳腺癌細(xì)胞；A431人類表皮樣癌細(xì)胞；U-2 OS人類骨肉瘤細(xì)胞；過(guò)度表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的3Y1大鼠成纖維細(xì)胞。
上述細(xì)胞在加有10％牛血清的DMEM培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)。
小細(xì)胞型肺癌細(xì)胞(NCI-H1048)；非小細(xì)胞型肺癌細(xì)胞(NCI-H2342)；小細(xì)胞型肺癌細(xì)胞在含有2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)培養(yǎng)基使其含有1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸鈉和5％胎牛血清。非小細(xì)胞型肺癌細(xì)胞于RPMI 1640培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，培養(yǎng)基中補(bǔ)加了5％胎牛血清、5ug/ml胰島素、10ug/ml轉(zhuǎn)鐵蛋白、30nM亞硒酸鈉、10nM氫化可地松、10nMβ-雌二醇、10mM HEPES和2mM L-谷氨酰胺。
HL60人類急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞在含有10％熱滅活胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
為使這些細(xì)胞能夠在軟瓊脂上生長(zhǎng)，將1×103個(gè)細(xì)胞懸浮于上層瓊脂(含20％牛血清、0.38％瓊脂，余下為DMEM)，然后鋪于已經(jīng)硬化的底層瓊脂(DMEM，20％牛血清和0.7％瓊脂)上。參見Sementchenko等人在Onocgen 172883-2888中所報(bào)告。
實(shí)驗(yàn)材料G6976由Calbiochem公司提供。
細(xì)胞活力測(cè)試將上述細(xì)胞接種24小時(shí)后，加入G6976進(jìn)行處理或不做處理。然后定期收集細(xì)胞，并用臺(tái)盼蘭染料排斥法評(píng)估細(xì)胞活力，方法如CYChen等人在J.Biol.Chem.27316700-16709中所述。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果乳腺癌用G6976處理人類乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-468和MDA-MB-453)的結(jié)果如圖2和圖3所示。用0.0，0.5，1.0和2.0微摩爾G6976處理含有約5×105個(gè)細(xì)胞的培養(yǎng)物，第4天計(jì)數(shù)存活細(xì)胞。如圖2所示，在用1微摩爾G6976處理后，細(xì)胞計(jì)數(shù)減至大約1×105，而用2微摩爾G6976處理后，細(xì)胞計(jì)數(shù)則減至0.3×105以下。在圖3所示的單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中，乳腺癌細(xì)胞用2.0微摩爾G6976處理，以24小時(shí)為間隔進(jìn)行計(jì)數(shù)，持續(xù)4天。存活細(xì)胞的濃度似乎每經(jīng)過(guò)24小時(shí)就下降一半。在圖2和圖3中，誤差為根據(jù)3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
白血病用G6976處理HL60急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的結(jié)果如圖4所示。在兩份5×105個(gè)細(xì)胞的樣本中，其中一份用2微摩爾G6976處理，4日后計(jì)數(shù)存活細(xì)胞。在第4天時(shí)，未經(jīng)處理的樣本中的細(xì)胞增長(zhǎng)近10倍，幾乎達(dá)到5×106個(gè)細(xì)胞，而經(jīng)處理的樣本中存活細(xì)胞數(shù)減至0.2×105以下。
肺癌處理肺癌細(xì)胞的結(jié)果如圖5所示。小細(xì)胞型肺癌和非小細(xì)胞型肺癌細(xì)胞各制備2份樣本，每份5×105個(gè)細(xì)胞左右。兩類細(xì)胞各取一份樣本用G6976處理，第4日計(jì)數(shù)存活細(xì)胞。未經(jīng)處理的樣本中癌細(xì)胞增長(zhǎng)了近10倍，而經(jīng)處理的樣本中細(xì)胞數(shù)減至原來(lái)細(xì)胞數(shù)的一半以下。
骨癌處理骨肉瘤細(xì)胞的結(jié)果如圖6所示。在兩份約5×105個(gè)細(xì)胞的樣本中，其中一份用2微摩爾G6976處理，4日后計(jì)數(shù)存活細(xì)胞。在第4日時(shí)，未經(jīng)處理的樣本中的細(xì)胞增長(zhǎng)近8倍，幾乎達(dá)到4×106，而經(jīng)處理的樣本中細(xì)胞數(shù)減至原來(lái)細(xì)胞數(shù)的一半以下。
皮膚癌處理A431人類表皮樣癌細(xì)胞的結(jié)果如圖7所示。在兩份備5×105個(gè)細(xì)胞的樣本中，其中一份用2微摩爾G6976處理，每24小時(shí)計(jì)數(shù)存活細(xì)胞一次，連續(xù)4天。在第4日，未經(jīng)處理的樣本中的細(xì)胞增長(zhǎng)近24倍，幾乎達(dá)到1.2×107，而經(jīng)處理的樣本中存活細(xì)胞數(shù)大約增長(zhǎng)了一倍。
EFG誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化圖8顯示G6976阻礙由表皮生長(zhǎng)因子(EGF)誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化的效果。過(guò)度表達(dá)EGF受體的3Y1細(xì)胞在用100ng/ml EGF處理24小時(shí)后顯示出轉(zhuǎn)化形態(tài)。用EGF與250納摩爾G6976聯(lián)合處理時(shí)，可以完全阻止EFG誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而單用G6976處理并沒有出現(xiàn)對(duì)于3Y1 EGFR細(xì)胞的任何毒性效應(yīng)。
通過(guò)檢查非貼壁依賴性的細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)一步證實(shí)G6976阻止EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化的效果。如圖8所示，將含有1×105個(gè)過(guò)度表達(dá)EFG受體的3Y1細(xì)胞懸于軟瓊脂中來(lái)制備培養(yǎng)物。一份樣本不予處理，一份樣本用100ng/ml EGF處理，一份樣本用100ng/ml EGF和250納摩爾G6976處理，另一份樣本用250納摩爾G6976處理。在軟瓊脂中懸浮細(xì)胞三周后確定上述每份樣本中形成集落的細(xì)胞所占百分比。G6976極大降低了EGF的集落形成效率。
對(duì)于正常細(xì)胞無(wú)顯著效果申請(qǐng)人測(cè)試了G6976對(duì)于包括3Y1大鼠成纖維細(xì)胞等正常細(xì)胞的效果，其中G6976的使用濃度如上述實(shí)驗(yàn)中所述。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)這些細(xì)胞沒有顯著的毒性效果。在上述類型的細(xì)胞中，在用約5微摩爾的濃度處理時(shí)開始出現(xiàn)毒性效果。
第二組實(shí)驗(yàn)第一組實(shí)驗(yàn)約1年后，進(jìn)行第二組實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試G6976對(duì)于其他腫瘤的效果，并確定與G6976相似的化合物是否可有效用于腫瘤治療中。第二組實(shí)驗(yàn)描述如下細(xì)胞培養(yǎng)第二組實(shí)驗(yàn)中使用下述癌細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物。這些細(xì)胞培養(yǎng)物是由位于馬里蘭州Rockville的美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心提供的。
DU145人類前列腺腫瘤細(xì)胞；A549人類肺癌細(xì)胞；HepG2人類肝癌細(xì)胞；AGS人類胃癌細(xì)胞；T84人類結(jié)直腸癌細(xì)胞；C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞；Hela人類宮頸癌細(xì)胞；
MDA-MB-468人類乳腺癌細(xì)胞。
上述細(xì)胞在加有10％牛血清的DMEM培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)。
實(shí)驗(yàn)材料G6976由Calbiochem和Alexis公司提供。
細(xì)胞活力測(cè)試將上述細(xì)胞接種24小時(shí)。然后分別用G6976、C-o 002或C-o 003處理或不做處理。定期收集細(xì)胞，并用臺(tái)盼蘭染料排斥法評(píng)估細(xì)胞活力，方法如CY Chen等人在J.Biol.Chem.27316700-16709中所述。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果G6976對(duì)于前列腺癌、肝癌、胃癌及結(jié)直腸癌細(xì)胞的效果。
經(jīng)G6976處理后導(dǎo)致前列腺癌、肝癌、胃癌及結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。
結(jié)果接種兩組DU145前列腺癌細(xì)胞、HepG2肝癌細(xì)胞、AGS胃癌細(xì)胞及T84結(jié)直腸癌細(xì)胞各約5×105個(gè)細(xì)胞。接種24小時(shí)后，其中一組細(xì)胞加入2μm G6976進(jìn)行處理。加藥后7天，計(jì)數(shù)存活細(xì)胞。如表1所示，未經(jīng)處理的腫瘤細(xì)胞每24小時(shí)細(xì)胞數(shù)幾乎增加一倍，而用G6976處理的腫瘤細(xì)胞在數(shù)量上則顯著減少，尤其是DU145前列腺癌細(xì)胞、HepG2肝癌細(xì)胞、AGS胃癌細(xì)胞，它們?cè)谔幚砗髱缀鯖]有細(xì)胞存活，而T84結(jié)直腸癌細(xì)胞組只有極少數(shù)細(xì)胞存活。
表1

G6976對(duì)腦瘤細(xì)胞和宮頸癌細(xì)胞的效果。
接種兩組C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和Hela宮頸癌細(xì)胞各約5×105個(gè)。接種后，其中一組加入2μm G6976處理7天，另一組不作處理。如圖10所示，用G6976處理顯著抑制了C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和Hela宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
與G6976相似的化合物為研究G6976的衍生物或其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物是否也對(duì)腫瘤有治療效果，用下述兩個(gè)化合物說(shuō)明G6976衍生物具有相似療效。
C-o 002的合成圖9A給出了G6976的結(jié)構(gòu)，圖9B給出了C-o 002的結(jié)構(gòu)。由圖9A和圖9B的比較可看出，C-o 002化合物與G6976在化學(xué)上相似。C-o 002的命名如下12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑。其制備方法如下將27mg(0.71mM)氫化鋁鋰溶于置于冰上、處于氮?dú)庵械?0ml純二乙醚中。再將36mg(0.37mM)100％H2SO4加入上述溶液中，室溫下靜置1小時(shí)。再將上述溶液與含有36.2mg(0.1mM)12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑的35ml純二乙醚緩慢混合，然后回流30小時(shí)。再向反應(yīng)物中加入冰冷卻水以分解多余的氫化鋁鋰。用10％氫氧化鈉將溶液中和至pH＞7。萃取有機(jī)層，余下有機(jī)物質(zhì)再用30ml二乙醚萃取三次。將二乙醚從合并的有機(jī)部分中蒸發(fā)掉。加入DMSO與二乙醚的混合液，沉淀物即12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[3，4-c]咔唑，在293℃以上的溫度分解。
C-o 003的合成圖9A給出了G6976的結(jié)構(gòu)，圖9C給出了C-o 003的結(jié)構(gòu)。由圖9A和圖9C的比較可看出，C-o 003化合物與G6976在化學(xué)上相似。C-o 003的命名如下12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑鹽酸鹽。其制備方法如下將35.4mg(0.1mM)12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑溶解于DMSO-二乙醚溶劑中。用氯化氫氣體飽和上述溶液，并減壓蒸餾。最終產(chǎn)物用DMSO-二乙醚沉淀，在324℃以上的溫度分解。
C-o 002和C-o 003對(duì)人類腫瘤細(xì)胞的效果接種兩組人MDA-MB-468乳腺癌細(xì)胞、DU145人前列腺癌細(xì)胞、A549肺癌細(xì)胞、AGS胃癌細(xì)胞及T84結(jié)直腸癌細(xì)胞各約5×105個(gè)細(xì)胞。接種后24小時(shí)，分別加入14μm C-o 002和C-o 003進(jìn)行處理。加藥后7天，計(jì)數(shù)存活細(xì)胞。如表2所示，C-o 002或C-o 003處理后，MDA-MB-468乳腺癌細(xì)胞、DU145人前列腺癌細(xì)胞、HepG2肝癌細(xì)胞和AGS胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，而A549肺癌細(xì)胞和T84結(jié)直腸癌細(xì)胞的存活細(xì)胞數(shù)顯著減少。
表2

人類和動(dòng)物治療上述實(shí)驗(yàn)明確顯示G6976及其相似化合物對(duì)于多種人類腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的誘發(fā)凋亡的作用，并可以抑制其他腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。EGF實(shí)驗(yàn)表明其具有阻斷EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。這一結(jié)果說(shuō)明G6976及其相似化合物也可以用于腫瘤的預(yù)防治療藥物。G6976及其相似化合物在其用于癌細(xì)胞的有效濃度下對(duì)正常細(xì)胞沒有毒性作用，表明G6976及其相似化合物是非常有價(jià)值的化療藥物。它可以在多種已知化療方法中使用。例如，它可以直接注射進(jìn)入腫瘤，注射進(jìn)入血流或體腔，或口服，或用貼片通過(guò)皮膚給藥。其劑量選擇應(yīng)能夠達(dá)到有效治療效果，但不要太高而導(dǎo)致不良副作用。最好在治療期間和治療后的一段時(shí)間內(nèi)密切監(jiān)測(cè)腫瘤狀態(tài)和患者健康狀況。
上述實(shí)施例描述了G6976及其相似化合物作為化療藥物對(duì)于多種腫瘤治療的療效，但它們不是對(duì)本發(fā)明的限制。該化學(xué)藥品可以有效殺死所測(cè)試的所有腫瘤細(xì)胞或降低其生長(zhǎng)速率。因此，很明顯它對(duì)于未經(jīng)試驗(yàn)的與PKCα表達(dá)和/或活性水平升高有關(guān)的腫瘤細(xì)胞也應(yīng)有治療效果，這些腫瘤細(xì)胞可以是例如膀胱腫瘤，鼻咽癌，人類腎細(xì)胞癌，以及垂體腫瘤和甲狀腺腫瘤之類的內(nèi)分泌腺腫瘤，胰腺癌和黑色素瘤。能夠有效抑制PKCα的G6976衍生物，也應(yīng)該能夠有效用于腫瘤治療。由于G6976及其相似化合物可以阻止細(xì)胞轉(zhuǎn)化，因此它們應(yīng)該可以作為腫瘤的預(yù)防性藥物，對(duì)于一些特定癌癥的高危人群尤其如此。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)患有癌癥的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，其中包括向所述哺乳動(dòng)物給予靶向PKC-α的化學(xué)藥品和監(jiān)測(cè)該哺乳動(dòng)物以確定癌癥狀態(tài)的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述靶向PKCα的化學(xué)藥品是有如下結(jié)構(gòu)的化學(xué)藥品 其中A，B，C，D，E，F(xiàn)和G各自是改性化學(xué)基團(tuán)或化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述化學(xué)藥品選自由權(quán)利要求2所述結(jié)構(gòu)的鹽和regiosomeric mixture組成的組中。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述改性化學(xué)基團(tuán)或化合物各選自由下述組成的組中氫，氧，甲基，乙基，丙基，或異丙基，羧甲基，2-羧乙基或3-羧丙基，具有1個(gè)到多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包含1個(gè)至多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈疊氮烷基，羧基烷基，脒基硫代烷基，脒基烷基，(2-硝基胍基)烷基；或--(CH2)2-CO-NX，其中X各自獨(dú)立地是氫、含1個(gè)至多個(gè)碳原子的烷基或苯甲基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)藥品選自下組A)G6976C24H18N4O12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氫-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑；B)C-o 002C23H22N412-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑；和C)C-o 003C23H24N4Cl212-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述靶向PKCα的化學(xué)藥品是具有以下結(jié)構(gòu)之一的化學(xué)藥品
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述化學(xué)藥品是G6976C24H18N4O12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氫-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述化學(xué)藥品是C-o 002C23H22N412-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述化學(xué)藥品是C-o 003C23H24N4Cl212-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氫吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物為人類。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是乳腺癌。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是白血病。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是淋巴瘤。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是肺癌。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是骨癌。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是皮膚癌。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是前列腺癌。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是胃癌。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是結(jié)腸癌。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是直腸癌。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是腦瘤。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是肝癌。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是宮頸癌。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是腎癌。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是膀胱癌。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是鼻咽癌。
27.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是食道癌。
28.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是垂體腫瘤。
29.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是甲狀腺癌。
30.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是黑素瘤。
31.權(quán)利要求1的方法，其中所述的癌癥是胰腺癌。
32.權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)藥品通過(guò)直接注射入腫瘤來(lái)給藥。
33.權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)藥品通過(guò)注射入所述哺乳動(dòng)物的血流來(lái)給藥。
34.權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)藥品通過(guò)口服給藥。
35.權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)藥品通過(guò)該哺乳動(dòng)物的皮膚給藥。
36.權(quán)利要求1的方法，其中靶向PKCα的所述化學(xué)藥品與現(xiàn)有技術(shù)中的化療藥物聯(lián)合給藥。
37.權(quán)利要求1的方法，其中靶向PKCα的所述化學(xué)藥品與放射療法聯(lián)合使用。
38.一種預(yù)防癌癥的方法，其中包括對(duì)腫瘤高危人群給予權(quán)利要求2中所述化學(xué)藥品的步驟。
全文摘要
通過(guò)將G6976或其化學(xué)相似化合物給予哺乳動(dòng)物來(lái)進(jìn)行癌癥治療的癌癥化療方法。該化合物針對(duì)PKC－α活性。實(shí)驗(yàn)表明，G6976及其相似化合物對(duì)于乳腺癌、白血病、肺癌、骨癌、皮膚癌、前列腺癌、肝癌、腦瘤、宮頸癌、以及包括胃癌、結(jié)直腸癌等在內(nèi)的消化道腫瘤的治療有效。G6976及其相似化合物可以單獨(dú)用藥，或與現(xiàn)有技術(shù)中的化療藥物聯(lián)合用藥，或與放射療法結(jié)合使用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將G6976作為一種預(yù)防性藥物用于癌癥治療中，防止癌細(xì)胞形成。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1691943SQ02818653
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月24日
發(fā)明者呂志民, 王可明 申請(qǐng)人:呂志民, 王可明