專利名稱：增加了溶解度的黃烷醇木脂體制備物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及從水飛薊中制造含有黃烷醇木脂體的物質(zhì)的組合物和方法，相對于純的黃烷醇木脂體而言顯示提高了的水溶解度。根據(jù)本發(fā)明方法所得物質(zhì)可用于制造固體醫(yī)藥產(chǎn)品和飲食添加劑，具有所需的改善了的溶解特征。
相關(guān)技術(shù)概述水飛薊(Silybum marianum(L.)Gaertn.)的果實(shí)含有若干通式C25H22O11的黃烷醇木脂體型異構(gòu)化合物——水飛薊賓A、水飛薊賓B、異水飛薊賓A、異水飛薊賓B、水飛薊寧和水飛薊亭——總稱為水飛薊的黃烷醇木脂體類或水飛薊素(silymarin)。水飛薊素(silymarin)(一般為水飛薊的干燥提取物)據(jù)報(bào)道具有許多藥理活性，例如抗氧化效應(yīng)、細(xì)胞膜的穩(wěn)定化和蛋白質(zhì)生物合成的刺激。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水飛薊賓(silybin)(水飛薊賓A與水飛薊賓B的混合物)特別適合作為保肝劑。水飛薊素(silymarin)在肝疾病的治療和預(yù)防中是有效的，包括由毒素(包括藥物和各種醇，例如四氯化碳、半乳糖胺、對乙酰氨基酚、乙醇、鬼筆毒環(huán)肽和α-鵝膏毒環(huán)肽)導(dǎo)致的急性與慢性肝中毒。水飛薊素(silymarin)是藥物產(chǎn)品的活性組分(例如LEGALON，Madus AG，Koln，Germany；Hepamarin，Pharmasan GmbH，F(xiàn)reiburg，Germany；HEPADURAN，Zwinkscher GmbH，Karlsruhe，Germany或SILYHEXAL，Hexal Pharma AG，Wien，Austria)，用于治療和預(yù)防肝疾病。關(guān)于水飛薊素(silymarin)及其用途的更多信息可以參見Morazzoni et al.，F(xiàn)itoterapia，LXVI，3-42，(1995)；Saller etal.，Drugs，612035-2063，(2001)；Wellington et al.，BioDrugs，15(7)465-489，(2001)。
用于制造藥物制備物或食品添加劑的水飛薊素(silymarin)制備物因而是純化的提取物，按照標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括特定的黃烷醇木脂體。Pharm.Forum 28418-420，(2002)提供了水飛薊素(silymarin)含有不少于90％且不多于110％的水飛薊素(silymarin)，在干燥的基礎(chǔ)上以水飛薊賓(silybin)計(jì)算，由不少于20.0％且不多于45.0％的水飛薊寧與水飛薊亭之和、不少于40％且不多于65％的水飛薊素A與水飛薊素B之和、和不少于10.0％且不多于20％的異水飛薊素A與異水飛薊素B之和組成；含有約40至80％的黃烷醇木脂體，由約40至65％的水飛薊賓A與B之和、約20至45％的水飛薊亭與水飛薊寧之和、和約10至20％的異水飛薊賓A與B之和組成。
不過，水飛薊黃烷醇木脂體和水飛薊素(silymarin)及其組分在藥物產(chǎn)品制備中的用途一般因這些化合物在親水性和親脂性環(huán)境中的低溶解度而大為削弱，這大大減少它們在哺乳動(dòng)物中的生物利用率和再吸收性。既然有巨大的治療潛力，若干研究人員一直尋求解決溶解度/生物利用度問題的種種方法也就不足為奇，有大量文獻(xiàn)為證，包括下文所討論的若干專利。
一種方法在于利用二元羧酸制備水飛薊賓(silybin)酯(水飛薊賓A與B的混合物，可能還有異水飛薊賓A與B)。例如，美國專利No.4,895,839和5,196,448描述了水飛薊賓(silybin)的雙-半琥珀酸酯的二鈉鹽。這種制備物目前摻入在LEGALONSIL注射劑中，后者是用于治療嚴(yán)重的鵝膏蕈或其它肝毒性化合物中毒的藥物產(chǎn)品，由Madaus & Co.上市銷售。
另一種方法是水飛薊賓(silybin)糖苷的制備，例如如捷克專利No.287 657所述。所述水飛薊賓(silybin)糖苷比水飛薊賓(silybin)更易溶于水，它們顯示與水飛薊素(silymarin)相似的效果。美國專利No.4,764,508和4,895,839還描述了水飛薊素(silymarin)或水飛薊賓(silybin)與磷脂的配位化合物。這些配合物是這樣制備的，將各組分(1mol水飛薊素(silymarin)或水飛薊賓(silybin)和0.3至2.0mol磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸或磷脂酰乙醇胺)溶于非質(zhì)子溶劑(二噁烷或丙酮)，借助加入脂族烴或冷凍干燥或噴霧干燥使配合物沉淀出來。所述配位化合物是被稱為SILIPIDTM或SILYPHOSTM(由Indena制造)的物質(zhì)基礎(chǔ)，目前處于臨床試用中(Comoglio A.，et al.，Biochem.Pharmacol.，50(8)1313-1316(1995)。
還有另一種方法是配制成環(huán)糊精配合物，它們因在增溶多種化合物中的作用而著名。美國專利No.5,198,430描述了水飛薊賓與環(huán)糊精的包合配合物。其中描述了水飛薊賓與α-、β-和γ-環(huán)糊精及其衍生物的配合物，分子比為1mol水飛薊賓與1至4mol對應(yīng)的環(huán)糊精。配合物是這樣制備的，將兩種組分溶于氨水，借助蒸發(fā)或者用鹽酸中和除去氨，隨后干燥或冷凍干燥。
WO 99/18985描述了水飛薊素(silymarin)在單獨(dú)的聚乙二醇或聚乙二醇與一些助溶劑和/或表面活性劑中的溶液。填充有這類溶液的明膠膠囊劑在溶解試驗(yàn)中顯示比單獨(dú)的水飛薊素(silymarin)更高的溶解度。
另一種增加水飛薊素(silymarin)生物利用率的專利方法在于制備黃烷醇木脂體與載體和洗滌劑的共沉淀(例如參見美國專利No.5,906,991和EP 722719)。按照這些方法，適合的載體包括水溶性糖、纖維素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，而采用脂肪酸的聚山梨醇酯作為洗滌劑。這些共沉淀據(jù)稱與未經(jīng)處理的水飛薊素(silymarin)相比具有更高的溶解度特性。不過，按照這些專利，這些強(qiáng)制性載體和賦形劑有一些作為污染物而與黃烷醇木脂體共沉淀出來。不幸的是，這些污染物有一些是已知的毒性化合物，因而可能在患者中產(chǎn)生不利的反應(yīng)，進(jìn)而惡化已有的病癥。
因而，目前可用的黃烷醇木脂體組合物的制備方法具有許多缺點(diǎn)。一般而言，常規(guī)的方法不能生產(chǎn)出充分可溶的制備物。而且，由于溶解度低，這類制備物不是充分生物可利用的?，F(xiàn)有技術(shù)制劑的另一弊端是黃烷醇木脂體經(jīng)常與一種化合物結(jié)合，后者能夠在生理學(xué)上充當(dāng)體內(nèi)的外來物質(zhì)，從而引起不良副反應(yīng)，或者削弱黃烷醇木脂體的有效性。因此，仍然需要鑒定和開發(fā)改進(jìn)了的方法和組合物。這類方法和組合物應(yīng)當(dāng)克服文獻(xiàn)中傳統(tǒng)方法的短處。本發(fā)明的目的是提供黃烷醇木脂體制備物，它們減少黃烷醇木脂體與外來化合物的結(jié)合，具有很高的釋放率，其中該釋放作用在物理上是借助其晶格的破壞而實(shí)現(xiàn)的(無定形物)。這些黃烷醇木脂體制備物應(yīng)當(dāng)維持它們的功效，同時(shí)限制它們與外來化合物的結(jié)合。
發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)明了黃烷醇木脂體組合物的新制備方法，提高了溶解度，并且基本上不含毒性污染物。這類新穎的方法是基于噴霧干燥或冷凍干燥的，使黃烷醇木脂體的稀制備物干燥。這些方法避免使用常用于使黃烷醇木脂體濃縮物沉淀的毒性賦形劑和/或載體，因而克服了現(xiàn)有方法和組合物的缺點(diǎn)。
該方法通過采用無毒的水溶性化合物和噴霧干燥或冷凍干燥技術(shù)而達(dá)到這一優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)過選擇和應(yīng)用，生成無定形產(chǎn)物，顯示在水性環(huán)境中具有更大的溶解度。本發(fā)明的組合物達(dá)到更大的溶解度(因而達(dá)到更高的生物利用率)，無需使用濕潤劑或者具有生理活性的配合劑，后者可能導(dǎo)致不良副反應(yīng)或者削弱黃烷醇木質(zhì)素產(chǎn)物的有效性。
本文提到的專利和科技文獻(xiàn)確立本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識，全部結(jié)合在此作為參考，仿佛各自被具體和單獨(dú)結(jié)合在此作為參考一樣。本文所引用的任何參考文獻(xiàn)與本說明書的具體教導(dǎo)之間的任何沖突應(yīng)當(dāng)以后者為準(zhǔn)。同樣，現(xiàn)有技術(shù)所理解的術(shù)語或措辭定義與本說明書所具體教導(dǎo)的術(shù)語或措辭定義之間的任何沖突應(yīng)當(dāng)以后者為準(zhǔn)。
一方面，本發(fā)明涉及黃烷醇木脂體組合物的制備方法，該方法是制備一種或多種黃烷醇木脂體的有機(jī)溶液與至少一種水溶性化合物的溶液，然后將該溶液噴霧干燥或冷凍干燥，得到無定形產(chǎn)物。另一方面，本發(fā)明提供一種或多種黃烷醇木脂體與至少一種糖醇的干燥、無定形共沉淀。
本發(fā)明的這些和其它特征將在下面的詳細(xì)說明中得到進(jìn)一步的描述和例證。
發(fā)明的詳細(xì)說明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，并且構(gòu)成本發(fā)明目的的是，采用噴霧干燥或冷凍干燥制備黃烷醇木脂體組合物，導(dǎo)致制備物完全適合于藥理學(xué)與營養(yǎng)藥學(xué)用途。本文所公開的方法和組合物體現(xiàn)了該發(fā)現(xiàn)的價(jià)值，提供了迫切需要的制備物，它們在水性環(huán)境中是可溶的，基本上不含潛在有毒的污染物。
本文所用的技術(shù)與科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的含義，另有定義除外。本文提到本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法和材料。闡明一般藥理學(xué)原理的權(quán)威參考著作包括Goodman andGilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的材料和/或方法都能夠用于實(shí)施本發(fā)明。不過，描述了優(yōu)選的材料和方法。在下列說明和實(shí)施例中提到的材料、試劑等是可從商業(yè)來源獲得的，另有注釋除外。
下面詳細(xì)論述本發(fā)明的具體實(shí)施方案。盡管將結(jié)合這些具體實(shí)施方案描述本發(fā)明，不過應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明并不打算僅限于這類具體實(shí)施方案。相反，打算覆蓋替代方式、修正方式和等價(jià)方式，這些都可以包括在由隨附權(quán)利要求所定義的發(fā)明精神與范圍內(nèi)。在下列說明中，闡明了大量具體細(xì)節(jié)，目的是提供對本發(fā)明的充分理解。沒有這些具體細(xì)節(jié)的一些或全部也可以實(shí)施本發(fā)明。在其它場合中，沒有詳細(xì)描述熟知的過程操作，目的是不會不必要地使本發(fā)明晦澀難懂。
本發(fā)明的方法打算用于任何可以體驗(yàn)到本發(fā)明方法益處的哺乳動(dòng)物。在這類有效性中最重要的是可應(yīng)用于獸醫(yī)用途，不過本發(fā)明不打算僅限于此。因而，按照本發(fā)明，“哺乳動(dòng)物”包括人類以及非人類哺乳動(dòng)物，特別是馴養(yǎng)的動(dòng)物，非限制地包括馬、牛、綿羊、狗、貓、山羊、馴鹿和大象。
應(yīng)當(dāng)理解的是，接受本發(fā)明化合物給藥的哺乳動(dòng)物不必患有具體的疾病狀態(tài)。事實(shí)上，可以在癥狀的任何發(fā)展之前預(yù)防性地施用本發(fā)明的化合物。術(shù)語“治療的”、“在治療上”和這些術(shù)語的變換方式用于涵蓋治療的、減輕的以及預(yù)防的用途。因此，本文所用的“治療或減輕癥狀”是指與沒有接受這類給藥的個(gè)體的癥狀相比，減輕、防止和/或逆轉(zhuǎn)已經(jīng)接受本發(fā)明化合物給藥的個(gè)體的癥狀。
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，通過將一種或多種黃烷醇木脂體的有機(jī)溶液與至少一種水溶性化合物的溶液噴霧干燥或冷凍干燥，得到無定形產(chǎn)物，與常規(guī)制備物相比提高了黃烷醇木脂體(例如下面例證的水飛薊素(silymarin))的溶解度。X-射線粉末衍射分析已經(jīng)顯示，可溶性黃烷醇木脂體制備物趨于是無定形的，而弱溶性者是結(jié)晶性的。按照本發(fā)明方法所得制劑優(yōu)選地是無定形產(chǎn)物的干粉形式，適合于藥理學(xué)與營養(yǎng)藥學(xué)用途。按照本發(fā)明尤其優(yōu)選的黃烷醇木脂體包括水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧或水飛薊素(silymarin)。
通過將黃烷醇木脂體(例如水飛薊素(silymarin))在乙醇、丙酮、甲醇、異丙醇或乙酸乙酯中的溶液噴霧干燥或冷凍干燥所制備的無定形產(chǎn)物具有非常低的堆密度，難以使用。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在噴霧干燥或冷凍干燥之前，向一種或多種黃烷醇木脂體的有機(jī)溶液(例如水飛薊素(silymarin)的水-乙醇、水-丙酮、水-甲醇或水-異丙醇溶液)加入一種水溶性化合物的水溶液，抑制結(jié)晶作用，由此生成無定形產(chǎn)物，具有所需的溶解度特性，正如上面所討論的。假定向一種或多種黃烷醇木脂體有機(jī)溶液加入水溶性化合物有助于提高溶解度，通過產(chǎn)生有利于水進(jìn)入無定形黃烷醇木脂體的水溶性基質(zhì)可觀察到這一點(diǎn)。因此，將一種或多種黃烷醇木脂體基本上溶于有機(jī)溶劑，將該有機(jī)溶液與含有一種或多種水溶性化合物的水溶液混合。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，用于噴霧干燥的黃烷醇木脂體溶液包含約10重量份的一種或多種溶解在30-120重量份有機(jī)溶劑中的黃烷醇木脂體(以下稱為“有機(jī)溶液”)。制備含有約0.5-10重量份的至少一種水溶性化合物的水溶液(以下稱為“水溶液”)。然后將有機(jī)溶液與水溶液混合，以便黃烷醇木脂體與水溶性化合物在最終干燥產(chǎn)物中的比例在10∶0.5-10的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)溶劑是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈與支鏈鏈烷醇或酮，例如包括乙醇、甲醇、異丙醇、水-叔丁醇、丙酮或其混合物。
本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)了通過加入水溶性化合物能夠減少黃烷醇木脂體從有機(jī)-水溶液(例如水飛薊素(silymarin)的水-乙醇、水-丙酮、水-甲醇或水-異丙醇溶液)中結(jié)晶。預(yù)期的水溶性化合物包括糖醇，例如丁糖醇、戊糖醇或己糖醇(例如甘露糖醇、treitol、赤蘚醇、阿糖醇、木糖醇、塔羅糖醇、麥芽糖醇或山梨糖醇)。根據(jù)本發(fā)明的黃烷醇木脂體組合物(例如水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧或水飛薊素(silymarin))將包括無定形共沉淀，本質(zhì)上由一種或多種黃烷醇木脂體和至少一種糖醇組成。在有些組合物中，醇是丁糖醇、戊糖醇或己糖醇。根據(jù)本發(fā)明的制劑包括按照如上所討論的方法和材料所得到的任何組合物。
本發(fā)明的方法不依賴于濕潤劑或配合劑，它們可能引起不良副反應(yīng)或者削弱最終含有黃烷醇木質(zhì)素的產(chǎn)物的有效性。
由于它們的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，水飛薊素(silymarin)、水飛薊賓(silybin)(水飛薊賓A與水飛薊賓B的混合物)或水飛薊寧的純化組分在水中的溶解度(可能的話和生物利用率)是可忽略的。傳統(tǒng)上這些純化組分不被視為勝任于藥理學(xué)與營養(yǎng)藥學(xué)用途。技術(shù)人員將領(lǐng)會到，有可能利用這些發(fā)現(xiàn)制備這些純化組分，其中已知在干燥過程中結(jié)晶的危險(xiǎn)基本上高于黃烷醇木脂體溶液。
從實(shí)際觀點(diǎn)來看，就其在重量基礎(chǔ)上導(dǎo)致活性成分量的總體減少而言，較高濃度的無活性組分不是藥理學(xué)與營養(yǎng)藥學(xué)用途可取的。技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明的重要優(yōu)勢在于這樣一個(gè)事實(shí)，僅加入相對少量的無毒無活性成分即可達(dá)到較高的溶解度。
已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，為了增加黃烷醇木脂體溶液的溶解度，只需加入占最終產(chǎn)物5％w/w的水溶性化合物(例如本文所述的糖醇)即可。另一方面，為了增加純黃烷醇木脂體(例如水飛薊賓(silybin)和水飛薊寧)的溶解度，有必要使用更高濃度的水溶性化合物(通常至少30％w/w)。
按照本發(fā)明制備的含有治療有效量的任何水飛薊提取物的組合物可用于治療受到響應(yīng)于黃烷醇木脂體治療的任何病癥(例如，糖尿病、結(jié)腸癌、低血糖，例如參見Marles et al.，Phytomedicine 2137-189，(1995)和Soto et al.，Clin.Pharmacology，Toxicology &Endocrinology，119125-129，(1998))影響的任何哺乳動(dòng)物。最近，來自水飛薊的黃烷醇木脂體的用途也已被授予專利權(quán)，用作腫瘤化療中的佐劑(美國專利No.5,714,473)以及抗增殖藥(美國專利No.5,912,265)。
另外，根據(jù)本發(fā)明的黃烷醇木脂體組合物可以摻入在食品添加劑中，例如單獨(dú)的營養(yǎng)藥物或者與其它活性成分的組合。例如，可以聯(lián)合使用黃烷醇木脂體組合物與發(fā)揮協(xié)同作用的來自莧科植物的不溶性纖維和動(dòng)物殼聚糖以及來自瓜爾豆(Cyamopsis tetragoraoglobulus)種子的可溶性纖維(瓜爾半乳甘露聚糖)。
利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的制劑方法，可以在藥學(xué)上可接受的載體中提供本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物可以借助標(biāo)準(zhǔn)途徑給藥。本發(fā)明的組合物包括適合于口服、吸入、直腸、眼(包括玻璃體內(nèi)或房內(nèi))、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)和氣管內(nèi))給藥的那些。另外，按照本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法可以加入聚合物，用于既定化合物的持續(xù)釋放。
本發(fā)明組合物的制劑可以便利地呈現(xiàn)單位劑型，可以借助常規(guī)的藥學(xué)技術(shù)制備，正如上面所討論的。這類技術(shù)包括使本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體締合的步驟，載體例如稀釋劑或賦形劑。一般而言，制劑是這樣制備的，使活性成分與液體載體或微細(xì)粉碎的固體載體或這兩者均勻、緊密地締合，然后，如果必要的話，使產(chǎn)物成型。
適合于口服給藥的包含本發(fā)明所有方面的化合物的藥物組合物可以呈現(xiàn)離散的單元，例如膠囊劑、囊片、gelcap、扁囊劑、丸劑或片劑，各自含有預(yù)定量活性成分的粉末或顆粒；在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液；水包油型液體乳劑或油包水型乳劑；和快速濃注液等。作為替代選擇，本發(fā)明所有方面組合物的給藥可以借助液體溶液、混懸液或酏劑、粉劑、錠劑、微粉化顆粒劑和滲透釋放系統(tǒng)進(jìn)行。
片劑可以是壓制的或模制的，可選地含有一種或多種輔助成分。壓制片可以這樣制備，在適合的機(jī)器中，壓制自由流動(dòng)形式的活性成分，例如粉末或顆粒，可選地混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。模制片可以這樣制備，在適合的機(jī)器中，模制用惰性液體稀釋劑濕潤了的粉末狀化合物的混合物。片劑可以可選地被包衣或刻痕，并且經(jīng)過配制可以提供其中活性成分的緩慢或控制釋放。
劑量將取決于所治療的病癥、所施用的特定本發(fā)明化合物和其它臨床因素，例如哺乳動(dòng)物的年齡、體重與狀況和給藥的途徑。
術(shù)語“治療有效量”用以表示有效達(dá)到所尋求的治療結(jié)果的治療劑量。此外，技術(shù)人員將領(lǐng)會到，通過微調(diào)和/或施用一種以上本發(fā)明化合物或者施用本發(fā)明化合物與其它治療用藥程式，可以降低或增加本發(fā)明化合物的治療有效量。本發(fā)明因此提供一種方法，可定制對特異于既定哺乳動(dòng)物的特定緊急事件的給藥/治療。治療有效量可以容易地確定，例如憑經(jīng)驗(yàn)開始于相對低的量，逐步增加，同時(shí)評價(jià)有益效果。
下列實(shí)施例打算進(jìn)一步闡述本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，并不是限制性的。只是利用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到或者能夠確定本文所述具體物質(zhì)和方法的大量等價(jià)方式。這類等價(jià)方式被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并且為下列權(quán)利要求所覆蓋。
實(shí)施例實(shí)施例1中的原料水飛薊素(silymarin)具有約40至80％黃烷醇木脂體，其中約40至65％為水飛薊賓，約10至20％為異水飛薊賓，約20至45％為水飛薊寧和水飛薊亭。
實(shí)施例1含有水飛薊素(silymarin)的代表性黃烷醇木脂體組合物的制備樣品1在沸騰條件下，將80g水飛薊素(silymarin)溶于600ml無水乙醇。通過攪拌，將20g甘露糖醇溶于200ml水。將甘露糖醇溶液加熱，隨后通過攪拌加入到水飛薊素(silymarin)溶液中。將所得溶液保持在最低75℃的溫度下，在Buchi噴霧干燥器上、在熱氮?dú)饬?130-135℃)下逐漸噴霧干燥，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
樣品2在沸騰條件下，將95g水飛薊素(silymarin)溶于600ml丙酮。通過攪拌，向水飛薊素(silymarin)溶液加入5g山梨糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在回流下，逐漸噴霧干燥(干燥器和條件同樣品1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
樣品3在沸騰條件下，將90g水飛薊素(silymarin)溶于900ml甲醇。通過攪拌，向水飛薊素(silymarin)溶液加入10g甘露糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在回流下，逐漸噴霧干燥(干燥器和條件同樣品1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
樣品4在沸騰條件下，將85g水飛薊素(silymarin)溶于900ml異丙醇。通過攪拌，向水飛薊素(silymarin)溶液加入15g木糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在最低80℃的溫度下，逐漸噴霧干燥(干燥器和條件同樣品1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
溶解試驗(yàn)為了闡述本發(fā)明黃烷醇木脂體組合物的必要特征，通過常規(guī)溶解試驗(yàn)比較樣品1至4和最初水飛薊素(silymarin)制備物的相對溶解性。為此，將100mg的每份樣品填充在硬明膠膠囊(00號)內(nèi)。在100轉(zhuǎn)數(shù)每分鐘下，在2升溶解介質(zhì)pH 7.5中，在符合Ph.Eur.2型的裝置上測試各個(gè)膠囊。表1給出30和60分鐘后從6粒膠囊的溶解所計(jì)算的算數(shù)平均值。
表1溶解數(shù)值
實(shí)施例2從純黃烷醇木脂體制備另外的代表性黃烷醇木脂體組合物樣品1將30g水飛薊賓(silybin)溶于450ml乙醇，加熱至沸騰。向水飛薊賓(silybin)溶液加入10g山梨糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在最低75℃的溫度下，在噴霧干燥器上逐漸干燥(干燥器和條件同實(shí)施例1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
樣品2將30g水飛薊賓(silybin)溶于450ml乙醇，加熱至沸騰。向水飛薊賓(silybin)溶液加入20g山梨糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在最低75℃的溫度下，在噴霧干燥器上逐漸干燥(干燥器和條件同實(shí)施例1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
樣品3將30g水飛薊賓(silybin)溶于450ml乙醇，加熱至沸騰。向水飛薊賓(silybin)溶液加入30g山梨糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在最低75℃的溫度下，在噴霧干燥器上逐漸干燥(干燥器和條件同實(shí)施例1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
樣品4將30g水飛薊賓(silybin)溶于450ml乙醇，加熱至沸騰。向水飛薊賓(silybin)溶液加入10g甘露糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在最低75℃的溫度下，在噴霧干燥器上逐漸干燥(干燥器和條件同實(shí)施例1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
樣品5將30g水飛薊寧溶于350ml乙醇，加熱至沸騰。向水飛薊寧溶液加入10g山梨糖醇在100ml水中的熱溶液。將所得溶液保持在最低75℃的溫度下，在噴霧干燥器上逐漸干燥(干燥器和條件同實(shí)施例1)，得到基本上干燥的產(chǎn)物。
溶解試驗(yàn)如上實(shí)施例1所述，通過常規(guī)的溶解試驗(yàn)測試樣品1至5和最初的水飛薊賓(silybin)制備物。數(shù)據(jù)列在下表2中。
表2溶解數(shù)值
實(shí)施例3代表性藥物制劑的制備本例闡述包含根據(jù)本發(fā)明的黃烷醇木脂體組合物(例如140mg水飛薊素(silymarin)(通過HPLC測量的))的代表性硬明膠膠囊劑的制備。
1000粒膠囊的用量如下來自水飛薊的粉末狀提取物(按照實(shí)施例1，樣品1) 255.00g微晶纖維素(Avicel PH 302) 45.00g滑石 9.00g硬脂酸鎂 3.00g
每粒膠囊填充0.312g均勻混合物。
實(shí)施例4代表性營養(yǎng)藥物制劑的制備本例闡述含有根據(jù)本發(fā)明的黃烷醇木脂體的代表性營養(yǎng)藥物組合物的制備。以8g粒狀水飛薊素(silymarin)劑量和植物纖維為例。
來自水飛薊的粉末狀提取物0.5000g瓜爾半乳甘露聚糖2.0000g莧科纖維2.0000g殼聚糖 2.0000g酒石酸L-肉堿0.7360g乙酰舒泛鉀鹽0.0640g甘露糖醇，至8.0000g將由水飛薊提取物、瓜爾半乳甘露聚糖、莧科纖維和殼聚糖構(gòu)成的粉末混合物用酒石酸L-肉堿、乙酰舒泛鉀鹽與甘露糖醇的水溶液造粒。
權(quán)利要求
1.黃烷醇木脂體組合物的制備方法(a)提供一種或多種黃烷醇木脂體的有機(jī)溶液與至少一種水溶性化合物的溶液；和(b)干燥步驟(a)的溶液，得到產(chǎn)物；其中該干燥是噴霧干燥或冷凍干燥。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將溶液噴霧干燥。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該產(chǎn)物是無定形產(chǎn)物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中提供有機(jī)溶液的步驟(a)包含將至少一種基本上溶解在有機(jī)溶劑中的黃烷醇木脂體與包含至少一種水溶性化合物的水溶液混合。
5.權(quán)利要求4的方法，其中該水溶性化合物是一種糖醇。
6.權(quán)利要求4的方法，其中該糖醇選自由丁糖醇、戊糖醇和己糖醇組成的組。
7.權(quán)利要求4的方法，其中該糖醇選自由木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇組成的組。
8.權(quán)利要求4的方法，其中該溶液包含一種或多種基本上溶解在30-120重量份有機(jī)溶劑中的黃烷醇木脂體的約10重量份的有機(jī)溶液，混合有含有約0.5-10重量份的至少一種水溶性化合物的水溶液，其中黃烷醇木脂體與水溶性化合物在最終干燥產(chǎn)物中的比例在10∶0.5-10的范圍內(nèi)。
9.權(quán)利要求4的方法，其中該有機(jī)溶劑選自由具有1-4個(gè)碳原子的直鏈與支鏈鏈烷醇或酮組成的組。
10.權(quán)利要求4的方法，其中該有機(jī)溶劑選自由乙醇、甲醇、異丙醇、水-叔丁醇、丙酮或其混合物組成的組。
11.權(quán)利要求4的方法，其中該黃烷醇木脂體包含水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧或水飛薊素(silymarin)。
12.黃烷醇木脂體組合物，包含干燥的、無定形共沉淀，本質(zhì)上由一種或多種黃烷醇木脂體和至少一種糖醇組成。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中該糖醇選自由丁糖醇、戊糖醇和己糖醇組成的組。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中該黃烷醇木脂體是水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧或水飛薊素(silymarin)。
15.按照權(quán)利要求1的方法所制備的黃烷醇木脂體組合物。
全文摘要
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)明了黃烷醇木脂體組合物的新制備方法，提高了溶解度，并且基本上不含毒性污染物。這類新穎的方法是基于噴霧干燥或冷凍干燥的，使黃烷醇木脂體的稀制備物干燥。這些方法避免使用常用于使黃烷醇木脂體濃縮物沉淀的毒性賦形劑和/或載體，因而解決現(xiàn)有方法和組合物的缺點(diǎn)。
文檔編號A61P3/00GK1582159SQ02818826
公開日2005年2月16日 申請日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月30日
發(fā)明者K·貝內(nèi)紹娃, L·茨瓦克, M·斯圖赫利克 申請人:伊瓦克斯藥物公司