專利名稱：作為3型17β－羥基類固醇脫氫酶抑制劑用于治療雄激素依賴疾病的哌啶乙酰胺類化合物 ...的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2001年10月17日提交的美國臨時(shí)申請60/330,066的優(yōu)先權(quán)。
背景1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新穎的3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑，含所述化合物的藥物組合物，及所述化合物在治療或預(yù)防雄激素依賴疾病中的用途。
2.相關(guān)技術(shù)說明雄激素依賴疾病，例如其發(fā)生或進(jìn)展借助于雄激素活性的疾病，是周知的。所述這些疾病包括，但不限于，前列腺癌，良性前列腺增生，粉刺，皮脂溢，多毛癥，雄激素性脫發(fā)，性早熟，腎上腺增生，多囊卵巢綜合征?，F(xiàn)也周知雌激素依賴疾病，即其發(fā)生或進(jìn)展借助于雌激素活性的疾病。所述這些疾病包括，但不限于，乳腺癌，子宮內(nèi)膜異位，平滑肌瘤，和性早熟。
可分別通過給予雄激素受體拮抗劑或雌激素受體拮抗劑來抑制雄激素和雌激素的活性。參見，例如，WO 94/26767和WO 96/26201。也可通過使用催化一或多個生物合成步驟的酶的抑制劑抑制雄激素或雌激素的生物合成，來降低雄激素和雌激素的活性。3型17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD3)是主要的在睪丸內(nèi)將雄烯二酮轉(zhuǎn)化成睪酮的酶。也可通過已知方法抑制卵巢或睪丸分泌來降低雄激素和雌激素的活性。參見例如WO 90/10462，WO 91/00731，WO 91/00733和WO 86/01105。WO 97/11162描述了5型17β-羥基類固醇脫氫酶。WO 99/46279描述了3型和5型17β-羥基類固醇脫氫酶二者的新穎抑制劑。
美國專利5,665,735公開了用于治療氣喘，過敏和發(fā)炎的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
或其可藥用鹽或溶劑化物，其中AR1(或Ar1)代表 AR2(或Ar2)代表 或五元的雜環(huán)芳基，其選自式I至XII
和 其中X代表O，S。
美國專利5,432,175公開了具有抗過敏和抗炎活性的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式 其中AR1代表 AR2代表 或五元的雜環(huán)芳基，其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含至少一個
-O-，-S-，＝N-或 T代表CH，C或N。
雄激素和雌激素依賴疾病的當(dāng)前治療方法包括使用糖皮質(zhì)激素阻斷腎上腺分泌，及使用致使醫(yī)療去勢的黃體生成素釋放激素(LHRH)激動劑。這二種治療都有不希望的副作用。一種改良的治療方法可包括使用對3型17β-羥基類固醇脫氫酶有特異抑制性的而對其他17β-羥基類固醇脫氫酶無抑制性的化合物。本發(fā)明正是提供了這樣一種改良。
發(fā)明概述本發(fā)明提供以式(I)代表的新穎化合物 其前藥，或此化合物或前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其中，R1選自芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基和二苯基烷基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自下列的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3或-OCHF2；c)-CF3；d)-CN；e)烷基或R18-烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)雜芳基或R18-雜芳基；
i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亞甲基二氧基；r)二氟亞甲基二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3或-SCF3；和u)-SO2CF3或-NHSO2CF3；R2和R3各自獨(dú)立選自H，-OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，三氟烷基，雜烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，-(CH2)n-NR11R12和-(CH2)n-SR11，前提條件是當(dāng)X是N時(shí)，R2和R3各不是-OH，烷氧基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，-OR14，-NR11R12，-N(R11)C(O)R13，烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基， 和 前提條件是當(dāng)Z和/或X是N時(shí)則R4，R5，R7和R8各不是-OR14，-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R6選自-C(O)R15和-SO2R15；R9和R10各自獨(dú)立選自H，F(xiàn)，-CF3，-CHF2，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，羥基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12和-N(R11)C(O)R13，前提條件是當(dāng)Z是N時(shí)，則R9和R10各不是F，羥基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12或-N(R11)C(O)13；R11選自H，烷基，芳基和雜芳基；R12選自H，烷基，芳基和雜芳基；R13選自烷基，烷氧基和芳基氧基；R14選自H，烷基，芳基和雜芳基；
R15選自-NR16R17，-OR16，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳基烷基和雜芳基烷基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)R18取代的；R16和R17各自獨(dú)立選自烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)R18取代的，和H，前提條件是當(dāng)R15是-OR16時(shí)，則R16不是H；R18是一至四個取代基，各自獨(dú)立選自低級烷基，鹵，氰基，硝基，鹵烷基，羥基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，巰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，磺?；?，氨磺?；?sulfonamido)，芳基和雜芳基；X和Z各自獨(dú)立選自C和N；和n是1-4。
式(I)所代表的化合物可用以治療或預(yù)防雄激素依賴疾病，包括，但不限于，前列腺癌，良性前列腺增生和前列腺上皮內(nèi)瘤形成。本發(fā)明另一方面包括藥物組合物，其含有單獨(dú)的或與其他活性劑組合的式(I)化合物，以及可藥用載體或賦形劑。本發(fā)明化合物和組合物可單獨(dú)使用或與其他活性劑和/或方法組合使用以治療或預(yù)防雄激素依賴疾病。
由下述詳細(xì)說明和權(quán)利要求可用于對本發(fā)明進(jìn)一步了解。
優(yōu)選實(shí)施方式詳述除非另有說明，下述定義適用于本申請說明書和權(quán)利要求書全文。所述定義在單獨(dú)使用或與其他術(shù)語共同使用時(shí)都適用。因此，″烷基″定義適用于″烷基″，也適用于″烷氧基″等術(shù)語中的″烷基″。
除非另外已知、說明或顯示相反時(shí)，多詞取代基(多詞相聯(lián)表示單一部分)與主結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)是經(jīng)由多詞中最后給出的詞連接。例如，環(huán)烷基烷基取代基是經(jīng)由取代基的后一個″烷基″部分連于目標(biāo)上(例如結(jié)構(gòu)-烷基-環(huán)烷基)。
當(dāng)任何可變值(例如芳基，R2)在任何結(jié)構(gòu)成分上出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義都有其獨(dú)立的意義。同樣，各取代基和/或可變值的組合，只有在所述組合形成穩(wěn)定的化合物時(shí)才能容許。
除非另有說明、顯示或已知是相反的，共價(jià)化合物的化學(xué)式中所有的原子有其正常價(jià)態(tài)。所以，在一般化學(xué)式中不需特別說明氫原子，雙鍵，三鍵和環(huán)結(jié)構(gòu)。
適宜時(shí)，在化學(xué)式中雙鍵可以原子加括號代表。例如，羰基官能度，-CO-，在化學(xué)式中也可以-C(O)-或-C(＝O)-代表。同樣，硫原子和氧原子間的雙鍵可以-SO-，-S(O)-或-S(＝O)-代表。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定在共價(jià)鍵合分子中是否有雙鍵(和三鍵)存在。例如，易于理解羧基官能度可以-COOH，-C(O)OH，-C(＝O)OH或-CO2H代表。
此處″取代″一詞意指，在給定結(jié)構(gòu)中一或多個原子或殘基，一般是氫原子，被選自特定組的原子或殘基所替代。除非另有說明，當(dāng)一個以上的原子或殘基可被一選自相同特定組內(nèi)的取代基替代時(shí)，所述取代基在每一位置可以是相同或不同的。除非另有說明，特定組的殘基，如烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基，可彼此獨(dú)立或一同是任一特定組上的取代基。
″烷基″代表有指定的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。碳原子數(shù)優(yōu)選是1至20，更優(yōu)選是1至10，最優(yōu)選是1至6。在未指明碳原子數(shù)時(shí)，是指1至20個碳。
″低級烷基″一詞代表有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。
″化學(xué)上可行的″一詞一般是用于化合物中的環(huán)結(jié)構(gòu)，意指對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，此環(huán)結(jié)構(gòu)可預(yù)期是穩(wěn)定的。
此處所采用的″環(huán)烷基″或″環(huán)烷烴″一詞意指未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的、飽和的、穩(wěn)定的、非芳香族的、化學(xué)上可行的碳環(huán)，優(yōu)選是有三至十五個碳原子，更優(yōu)選是有三至八個碳原子。此環(huán)烷基碳環(huán)殘基是飽和的，可以是與一至二個環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)或雜芳香環(huán)稠合的，例如苯并稠合。此環(huán)烷基可連于任何橋環(huán)碳原子上成為穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的碳環(huán)有五至六個碳原子。環(huán)烷基的范例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。
″雜環(huán)烷基″一詞是指有至少一個雜原子的環(huán)烷基。
″鹵素″或″鹵″(鹵素)一詞包括氟，氯，溴或碘。
此處所采用的″烷氧基″一詞意指鍵合于烴鏈上的氧原子，如鍵合于烷基上的氧原子(-O-烷基)。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，和異丙氧基。
此處所采用的″芳基氧基″一詞意指鍵合于芳基上的氧原子(-O-芳基)。
″氟烷基″一詞代表有指定數(shù)目的碳原子、經(jīng)一或多個氟原子取代的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。在碳原子數(shù)未指明時(shí)，意指1至20個碳原子。
″芳基″一詞意指單環(huán)或雙環(huán)體系，有一或二個芳香環(huán)，包括，但不限于，苯基，萘基，茚基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基，蒽基，芴基等。芳基可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)一、二或三個取代基取代的，所述取代基獨(dú)立選自低級烷基，鹵，氰基，硝基，鹵烷基，羥基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，巰基，硫氫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，磺?；?，氨磺?；?，芳基和雜芳基。
″芳基烷基″一詞是指經(jīng)烷基直接鍵合于主結(jié)構(gòu)上的芳基。
此處所采用的″雜原子″一詞意指氮，硫，或氧原子。同一基團(tuán)內(nèi)的多個雜原子可相同或不同?！咫s烷基″一詞是指有至少一個雜原子的烷基。
″雜烷基″一詞是指有至少一個雜原子的烷基。代表性的范例包括醇，烷氧基烷基和烷基氨基烷基。
″雜環(huán)″一詞的定義為有3-7個原子的所有非芳香族雜環(huán)，含選自N，O，和S的1-3個雜原子，如環(huán)氧乙烷，氧雜環(huán)丁烷，四氫呋喃，四氫吡喃，吡咯烷，哌啶，哌嗪，四氫吡啶，四氫嘧啶，四氫噻吩，四氫噻喃，嗎啉，乙內(nèi)酰脲，戊內(nèi)酰胺，吡咯烷酮(pyrrolidinone)等。
″雜環(huán)酸性官能團(tuán)″一詞包括如吡咯，咪唑，三唑，四唑等的基團(tuán)。
″雜芳基″是指5-或10-元的單或苯稠合的芳香環(huán)，有1至3個雜原子所述雜原子獨(dú)立選自-O-，-S，和-N＝，前提條件是所述環(huán)不聯(lián)有相鄰的氧和/或硫原子。雜芳基可以是未經(jīng)取代的或以一、二或三個取代基取代的，所述取代基獨(dú)立選自低級烷基，鹵，氰基，硝基，鹵烷基，羥基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，硫氫基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基。代表性的雜芳基包括噻唑基，噻吩基，吡啶基，苯并噻吩基和喹啉基。
″雜芳基烷基″一詞是指經(jīng)由烷基直接鍵合于主結(jié)構(gòu)上的雜芳基。
N-氧化物可在R取代基內(nèi)的三級氮上或在雜芳基環(huán)取代基的＝N-上形成，并包括在式I化合物中。
此處所采用的″前藥″一詞代表藥物前體化合物，此藥物前體在給予病人后于活體內(nèi)經(jīng)由化學(xué)或生理過程釋出藥物(例如，前藥在遇生理pH時(shí)或經(jīng)由酶作用后即轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式)。有關(guān)前藥的討論見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，Vol.14(1987)，和見BioreversibleCarriers in Drug Design，E.B.Roche編輯，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，在此以全文引入這些文獻(xiàn)作參考。
此處所采用的″組合物″一詞包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及任何由特定量的特定成分的組合直接或間接形成的產(chǎn)物。
此處所采用的″有效量″一詞意指化合物或組合物的量足以明顯地或有效地減輕要治療的癥狀和/或情況(例如提供正面臨床反應(yīng))。用于藥物組合物的活性成分的有效量可因要治療的特定情況，情況嚴(yán)重性，治療期間，同時(shí)進(jìn)行治療的性質(zhì)，所用特定活性成分，所用特定可藥用賦形劑/載體等因素由主治醫(yī)師根據(jù)其知識和專長作出調(diào)整。
此處所采用的″疾病″一詞包括任何不正常的身體或精神情況，包括障礙，以及表現(xiàn)疾病或障礙的癥狀。
″式I化合物″一詞，及此處所用類似詞，代表具有式I化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，并包括其任一及所有異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體)及化合物的前藥。所述化合物可以是中性的，酸性的或堿性的，并進(jìn)而包括其對應(yīng)的可藥用鹽，溶劑化物，酯等等。
所有本發(fā)明化合物的異構(gòu)體可以是混合物、純或基本上純的形式。本發(fā)明化合物的定義中包括其所有可能的異構(gòu)體和混合物。特別是包括具有比活性的外消旋形式和分離出的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可通過物理方法拆分，如分級結(jié)晶法，非對映異構(gòu)體衍生物分離或結(jié)晶，或以手性柱層析分離。除非另有說明，式上指明1或2的本發(fā)明化合物分別對應(yīng)于非對映異構(gòu)體混合物分離期間由手性層析柱洗脫出的第一和第二異構(gòu)體。
下述溶劑和試劑是以此處用縮寫表示四氫呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羥基苯并三唑(HOBT)；間氯過苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯甲酸乙酯(ClCO2Et)；和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)；叔丁氧羰基(BOC)；苯基(Ph)；三甲基甲硅烷基異氰酸酯(TMSNCO)；三乙胺(TEA)；二乙胺(DEA)；一縮二碳酸二叔丁酯(BOC)2O；乙酰氯(AcCl)；N-甲基嗎啉(NMM)；N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)；和氫化鋰鋁(LAH)。
除非另有說明，下述各詞具有如下含義″至少一個″意指″一或多個″，優(yōu)選是1至12個，更優(yōu)選是1至6個，最優(yōu)選是1，2或3個。
″抗腫瘤劑″-意指對抗癌有效的化學(xué)治療劑；″同時(shí)″-意指時(shí)間上同時(shí)；和″依序″-意指在用多種成分作治療時(shí)，先給予一種，然后再給予另一種或多種成分；在給予一種成分后，可隨即給予第二成分，或在給予第一成分后有效的一段時(shí)間后再給予第二成分；所謂有效的一段時(shí)間是指由給予第一成分表現(xiàn)出最大效果的時(shí)間。
化學(xué)治療劑可用作化學(xué)治療劑(抗腫瘤劑)的幾類化合物包括烷化劑，抗代謝物，天然產(chǎn)物和其衍生物，激素和類固醇(包括合成的類似物)，和合成物。屬于所述類別的化合物的范例如下。
烷化劑(包括氮芥類，氮丙啶衍生物類，烷基磺酸鹽類，亞硝基脲類和三氮烯類在內(nèi))尿嘧啶氮芥，氮芥，環(huán)磷酰胺(Cytoxan)，異環(huán)磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，哌波溴烷，曲他胺，塞替派，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈佐星，達(dá)卡巴嗪，和替莫唑胺。
抗代謝物(包括葉酸拮抗藥，嘧啶類似物，嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑在內(nèi))氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脫氧尿苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫代鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，噴司他丁，和吉西他濱。
天然產(chǎn)物和他們的衍生物(包括長春花屬生物堿，抗腫瘤抗生素，酶，淋巴因子和表鬼臼毒素在內(nèi))長春花堿，長春新堿，去乙酰長春酰胺，博來霉素，放線菌素D，柔紅霉素，阿霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，紫杉醇(紫杉醇可以泰素(Taxol)商購，在下文名為″微管影響劑″的小節(jié)中有更詳細(xì)的描述)，光神霉素，脫氧柯福霉素，絲裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，干擾素-α和β(尤其IFN-α)，依托泊苷，和替尼泊苷。
激素試劑和類固醇(包括合成的類似物在內(nèi))17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟甲睪酮，丙酸屈他雄酮，睪內(nèi)酯，乙酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲基潑尼松龍，甲基睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌氮芥，乙酸甲羥孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林和諾雷德。
合成物(包括無機(jī)配合物比如鉑配位絡(luò)合物在內(nèi))順鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，諾維本，CPT-11，阿那曲唑，來曲唑，卡培他濱，雷洛昔芬，屈洛昔芬和六甲密胺。
此類化學(xué)治療劑的安全有效給予方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，其給藥在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中也有敘述。例如，許多化學(xué)治療劑的給予參見″Physicians′Desk Reference″(PDR)，例如1996年版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其內(nèi)容在此引入作參考。
可用于本發(fā)明方法的生物劑的范例包括，但不限于，干擾素-α，干擾素-β，和基因治療。
微管影響劑此處所采用的微管影響劑是通過影響微管生成和/或作用而干擾細(xì)胞有絲分裂也即具有抗有絲分裂效果的化合物。此類試劑可以是例如微管穩(wěn)定劑或是擾亂微管生成的試劑。
可用于本發(fā)明的微管影響劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的，包括，但不限于，別秋水仙堿(allocolchicine)(NSC 406042)，軟海綿素B(NSC 609395)，秋水仙堿(NSC 757)，秋水仙堿衍生物(例如NSC33410)，多拉司他汀10(NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)，紫杉醇(泰素，NSC 125973)，泰素衍生物(例如衍生物如NSC 608832)，硫秋水仙堿(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸長春花堿(NSC 49842)，硫酸長春新堿(NSC67574)，埃坡霉素A，埃坡霉素，discodermolide(參見Service，(1996)Science，2742009)，雌氮芥，諾考達(dá)唑，MAP4等等。此類試劑的范例在科學(xué)及專利文獻(xiàn)中也有敘述，參見，例如，Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
尤其優(yōu)選的微管影響劑是有紫杉醇樣活性的化合物。所述化合物包括，但不限于，紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇樣化合物)和類似物。紫杉醇和其衍生物可商購。此外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物以及類似物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的(參見，例如，美國專利5,569,729，5,565,478，5,530,020，5,527,924，5,508,447，5,489,589，5,488,116，5,484,809，5,478,854，5,478,736，5,475,120，5,468,769，5,461,169，5,440,057，5,422,364，5,411,984，5,405,972，和5,296,506)。
更具體而言，此處所采用的″紫杉醇″是指可商購的名為泰素(NSC編號125973)的藥物。泰素通過增強(qiáng)微管蛋白結(jié)構(gòu)部分聚合成穩(wěn)定的微管束而抑制真核細(xì)胞繁殖，所述微管束不能再組成適合有絲分裂的結(jié)構(gòu)。在眾多可獲得的化學(xué)治療藥物中，最令人感興趣的是紫杉醇，因?yàn)槠湓谂R床試驗(yàn)中表現(xiàn)出對藥物難治的腫瘤有效，包括對卵巢和乳腺腫瘤(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
可使用本領(lǐng)域已知的多種鑒定方法之一評估其他的微管影響劑，例如組合使用測定紫杉醇類似物的微管蛋白聚合活性的半自動化分析與細(xì)胞分析，以測定出所述化合物阻斷細(xì)胞有絲分裂的效果(參見Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
一般而言，可通過使化合物與細(xì)胞接觸并測定是否細(xì)胞周期受擾，特別是經(jīng)由有絲分裂的抑制受擾，而測出試驗(yàn)化合物的活性。此種抑制可由有絲分裂器的干擾導(dǎo)致，例如，干擾正常紡錘體生成。有絲分裂被干擾的細(xì)胞的特征在于具有形態(tài)學(xué)上的改變(例如，微管緊縮，染色體數(shù)目增多等)。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，在活體外篩檢可能有微管蛋白聚合活性的化合物。所述化合物在培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(衍生自69-2wap-ras小鼠系)上篩檢，觀察其對增殖的抑制和/或細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，特別是微管緊縮。然后可使用帶有WR21腫瘤細(xì)胞的裸鼠在活體內(nèi)篩檢出陽性試驗(yàn)化合物。此種篩檢方法的詳細(xì)方案見Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
其他針對所需活性篩檢化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。一般包括對微管裝配和/或解裝配的抑制的篩檢。關(guān)于微管裝配的分析參見例如Gaskin等(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美國專利5,569,720也提供對具有紫杉醇樣活性的化合物的活體外和活體內(nèi)分析方法。
上述微管影響劑的安全有效給予方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，它們的給予方法在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中也有敘述。例如，多種化學(xué)治療劑的給予方法參見″Physicians′Desk Reference″(PDR)，例如1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)所述，其內(nèi)容在此引入作參考。
本發(fā)明一方面涉及藥物組合物，其含式(I)化合物及與其相混合的可藥用載體或稀釋劑。
優(yōu)選是式(I)化合物中，R1選自芳基，如苯基，和雜芳基，如吡啶基，萘基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基和吲哚基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自如下的基團(tuán)取代的a)鹵素，例如Cl，F(xiàn)，Br，I；b)-OCF3；c)-CF3；d)-CN；e)(C1-C20)烷基或R18-(C1-C20)烷基；f)雜烷基，例如NHR11或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)雜芳基或R18-雜芳基；i)芳基烷基，例如芐基，或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；
q)亞甲基二氧基；r)二氟亞甲基二氧基；s)三氟烷氧基，例如-O-(C1-C20)烷基CF3；t)-SCH3；和u)-SO2CF3；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，烷基，雜烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，OR14，NR11R12， 和 前提條件是在Z和/或X是N時(shí)，則R4，R5，R7和R8不是OR14或NR11R12；R11選自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
在優(yōu)選實(shí)施方式中是如下的式(I)化合物，其中，R1選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自如下的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)三氟烷氧基；e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)芳基烷基或R18-芳基烷基；i)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；和j)烷氧基；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，OR14，NR11R12，烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基， 和 前提條件是在Z和/或X是N時(shí)，則R4，R5，R7和R8不是OR14或NR11R12；
R11選自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
更優(yōu)選的是這樣的式(I)化合物，其中R1選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自如下的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)烷氧基；e)三氟烷氧基；和f)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；R2和R3各自獨(dú)立選自H，烷基，和雜烷基；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，烷基，雜烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，OR14，NR11R12， 和 前提條件是在Z和/或X是N時(shí)，則R4，R5，R7和R8不是OR14或NR11R12；R11選自H和烷基；Z是C。
更優(yōu)選的是這樣的式(I)化合物，其中R1選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自如下的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)烷氧基；和e)三氟烷氧基R2是烷基；R3是H；
R4和R5各自獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，雜烷基，和 R7選自H，NR11R12，OR14和烷基，前提條件是在X是N時(shí)，則R7不是OR14或NR11R12；R8選自H，烷基，芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自可以是經(jīng)取代的；R11選自H和烷基；和Z是C。
最優(yōu)選的是這樣的式(1)化合物，其中R1選自芳基和吡啶基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自如下的基團(tuán)取代的a)Br，F(xiàn)或Cl；b)-OCF3；c)-CF3；d)甲氧基；e)乙氧基；f)環(huán)丙基甲氧基；和g)-OCH2CF3；R2選自甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基甲基，和叔丁基；R3是H；R4和R5各自獨(dú)立選自H，甲基，乙基，異丙基，和叔丁基；R7選自H，OR14和烷基；R8，R9，R10，R11，R12和R14各自獨(dú)立選自H和烷基；R13是烷基；R15選自NR16R17，OR16和烷基；R16和R17各自獨(dú)立選自H和烷基，前提條件是在R15是OR16時(shí)，則R16不是H；和Z是C。
示例性的式(I)化合物如表A所示，其中化合物編號S1，S2等與實(shí)施例部分的編號無關(guān)。
表A


優(yōu)選的化合物以上表A中如下的編號代表S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S8，S9，S10，S11，S12，S13，S14，S15，S16和S17。
更優(yōu)選的化合物以上表A中如下的編號代表S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S8，S9，和S10。
最優(yōu)選的化合物以上表A中如下的編號代表S1，S2，S3，S4，S5，和S6。
對于有至少一個不對稱碳原子的本發(fā)明化合物，所有的異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體都是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括純的和混合形式的右旋(d)和左旋(1)異構(gòu)體，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可以常規(guī)技術(shù)制備，也可通過分離式(I)化合物異構(gòu)體制備。
式I化合物可以非溶劑化或溶劑化的形式存在，包括以水合形式存在。一般，就本發(fā)明目的言，與可藥用溶劑如水或乙醇等形成的溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
式I化合物可與有機(jī)和無機(jī)酸或堿形成可藥用鹽。供生成鹽的適宜的堿的范例包括，但不限于，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀，和氫氧化鈣。也包括與可藥用胺如氨，烷基胺，羥基烷基胺，N-甲基葡糖胺等所形成的鹽。有些化合物本質(zhì)上是酸性的，例如有羧基或酚羥基的化合物。酚的鹽可通過將酸性化合物與上述任一種堿根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法加熱制得。就本發(fā)明目的言，也可包括所述化合物的鋁，金和銀鹽。供生成鹽的適宜的酸是鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，丙二酸，水楊酸，蘋果酸，富馬酸，丁二酸，抗壞血酸，馬來酸，甲磺酸和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的無機(jī)酸與羧酸。此類鹽是以常規(guī)方式通過將游離形式的堿與足量的所需酸接觸生成鹽。以適量稀釋的堿的水溶液，如稀的氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉水溶液，與鹽反應(yīng)會再制成游離形式的堿。
一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制造用于抑制哺乳動物如人3型17β-羥基類固醇脫氫酶的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制造用于治療或預(yù)防哺乳動物如人的雄激素或雌激素依賴疾病的藥物中的用途。
又一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物在制造用于治療或預(yù)防哺乳動物如人的前列腺癌和其他雄激素依賴腫瘤，良性前列腺增生，前列腺上皮內(nèi)瘤形成，雄激素性脫發(fā)(即男性和女性型脫發(fā))，多毛癥，多囊性卵巢綜合征和粉刺的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明提供式(I)化合物在制造與至少一種抗雄激素劑(即減少雄激素合成或活性的試劑)組合用于治療或預(yù)防雄激素依賴疾病的藥物中的用途。
此類抗雄激素劑的范例包括，但不限于1型和/或2型5α-還原酶抑制劑，例如非那雄胺，SKF105,657，LY191,704，LY320,236，度他雄胺，氟他胺，尼卡魯胺(nicalutamide)，比卡魯胺，LHRH激動劑例如律普露得(leuprolide)和諾雷德，LHRH拮抗劑例如阿巴瑞克和西曲瑞克，17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑，例如YM116，CB7630和利阿唑，5型17β-羥基類固醇脫氫酶和/或其他17β-羥基類固醇脫氫酶/17β-氧化還原酶同功酶抑制劑，例如EM-1404。
各型雄激素或雌激素依賴疾病包括，但不限于，前列腺癌，良性前列腺增生，前列腺上皮內(nèi)瘤形成，粉刺，皮脂溢，多毛癥，雄激素性脫發(fā)，性早熟，腎上腺增生，和多囊性卵巢綜合征，乳腺癌，子宮內(nèi)膜異位，和平滑肌瘤。
本發(fā)明還提供式(I)化合物在制造與至少一種可用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的試劑組合用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的藥物中的用途。此類試劑的范例包括，但不限于，α-1腎上腺素能拮抗劑，例如坦洛新和特拉唑嗪。
本發(fā)明還提供式(I)化合物在制造與至少一種抗脫發(fā)劑組合用于治療或預(yù)防脫發(fā)的藥物中的用途。有用的抗脫發(fā)劑，即治療或預(yù)防脫發(fā)的試劑，包括鉀通道激動劑(例如米諾地爾和KC-516)，或5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺和度他雄胺)。
本發(fā)明還提供式(I)化合物在制造與有效量的一或多種化學(xué)治療劑、生物劑、外科手術(shù)(例如前列腺切除術(shù))或放射治療(優(yōu)選是γ-放射)組合用于治療或預(yù)防哺乳動物(如人)增生性疾病，特別是癌(腫瘤)的藥物中的用途。
可單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或與抗癌劑組合抑制或治療的癌(即腫瘤)的范例包括，但不限于，肺癌(例如肺腺癌)，胰癌(例如胰腺癌，如外分泌胰腺癌)，結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，腎癌，髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)，甲狀腺濾泡癌，脊髓發(fā)育異常綜合征(MDS)，膀胱癌，上皮癌，黑色素瘤，乳腺癌和前列腺癌。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物在制造用于治療增生性疾病(癌)的藥物中的用途，包括治療(抑制)需此治療的患者(例如哺乳動物，如人)的包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞的不正常生長，通過同時(shí)或依序給予有效量的本發(fā)明化合物和有效量的抗癌劑完成。細(xì)胞的不正常生長意指細(xì)胞的生長脫離正常調(diào)控機(jī)制(例如接觸抑制或編程性細(xì)胞死亡)，包括如下細(xì)胞的不正常生長(1)表達(dá)激活的ras致癌基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中ras蛋白質(zhì)因另一基因的致癌突變而被激活的腫瘤細(xì)胞，和(3)其他增生性疾病的良性和惡性細(xì)胞。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的用途包括用于治療或抑制需此治療的患者(例如哺乳動物如人)的腫瘤生長，通過同時(shí)或依序給予(1)有效量的本發(fā)明化合物和(2)有效量的抗腫瘤/微管劑；生物劑，和/或外科手術(shù)(例如前列腺切除術(shù))和/或放射治療實(shí)現(xiàn)。可治療的腫瘤的范例包括，但不限于，上皮癌，例如前列腺癌，肺癌(例如肺腺癌)，胰癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)，乳腺癌，腎癌，結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，卵巢癌，和膀胱癌。其他可治療的癌包括黑色素瘤，髓性白血病(例如急性骨髓性白血病)，肉瘤，甲狀腺濾泡癌，脊髓發(fā)育異常綜合征。
本發(fā)明化合物作上述使用時(shí)，向需要治療或預(yù)防上述一或多種疾病/障礙的哺乳動物單獨(dú)給予治療有效量的藥物，其包含式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物，或與治療有效量的上述其他試劑或治療組合給予。
生物學(xué)數(shù)據(jù)17β-羥基類固醇脫氫酶抑制數(shù)據(jù)方法為制備人重組3型17β-羥基類固醇脫氫酶，將以人3型17β-HSD穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞培養(yǎng)至匯合，收取酶。將細(xì)胞懸浮于分離緩沖液(20mM KH2PO4，1mM EDTA，0.25M蔗糖，1mM PMSF，5微克/毫升抑胃肽A，5微克/毫升抗蛋白酶和5微克/毫升亮抑酶肽)至5.0×106至1.0×107細(xì)胞/毫升濃度。用微超聲波細(xì)胞干擾器于冰上于40號輸出設(shè)置超聲波振動四次，每次10秒。然后將破裂的細(xì)胞以100,000xg于4℃離心60分鐘，將所得顆粒重懸浮，等量分裝于微量離心管內(nèi)，存于-80℃。
為測定14C-雄烯二酮轉(zhuǎn)化成14C-睪酮，將反應(yīng)緩沖液(12.5mMKH2PO4，1mM EDTA)，NADPH輔因子(1mM終濃度)，試驗(yàn)化合物，17β-HSD3酶(30微克蛋白質(zhì))和14C-雄烯二酮底物(100nM；2.7nCi/管)加入13×100硼硅酸鹽玻璃管內(nèi)，至總量為0.5毫升/管。將管置于預(yù)溫至37℃的水浴內(nèi)30分鐘。然后加1毫升乙醚使反應(yīng)停止。然后于臺面離心器內(nèi)將管于4℃以3000轉(zhuǎn)/分鐘離心20分鐘，再于干冰-甲醇浴內(nèi)速凍。將醚層傾入另一玻璃管內(nèi)，再用壓縮氮?dú)庹舭l(fā)至干。將樣品重懸浮于氯仿(20毫升)中，點(diǎn)樣到二氧化硅G60薄層層析板上。將板置于氯仿∶乙酸乙酯(3∶1)內(nèi)，分離出14C-雄烯二酮底物和14C-睪酮產(chǎn)物。將板干燥，暴露過夜，于FUJI FLA2000磷光計(jì)上掃描并定量。
17β-HSD3活性的抑制百分比即為最大特異結(jié)合(″MSB″)百分比與100％之差。MSB百分比以如下方程式界定，其中″dpm″代表″每分鐘分解數(shù)″ 然后以式(I)化合物產(chǎn)生50％結(jié)合抑制率的濃度用Chang-Prusoff方程式確定抑制常數(shù)(″Ki″)。
應(yīng)了解，式(I)化合物可對17β-HSD3有不同程度的抑制?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的化合物，如以Ki值(以nM計(jì))測定，對17β--HSD3具有高親合性。這些化合物的活性(效價(jià))通過測定其Ki值來確定。Ki值越小，化合物對特定酶的抑制活性越高。
本發(fā)明化合物的3型17β-羥基類固醇脫氫酶結(jié)合活性范圍為約0.010nM至約＞100nM。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物的結(jié)合活性為約0.010nM至約100nM，更優(yōu)選約0.010至50nM，最優(yōu)選約0.010nM至10nM。
在以本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物時(shí)，可用固體或液體的惰性可藥用載體。固體形式的制劑包括粉末劑，片劑，可分散顆粒劑，膠囊劑，扁囊劑和栓劑。粉末劑及片劑可含約5至約95％的活性成分。適宜的固體載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖或乳糖。片劑，粉末劑，扁囊劑和膠囊劑可作為適于口服的固體劑型使用?？伤幱幂d體范例及各種組合物的制法參見A.Gennaro(編輯)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液，懸浮液和乳液?？商峒暗姆独怯糜谀c胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味劑及遮光劑后的口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式的制劑也可包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液及粉末形式的固體，其可與可藥用載體，如惰性的壓縮氣例如氮?dú)饨M合。
也包括如下固體形式的制劑，此種制劑可于使用前轉(zhuǎn)化成液體形式的制劑供口服或腸胃外給藥。此類液體形式包括溶液，懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮組合物可以是霜，洗液，氣霧劑和/或乳液的形式，并可包括在基質(zhì)或儲存型經(jīng)皮貼片中，這是本領(lǐng)域?yàn)檫_(dá)此目的所慣用的。
本發(fā)明化合物優(yōu)選是經(jīng)口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。以此形式，可將制劑分成適宜大小、內(nèi)含適量活性成分的單位劑量，例如達(dá)到所需目的的有效量。
根據(jù)特定應(yīng)用，制劑單位劑量內(nèi)的活性化合物的量可在約0.01毫克至約1000毫克，優(yōu)選是約0.01毫克至約750毫克，更優(yōu)選是約0.01毫克至約500毫克，最優(yōu)選是約0.01毫克至約250毫克間變化或調(diào)整。
所用實(shí)際劑量可依患者需要和要治療的疾病的嚴(yán)重性而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定在特定情況下適宜的給藥方案。為方便起見，可以在要求的那天，將總劑量分開，分批給藥。
式(I)化合物的給藥量和給藥頻率可由主治醫(yī)生視患者年齡、健康情況和體型以及待治疾病嚴(yán)重性作調(diào)整。式(I)化合物的給藥方式可以是口服10毫克至2000毫克/天，優(yōu)選是10至1000毫克/天，更優(yōu)選是50至600毫克/天，分成二至四(優(yōu)選是二)劑給予。也可采用間歇性治療(例如每三星期治療一星期，或每四星期治療三星期)。
根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)中已核準(zhǔn)試劑的產(chǎn)物信息表所列劑量和給藥時(shí)間表以及本領(lǐng)域所周知的治療方案，可將化學(xué)治療劑和/或放射治療與本發(fā)明化合物共同給予。下表1.0說明可用于本發(fā)明方法的一些示例性化學(xué)治療劑的劑量范圍和給藥方案。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員很明顯，化學(xué)治療劑和/或放射治療的給予可因要治療的疾病以及化學(xué)治療劑和/或放射治療對該疾病的所知效果而變化。此外，根據(jù)醫(yī)生的知識，治療方案(例如給予的劑量和次數(shù))可因觀察到的給予的化學(xué)治療劑(即抗腫瘤劑或放射)對患者的效果，以及觀察到的疾病對給予的化學(xué)治療劑的反應(yīng)而變化。
表1.0示例性化學(xué)治療劑劑量及給藥方案順鉑50-100毫克/米2每4星期(IV)*卡鉑300-360毫克/米2每4星期(IV)泰索帝 60-100毫克/米2每3星期(IV)吉西他濱750-1350毫克/米2每3星期(IV)泰素65-175毫克/米2每3星期(IV)*(IV)-經(jīng)靜脈內(nèi)可根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)中已核準(zhǔn)試劑的產(chǎn)品信息表中所列劑量及給藥時(shí)間表以及本領(lǐng)域所周知的治療方案，將抗雄激素劑、抗良性前列腺增生劑，鉀通道激動劑及生物劑與本發(fā)明化合物共同給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員很明白，所述試劑的給予可因要治療的疾病及所述試劑對該疾病的所知效果而作變化。此外，根據(jù)醫(yī)生的知識，治療方案(例如給予的劑量及次數(shù))可因觀察到的給予試劑的效果，以及觀察到的疾病對給予的治療劑的反應(yīng)而作變化。
式(I)化合物可以用下面反應(yīng)方案及下面制備例和實(shí)施例的本領(lǐng)域已知方法制備。
方案1 如上面方案1所示，將哌嗪-哌啶核加入適宜的氯化物內(nèi)。再去保護(hù)及?；粗频盟璁a(chǎn)物。
方案2 或者，對于位阻大的哌嗪，直接偶合可成功制備出區(qū)域化學(xué)上所需的產(chǎn)物(見上面方案2)。
方案3 根據(jù)上面方案3，經(jīng)由依序調(diào)整保護(hù)基可制得區(qū)域化學(xué)類似物。
方案4 將哌嗪-哌啶核還原胺化，再進(jìn)行去保護(hù)及酰化，即制得所需產(chǎn)物，如上面方案4所示。
方案5 或
所需氯化物的合成，可通過加適宜的有機(jī)金屬至適宜的醛或酮內(nèi)實(shí)現(xiàn)(見上面方案5)。然后將所得的醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化成所需氯化物。
方案6 另一方法，所需氯化物的合成，可通過將適宜的酮還原實(shí)現(xiàn)，如上面方案6所示。然后將所得的醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化成所需氯化物。
方案7 所需酮的合成可通過將適宜的機(jī)金屬加入N，O-二甲基氨化物實(shí)現(xiàn)，是在標(biāo)準(zhǔn)條件下由適宜的酸轉(zhuǎn)化而成(見上面方案7)。
方案8 經(jīng)取代的哌嗪可經(jīng)由還原可商購的二酮哌嗪制備，或者，由所需氨基酸制備，如上面方案8所示。
方案9 N-Boc或N-?；哙ひ宜峥梢郧笆龇椒ń?jīng)由4-吡啶乙酸還原制備(見上面方案9)。
本發(fā)明可由下述制備例和實(shí)施例舉例說明，所述制備例和實(shí)施例并不限制本發(fā)明范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以了解另外的機(jī)理路徑及類似結(jié)構(gòu)。
制備例1
向0℃DCC(43.2毫升，1.0M于CH2Cl2中，1.0當(dāng)量)于CH2Cl2(200毫升)中的溶液中加N-t-BOC-L-亮氨酸(10克，43.2毫摩爾)。向所得漿狀物中耗時(shí)15分鐘加入N-芐基甘氨酸乙酯(8.1毫升，1.0當(dāng)量)。將所得溶液于0℃攪拌2小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，然后濃縮成油狀物(20.7克，LCMSMH+＝407)。再將此中間體溶于CH2Cl2(150毫升)內(nèi)，于此溶液內(nèi)通入HCl(氣)4小時(shí)。此溶液以N2沖洗，減壓濃縮。殘余物用飽和NaHCO3中和，用EtOAc(3×200毫升)萃取。合并的有機(jī)相用水洗，于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮，得固體，不必進(jìn)一步純化即可使用(11.3克，100％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝261。
制備例2-4以與制備例1所述基本上相同的工序，以表1第2欄的氨基酸代替，即得表1第3欄所列化合物表1
制備例5 向(S)-3-異丙基-2，5-哌嗪二酮(5.0克，32毫摩爾)于THF(100毫升)中的溶液中于0℃滴加LAH(137毫升，于THF中1.0M濃度，4.3當(dāng)量)。加完后，將所得溶液加熱至回流過夜。將反應(yīng)混合物冷至室溫，緩慢地依序加水(5.23毫升)、1N NaOH(5.23毫升)，和水(5.23毫升)使反應(yīng)停止。所得漿狀物用EtOAc稀釋，經(jīng)硅藻土堵塞過濾。殘余物用EtOAc(4×100毫升)洗，將合并的有機(jī)相減壓濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析，用CH2Cl2中5％MeOH，10％MeOH，5％(MeOH中的10％NH4OH溶液)，10％(MeOH中的10％NH4OH溶液)，和20％(MeOH中的10％NH4OH溶液)梯度洗脫，得固體(3.03克，74％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝129。
制備例6-9以與制備例5所述基本上相同的工序，用制備例1-4的哌嗪二酮(第2欄)代替，制得第3欄所列化合物
表2 制備例10 向N-Boc-4-哌啶乙酸(如美國專利5,874,442所述制備，35.0克，144毫摩爾)和TEA(20.0毫升，1.0當(dāng)量)于甲苯(100毫升)中的溶液中于0℃加三甲基乙酰氯(17.7毫升，1.0當(dāng)量)。將此所得漿狀物于0℃攪拌1.5小時(shí)，再加甲苯(100毫升)中的制備例9產(chǎn)物(33.5克，151毫摩爾，1.05當(dāng)量)，將所得溶液加熱至室溫，攪拌過夜。此反應(yīng)混合物通過加1N NaOH中和，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用50∶50 EtOAc∶己烷溶液作洗脫劑(34.4克，51％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝458。
制備例11 向制備例10產(chǎn)物(34.0克，74.3毫摩爾)于絕對無水EtOH(600毫升)中的溶液中加10％Pd-C(35.0克，濕，50％)和NH4HCO2(94克，10當(dāng)量)。將所得反應(yīng)混合物加熱至回流3小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土堵塞過濾，減壓濃縮。殘余物用EtOAc稀釋，相繼用H2O，1N NaOH，H2O，和鹽水洗。有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，真空濃縮，經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中5％(MeOH中的10％ NH4OH溶液)至CH2Cl2中10％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脫劑(20克，74％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝368。
制備例12 向制備例7產(chǎn)物(8.2克，31.5毫摩爾)于CH2Cl2(300毫升)中的溶液中加(BOC)2O(7.5克，1.02當(dāng)量)。此所得溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。加飽和NaHCO3使反應(yīng)停止，分離。有機(jī)層用鹽水洗，于Na2SO4上干燥，過濾，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用10％EtOAc于己烷中的溶液作洗脫劑(10.6克，99％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝333。
制備例13 以與制備例12所述基本上相同的工序，只是用制備例10產(chǎn)物代替，制得上述化合物。LCMSMH+＝335。
制備例14 以與制備例11所述基本上相同的工序，只是用制備例13產(chǎn)物代替，制得上述化合物。
制備例15 將Mg(1.16克，1.6當(dāng)量)和I2(催化劑)于Et2O(48毫升)中的溶液用3，3，3-三氟-1-碘丙烷(8.0克，1.2當(dāng)量，開始時(shí)用總量的20％)處理，將所得溶液加熱至回流以啟動Grignard生成。開始后，滴加剩余的3，3，3-三氟-1-碘丙烷維持輕度回流。將反應(yīng)混合物于室溫再攪拌一小時(shí)，用導(dǎo)管于0℃加于4-三氟苯甲醛(4.1毫升，30毫摩爾)于Et2O(95毫升)中的溶液中。所得溶液于0℃攪拌1小時(shí)，于室溫再攪拌1小時(shí)。倒于冰(100克)和飽和NH4Cl上使反應(yīng)停止。所得溶液用CH2Cl2萃取，合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮，不必純化即可使用。
制備例16-18以與制備例15所述基本上相同的工序，只是用表3中第3欄的可商購的烷基鎂鹵化物和第2欄的芳基醛代替，制得第4欄化合物
表3 制備例19 向0℃1，2-二氯-4-碘苯(1.0克，3.68毫摩爾)于乙醚(10毫升)中的溶液中滴加iPrMgCl(2.2毫升，2M于Et2O中)，所得溶液于0℃攪拌30分鐘，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加環(huán)丙基乙腈(0.34毫升，1.0當(dāng)量)。此反應(yīng)混合物于0℃攪拌，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加1N HCl使反應(yīng)停止。所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用100％己烷至10％ EtOAc于己烷中的溶液作洗脫劑(0.10克，21％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝227。
制備例20
將THF(5.0毫升)和MeOH(1.0毫升)中的制備例19所得產(chǎn)物(0.45克，1.97毫摩爾)于0℃與NaBH4(0.075克，1.0當(dāng)量)攪拌1小時(shí)。加水使所得溶液停止反應(yīng)，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，減壓濃縮，直接使用不必純化。
制備例21 向0℃甲苯(5.0毫升)內(nèi)的制備例16產(chǎn)物(1.57克，10毫摩爾)中滴加SOCl2(2.39克，2.0當(dāng)量)。所得溶液于0℃攪拌1小時(shí)，加熱至室溫并攪拌過夜。將粗制反應(yīng)混合物減壓濃縮，得如上化合物，直接使用不必純化。
制備例22-23以制備例21所述基本上相同的工序，以對應(yīng)的表4第2欄的醇制得第3欄的化合物。
表4 制備例24 向0℃制備例20所得產(chǎn)物(0.48克，2.08毫摩爾)于CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加Et3N(0.87毫升，3當(dāng)量)，再加甲磺酰氯(0.306毫升，1.5當(dāng)量)。此反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后加飽和NaHCO3使反應(yīng)停止。所得溶液用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用40∶60 EtOAc∶己烷溶液作洗脫劑(0.47克，73％產(chǎn)率)。
制備例25 以與制備例24所述基本上相同的工序，只是用制備例15產(chǎn)物代替，制得如上化合物(0.36克，82％產(chǎn)率)。
制備例26 向制備例14產(chǎn)物(0.25克，1.0毫摩爾)和3，4-二氯苯甲醛(0.23克，1.3當(dāng)量)于CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加NaHB(OAc)3(0.32克，1.5當(dāng)量)和AcOH(0.14毫升，2.4當(dāng)量)，所得溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物加飽和NaHCO3使反應(yīng)停止，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中10％EtOAc溶液作洗脫劑(0.27克，66％產(chǎn)率)。FABMSMH+＝403。
制備例27
以與制備例26所述基本上相同的工序，只是用制備例11產(chǎn)物代替，制得如上化合物(0.33克，92％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝526。
制備例28-30以與制備例27所述基本上相同的工序，由表5中第2欄對應(yīng)的醛制得第3欄化合物表5
制備例31 向制備例28產(chǎn)物(0.26克，0.485毫摩爾)，3，4-二氯苯基硼酸(0.19克，2.0當(dāng)量)和Na2CO3(0.15克，2.0當(dāng)量)于THF∶H2O(4∶1，10毫升)中的溶液中加PdCl2(PPh3)2(0.034克，10摩爾％)。將所得溶液加熱至回流過夜。再將反應(yīng)混合物冷至室溫，加H2O使反應(yīng)停止，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用10∶90 EtOAc∶CH2Cl2溶液作洗脫劑，制得產(chǎn)物(0.17克，58％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝602。
制備例32 以與制備例31所述基本上相同的工序，只是用制備例29產(chǎn)物(0.25克，0.465毫摩爾)代替，制得如上化合物(0.12克，43％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝603。
制備例33 將制備例26產(chǎn)物(0.26克，0.48毫摩爾)于室溫在TFA(5毫升)內(nèi)攪拌1小時(shí)。將所得溶液減壓濃縮，直接使用不必純化。
制備例34 將二苯甲基氯(5.40克，26.6毫摩爾)，制備例5產(chǎn)物(3.4克，26.6毫摩爾)和NaI(0.75克，5毫摩爾)于CH3CN(40毫升)中的溶液加熱至回流過夜。將反應(yīng)混合物冷至室溫，加飽和NaHCO3使反應(yīng)停止，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中5％MeOH(10％NH4OH)作洗脫劑，得固體(4.02克，51％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝295。
制備例35 將制備例34產(chǎn)物(4.00克，13.6毫摩爾)，N-Boc-4-哌啶乙酸(3.30克，13.6毫摩爾)，DEC(3.39克，1.3當(dāng)量)，HOBt(2.43克，1.3當(dāng)量)，和NMM(3.54克，2.5當(dāng)量)于室溫在CH2Cl2內(nèi)攪拌1.5天，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3內(nèi)，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中5％MeOH(10％NH4OH)作洗脫劑，得固體(6.7克，96％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝520。
制備例36 將TFA(4.0毫升)在氮?dú)庀掠?℃加至無水CH2Cl2(40毫升)中的制備例35產(chǎn)物(2.00克，3.86毫摩爾)中。此混合物于0℃攪拌15分鐘，再加16毫升TFA，繼續(xù)于0℃再攪拌30分鐘。將混合物倒至固體K2CO3(50克)上，加H2O(200毫升)，此混合物用CH2Cl2(4×30毫升)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥，過濾，蒸發(fā)去溶劑。將固體溶于無水CH2Cl2(30毫升)內(nèi)，加Ac2O(0.79克，7.7毫摩爾)和TEA(1.95克，19.3毫摩爾)。此混合物于N2下攪拌24小時(shí)，倒入飽和NaHCO3(50毫升)內(nèi)，用CH2Cl2(2×30毫升)萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾。殘余物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中7％MeOH(10％NH4OH)作洗脫劑，得固體(1.63克，92％)。LCMSMH+＝462；熔點(diǎn)＝65-71℃。
制備例37 將TFA(4.0毫升)在氮?dú)庀掠?℃加至無水CH2Cl2(40毫升)中的制備例35產(chǎn)物(2.00克，3.86毫摩爾)溶液中。此混合物于0℃攪拌15分鐘，再加16毫升TFA，繼續(xù)于0℃再攪拌30分鐘。將混合物倒于固體K2CO3(50克)上，加H2O(200毫升)，此混合物用CH2Cl2(4×30毫升)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥，過濾，蒸發(fā)去溶劑。將固體溶于無水CH2Cl2(30毫升)內(nèi)，加TEA(1.95克，19.3毫摩爾)和TMSNCO(4.44克，38.6毫摩爾)。此混合物于N2下攪拌3小時(shí)，倒入飽和NaHCO3(200毫升)內(nèi)，用CH2Cl2(2×30毫升)萃取。合并的萃取物于Na2SO4上干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中11％MeOH(10％NH4OH)溶液作洗脫劑，得固體(1.51克，85％)。LCMSMH+＝463；熔點(diǎn)＝100-107℃。
制備例38 將實(shí)施例36產(chǎn)物(1.00克，2.20毫摩爾)和HCO2NH4(2.77克，44.0毫摩爾)于無水MeOH(30毫升)中的溶液在N2下加至10％Pd/C(1.17克)于無水MeOH(20毫升)中的懸浮液中。此混合物于N2下攪拌16小時(shí)，倒入250CH2Cl2(250毫升)內(nèi)，經(jīng)硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中11％MeOH(10％NH4OH)作洗脫劑，得555毫克固體(87％)。
制備例39 以與制備例38所述基本上相同的工序，將1.00克(2.20毫摩爾)制備例37產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成520毫克(81％)如上所示化合物，為固體。
制備例40 以與制備例38所述基本上相同的工序，將制備例35產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成4.02克(91％)如上所示化合物，為蠟狀物。
制備例41 將制備例22產(chǎn)物(0.071克，0.35毫摩爾)，制備例40產(chǎn)物(0.1克，0.28毫摩爾)，NaI(0.045克，0.3毫摩爾)和K2CO3(0.15克，1.1毫摩爾)于CH3CN(3毫升)中的溶液加熱至回流2.5天。將反應(yīng)混合物冷至室溫，加5％K2CO3使反應(yīng)停止，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中3％MeOH(10％NH4OH)作洗脫劑，得固體(0.029克，20％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝521。
制備例42 將制備例11產(chǎn)物(0.977克，1.75當(dāng)量)，制備例24產(chǎn)物(0.47克，1.52毫摩爾)，K2CO3(0.525克，2.5當(dāng)量)，和KI(0.228克，1.0當(dāng)量)于CH3CN(20毫升)中的溶液加熱至回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用飽和NaHCO3稀釋，用EtOAc萃取。合并有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用50∶50 己烷∶EtOAc溶液作洗脫劑(0.45克，51％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝580。
制備例43和44 以上化合物通過使用CHIRALPAK AD柱，以含0.2％DEA的98∶2的己烷∶IPA作洗脫劑，經(jīng)制備用HPLC分離制備例42非對映異構(gòu)體產(chǎn)物制得制備例43(第一洗脫出的異構(gòu)體)LCMSMH+＝580。
制備例44(第二洗脫出的異構(gòu)體)LCMSMH+＝580。
制備例45 以與制備例42所述基本上相同的工序，只是用制備例25產(chǎn)物代替，制得如上化合物(0.3克，32％產(chǎn)率)。LCMSMH+＝622。
制備例46 將制備例42產(chǎn)物(0.15克，0.26毫摩爾)于4M HCl的二氧六環(huán)(5毫升)溶液中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所得溶液減壓濃縮。殘余物溶于CH2Cl2內(nèi)，加1N NaOH中和，分離。有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮，得固體(0.12克，96％)，直接使用不必純化。LCMSMH+＝480。
制備例47-54以與制備例46所述基本上相同的工序，只是用表7中第2欄化合物代替，制得第3欄化合物(CMPD)。
表7

制備例55步驟A 向哌啶-4-乙酸(10.0克，70.0毫摩爾)于EtOH(100毫升)中的溶液中加濃HCl(2.68毫升，2.2當(dāng)量)。所得溶液回流加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，直接使用不必純化(10克，84％產(chǎn)率)。
步驟B 向0℃上面步驟A產(chǎn)物(2.0克，9.6毫摩爾)于CH2Cl2(30毫升)中的溶液中加TMSNCO(6.3毫升，5.0當(dāng)量)，再加TEA(2.0毫升，1.5當(dāng)量)。所得溶液于0℃攪拌3小時(shí)，加水停止反應(yīng)，用飽和NaHCO3稀釋。此混合物用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中8％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脫劑(1.2克，60％產(chǎn)率)。FABMSMH+＝215。
步驟C 將上面步驟B產(chǎn)物(1.23克，5.7毫摩爾)和LiOH(0.33克，2.4當(dāng)量)于CH2Cl2(29毫升)、EtOH(29毫升)和水(14毫升)中的溶液回流加熱3小時(shí)。將所得溶液冷至室溫，加1N HCl(16.1毫升，2.98當(dāng)量)中和，減壓濃縮。將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步通過與甲苯共沸除水來進(jìn)行干燥，得膠狀物(1.1克，定量產(chǎn)率)。FABMSMH+＝187。
實(shí)施例實(shí)施例100-102以與制備例41所述基本上相同的工序，只是用表6第2欄的氯化物和第3欄的哌嗪，制得第4欄產(chǎn)物。
表6 實(shí)施例103 向0℃制備例46產(chǎn)物(0.027克，0.056毫摩爾)于CH2Cl2(5毫升)內(nèi)的溶液中加TEA(0.039毫升，5當(dāng)量)和AcCl(0.006毫升，1.2當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌直至TLC顯示起始物質(zhì)已消耗(20分鐘)。加飽和NaHCO3使反應(yīng)停止，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中5％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脫劑，得固體，熔點(diǎn)＝60-69℃。LCMSMH+＝522。
實(shí)施例104-111以與實(shí)施例103所述基本上相同的工序，只是用表8第2欄所示制備47-54產(chǎn)物代替，制得第3欄的化合物
表8

實(shí)施例112 向0℃制備例52產(chǎn)物(0.06克，0.125毫摩爾)于CH2Cl2(3毫升)內(nèi)的溶液中加TEA(0.087毫摩爾，5當(dāng)量)和TMSNCO(0.084毫升，5當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物攪拌直至TLC顯示起始物質(zhì)已消耗(30分鐘)。加飽和NaHCO3使反應(yīng)停止，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中5％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脫劑，得固體；LCMSMH+＝523；熔點(diǎn)＝95-98℃。
實(shí)施例113-117以與實(shí)施例112所述基本上相同的工序，只是用表9第2欄所示制備例47、49-50和53-54產(chǎn)物代替，制得第3欄(CMPD)所示的化合物
表9
實(shí)施例118 將制備例33產(chǎn)物(0.64毫摩爾)，氨甲?；哙ひ宜?0.29克，1.3當(dāng)量)，DEC(0.17克，1.3當(dāng)量)，HOBt(0.12克，1.3當(dāng)量)，和NMM(0.36毫升，5.0當(dāng)量)于DMF(8.0毫升)中的溶液于室溫?cái)嚢?天。
加1N NaOH使反應(yīng)停止，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過濾，濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化，用CH2Cl2中的15％MeOH溶液作洗脫劑(0.13克，42％產(chǎn)率)；FABMSMH+＝471；熔點(diǎn)＝63-68℃。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物， 其中，R1選自芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基和二苯基烷基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自下列的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3或-OCHF2；c)-CF3；d)-CN；e)烷基或R18-烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)雜芳基或R18-雜芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亞甲基二氧基；r)二氟亞甲基二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3或-SCF3；和u)-SO2CF3或-NHSO2CF3；R2和R3各自獨(dú)立選自H，-OH，烷氧基，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，三氟烷基，雜烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，-(CH2)n-NR11R12和-(CH2)n-SR11，前提條件是當(dāng)X是N時(shí)，R2和R3各自不是-OH，烷氧基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，-OR14，-NR11R12，-N(R11)C(O)R13，烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基， 和 前提條件是當(dāng)Z和/或X是N時(shí)，則R4，R5，R7和R8各自不是-OR14，-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R6選自-C(O)R15和-SO2R15；R9和R10各自獨(dú)立選自H，F(xiàn)，-CF3，-CHF2，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，羥基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12和-N(R11)C(O)R13，前提條件是當(dāng)Z是N時(shí)，則R9和R10各自不是F，羥基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R11選自H，烷基，芳基和雜芳基；R12選自H，烷基，芳基和雜芳基；R13選自烷基，烷氧基和芳基氧基；R14選自H，烷基，芳基和雜芳基；R15選自-NR16R17，-OR16，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳基烷基和雜芳基烷基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)R18取代的；R16和R17各自獨(dú)立選自烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)R18取代的，和H，前提條件是當(dāng)R15是-OR16時(shí)，則R16不是H；R18是一至四個取代基，各自獨(dú)立選自低級烷基，鹵，氰基，硝基，鹵烷基，羥基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，巰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，磺?；被酋；蓟碗s芳基；X和Z各自獨(dú)立選自C和N；和n是1-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個各自選自下列的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)-CN；e)(C1-C20)烷基或R18-(C1-C20)烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)雜芳基或R18-雜芳基；i)芳基烷基，或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亞甲基二氧基；r)二氟亞甲基二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3；和u)-SO2CF3；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，烷基，雜烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，-OR14，-NR11R12， 和 R11選自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自下列的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；和l)烷氧基；和s)三氟烷氧基；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，-OR14，NR11R12，烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基， 和 R11選自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自下列的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；l)烷氧基；和s)三氟烷氧基；R2和R3各自獨(dú)立選自H，烷基，和雜烷基；R4，R5，R7和R8各自獨(dú)立選自H，烷基，雜烷基，芳基，環(huán)烷基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，-OR14，-NR11R12， 和 R11選自H和烷基；和Z是C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自下列的基團(tuán)取代的a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；l)烷氧基；和s)三氟烷氧基；R2是烷基；R3是H；R4和R5各自獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，雜烷基，和 R7選自H，烷基，-OR14和-NR11R12；R8選自H，烷基，芳基和雜芳基；R11選自H和烷基；和Z是C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯基和吡啶基，所述基團(tuán)各自任選是經(jīng)一至六個選自下列的基團(tuán)取代的a)Br，F(xiàn)或Cl；b)-OCF3；c)-CF3；l)甲氧基，乙氧基或環(huán)丙基甲氧基；和s)-OCH2CF3；R2選自甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基甲基，和叔丁基；R3是H；R4和R5各自獨(dú)立選自H，甲基，乙基，異丙基，和叔丁基；R7選自H，-OR14和烷基；R8，R9，R10，R11，R12和R14各自獨(dú)立選自H和烷基；R13是烷基；R15選自-NR16R17，-OR16和烷基；R16和R17各自獨(dú)立選自H和烷基；和Z是C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其選自
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其選自
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其是
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其是
11.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其是
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其是
13.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其是
14.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽或溶劑化物，其是
15.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體。
16. 一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制造用于治療或預(yù)防雄激素依賴疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中雄激素依賴疾病選自前列腺癌，良性前列腺增生，前列腺上皮內(nèi)瘤形成，多毛癥，粉刺，雄激素性脫發(fā)，多囊性卵巢綜合征，和所述疾病的組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中雄激素依賴疾病選自前列腺癌，良性前列腺增生，和前列腺上皮內(nèi)瘤形成。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制造用于抑制17β-羥基類固醇脫氫酶的藥物中的用途。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與至少一種抗雄激素劑組合在制造用于治療或預(yù)防雄激素依賴疾病的藥物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中抗雄激素劑選自1型和/或2型5α-還原酶抑制劑，氟他胺，尼卡魯胺，比卡魯胺，LHRH激動劑，LHRH拮抗劑，17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑，17β-羥基類固醇脫氫酶/17β-氧化還原酶同功酶抑制劑和它們的組合。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與至少一種其他試劑組合在制造用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的藥物中的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的其他試劑是α-1雄激素能拮抗劑。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與至少一種抗脫發(fā)劑組合在制造用于治療或預(yù)防脫發(fā)的藥物中的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中該抗脫發(fā)劑是鉀通道激動劑或5α-還原酶抑制劑。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與有效量的至少一種試劑或治療組合在制造用于治療或預(yù)防增生性疾病的藥物中的用途，所述試劑或治療選自化學(xué)治療劑，生物劑，外科手術(shù)和放射治療。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中化學(xué)治療劑是(a)抗腫瘤劑，選自尿嘧啶氮芥，氮芥，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，哌波溴烷，曲他胺，塞替派，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈佐星，達(dá)卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脫氧尿苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫代鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，噴司他丁，吉西他濱，長春花堿，長春新堿，去乙酰長春酰胺，博來霉素，放線菌素D，柔紅霉素，阿霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，紫杉醇(泰素)，光神霉素，脫氧柯福霉素，絲裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，干擾素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟甲睪酮，丙酸屈他雄酮，睪內(nèi)酯，乙酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲基潑尼松龍，甲基睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌氮芥，乙酸甲羥孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，順鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，諾維本，CPT-11，阿那曲唑，來曲唑，卡培他濱，雷洛昔芬，屈洛昔芬，和六甲密胺；或(b)微管影響劑，選自別秋水仙堿，軟海綿素B，秋水仙堿，秋水仙堿衍生物，多拉司他汀10，美登素，根霉素，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫秋水仙堿，三苯甲基半胱氨酸，硫酸長春花堿，硫酸長春新堿，埃坡霉素A，埃坡霉素，discodermolide，雌氮芥，諾考達(dá)唑，和MAP4；和其中生物劑選自干擾素-α，干擾素-β和基因治療；和其中增生性疾病選自肺癌，胰癌，結(jié)腸癌，腎癌，髓性白血病，甲狀腺濾泡癌，骨髓發(fā)育異常綜合征(MDS)，膀胱癌，上皮癌，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和它們的組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中增生性疾病選自前列腺癌，胰癌，乳腺癌，和卵巢癌；化學(xué)治療劑選自環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，長春新堿，順鉑，卡鉑，吉西他濱，泰索帝，紫杉醇和/或紫杉醇衍生物；且生物劑是干擾素-α。
全文摘要
本發(fā)明公開一種式(I)化合物、其前藥、或者此化合物或此前藥的可藥用鹽，它們可用作3型17β－羥基類固醇脫氫酶的抑制劑。本發(fā)明也公開含所述化合物的藥物組合物及其治療或預(yù)防雄激素依賴疾病的用途。
文檔編號A61K45/00GK1571782SQ02820557
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月17日
發(fā)明者T·J·古茲, K·帕魯克 申請人:先靈公司