專利名稱：治療非神經(jīng)病性疼痛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療非神經(jīng)病性疼痛的方法。具體而言，本發(fā)明涉及通過在疼痛部位附近局部施用有效量的局部麻醉藥如利多卡因來治療非神經(jīng)病性疼痛的方法。最為具體地，本發(fā)明涉及通過向患者施用局部利多卡因貼劑來治療非神經(jīng)病性疼痛的方法，其中透皮藥物遞送不導(dǎo)致臨床上有意義的血清藥物水平，也不在遞送部位產(chǎn)生麻醉，即止痛而不麻醉。
相關(guān)技術(shù)的描述疼痛可以用止痛藥或麻醉藥來治療。止痛藥的一個特征是它們降低疼痛知覺而不引起與麻醉藥相關(guān)的麻木或完全喪失感覺。
目前，食品和藥品管理局(FDA)所批準的處方止痛藥僅僅分為兩類藥物類阿片和抗炎藥。麻醉藥屬于不同的分類。類阿片通過模擬機體的天然類阿片樣物質(zhì)即內(nèi)啡肽和腦啡肽(其由機體產(chǎn)生以有助于減輕疼痛)而起作用。這些物質(zhì)以及類阿片通過與發(fā)現(xiàn)遍及整個中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的類阿片受體結(jié)合來阻斷疼痛?？寡姿?包括NSAID和COX-2抑制劑)試圖降低由機體損傷引起的前列腺素化學級聯(lián)所產(chǎn)生的炎癥。FDA僅承認這兩類為“普通止痛藥”。
由于這一分類，以及已知的藥物及其作用機制，驚人地認識到一種傳統(tǒng)上被分類為麻醉藥的產(chǎn)品可用作普通止痛藥。
如本文所討論的疼痛分為兩大類別神經(jīng)病性疼痛和非神經(jīng)病性疼痛。與治療一種類型疼痛相關(guān)的方法并不必定對治療另一種有效。
神經(jīng)病性疼痛是一種特定類型的疼痛，其具有復(fù)雜和可變的病因?qū)W，與傷害感受性或炎癥性疼痛不同。它通常是一種慢性的病癥，可歸因于神經(jīng)的完全或部分橫斷或者對神經(jīng)叢的損傷，而非神經(jīng)病性疼痛，即傷害感受性或炎癥性疼痛，在神經(jīng)系統(tǒng)正常未受損傷的情況下發(fā)生。神經(jīng)病性疼痛特征在于感覺過敏(對天然刺激的敏感性增加)、痛覺過敏(對疼痛的敏感性異常)、異常性疼痛(分布廣泛的觸痛，特征為對無害性觸覺刺激過度敏感)，和/或自發(fā)性燒灼痛。在人類中，神經(jīng)病性疼痛趨向于慢性并可能使人衰弱。
非神經(jīng)病性疼痛同樣復(fù)雜和可變。非神經(jīng)病性疼痛包括常見病癥如關(guān)節(jié)炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、手術(shù)后疼痛和纖維肌痛。這些疼痛中的大多數(shù)，如關(guān)節(jié)炎疼痛、肌肉骨骼疼痛和手術(shù)后疼痛，被認為是由軟組織和骨損傷引起的，在正常發(fā)揮功能的神經(jīng)系統(tǒng)情況下導(dǎo)致天然的炎癥反應(yīng)。然而，對某些非神經(jīng)病性疼痛卻不那么了解。諸如纖維肌痛的病癥導(dǎo)致非神經(jīng)病性疼痛，盡管認為神經(jīng)系統(tǒng)保持完整未損，但對其本身并不了解。由于缺乏了解，治療這種病癥和相關(guān)的疼痛常常是困難的。本發(fā)明的一個目的是治療這種以及其它非神經(jīng)病性疼痛。
本發(fā)明所圍繞的中心主題是，所有的疼痛，神經(jīng)病性疼痛或其它疼痛，是由稱為“傷害感受器”的特化的神經(jīng)纖維傳播的。正常的未受損傷的傷害感受器神經(jīng)僅僅有生理學活性，當其所支配的皮膚區(qū)域受到燒灼、切割或碰傷時，其給出正常的放電(導(dǎo)致感覺到疼痛)。這種放電是神經(jīng)的正常功能。否則，神經(jīng)保持沉默，在該身體區(qū)域感覺不到疼痛。
但是，當傷害感受器周圍神經(jīng)本身受到損傷(即神經(jīng)病性疼痛)時，在神經(jīng)損傷部位產(chǎn)生異常鈉通道，導(dǎo)致(1)在正常情況下沉默的傷害感受器神經(jīng)的異位異常放電，其引起(2)傷害感受器產(chǎn)生疼痛信號，即使沒有發(fā)生皮膚損傷，由此(3)在其支配的皮膚區(qū)域感覺到異常的自發(fā)性神經(jīng)病性疼痛及其伴隨的痛覺過敏、感覺過敏和異常性疼痛。這不是正常功能或放電。此外，由于受損傷害感受器神經(jīng)上的這些異常鈉通道對鈉和鈉通道拮抗劑藥物具有極高的親和性，通過靜脈內(nèi)途徑、口服途徑或局部途徑遞送的極低劑量的鈉通道阻斷藥物可與這些異常鈉通道結(jié)合，降低這些異常放電的頻率，由此導(dǎo)致減輕神經(jīng)病性疼痛而不完全阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)也無感覺喪失或運動阻滯。
但是，在此之前，在非神經(jīng)病性疼痛中，由于神經(jīng)系統(tǒng)包括傷害感受器神經(jīng)未受損傷，因此認為這些異常鈉通道并不產(chǎn)生，而疼痛僅僅是炎癥過程的結(jié)果。直到現(xiàn)在，還未曾用過或甚至想到用這種低劑量的鈉通道阻斷藥物來治療正常放電的未受損傷的神經(jīng)。未曾用非常低劑量的鈉通道阻斷劑(通過任何途徑遞送)來治療過非神經(jīng)病性疼痛。因此，非神經(jīng)病性疼痛通常是用NSAID和COX-2藥物來治療的，所述藥物直接干擾炎癥過程。在對這種疼痛的治療中，通常將麻醉藥直接注射到該區(qū)域的皮膚或神經(jīng)。麻醉藥在治療非神經(jīng)病性疼痛中的作用導(dǎo)致完全的感覺阻滯(麻木)和/或完全的運動阻滯，從而完全終止神經(jīng)傳導(dǎo)，即止痛(疼痛緩解)并且麻醉(感覺喪失)。在臨床上，麻醉并不常是最佳的疼痛治療，因為其使得患者身體的一部分麻木，并且有時使得所涉及的身體區(qū)域麻痹。
利多卡因是一種熟知的局部麻醉藥，其被成功地用于治療與神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛(即神經(jīng)病性疼痛)。由于利多卡因是這樣一種麻醉藥，其唯一的作用機制就是周圍鈉通道拮抗作用，因此在此之前未曾探究過其在治療非神經(jīng)病性疼痛方面用作止痛劑而不產(chǎn)生麻醉的用途。令人驚奇并且出人意料的是，這種在治療神經(jīng)病性疼痛方面有用的強力麻醉藥當用于治療已知未發(fā)生神經(jīng)損傷的疼痛時可有效產(chǎn)生止痛作用。由此，與非神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的病理生理學事件必定也(如同神經(jīng)病性疼痛)牽涉在疼痛區(qū)域的未受損傷的傷害感受器神經(jīng)中產(chǎn)生高親和性鈉通道。在此時僅能推測，炎癥肽、組胺或已知存在于非神經(jīng)病性疼痛損傷部位的其它肽和化學物質(zhì)的正常釋放導(dǎo)致在鄰近的未受損傷的傷害感受器神經(jīng)部位產(chǎn)生高親和性鈉通道。
由于多種損傷和疼痛(如果不是大多數(shù)情況)，在來源上不是神經(jīng)病性的，因此需要更多和更好的治療非神經(jīng)病性疼痛的方法。因此，使用利多卡因作為不產(chǎn)生麻醉的止痛藥治療非神經(jīng)病性疼痛可成為有用的治療，否則在這些情況下可能使用傳統(tǒng)的止痛藥和麻醉藥。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了一種方法，包括向患者局部施用有效量的局部麻醉藥，例如但不限于利多卡因。該方法對于誘導(dǎo)止痛而不產(chǎn)生麻醉以治療非神經(jīng)病性疼痛有效。適于本發(fā)明的治療的非神經(jīng)病性疼痛包括與扭傷、勞損、軟組織損傷(碰傷等)、重復(fù)動作損傷、腕管綜合征、肌腱、韌帶和/或肌肉的損傷、諸如纖維肌痛、粘液囊炎、肋軟骨炎(castrochondritis)、肌筋膜痛的病癥相關(guān)的疼痛，以及與關(guān)節(jié)炎、炎癥、挫傷相關(guān)的疼痛，術(shù)后痛和傷害感受性疼痛。優(yōu)選地，經(jīng)由貼于疼痛位置或其鄰近部位的透皮貼劑來應(yīng)用局部麻醉藥如利多卡因。
優(yōu)選實施方案的具體描述在此所公開的方法只是例示說明性質(zhì)的，而并非旨在限定如以下權(quán)利要求書中所述的本發(fā)明的范圍。
已發(fā)現(xiàn)，局部用的局部麻醉藥，例如但不限于利多卡因，具有緩解與廣泛種類的非神經(jīng)病性疼痛相關(guān)的疼痛的能力，所述非神經(jīng)病性疼痛與軟組織損傷、關(guān)節(jié)炎、手術(shù)操作和諸如纖維肌痛的病癥相關(guān)。這一驚人并且出人意料的發(fā)現(xiàn)在臨床中及在理解病理生理學疼痛機制方面有重要意義?？墒褂玫木植柯樽硭幍钠渌窍薅ㄐ詫嵗ū阶艨ㄒ?、丙胺卡因、利多卡因、杜比卡因(dubicaine)、甲哌卡因、布比卡因等。
這一發(fā)現(xiàn)強烈提示與這些類型損傷和病癥相關(guān)的疼痛是由(至少某種程度上)在疼痛部位的未受損的周圍感覺神經(jīng)上存在功能異常的鈉通道而引起的。因此，與對非神經(jīng)系統(tǒng)周圍組織的損傷相關(guān)的所感覺到的疼痛的一個成分是由異常鈉通道所產(chǎn)生的異常的異位傷害感受沖動引起的。
已知對周圍感覺神經(jīng)的損傷產(chǎn)生異常的異位傷害感受沖動和疼痛，即神經(jīng)病性疼痛。現(xiàn)在，基于以上發(fā)現(xiàn)，假設(shè)對軟組織的損傷導(dǎo)致炎癥性和其它化學物質(zhì)和肽的釋放，所述物質(zhì)還引起在局部未受損的感覺神經(jīng)上生成異常鈉通道。這然后生成異常的異位傷害感受沖動，導(dǎo)致在軟組織損傷部位感覺/感知到疼痛。
由于與炎癥相關(guān)產(chǎn)生的這些正常傷害感受沖動的生成，局部存在鈉通道拮抗劑藥物，如利多卡因，與異常鈉通道結(jié)合并降低或消除異常的異位傷害感受沖動的頻率，由此導(dǎo)致非神經(jīng)病性疼痛的減輕。重要并且是本發(fā)明新穎之處的是，在損傷部位減輕非神經(jīng)病性疼痛而不產(chǎn)生麻醉或皮膚麻木。
軟組織損傷的非限定性實例包括肌腱、韌帶、肌肉或囊的損傷，以及扭傷和勞損等。這些以及其它損傷，如果在參與運動期間發(fā)生，則可稱為運動損傷。然而，損傷是如何獲得的并不造成區(qū)別。在此公開的方法可有效治療多種這樣的損傷。由挫傷、炎癥、粘液囊炎、肋軟骨炎和肌筋膜痛導(dǎo)致的其它類型疼痛也可以得到治療。其它病癥，如骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛和腕管綜合征，導(dǎo)致傷害感受性疼痛，也可用本發(fā)明來治療。
纖維肌痛是一種不容易診斷或治療的病癥。對它的了解很少，沒有一致認同的潛在病因或病理生理機制。許多權(quán)威人士認為它是由神經(jīng)系統(tǒng)的障礙引起的。纖維肌痛常伴有流感樣癥狀，包括全身疼痛，外加身體上特定位置的敏感點(“觸痛點”)和疼痛。盡管治療該病癥有困難，根據(jù)本發(fā)明方法的治療可減少對與該病癥相關(guān)的疼痛的感覺/感知，而在疼痛減輕部位不產(chǎn)生麻醉。
根據(jù)一個實施方案，將包含5％利多卡因的透皮貼劑貼到疼痛部位或其附近的皮膚上。該貼劑可含有其它藥物活性成分，如本領(lǐng)域已知的，或其它成分以有助于活性成分的透皮移動、貼劑的穩(wěn)定性、粘附和其它關(guān)注問題。目前優(yōu)選的是以LIDODERM利多卡因貼劑出售的貼劑，其可由Endo Pharmaceuticals，Inc.購得。改變所用貼劑的大小可改變劑量。經(jīng)常將貼劑切開，只使用其一部分。在某些情況下，使用一個以上的貼劑可能是可取的。最理想的疼痛緩解常在將利多卡因貼劑直接貼到整個疼痛身體區(qū)域之上的皮膚時實現(xiàn)。
LIDODERM(利多卡因貼劑5％)是由含有5％利多卡因的粘合材料組成的，其被涂到無紡聚酯氈背襯上并覆以聚對苯二甲酸乙二酯(PET)膜釋放襯。在貼到皮膚上之前將釋放襯揭去。貼劑的大小是10cm×14cm。
利多卡因的化學命名為乙酰胺，2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)，在pH7.4下的辛醇水分配比為43，并具有以下結(jié)構(gòu)
每個粘性貼劑含有在水性基質(zhì)中的700mg利多卡因(50mg/g粘合劑)。其還含有以下無活性成分二羥基鋁氨基乙酸鹽、乙二胺四乙酸二鈉、明膠、甘油、高嶺土、羥苯甲酸甲酯、聚丙烯酸、聚乙烯醇、丙二醇、對羥苯甲酸丙酯、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、D-山梨醇、酒石酸和尿素。
另一個實施方案包括將透皮貼劑施用于患者的疼痛部位，其中貼劑含有約5％利多卡因作為僅有的活性成分。貼劑的其余部分由無活性的藥學可接受物質(zhì)組成。無活性的物質(zhì)本身并不緩解疼痛。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到這些無活性物質(zhì)的重要性，其促進利多卡因通過貼劑和皮膚的轉(zhuǎn)移，有助于形成貼劑本身，或解決其它關(guān)注問題和需要。同樣，劑量可通過改變貼劑的大小來變化。
經(jīng)由透皮貼劑來給藥是優(yōu)選的，因為利多卡因的應(yīng)用和釋放可通過已知的技術(shù)得以控制。盡管優(yōu)選透皮貼劑，局部應(yīng)用含利多卡因的組合物包括凝膠、軟膏和油膏也足夠了。局部應(yīng)用有效量的這種組合物將減少對局部區(qū)域中疼痛的感覺/感知。應(yīng)注意，當使用現(xiàn)有的LIDODERM貼劑遞送體系時，約95％的利多卡因未被使用。因此，所用的利多卡因或其它麻醉藥的量將取決于遞送體系的效力而變化。直接應(yīng)用的凝膠、軟膏、油膏等可能需要較少量的局部麻醉藥。
重要的是，由于與許多這些損傷和病癥相關(guān)的疼痛是近乎持續(xù)性的并可延續(xù)很長時間，患者將大大受益于能走來走去和繼續(xù)每日的活動(盡管與其病癥和損傷相關(guān)的疼痛)。如上討論的利多卡因的應(yīng)用導(dǎo)致疼痛的減輕(止痛)而無麻木或感覺的完全喪失(麻醉)或麻痹。這種減輕疼痛而無麻木或麻痹的能力使得患者，在許多情況下，參與許多日?；顒佣皇艿教弁椿蚵槟镜呢摀?。
局部利多卡因給藥的其它益處是患者間治療的均一性，因為藥物不經(jīng)受通過消化道的吸收。這也減少了藥物相互作用的可能性并實質(zhì)上消除了與NSAID和類阿片相關(guān)的胃腸不適的可能性。這種治療對于勞損、扭傷、關(guān)節(jié)炎疼痛和術(shù)后局部手術(shù)疼痛特別有效，因為止痛藥在局部起作用。
其它益處包括無藥物-藥物相互作用，因為即使長期使用也不會產(chǎn)生臨床上有意義的血漿水平。
其它益處包括不必滴定劑量，而這是對其它止痛藥如NSAID、COX-2和類阿片通常所要求的。這樣，在第一劑量遞送有效劑量。此外，這可減少對與調(diào)整藥物劑量相關(guān)的醫(yī)師訪視和電話的需要。
病例研究以下病例研究例示利多卡因貼劑對治療多種非神經(jīng)病性疼痛的有效性。這些研究僅僅旨在作為治療的實例而不意在限定所要求保護的在病例研究中，用局部利多卡因貼劑成功地治療了許多非神經(jīng)病性疼痛。由這些研究，已知局部利多卡因貼劑不導(dǎo)致臨床上有意義的血漿利多卡因水平并且無皮膚麻醉也無運動阻滯。
外側(cè)上髁炎；“網(wǎng)球肘”一名39歲男性發(fā)生了外側(cè)上髁炎(“網(wǎng)球肘”)，伴有右肘局部的疼痛和觸痛。疼痛持續(xù)并在用右手持物和或病肘任何活動時加重。患者將一個局部利多卡因貼劑(Lidoderm)直接置于疼痛肘上面的皮膚上。約數(shù)小時之后他注意到疼痛減輕。他在肘上保持利多卡因貼劑連續(xù)3天，每24小時更換一個新的貼劑，結(jié)果疼痛緩解效果優(yōu)異而且無副作用。貼劑放置之處無可感知的皮膚麻木。治療3天之后，患者的疼痛完全緩解，并能舉起物體和活動肘部關(guān)節(jié)而無疼痛。
關(guān)節(jié)炎病例1
一名89歲女性患有嚴重的膝部骨關(guān)節(jié)炎疼痛。她接受長期皮質(zhì)類固醇(口服強的松)治療超過5年。最初，類固醇提供良好的疼痛緩解，但疼痛在最近一年逐漸回來了。由于她之前的潰瘍史和同時使用口服皮質(zhì)類固醇，非甾體抗炎藥成為禁忌。她同意接受局部利多卡因貼劑的試驗，每天1個貼劑置于每個膝蓋上保持12小時應(yīng)用。治療1周后，她報告關(guān)節(jié)炎膝蓋疼痛緩解效果良好且無副作用。她指出在利多卡因貼劑下面沒有感覺到“麻木”或感覺改變。
病例2一名59歲女性，類風濕性關(guān)節(jié)炎侵犯肘部。她經(jīng)歷間歇性的嚴重疼痛，需要藥物治療。由于副作用她寧愿不服用抗炎藥物。對她給予利多卡因貼劑，在這些嚴重疼痛發(fā)作期間應(yīng)用于疼痛的肘部。當她將局部利多卡因貼劑直接應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎肘24小時后，她報告疼痛大大緩解，而無副作用，也無皮膚感覺改變。
術(shù)后軟組織疼痛一名46歲男性接受了手術(shù)修復(fù)破裂的跟腱。固定在石膏模中6周之后，他體驗到與活動手術(shù)修復(fù)的跟腱相關(guān)的中度至較嚴重的疼痛，特別是在行走以及在不用力的日常活動之后一天中的較遲之時。在傍晚時，他將一個貼劑直接應(yīng)用于跟腱之上的皮膚上。30-45分鐘之內(nèi)他開始感受到疼痛緩解。在行走之時，他報告最低限度的疼痛并感覺到活動力改善；而不使用利多卡因貼劑在類似時間這一同樣的活動會導(dǎo)致中度至較嚴重的疼痛和僵硬的步態(tài)。最為顯著的是，由于主動行走而引起的疼痛顯著減輕，而且行走一整天所引起的低級別疼痛也顯著減輕。他在睡眠時保持貼劑在位，使得夜間與活動相關(guān)的疼痛所致的睡眠中斷降低至最低限度。
踝扭傷和痙攣痛一名39歲男性在一天晚上突然體驗到左踝嚴重的痙攣痛，使其不能入睡。疼痛非常劇烈以至于他的腳踝不能有任何承重，并且曲/伸踝伴有嚴重疼痛。他將一個局部利多卡因貼劑應(yīng)用于踝，15分鐘之內(nèi)就開始體驗到疼痛緩解。1小時之內(nèi)，疼痛降低至最低限度，并且他能夠入睡了。他次日早晨醒來時沒有疼痛并能以該踝行走而無疼痛。但是，應(yīng)用貼劑后約12個小時，疼痛開始逐漸重現(xiàn)。應(yīng)用另一個貼劑12小時，疼痛再次緩解。12小時之后除去第二個貼劑時，他的疼痛完全緩解了并能行走而無疼痛。在應(yīng)用貼劑的皮膚上沒有注意到感覺喪失。
毒葛痛/癢一名39歲女性由于毒葛使手臂瘙癢而出現(xiàn)疼痛和嚴重不適。她將利多卡因貼劑貼到疼痛和瘙癢的皮膚區(qū)域上。30分鐘內(nèi)她開始報告緊鄰貼劑應(yīng)用部位之下的疼痛和瘙癢緩解。1.5小時內(nèi)她報告疼痛和瘙癢近乎完全緩解。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到對在此公開和要求保護的方法的其它變化和改進。所有這些明顯的變型均被認為在以下權(quán)利要求書的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.治療非神經(jīng)病性疼痛的方法，包括向患者的疼痛部位附近局部施用包含局部麻醉藥的組合物，其量足以產(chǎn)生止痛而不引起麻醉。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述局部麻醉藥是利多卡因。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述局部麻醉藥由透皮貼劑應(yīng)用。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述貼劑包含1-10％局部麻醉藥。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述貼劑包含1-10％利多卡因。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述貼劑包含4-6％利多卡因。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述局部麻醉藥從包含5％利多卡因的透皮貼劑應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述有待治療的非神經(jīng)病性疼痛是由軟組織損傷引起的。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述軟組織損傷選自與韌帶、肌腱、肌肉、囊、扭傷、勞損、炎癥、挫傷、關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和術(shù)后痛。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述非神經(jīng)病性疼痛是源自一種或多種選自以下的病癥肌筋膜痛、纖維肌痛、粘液囊炎、肋軟骨炎、重復(fù)動作損傷、腕管綜合征和傷害感受性疼痛。
11.治療非神經(jīng)病性疼痛的方法，包括以下步驟局部施用包含藥物組合物的透皮貼劑，所述藥物組合物包含5％利多卡因作為活性成分，且其余部分由無活性的藥學可接受物質(zhì)組成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種方法，包括向患者局部施用有效量的局部麻醉藥。該方法可有效誘導(dǎo)止痛以治療非神經(jīng)病性疼痛。適于本發(fā)明治療的非神經(jīng)病性疼痛包括與運動損傷、扭傷、勞損、軟組織損傷、重復(fù)動作損傷、腕管綜合征、肌腱、韌帶和肌肉的損傷、諸如纖維肌痛、粘液囊炎、肋軟骨炎、肌筋膜痛的病癥相關(guān)的疼痛以及與關(guān)節(jié)炎、炎癥、挫傷相關(guān)的疼痛和術(shù)后痛及傷害感受性疼痛。優(yōu)選經(jīng)由貼于疼痛部位附近的透皮貼劑應(yīng)用利多卡因。
文檔編號A61K9/06GK1571656SQ02820619
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者B·S·伽勒 申請人:恩德制藥公司